CN103443091B - 方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在水溶液中反应，从pH大于7的所述水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮化合物。

Description

方法
技术领域
本发明涉及一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法和可由所述方法获得的化合物和组合物。
背景技术
US6,339,080和US6,635,631描述了3-羟基-4-吡喃酮的铁络合物形成，其中提供羧酸作为抗衡离子。
EP0159194公开了包含选自如下配体的特定组合的中性（即电荷平衡）三价铁络合物：3-羟基吡喃酮、3-羟基吡啶酮和特定的单羧酸。为了产生中性（即电荷平衡）三价铁络合物，EP0159194公开了氯化铁的乙醇溶液和羟基吡喃酮配体的氯仿溶液的反应，随后用固体碳酸钠调节pH。
GB2128998、GB2157563和EP0107458全都描述了制备中性（即电荷平衡）铁（III）麦芽酚络合物的方法，其中包括将麦芽酚的氯仿溶液与1M氯化铁的乙醇溶液混合以提供混合物中3:1摩尔比的麦芽酚:铁。5分钟后，在20℃下，将10摩尔过量的固体碳酸钠添加至此溶液，并搅拌此混合物10分钟。随后将此混合物过滤并蒸发溶剂以提供含有比例为3:1的麦芽酚和三价铁阳离子的中性络合物。从乙醇再结晶3:1络合物提供了纯的中性三价铁络合物。
GB2136806描述了使用冷冻干燥和有机溶剂制备铁羟基吡啶酮络合物。
WO03/097627公开了形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，包括使羧酸的铁盐和羟基吡喃酮在pH大于7的水溶液中反应。
Nurchi等人（Journal of Inorganic Biochemistry，104，2010，560-569）描述了极易溶于溶液且不沉淀的三价铁三曲酸螯合物的合成。
Batterman等人（American Journal of the Medical Sciences，1947，214(3)，268-271）公开了使用胶体铁氢氧化物用于低色素性贫血的治疗。
Hikmat等人（Blood（ASH年度会议摘要）2004104：摘要3681）描述了使用亲代氢氧化铁蔗糖盐疗法用于缺铁性贫血。
Gerard等人（J.Chem.Research(S)，1980，第314页）公开了在酸性介质中的包含羟配合物的麦芽酚（3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮）的铁（III）络合物。
氯化铁已经被用做三价铁三麦芽酚合成的原材料（参见Y Kidani、R Salto和Hisashi Koike，1970Annual report of College of Pharmacy1970）。
氯化铁是引人注目的原材料，因为其便宜、稳定并容易得到。然而，氯化铁在酸性pH值下最易溶而麦芽酚在碱性pH值下最易溶的事实阻碍了改进合成三价铁三麦芽酚的尝试。
S A Mukha等人（Chemistry of Sustainable Development15,(2007)448-458）描述了使用有机溶剂从而克服氯化铁和麦芽酚在水介质中不相容的基本问题。
如果商业使用，监管机构不推荐此使用有机溶剂的方法。而且，此方法是使用蒸发步骤和获得可以按照GMP（良好生产过程）标准生产的可再生批次产品所需的措施的极为昂贵的方法。
以上用于产生羟基吡喃酮的中性三价铁络合物的方法具有若干缺陷。首先，此方法需要使用有机溶剂。有机溶剂昂贵、有毒并且易燃。另外，由此过程得到的有机残留物必须被处理，这需要另外的开支和安全措施。
仍然需要另外的形成铁羟基吡喃酮化合物（例如具有药用纯度的铁羟基吡喃酮化合物）的方法，此方法避免或减少与产生中性（即电荷平衡）三价铁羟基吡喃酮络合物的已知方法相关的一些或全部上述问题。特别地，需要避免在方法中使用有机溶剂，和/或避免之前的杂质和/或提高三价铁羟基吡喃酮的产量和/或减少反应所需的溶剂的总量。
发明内容
在本发明的第一方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在水溶液中反应，从所述水溶液中沉淀所述铁羟基吡喃酮化合物和/或，优选任选地，所述水溶液的pH大于7，优选最终pH大于7。
在本发明的第二方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在pH大于7的水溶液中反应，从所述水溶液中沉淀所述铁羟基吡喃酮，其中，任选地，所述方法不包括使用有机溶剂和/或所述溶液不包含缓冲液。
在本发明的第三方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐或羟基吡喃酮和非羧酸铁盐的混合物在碱性水溶液中反应，其中将所述盐或混合物添加至碱性水溶液，任选地，从所述碱性水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮。
在本发明的第四方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使温度大于40℃至100℃的羟基吡喃酮的水溶液与非羧酸铁盐反应，任选地，进一步添加羟基吡喃酮和/或，任选地，从所述水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮。
在本发明的第五方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使温度大于40℃至100℃的羟基吡喃酮的水溶液与非羧酸铁盐反应，任选地冷却，并使所述溶液与包含羟基吡喃酮的碱性水溶液反应，任选地，从所述碱性水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮。
在本发明的另一方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在水溶液中反应，从例如本文中所限定的pH大于7或小于或等于7的所述水溶液中沉淀所述铁羟基吡喃酮化合物。任选地，当pH小于或等于7时，如本文所限定的，所述溶液不包含如本文所限定的缓冲液和/或所用的羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比大于3:1，例如3.1:1、3.5:1、4:1或更高。
在本发明的第六方面，提供一种包含铁羟基吡喃酮化合物和铁氢氧化物的药学组合物。所述药学组合物通常适用于给药至受试者，例如哺乳动物，例如人类。给药途径通常为口服。
本发明提供可以从水溶液或碱性水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮例如三价铁三麦芽酚的方法。另外，作为原材料的所述非羧酸铁化合物可以产生高溶解度的钠盐或钾盐从而可以容易地从水环境中的最终产物中去除。钠盐或钾盐也可以无毒，例如氯化物。
本发明的方法可以避免形成由氯化铁/氢氧化铁聚合物构成的黑色沉积物和胶质以及非红色沉淀和混合的铁羟基和氯化物物种，例如Fe(OH)2(麦芽酚)和Fe(OH)(麦芽酚)2）。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，其中铁氢氧化物例如氢氧化铁存在的量以铁羟基吡喃酮化合物的重量计小于或等于约10重量%，例如小于或等于约5重量%或约2重量%。
在本发明的一个实施方案中，铁羟基吡喃酮化合物为药用纯度化合物。例如，铁羟基吡喃酮化合物的纯度可以大于或等于约95、96、97、98、99或99.5%。优选地，经沉淀的或经沉淀并隔离并任选地干燥的铁羟基吡喃酮化合物的纯度大于或等于约95、96、97、98、99或99.5%，优选没有进一步纯化。
本文中所用的术语“沉淀”包括通过例如提高水溶液的pH至大于7和/或添加羟基吡喃酮使得铁羟基吡喃酮沉淀的主动步骤。然而，本领域技术人员应理解，如果反应条件合适，铁羟基吡喃酮化合物可以自发沉淀而不需要进行额外步骤。例如，铁羟基吡喃酮的溶解度可以小于反应物在水溶液中的溶解度，使得当反应物组合时铁羟基吡喃酮沉淀。因此，术语“沉淀”还包括使得铁羟基吡喃酮沉淀的被动实施方案。
在本发明的一个实施方案中，沉淀步骤包括将水溶液的pH从小于7（例如3至6或4至5）增加至大于7，例如本文中所限定，和/或将额外的羟基吡喃酮添加至包含铁盐和羟基吡喃酮的水溶液中。额外的羟基吡喃酮的量可以为例如足以形成约1:3或更高的铁盐对羟基吡喃酮的摩尔比。因此，额外的羟基吡喃酮的量可以为至少铁盐的摩尔量，例如为至少铁盐的摩尔量的一倍或两倍。
或者，沉淀步骤包括使铁盐和羟基吡喃酮以约1:3或更高的摩尔比在pH大于7的水溶液中组合，如本文所限定的。在这样的实施方案中，水溶液通常包含作为溶剂的至少60%体积/体积，例如70至100%体积/体积，例如约100%体积/体积的水。
在一个实施方案中，沉淀步骤包括使铁盐和羟基吡喃酮在pH大于7的水溶液中组合，其中所述水溶液包含作为溶剂的至少60%体积/体积，例如70至100%体积/体积，例如约100%体积/体积的水。
在另一个实施方案中，沉淀铁羟基吡喃酮的步骤包括使铁盐和羟基吡喃酮组合。
术语“沉淀”包括铁羟基吡喃酮的固相，其可以从含水液相或溶液中辨别和分离。所述固相可以为非晶体或晶体或其混合物。通常铁羟基吡喃酮形成为酒红色固体。
在本发明的一个实施方案中，从溶液分离并收集沉淀的铁羟基吡喃酮化合物，其任选地不包含任何如本文所限定的有机溶剂。可以使用任何本领域已知的合适方法进行分离和收集，例如过滤，例如在环境压力或减小的压力（例如小于1巴）或在真空下过滤，或离心或倾析。如本文所使用的术语“真空”，其意指包括例如100nPa至100kPa，例如100mPa至3kPa或3kPa至70、80或90kPa的压力。
术语“水溶液”包括溶剂包含水的溶液。溶液通常主要由水组成，例如以溶剂或溶液的总体积计大于30%、40%、50%、60%体积/体积的水，或大于70%、80%或90%体积/体积的水，例如60至100%体积/体积的水，或80至98%体积/体积的水，例如85至95%体积/体积的水。在本发明的一个实施方案中，水溶液的溶剂包含水或为水。水可以为蒸馏水。
在一个实施方案中，发生反应和发生沉淀的水溶液为相同的水溶液。通常，本发明的方法不包括从水溶液中例如通过旋转蒸发而去除溶剂和用另一溶剂（例如有机溶剂）替换。
在本发明的一个实施方案中，水溶液的溶剂不在减少的压力下去除或蒸发。在另一个实施方案中，水溶液不进行冷冻干燥。
在一个实施方案中，水溶液可以包含除水之外的溶剂，前提是它们不影响铁羟基吡喃酮从水溶液中沉淀的能力。例如，水溶液可以包含醇，例如乙醇。非水溶剂的量可以小于20%体积/体积，例如小于10%体积/体积。
在本发明的一个实施方案中，在水溶液中的羟基吡喃酮（例如麦芽酚）的浓度大于0.03M，例如0.04至2M，例如大于0.08至1.5或1M。铁盐和羟基吡喃酮的浓度可以例如提供在约5:1至约1:5，例如约3:1至约1:3范围内的铁对羟基吡喃酮的摩尔比。例如在水溶液中的铁对羟基吡喃酮的摩尔比可以为约1:3或更高，例如约1:3。铁盐的摩尔浓度可以大于或小于羟基吡喃酮的摩尔浓度，但通常小于羟基吡喃酮的摩尔浓度。
通常，所用的水溶液基本上没有有机溶剂，例如醇，例如甲醇和乙醇，以及酮例如丙酮，和卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷或酯例如乙酸乙酯。术语“基本上没有”旨在意指水溶液包含以全部水溶液的体积（体积/体积）计小于10%（优选小于5%，更优选小于1%，最优选基本上0%）的有机溶剂体积。
在本发明的一个实施方案中，所述方法不包含使用如上所限定的有机溶剂。例如，可以不使用有机溶剂从而形成铁羟基吡喃酮化合物以及隔离和/或纯化铁羟基吡喃酮化合物。
在本发明的方法中，水溶液也通常基本上没有缓冲液，例如柠檬酸盐、乙酸盐、甘氨酸和吗啉丙烷磺酸盐（MOPS）等。术语“基本上没有”如上限定。在一个实施方案中，水溶液不包含缓冲液，所述方法在没有缓冲液的情况下进行。
有利地，在本发明的方法中，如本文限定的铁羟基吡喃酮例如三价铁三羟基吡喃酮以大于5g，例如大于10g、50g、100g或1Kg，例如10g或100g至10Kg或50g或500g至5Kg的量产生。
在一个实施方案中，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在碱性水溶液中反应。“碱性水溶液”旨在意指如本文中所限定的起始和/或最终pH大于7的水溶液。
术语“起始pH”通常指在添加铁盐或其溶液以及羟基吡喃酮之前的溶液的pH。术语“最终pH”通常指在添加铁盐或其溶液或形成包含铁盐和羟基吡喃酮的混合物和铁羟基吡喃酮之后的溶液的pH。碱性水溶液通常包含如本文所限定的碱。通常，不缓冲溶液的pH，因此溶液的pH可以在所述方法的过程中从起始值变化，尽管在一个实施方案中其可以为初始值。通常，起始pH和最终pH均大于7，如本文所限定，尽管pH可以在至少部分反应过程中下降小于7。在此情况下，可以将pH调节至高于7以从水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮。
在本发明的一个实施方案中，在整个反应过程中水溶液的pH大于约3、4、5、6、7、8、9或10。例如在反应的过程中水溶液的pH优选大于约7。
在本发明的一个实施方案中，在使铁盐和羟基吡喃酮组合之后不例如通过添加碱（例如氢氧化钠或碳酸钠）调节水溶液的pH。
在本发明的一个实施方案中，非羧酸铁盐和羟基吡喃酮在pH大于7的水溶液中反应。本文中的讨论的此水溶液和所有水溶液优选使用去离子水或蒸馏水制备。特别优选使用蒸馏水制备溶液。
其中发生铁盐和羟基吡喃酮之间的反应的水溶液优选起始和/或最终pH大于约7.2、8，或优选大于约9，更优选起始和/或最终pH大于约10。在一个实施方案中，例如在所述方法的过程中，溶液的起始和/或最终pH在约7.1至约14，或7.1至10、11或12，更优选约7.3、7.5或约9.1至约13，特别优选约10至约13的范围内。
在一个实施方案中，水溶液的pH大于7至小于11或10，例如约7.2至9，例如7.4至8。这可以用于限制氢氧化铁的产生。
沉淀铁羟基吡喃酮的水溶液的pH可以如上所限定，例如大于7至约9、10或11，例如约7.2至9或7.4至8，或大于8或9。任选地，沉淀铁羟基吡喃酮的水溶液的pH可以大于7至小于10或11。或者，沉淀铁羟基吡喃酮的水溶液的pH可以低于或等于7，例如5至7或5.5至6。当所用的羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比大于3:1，例如3.1：1或更高，3.5:1或更高或4:1或更高，例如，3.5:1或4:1直至10:1时，这是特别适合的。
如上所述，在羟基吡喃酮和铁盐之间的至少部分反应过程中水溶液的pH可以下降低于约7。在所述方法的一个实施方案中，水溶液的起始pH小于或等于约7。例如，溶液的起始pH可以约3至约7，例如约4至约6，或约6至约7。随后pH可以增加至大于7，如上所限定。可以通过例如将溶液添加至碱性溶液，例如pH大于7，例如8至11或大于9至10的溶液而实现pH的增加。这样的溶液可以包含羟基吡喃酮。或者，可以将额外量的碱添加至溶液以增加pH。
在本发明的一个实施方案中，在反应过程中水溶液的pH不下降低于2、3、4、5或6。例如，在反应过程中水溶液的pH可以在2至13，例如4至11，例如5至10或6至9的范围内。
可以通过使用包含一定浓度的合适的碱的水溶液实现以上任意的pH值。“合适的碱”旨在意指在反应条件下不与铁阳离子形成络合物或者不以任何其他方式干扰铁盐和羟基吡喃酮之间反应的任何碱。水溶液可以包含单一的碱或者两种或更多种的碱的混合物。
可以使用本领域技术人员已知的任何措施测量pH。这可以包括任何商业可得的电子pH计或通用试纸。
优选地，碱在室温（例如0至40℃）下溶于水至可以提供所需pH的程度。
适用于本发明的碱的实例包括：氢氧化物，例如选自如下的碱：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾、氢氧化铵；和碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸钠或碳酸钾。在一个实施方案中，碱不包含碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸氢钠。
碱可以选自：碱金属氢氧化物及其混合物。在一个实施方案中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾及其混合物，或氢氧化钠。
在水溶液中的碱的量可以适合地为水溶液的0.1%至50%重量/体积。然而，优选地，碱的量为水溶液的5%至40%重量/体积。在本发明的一个实施方案中，在水溶液中的碱（例如碱金属氢氧化物）的量为约10至约20%重量/体积，例如约15%重量/体积。
在本发明的一个实施方案中，在水溶液中羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比为至少3:1。有利地，相对摩尔比可以在3:1至5:1的范围内。然而，在本发明的特别优选的实施方案中，羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比为3.1:1至3.5:1。
在本发明的一个实施方案中，所用的羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比大于3:1，例如约4:1或更高。合意的是在溶液和所得组合物中提供不与铁反应的过量的羟基吡喃酮。而且，例如使用大于3:1，例如约4:1或更高的羟基吡喃酮（例如麦芽酚）对铁盐的摩尔比，可以减少铁氢氧化物的形成和/或将铁羟基吡喃酮（例如三价铁三羟基吡喃酮，例如三价铁三麦芽酚）发生沉淀的pH降低至例如小于约7，例如5至7或约5.5至6。如上所述，降低pH还可以避免或减少铁氢氧化物的形成。
本领域技术人员将理解pH和特定的铁羟基吡喃酮化合物在水溶液中的溶解度还会决定形成的铁化合物的性质。因此，为了产生可以接受的铁羟基吡喃酮化合物的产量，在更高的pH值（即高于10）下或具有在水溶液中溶解度较低的络合物，羟基吡喃酮对铁盐的相对摩尔比可以稍小于3:1。
在本发明的一个实施方案中，通过将一定量的碱添加至水，优选去离子水或蒸馏水，从而制备上述pH下的水溶液。碱的浓度将决定pH值，并因此可以计算提供特定pH值所需的碱的量。
铁盐和/或羟基吡喃酮可以以固体形式添加至上述pH下的水溶液。或者，铁盐和羟基吡喃酮可以各自单独地以任何顺序或同时添加至水溶液，所述水溶液不包含单独水溶液形式的铁盐或羟基吡喃酮，如本文所限定。
本发明发现，铁盐和羟基吡喃酮组合的方式可以避免形成不需要的副产物，例如如上所述的那些。通常，铁盐以固体形式添加至包含羟基吡喃酮的水溶液中。然而，铁盐可以以铁盐的水溶液的形式添加至羟基吡喃酮。对于铁盐，水溶液的pH通常小于7。例如对于三价铁盐，水溶液的pH通常在1至4的范围内。例如对于二价铁盐，水溶液的pH通常在3至6的范围内。此pH范围可以帮助稳定铁离子抗水解和其他形式的分解。通常，如果使用铁盐溶液，优选新制备的铁盐溶液。
在本发明的一个实施方案中，新制备的铁盐溶液是在其制备约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1小时或小于10、9、8、7、6、5、4、3、2或1小时以内，例如在约30分钟、20分钟或10分钟以内使用的溶液。
在本发明的另一个实施方案中，在约5分钟至20小时（例如10分钟至10小时，例如30分钟至5小时或1小时至2小时）的时间段内将铁盐添加至包含羟基吡喃酮的水溶液。例如，可以在以上任何时间段内将铁盐的水溶液逐滴添加至羟基吡喃酮。
羟基吡喃酮和非羧酸铁盐的反应可以在环境温度，例如5至35℃下进行。在一个实施方案中，本方法在高于环境的温度下进行。例如，水溶液可以在大于40℃，例如大于50℃、或60℃或70℃或80℃或90℃，例如40至100℃，例如50至90℃或60至80℃的温度下进行。因此，本方法可以在这些温度下进行。
有利地，已经发现羟基吡喃酮在这些更高的温度下稳定而溶解度增加。因此，例如在添加铁盐之后，任选地在冷却至环境温度之前，可以使用更高浓度的羟基吡喃酮，其造成沉淀产物。
在一个实施方案中，本方法包括使羟基吡喃酮和非羧酸铁盐在大于约40℃，例如大于约50℃，或约60℃或70℃或80℃或90℃或如上所限定的温度下反应。在这些温度下，水溶液可以具有约6至约8，例如约7的pH或如上所述大于7的pH。
在本发明的方法中，非羧酸铁盐通常添加至羟基吡喃酮。羟基吡喃酮通常在如本文中所限定的碱性水溶液中，但是其至少在起始时的pH可以小于或等于7，例如3至7。
在一个实施方案中，将非羧酸铁盐添加至例如在如本文所限定的水溶液中的羟基吡喃酮。例如，羟基吡喃酮可以在水溶液（例如碱性水溶液）中，非羧酸铁盐添加至所述水溶液。或者，羟基吡喃酮可以与不必为碱性的水溶液（例如水）组合，加热所述溶液例如至上述温度，将非羧酸盐与经加热的溶液组合。所得溶液可以与单独的包含羟基吡喃酮的碱性水溶液组合。例如，可以将经加热的溶液添加至包含羟基吡喃酮的碱性水溶液。
在加热至例如大于60℃之前，铁盐和羟基吡喃酮可以与如上所限定的水溶液组合，随后与单独的包含羟基吡喃酮的碱性水溶液组合。碱性水溶液可以具有如上所限定的pH。
随后可以将溶液的pH调节至大于7以沉淀铁羟基吡喃酮和/或可以如上所述地添加额外的羟基吡喃酮。
因此，在一个实施方案中，在小于7或约为7的pH下，通过羟基吡喃酮和铁盐的反应形成1:1和/或1:2铁羟基吡喃酮络合物，即铁单羟基吡喃酮、铁二羟基吡喃酮化合物或其混合物。铁对羟基吡喃酮的摩尔比可以约1:1至1:2。随后可以将溶液的pH调节至大于7以沉淀铁羟基吡喃酮。或者，或另外地，包含1:1和/或1:2铁羟基吡喃酮络合物的水溶液可以与额外量的羟基吡喃酮化合物反应以沉淀铁羟基吡喃酮化合物。额外量的羟基吡喃酮可以如上所述，其足以形成1:3铁羟基吡喃酮络合物。
因此，本发明的方法可以包括通过在例如铁盐对羟基吡喃酮的摩尔浓度比大于1:3（例如1:1、2:1、3:1或5:1）下使铁盐与羟基吡喃酮反应形成铁单羟基吡喃酮络合物或铁二羟基吡喃酮络合物或其混合物的第一步骤，以及通过添加另外的羟基吡喃酮和/或将pH调解至如本文所限定的大于7而形成铁三羟基吡喃酮化合物的第二步骤。另外的羟基吡喃酮可以为足以形成如上所述的铁三羟基吡喃酮或1:3铁羟基吡喃酮络合物的任意的量。无需隔离“中间的”铁单羟基吡喃酮络合物或铁二羟基吡喃酮络合物（尽管可以进行），反应在后面阶段完成。
在本发明的一个实施方案中，在小于7的起始pH下通过使羟基吡喃酮与非羧酸盐反应形成铁单羟基吡喃酮、铁二羟基吡喃酮或其混合物，和/或将额外的羟基吡喃酮化合物添加至水溶液，和/或将pH增加至大于7。
在本发明的一个实施方案中，羟基吡喃酮和非羧酸铁盐在pH在例如3至7（例如4至5）的范围内的水溶液中反应。随后，溶液的pH增加至大于7，例如7.2至9或7.4至8，以从溶液沉淀铁羟基吡喃酮化合物，例如三价铁三羟基吡喃酮。所用的羟基吡喃酮对非羧酸铁盐的摩尔比优选在大于或等3:1，例如5:1至3.1:1，例如约4:1或更高的范围内。全部羟基吡喃酮可以最初在低pH下使用，或者一部分羟基吡喃酮可以随后（例如在pH增加之前、同时或之后）组合。
在3至7的pH下，羟基吡喃酮和非羧酸铁盐可以反应以主要形成“质子化的”络合物，即带正电荷的具有铁的羟基吡喃酮络合物，其中铁对羟基吡喃酮的摩尔比为1:1或1:2。相比与中性1:3络合物，这些“质子化的”络合物可以在水溶液中具有相对更高的溶解度。增加pH可以增加中性络合物的量，所述中性络合物具有更低的溶解度并因此可以沉淀。
术语“非羧酸铁盐”旨在表示不包含羧酸盐阴离子的铁盐，例如二价铁盐和三价铁盐，例如在WO03/097627中描述的那些。因此非羧酸铁盐通常包括无机阴离子铁盐，例如氯化物、硝酸盐和硫酸盐。非羧酸铁盐的水溶液通常具有小于7，例如0至6、1至5、2至4或约为3的pH。铁盐在20℃下在水中通常具有至少20g/100ml水，例如至少40g/100ml水的溶解度。
在一个实施方案中，非羧酸铁盐为固体形式，例如粉末，或盐的水溶液的形式，其中所述水溶液如本文所限定。铁盐的水溶液通常具有小于7，例如0至7、1至6、2至5或3至4的pH。固体或溶液可以在一个或多个步骤或阶段中与例如水溶液或碱性水溶液中的羟基吡喃酮组合或添加至例如水溶液或碱性水溶液中的羟基吡喃酮。例如，可以添加部分铁盐，随后添加碱以调节pH，并任选地添加另外部分的铁盐。
非羧酸铁盐和铁羟基吡喃酮化合物可以独立地药学可接受或无毒。
本发明的铁盐通常包含无机阴离子，即不包含碳或氢的阴离子。在一个实施方案中，非羧酸铁盐选自二价铁盐或三价铁盐或其混合物，例如，氯化铁、硫酸铁、硝酸铁、氯化亚铁、硝酸亚铁、硫酸亚铁，例如七水合硫酸亚铁，及其混合物。盐可以无水或可以为水合物。例如，氯化铁可以为六水合物的形式，氯化亚铁可以为四水合物的形式。
通过本发明的方法形成的铁羟基吡喃酮化合物优选为包含铁阳离子和羟基吡喃酮阴离子且没有额外的电荷平衡阴离子（例如氢氧根离子或氯离子）的中性络合物。在本发明的一个实施方案中，铁羟基吡喃酮为铁三(羟基吡喃酮)，即Fe(羟基吡喃酮)3，例如三价铁三(羟基吡喃酮)。
已经发现在本发明的方法中二价铁盐可以原位氧化以提供三价铁羟基吡喃酮化合物。
在本发明的一个实施方案中，通过本发明的方法提供的铁羟基吡喃酮化合物为三价铁三羟基吡喃酮，其中羟基吡喃酮如本文所限定，例如三价铁三麦芽酚或三价铁三乙基麦芽酚。
“中性络合物”旨在意指在络合物中，铁阳离子上的正电荷被配体上的负电荷平衡。因此铁羟基吡喃酮络合物上的总电荷为零。由于在铁阳离子和羟基吡喃酮配体之间的电荷的内部平衡，无需任何额外的非共价结合阴离子（例如氯离子）以平衡铁阳离子上任何剩余的电荷。
铁羟基吡喃酮化合物包含三价铁（Fe3+）氧化态的铁。
在本发明的一个实施方案中，通过本方法产生的铁羟基吡喃酮例如三价铁三羟基吡喃酮在25℃下在水或水溶液中具有小于约20g/100ml水溶液或水，例如小于约10g/100ml水溶液或水，例如小于5g/100ml水溶液或水的溶解度。例如，在25℃下，铁羟基吡喃酮的溶解度可以从约1g/100ml水溶液或水至约7g/100ml水，例如约3至5g/100ml水或约3.5或4g/100ml水溶液或水。例如，三价铁三麦芽酚在约25℃下在水中的最大溶解度为约3.5g/100ml水。
当铁以三价铁态存在时，中性铁羟基吡喃酮络合物包含羟基吡喃酮和三价铁，化学计量比为3:1羟基吡喃酮:三价铁。三价铁和羟基吡喃酮的中性络合物包含三个共价结合至三价铁离子的单碱的二齿羟基吡喃酮配体。羟基吡喃酮配体为二齿配体且为单碱的。单电荷羟基吡喃酮配体含有–O-基团取代存在于中性羟基吡喃酮配体中的–OH基团。
铁羟基吡喃酮化合物中的羟基吡喃酮配体可以相同或不同。在优选的实施方案中，全部羟基吡喃酮配体相同。
有利地，铁羟基吡喃酮化合物可以完全或基本上没有带有电荷的三价铁羟基吡喃酮络合物和包含共价结合羧酸盐配体的中性混合配体三价铁络合物。
“带有电荷的三价铁羟基吡喃酮络合物”旨在意指这样的三价铁羟基吡喃酮络合物，其中羟基吡喃酮对三价铁的化学计量比为2:1或1:1使得铁阳离子上的电荷不会被羟基吡喃酮配体上的电荷内部平衡。络合物上的总电荷可以为+1或+2，并且需要至少一个抗衡离子例如氯离子以平衡电荷。
“基本上没有”意指以组合物计，带有电荷的三价铁络合物或包含羧酸盐配体的中性混合配体三价铁络合物构成最终组合物中的铁物种的总重量的小于10重量%，优选小于5%，例如小于2重量%或1重量%或约0重量%。
当铁羟基吡喃酮化合物具有一个或多个手性中心时，铁羟基吡喃酮化合物可以以纯的对映异构体或非对映异构体、外消旋混合物或者富含对映异构体或富含非对映异构体的混合物的形式获得。可以使用本领域已知的任何方法分离并纯化对映异构体或非对映异构体的混合物。然而，通常不分离和纯化光学异构体的混合物。
优选地，在本发明的方法中使用的羟基吡喃酮为羟基-4-吡喃酮。特别优选羟基-4-吡喃酮为3-羟基-4-吡喃酮或一个或多个附接至环碳原子的氢原子被具有1至6个碳原子的脂族烃基取代的3-羟基-4-吡喃酮。
取代的3-羟基-4-吡喃酮可以包含多于一类的脂族烃基。然而，通常优选由一个而不是两个或三个脂族烃基取代。
或者，羟基吡喃酮配体可以为5-羟基吡喃酮，例如曲酸(5-羟基-2-(羟甲基)-4-吡喃酮)。在另外的实施方案中，本发明的方法中所用的羟基吡喃酮可以包含如上所述的羟基吡喃酮配体的混合物。
在本发明的一个实施方案中，羟基吡喃酮不包含羟甲基、羟乙基或羟烷基取代基，其中烷基优选为C1至C10，例如C1至C6。在本发明的一个实施方案中，羟基吡喃酮不包含曲酸，或者不由曲酸构成。
本文所用的术语“脂族烃基”旨在包括非环状和环状基团，其可以为不饱和或者饱和的，非环状基团具有支链或优选直链。特别优选的基团是具有1至4个碳原子的那些，更优选具有1至3个碳原子的那些。优选饱和脂族烃基，它们是环状基团，例如环烷基环丙基，特别是环己基；或更优选非环状基团，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。特别优选甲基和乙基。
然而，当环被更大的脂族烃基取代时，2-或6-位的取代是特别感兴趣的，可以具有避免体系的α碳原子上的取代的优点。此体系参与具有铁的络合物的形成，紧密靠近更大的脂族烃类之一可能导致妨碍络合物形成的位阻效应。
存在于根据本发明的络合物中的优选的羟基吡喃酮配体具有式（I），特别感兴趣的特定的羟基吡喃酮具有式（II）和式（III）：
其中R为环烷基或烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基，n为0、1、2或3（当n为0时，环不被烷基取代）。
在这些化合物中，最感兴趣的是3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮（麦芽酚；II，R=Me），同时3-羟基-4-吡喃酮（焦袂康酸；I，n=0）、3-羟基-6-甲基-4-吡喃酮（异麦芽酚，III，R=Me）和特别是2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮（乙基麦芽酚；II，R=Et）也特别感兴趣。方便起见，化合物3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮在本文中称为“麦芽酚”。
在本发明的一个实施方案中，羟基-4-吡喃酮选自麦芽酚、乙基麦芽酚及其混合物。最优选麦芽酚，本发明的铁羟基吡喃酮化合物为优选三价铁三麦芽酚。
某些羟基吡喃酮，例如麦芽酚是商业可得的。对于其他羟基吡喃酮，在许多情况下方便的原材料由3-羟基-4-吡喃酮构成，其可容易地通过2,6-二羧基-3-羟基-4-吡喃酮（袂康酸）的脱羧作用获得。例如3-羟基-4-吡喃酮可以与醛反应以在2-位插入1-羟烷基，随后可以还原1-羟烷基以产生2-烯丙基-3-羟基-4-吡喃酮。其他制备方法描述于Spielman、Freifelder、J.Am.Chem.Soc.第69卷，第2908页（1947）。
本领域技术人员将理解，这些不是获得这些羟基吡喃酮化合物的唯一途径，可以同样地使用本领域中已知的各种替代路径。
在本发明的一个实施方案中，通过本发明的方法可获得的沉淀的铁羟基吡喃酮具有药用纯度，不需要进一步纯化。如下描述，可以分离并干燥沉淀的铁羟基吡喃酮但不例如通过再结晶进一步纯化。例如，沉淀的铁羟基吡喃酮可以具有大于或等于约95、96、97、98、99或99.5%的纯度。
在一个实施方案中，经隔离或分离的包含铁羟基吡喃酮的沉淀包含例如小于约3、2、1或0.1重量%的量的铁氢氧化物，例如Fe(OH)3。例如，经隔离或分离的铁羟基吡喃酮可以包含0.01至3重量%，例如0.1至2.5重量%，优选1至2重量%的量的的铁氢氧化物。
在本发明的一个实施方案中，铁羟基吡喃酮化合物为铁三羟基吡喃酮，例如三价铁三羟基吡喃酮，例如三价铁三麦芽酚。
在本发明的一个实施方案中，从水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮化合物以形成包含沉淀和水溶液的悬浮体，并从悬浮体分离并收集沉淀，并任选地干燥。干燥条件可以为如下所述。
形成的铁羟基吡喃酮化合物通常以沉淀形式隔离，任选地在环境压力下在例如80℃或更高温度下例如在烘箱中干燥，或者在真空下干燥，其中温度可以小于80℃，例如40℃或更小。或者，收集的沉淀可以在烘箱中干燥。
在本发明的一个实施方案中，铁羟基吡喃酮的产量以原材料计大于50%，例如大于60%、70%、80%、90%或95%。
铁羟基吡喃酮化合物例如铁三羟基吡喃酮化合物在水溶液中或在碱性水溶液中的溶解度通常使其从pH大于7的溶液沉淀。不是所有的形成的铁羟基吡喃酮都可以沉淀，尽管通常大于50%的形成的或可得的铁羟基吡喃酮沉淀。通常，形成并沉淀的铁羟基吡喃酮物种为占形成的铁羟基吡喃酮化合物大于50%的铁三羟基吡喃酮物种。
在一个实施方案中，约40摩尔%至98摩尔%，例如约70摩尔%至90摩尔%的理论量的铁化合物沉淀。可以使用本领域公知的技术例如过滤、离心和倾析任选地在真空下通过从水溶液或包含水溶液的悬浮体或液体中分离沉淀的固体从而隔离或收集沉淀。
可以通过例如使用冷水或冰或冷水浴冷却反应混合物增强铁羟基吡喃酮化合物的沉淀，从而将溶液冷却至0℃至10℃的温度。
在本发明的一个实施方案中，任选地用例如水的非溶剂清洗沉淀并收集的铁羟基吡喃酮例如三价铁三羟基吡喃酮，并例如在真空下干燥。干燥可以使得铁羟基吡喃酮以固体形式隔离，所述固体可以粉末化。经干燥的铁羟基吡喃酮粉末的含水量通常小于10重量%，例如1至5重量%。通常可以不进行进一步纯化。因此，本发明可以提供一种有用的药学可接受的产品而无需进一步纯化（例如蒸发和再结晶）或使用有机溶剂。
上清液可以包含例如高达100摩尔%理论最大值的非铁盐类（例如氯化钠盐或氯化钾盐），以及具有不同的铁:羟基吡喃酮摩尔比（例如1:1或1:2）的铁羟基吡喃酮化合物。上清液可以任选地通过任何适合的方法（例如过滤）与任何固体分离，并且在例如80℃下干燥优选至恒重。
铁羟基吡喃酮化合物任选地如本文所述地干燥，并可以根据本领域已知的方法（例如再结晶）进一步纯化和隔离成基本上纯的产物。可以使用溶剂进行再结晶，所述溶剂例如水、醇（例如乙醇）、含水醇混合物，或包含醚（例如二乙醚或四氢呋喃）的含水溶剂混合物的混合物。然而通常地，铁羟基吡喃酮化合物在以沉淀形式隔离和任选干燥之后不纯化。
在一个方面，本发明提供一种包含铁羟基吡喃酮化合物和铁氢氧化物（例如氢氧化铁或Fe(OH)3）的药学组合物。
在本发明的一个实施方案中，铁氢氧化物为非治疗性的或无药学活性的，例如铁氢氧化物可以为惰性的。在本发明的优选的实施方案中，铁氢氧化物为组合物中的固体形式（即不是液体或胶体）。优选地，铁氢氧化物为非治疗性的或无药学活性的，且为固体形式。
铁氢氧化物优选作为药学赋形剂存在。例如，铁氢氧化物例如氢氧化铁可以为组合物提供稳定的颜色，例如红色、粉色或棕色或其在相同光谱区域中的渐变。“稳定的颜色”旨在意指当经受环境条件的温度和湿度例如1天、1周或1个月的时间时，组合物基本上不改变颜色。
在本发明的一个实施方案中，组合物包含味道添加剂，例如未反应的羟基吡喃酮，例如未络合的麦芽酚。未反应的羟基吡喃酮可以为味道添加剂。未反应的羟基吡喃酮的使用可以为铁羟基吡喃酮化合物提供有益的味道增强（例如焦糖味）。例如，三价铁三麦芽酚为轻度金属味但也有焦糖味。例如氯化铁的铁盐具有涩味，仅因此原因而不能被接受用于口服。
在本发明的一个实施方案中，铁氢氧化物不包含胶体铁，例如胶体铁氢氧化物，和/或铁氢氧化物的糖保护形式，例如氢氧化铁蔗糖盐。
术语“药学组合物”旨在意指适用于给药至受试者的组合物。术语“受试者”包括动物，例如哺乳动物，例如人类。
铁羟基吡喃酮化合物可以为以上任何实施方案中所限定的。在一个实施方案中，铁羟基吡喃酮化合物为三价铁三羟基吡喃酮，例如，三价铁三麦芽酚或三价铁三乙基麦芽酚。
铁羟基吡喃酮，例如三价铁三羟基吡喃酮可以以组合物的重量计以至少约40重量%，例如至少约50、60、70、80、90或95重量%的量存在于组合物中，并且可以如本文所限定具有药用纯度。例如，如本文所限定，铁羟基吡喃酮可以以约40至约99重量%，例如约60至约98重量%，或约70至约95重量%的量存在。
组合物任选地进一步包含羟基吡喃酮化合物，例如麦芽酚、乙基麦芽酚及其混合物，和/或羧酸，例如柠檬酸。此外，组合物可以包含无机阴离子非铁盐，例如氯化钠或氯化钾。这些任选的组分可以以小于10重量%，例如小于或等于约5重量%或约2重量%的量独立地存在。例如，羟基吡喃酮和/或非铁盐可以以0.01至2重量%，例如0.1至1重量%的量存在于组合物中。
在一个实施方案中，组合物为固体形式，例如，粉末、胶囊或片剂。在一个实施方案中，组合物不为胶质的形式。
通常，以组合物的重量计，铁氢氧化物例如氢氧化铁以小于或等于约10重量%，例如小于或等于约5重量%或约2重量%的量存在于组合物中。例如，铁氢氧化物可以以0.01至2重量%，例如0.1至1重量%的量存在于组合物中。
可以根据本发明的方法或例如通过混合铁羟基吡喃酮化合物和铁氢氧化物获得所述组合物。
在另外的方面，本发明涉及根据本发明的药学组合物连同药学可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以进一步包含一种或多种羧酸。所述酸选自描述于WO03/097627中的任何羧酸，优选为药学可接受的并适用于医疗。
可以添加所述酸以优化本发明的铁组合物在水溶液中和/或在体内的缓冲效率。
优选地，在本发明的组合物中，羧酸对铁羟基吡喃酮的摩尔比在30:1至1:30，优选10:1至1:10的范围内。
“药学可接受的”包括这样的标准含义：载体就与活性成分（铁羟基吡喃酮化合物）相容并且不对其受体有害的方面而言必须为“可接受的”。
组合物可以为固体形式（例如粉末、胶囊或片剂）或液体形式。合适的固体稀释剂和载体包括淀粉、糊精和硬脂酸镁。还可以使用稳定剂和悬浮剂（例如甲基纤维素和聚维酮）和其他制片剂（例如乳糖）以及助流剂（例如Aerosil2000TM）。
特别有用的稀释剂和载体为湿润剂或表面活性剂，优选非离子型或离子型表面活性剂。合适的非离子型表面活性剂的实例包括聚烃氧基-10-油基醚和聚山梨酯。合适的离子型表面活性剂的实例为月桂基磺酸钠。
液体载体可为灭菌的并且无热原：实例为盐水和水。
本发明的铁羟基吡喃酮化合物和组合物提供与铁络合物的制剂有关的特定的优势。铁化合物的液体制剂特别适用于口服和肠胃外给药。在这些应用中，一些已知的铁络合物的溶解度是不令人满意的。
铁羟基吡喃酮化合物和组合物可以用生理可接受的稀释剂或载体配制以用作兽医药物或以各种方式用于人类。然而，通常优选这样的组合物，其中稀释剂或载体不是未经灭菌的水溶液和/或有机溶剂。因此，铁络合物可以以结合液体稀释剂的含水、含油或乳化组合物的形式应用，然而，液体稀释剂最通常用于胃肠外给药，并因此可以方便地为灭菌的且无热原。一种特别感兴趣的组合物形式因此具有灭菌、可注射溶液的形式。然而，更通常优选口服用于治疗人类的缺铁性贫血，本发明的组合物可以采用此途径。
对于人类的口服，更通常的是使用结合固体载体（例如淀粉、乳糖、糊精和硬脂酸镁）的组合物。这样的固体组合物可以方便地例如以片剂、胶囊（包括长效胶囊）等的形式成形。然而，液体制剂对难以吞咽固体形式的患者的口服特别有用。这种困难常见于患有与关节炎相关的贫血的患者中。
也可以考虑除了注射或通过口腔途径之外的其他给药形式，例如使用栓剂。
通过本发明的方法所得的多于一种的铁羟基吡喃酮化合物可以包含在药学组合物中，所述药学组合物也可以包含其他活性化合物。典型的添加剂包括具有促进贫血治疗能力的化合物，例如叶酸。也可以包含锌源。
优选地，以上组合物适用于医疗。
对于源自出血性病症（特别是胃肠道出血性病症）的严重贫血，本发明的组合物特别有用。许多患有这种病症的患者不能耐受标准二价铁抗贫血化合物。在这种条件下二价铁制剂为禁忌品或警告对象。另外，可能需要输血或用静脉注射住院治疗的患者可以进行门诊治疗，节约大量治疗成本。
本发明的药学组合物可以用于受试者的治疗方法中以达到受试者的血流中铁水平的增加和/或预防和/或治疗贫血，例如缺铁性贫血，其包括将有效量的如上所限定的组合物给药至所述受试者。
通过本发明的方法所得的铁羟基吡喃酮化合物和组合物还可以用于WO2009/138761中所描述的治疗。
本说明书中列举或讨论的明显在前出版的文献不必认为是承认所述文件为现有技术的一部分或为公知常识。
如下非限制性的实施例说明本发明且不以任何方式限制本发明的范围。在实施例和整个说明书中，除非另外指出，所有的百分比、分数和比例均以重量计。除非另外说明，平均分子量以重量计。应理解，存在于本发明的产物中的不同组分（包括任何任选组分）的各种百分比的量的总和为100%。
实施例
在实施例中，氯化铁以新制备的溶液或者以固体形式使用。
对比实施例1
从纯麦芽酚制备铁三麦芽酚
麦芽酚溶解在氯化铁的水溶液中，通过添加氢氧化钠沉淀三价铁三麦芽酚。
精确质量的六水合氯化铁颗粒（330g）溶解在蒸馏水中以产生0.6的pH。将等摩尔量的麦芽酚（总共490g，起始250g）添加至此溶液，并连续搅拌使其溶解。发现此溶液的pH为零，此溶液的颜色为深紫色。光谱显示起始溶液主要为1:1Fe/麦芽酚混合物，具有一些1:2组分。添加剩余的麦芽酚。在一小时的搅拌以后，将氢氧化钠（在750ml水中的147g NaOH）逐滴添加至溶液直到达到8.3的pH。溶液和沉淀为红色。使用布氏漏斗在真空下收集沉淀。在40℃在真空下干燥沉淀。
麦芽酚仅微溶于含水酸性反应介质。在一小时的搅拌以后，在氯化铁/麦芽酚溶液的表面上，反应容器的壁上和搅拌器上可见微量未溶解的麦芽酚。由于氢氧化钠的添加，在反应容器的壁上和搅拌器上出现棕黑色物质的块，这看起来会增加所需产物中的杂质。
尝试加热氯化铁/麦芽酚溶液以帮助麦芽酚溶解在氯化铁溶液中，这导致烧焦的不合规范的有色的铁麦芽酚样品。此方法还产生两种消耗大量麦芽酚的副产物，即Fe(OH)2(麦芽酚)和Fe(OH)(麦芽酚)2。
必须非常缓慢地添加氢氧化钠溶液以防止“成胶（gumming up）”并防止在反应容器的底部形成不需要的块。
使用这种制备方法获得三价铁三麦芽酚约78%的产量。
当麦芽酚添加至低pH氯化铁溶液时，没有三价铁三麦芽酚形成，并产生氢氧化铁以及三价铁单麦芽酚和小百分比的三价铁二麦芽酚物种。这些络合物的电荷中和为羟基官能团或氯阴离子。此添加还导致形成由氯化铁/氢氧化铁聚合物构成的黑色沉积物和胶质。当加热溶液时也产生这些黑色沉积物。因此，不可能获得形成三价铁三麦芽酚的正确的化学计量，也不可能使用此方法制造药学可接受的产物。
认为将麦芽酚添加至氯化铁或氯化亚铁的水溶液对于扩大规模和生产目的来说是不切实际的，实施例2至4调查将铁氯化物添加至溶液中的麦芽酚。
在含水环境中工作的问题
在水溶液中作为水合离子的氯化铁是Ka为7x10-3的强路易斯酸，在水溶液中作为水合离子的氯化亚铁也是Ka为5x10-9的强路易斯酸。在使用铁氯化物作为原材料用于合成三价铁三麦芽酚的所需范围内，水溶液中的氯化铁的pH值在1-3的范围内，氯化亚铁的pH值在3-5的范围内。此外，商用的铁氯化物溶液的pH约为1，因为他们通过添加盐酸来稳定以防止氢氧化铁物种的沉淀。
本发明发现麦芽酚实际上在这些低pH值下不溶，当溶解在pH范围为6-8的水中时具有有限的溶解度。在20℃下最大的水溶解度为1g/100ml。然而，通过加热至接近沸点温度，麦芽酚的溶解度可以增加至10g/100ml。在这些温度下麦芽酚在水溶液中稳定，这一性质用于实施例4中以合成三价铁三麦芽酚。在低pH值下，三价铁三麦芽酚因为歧化反应而不是优选的物种。
为了使用1:3的铁盐对羟基吡喃酮的化学计量比获得大量的三价铁三麦芽酚，溶液的最后pH必须超过7，因为低于该pH将会存在三价铁二麦芽酚和单麦芽酚物种。因此，研究了增加pH的两种方法：1）使用碳酸钠，和2）使用氢氧化钠。可以使用其他碱性氢氧化物，例如氢氧化钾。发现碳酸钠中和是不优选的，因为产生CO2。
此研究导致三价铁三麦芽酚的改进的合成。
实施例2
麦芽酚溶解在氢氧化钠的水溶液中，通过添加氯化铁沉淀铁麦芽酚。
鉴于在实施例1中经历的一些困难，和麦芽酚非常易溶于含水碱性氢氧化物溶液的事实，决定改变生产步骤。
使用此制备方法的起始工作显示实现了90%的产量。随后优化各种操作参数，如下程序概述了所选择的最终方法。随后实现了95%的产量。
精确质量的氢氧化钠片（20g）溶解在蒸馏水中以产生13.50的pH。等摩尔量的麦芽酚（63g）添加至此NaOH水溶液从而得到pH为11.6的清澈黄色溶液。随后立即将化学计量量的氯化铁（45g）缓慢地添加至此溶液从而提供7.1的pH并形成红色沉淀，随后使用布氏漏斗在真空下收集所述红色沉淀。随后在40℃在真空下干燥沉淀。
如方法1中将麦芽酚的氢氧化钠溶液添加至氯化铁是不优选的，因为这产生不合规范的产品和胶质以及黑色沉淀。
麦芽酚非常易溶于含水碱性氢氧化物溶液得到黄色溶液。氢氧化物溶液的浓度优选不超过20%。
此方法是有利的，因为其具有仅产生一种副产物即氢氧化铁Fe(OH)3的潜力，所述氢氧化铁消耗一些旨在与麦芽酚络合的铁。氢氧化铁在铁麦芽酚存在的条件下是不容易测量的，因此使用如下方法测量氢氧化铁。
Fe(OH)3不溶于乙醇，而铁麦芽酚产物溶于乙醇。发现少量的Fe(OH)3可能存在于根据实施例2合成的铁麦芽酚的批次中。
在本说明书的极端情况下，在一个实施方案中，存在于活性材料中的Fe(OH)3的量以组合物的总重量计可以不超过2重量%Fe(OH)3。鉴于其公知的惰性特征，适当地控制此化合物的水平，包含受控的氢氧化铁的最终规范应当可接受。
麦芽酚和铁的质量平衡接近99%。
使用此制备方法获得铁麦芽酚的95%的产量。
实施例3
麦芽酚溶解在碳酸钠的水溶液中，通过添加氯化铁沉淀铁麦芽酚。
精确质量的碳酸钠（Na2CO3）（53g）溶解在蒸馏水中以得到pH=11.5的溶液。等摩尔量的麦芽酚（65g）添加至此含水碱性溶液中以得到pH=9.9的暗奶油色溶液。将化学计量量的氯化铁溶液逐滴添加至此溶液至8.00的pH。将另外的15克Na2CO3添加至此溶液以将pH增加至9.00。随后添加剩余的氯化铁溶液以得到pH=8.77的溶液，并且出现红色沉淀。
使用布氏漏斗在真空下收集沉淀。随后在40℃在真空下干燥沉淀。在反应过程中释放的CO2由于在表面上发泡而往往会使此方法不太理想。当潮湿时最终产物是凝胶状固体，因此在干燥过程中去除水分会消耗时间。此方法可能不优选，但产生的三价铁三麦芽酚可接受。
实施例4
麦芽酚溶解在水中并加热至接近沸点温度，添加氯化铁或氯化亚铁以形成三价铁麦芽酚的1:1/1:2的混合物。允许此溶液冷却，并添加至溶解在氢氧化钠中的麦芽酚。
阶段1
根据所需的批次的大小，将氯化铁缓慢添加至pH为6-7的麦芽酚水溶液。通过加热至60℃以上的温度，麦芽酚的溶解度极大地增加至10g/100ml。添加氯化铁或氯化亚铁并监测溶液的pH并维持pH>3，主要产生三价铁二麦芽酚物种，但非常少的三价铁三麦芽酚。在3以上的pH下，显示没有产生氢氧化铁。具有氢氧根或氯离子而得到电荷中和的三价铁单麦芽酚和二麦芽酚物种非常易溶，可以产生超过30g/100ml的浓缩溶液。为了获得用于形成三价铁三麦芽酚的正确化学计量，需要另外的麦芽酚，并需要将pH纠正至高于7的值。
可以将200ml水中的126g无水氯化亚铁或162g无水氯化铁添加至含有120g麦芽酚的一升水中。该铁对麦芽酚的比例不提供足够的麦芽酚以产生任何大量的不在此阶段沉淀的三价铁三麦芽酚。
阶段2
如上所述已经描述了在碱性溶液中的麦芽酚。通常，由于包含高达20%氢氧化钠的麦芽酚溶液具有约11.6的pH，此溶液与来自阶段1的三价铁单/二麦芽酚溶液混合产生由紫外-可见光谱测定的特征性深酒红色的高纯度三价铁三麦芽酚沉淀。过滤产生适用于GMP（良好生产过程）的产物。在上清液中发现通过此方法产生的氯化钠，因为其具有比三价铁三麦芽酚高得多的35g/100ml的溶解度。如果需要，可以通过在水中清洗减少三价铁三麦芽酚中的少量氯化钠。
从对氯化亚铁的工作得到本研究的其他出人意料的特征。氯化亚铁可以在阶段1中被替代以形成三价铁二麦芽酚，因为发现在螯合的过程中麦芽酚将二价铁自动氧化成三价铁。如果需要更大的批次大小时，此工作被认为是可能非常有用的一个方面来自于这样的发现：作为比氯化铁更弱的路易斯酸，起始溶液的pH超过3。因此，产生氢氧化铁的风险比使用更高浓度的氯化铁更低。
可以将氯化亚铁或氯化铁以溶液或固体形式添加至麦芽酚的氢氧化钠碱性溶液中，组合阶段1和2。如果添加多达约10%的稍微过量的麦芽酚，则获得具有少量麦芽酚的三价铁三麦芽酚沉淀。这种制剂作为GMP三价铁三麦芽酚产品将是令人满意的。

Claims (19)

1.一种形成三价铁三(羟基吡喃酮)化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在水溶液中反应，从pH大于7的所述水溶液中沉淀三价铁三(羟基吡喃酮)化合物，其中非羧酸铁盐为无机阴离子铁盐，其中所述羟基吡喃酮在碱性水溶液中并且将所述非羧酸铁盐添加至所述碱性水溶液，或者其中将所述羟基吡喃酮添加至水溶液，加热所述溶液，将所述非羧酸铁盐添加至所述经加热的溶液，所得溶液与包含所述羟基吡喃酮的碱性水溶液组合，其中羟基吡喃酮选自麦芽酚、乙基麦芽酚或其混合物，并且其中所述方法不包括有机溶剂的使用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中水溶液的最终pH大于7。
3.根据权利要求1所述的方法，其中水溶液的最终pH大于8。
4.根据权利要求1所述的方法，其中水溶液的最终pH大于9。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括使所述羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在大于40℃的温度下反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括使所述羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在大于60℃的温度下反应。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述非羧酸铁盐是固体或水溶液形式。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟基吡喃酮在碱性水溶液中，将所述非羧酸盐添加至所述碱性水溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在小于7的起始pH下通过使所述羟基吡喃酮与所述非羧酸铁盐反应形成铁单羟基吡喃酮、铁二羟基吡喃酮或其混合物，并且将额外的羟基吡喃酮化合物添加至水溶液，并且将pH增加至大于7，从而形成三价铁三(羟基吡喃酮)。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述非羧酸铁盐以固体或水溶液形式添加至羟基吡喃酮溶液。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述非羧酸铁盐选自二价铁盐或三价铁盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述铁盐为氯化铁、硝酸铁、氯化亚铁、硫酸亚铁或其混合物。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟基吡喃酮为麦芽酚。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟基吡喃酮为乙基麦芽酚。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述三价铁三(羟基吡喃酮)为三价铁三麦芽酚。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶液包含量大于总溶液的30％体积/体积的水。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶液包含量为10％至20％重量/体积的碱。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱为碱金属氢氧化物。
19.根据权利要求1所述的方法，其中从所述水溶液中沉淀所述铁三(羟基吡喃酮)化合物以形成包含沉淀和水溶液的悬浮体，其中从所述悬浮体分离和收集并任选地干燥所述沉淀。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015101971A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Iron Therapeutics Holdings Ag Dosage regimen of ferric trimaltol
GB201404390D0 (en) * 2014-03-12 2014-04-23 Iron Therapeutics Holdings Ag Composition
US10172882B2 (en) 2014-06-22 2019-01-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
GB201418710D0 (en) 2014-10-21 2014-12-03 Iron Therapeutics Holdings Ag Dosage regimen
GB2531742B (en) 2014-10-28 2016-10-05 Iron Therapeutics Holdings Ag Polymorphs of ferric maltol
AU2016205030B2 (en) * 2015-01-09 2021-04-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Restoring physiology in iron-deficient organisms using small molecules
EP3435999B1 (en) 2016-03-31 2021-04-28 Shield TX (UK) Limited Ferric maltol compositions for use in the treatment or prevention of cancer and tumours
US11267836B2 (en) 2016-03-31 2022-03-08 Shield TX (UK) Limited Methods for producing ferric maltol compositions from ligand modified and ligand coated ferric hydroxides
EP3436442B1 (en) 2016-03-31 2020-10-28 Shield TX (UK) Limited Methods for producing ferric maltol compositions from ferrous hydroxides
CN109071481B (zh) * 2016-03-31 2022-09-30 英国神盾Tx股份有限公司 用于由元素铁产生麦芽酚铁组合物的方法
IT202100018578A1 (it) * 2021-07-14 2023-01-14 Indena Spa Dispersione amorfa di maltolo ferrico e relativo processo di preparazione
CN114113066B (zh) * 2021-12-27 2023-09-29 西北农林科技大学 麦芽酚铁过氧化物模拟酶在检测过氧化氢和总抗氧化能力中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0120670D0 (en) * 2000-08-25 2001-10-17 Truetzschler Gmbh & Co Kg Apparatus on an autoleveller draw frame for determination of index values for the regulation starting point
USRE37534E1 (en) * 1982-10-22 2002-01-29 Btg International Limited Pharmaceutical compositions
CN1408364A (zh) * 2002-09-20 2003-04-09 单玉华 一类补铁剂干混悬剂的处方组成

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54101445A (en) * 1978-01-27 1979-08-10 Sanei Kagaku Kogyo Kk Perfume maltol preparation
GB2128998B (en) 1982-10-22 1986-07-16 Nat Res Dev Pharmaceutical compositions of iron complexes of 3 hydroxy-4-pyrone
GB8308055D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Hider R C Pharmaceutical compositions
GB8410290D0 (en) 1984-04-19 1984-05-31 Callingham B A Pharmaceutical compositions
GB8410289D0 (en) 1984-04-19 1984-05-31 Callingham B A Pharmaceutical compositions
ES2230564T3 (es) 1995-06-10 2005-05-01 Vitra Pharmaceuticals Ltd. Compuestos ferricos, composiciones, metodos de fabricacion de estos y sus utilizacioneds.
JP2000191516A (ja) * 1998-10-23 2000-07-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口固形組成物
US20030190355A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
GB0211500D0 (en) * 2002-05-18 2002-06-26 Vitra Pharmaceuticals Ltd Method of forming iron hydroxypyrone compounds
WO2005065648A2 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Alza Corporation, Inc., Novel drug compositions and dosage forms of topiramate
EP2015647A2 (en) * 2004-10-08 2009-01-21 Unilever N.V. Iron complex for use in the treatment and/or prevention of nutritional disorders
GB0808835D0 (en) 2008-05-15 2008-06-18 Vitra Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compositions
JP2011525916A (ja) * 2008-06-25 2011-09-29 エフイー３ メディカル， インコーポレイテッド 治療有効量の鉄の経皮送達用のパッチおよび方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE37534E1 (en) * 1982-10-22 2002-01-29 Btg International Limited Pharmaceutical compositions
GB0120670D0 (en) * 2000-08-25 2001-10-17 Truetzschler Gmbh & Co Kg Apparatus on an autoleveller draw frame for determination of index values for the regulation starting point
CN1408364A (zh) * 2002-09-20 2003-04-09 单玉华 一类补铁剂干混悬剂的处方组成

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A potential Iron Pharmaceutical Composition for the Treatment of Iron-deficiency Anaemia.The Crystal and Molecular Structure of mer-Tris-(3-hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-onato)iron(III);Mustafa T.Ahmet，等;《J.Chem.Soc.Dalton Tran.》;19881231(第5期);第1159-1162页 *
Iron(III) and aluminum(III)complexes with hydroxypyrone ligands aimed to design kojic acid derivatives with new perspectives;Valeria Marina Nurchi，等;《Journal of Inorganic Biochemistry》;20100501;第104卷(第5期);摘要，第2-3部分 *

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Publication number Publication date
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