CN103145977B - 一种mPEG2000-DSPE钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种mPEG2000-DSPE钠盐的制备方法，化合物I与化合物II反应得到化合物III，化合物VII与乙醇胺反应得到化合物IV，然后将化合物III与化合物IV反应得到化合物V，使用钯碳和碳酸铵脱除化合物V中的苄基保护基得到化合物VI，最后化合物VI与碱反应即得；本法工艺步骤较少，由化合物I制备化合物V一锅反应即可完成，工艺操作简便，易于工业化生产；避免了使用DSPE为中间体，从而减少了杂质的产生，提高了总体收率；反应选择性高，减少了副反应和副产物的产生，降低反应危险性和成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种长循环脂质体磷脂类药用辅料—1,2-二硬脂酰-s-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐的全新的有效制备方法。
背景技术
磷脂是生物膜的重要组成部分，其固有的既具亲水性又具亲脂性的双亲性质使得磷脂能自发在水介质中形成闭合双分子层，成为生物膜骨架。利用该性质发展起来一种新型药物制剂技术—脂质体。脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中通过电镜观察时发现的，1971年英国莱门等人将脂质体用于药物载体。磷脂在脂质体技术中起着至关重要的作用，它的发展经历了三代：一代天然磷脂，二代合成磷脂和三代衍生化磷脂。天然磷脂成分过于复杂，且稳定性差，使得应用过程中不确定性因素过多，不利于质量控制；虽然合成磷脂克服了天然磷脂的诸多缺点，但其在体内仍很容易被代谢，导致药效作用时间较短；衍生化磷脂的产生促进了药物制剂在靶向技术和长循环技术上的进步。PEG衍生化磷脂是目前应用成熟度较高的一类。这种磷脂以PE为底物，在乙醇胺头部连接生物相容性好的线性分子聚乙二醇（PEG），而聚乙二醇末端可进一步连接各种配体。PEG衍生化磷脂可赋予制剂长循环特性和免疫特性，是微纳米载药体系实现靶向性的重要材料和手段，已经越来越受到研究者的青睐。
MPEG-2000-DSPE钠盐（即1,2-二硬脂酰-s-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐）是PEG衍生化磷脂的一种，其结构式如下：
目前它已经成为长循环脂质体的新辅料。在现有的MPEG-2000-DSPE(sodium)的合成技术中，均以化合物I(Chem.Phys.Lipids,1980,26,405;Chem.Phys.Lipids,1986,41,53;TetrahedronLett.,1989,30,3585)为原料与三氯氧磷和乙醇胺反应先制备得到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)(CN101805369;CN101270129)，然后将MPEG-2000与三光气、羰基二咪唑或是活性羰基化合物反应的中间体(MPEG-2000-C=O-R)与DSPE缩合得到MPEG-2000-DSPE或其类似物(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,14(2004)1015–1017,CN101805369)，MPEG-2000-DSPE通过柱层析纯化后在含有有机溶剂的反应中与碱成盐或通过阳离子交换树脂对其进行成盐(T.S.Elliott et al./Tetrahedron:Asymmetry20(2009)2809–2813)。以上工艺过程存在很多缺陷，使其实现工业化生产并达到药用辅料要求。
DSPE作为MPEG-2000-DSPE制备过程中的关键中间体，通过三氯氧磷进行合成，磷酰化试剂反应活性高，选择性差，反应不易于控制，收率低，纯化难，且不稳定。虽然苟少华等(CN101805369)对DSPE的合成方法进行了改进，但其需要使用高压氢化脱去保护基团，不但增加了反应的步骤，还引入了给生产带来危险性极高的高压氢化操作，增加了工艺操作的危险性，降低了放大生产的可行性。磷酰氯单酯(Journal of OrganicChemistry.1977,42,2260;Journal of Medicinal Chemistry,1990,33,641;Journal of OrganicChemistry,2002,67,194)作为磷脂头参与反应可有效避免多酰化反应的发生，反应条件温和，但其来源受到一定限制。亚磷酰氯单酯(Tetrahedron,1992,48,2223;Journal of OrganicChemitry,1994,59,4805.)不仅反应活性高，反应条件适当，可有效避免多酰化反应,使用该磷试剂为磷脂头进行MPEG-2000-DSPE的合成可有效减少副反应的产生。
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)是以内盐形式存在，且其有特殊的两亲性质，给DSPE的纯化造成了极大的障碍。DSPE的内盐结构使其氨基的亲核性明显降低，与MPEG-2000通过活性羰基的连接过程将变得异常艰难，碱的存在也不会有明显的改善，高温条件下长时间反应条件下势必会产生活性羰基中间体的降解(活性羰基降解后生成MPEG-2000和二氧化碳)和副产物的生成，严重影响最终产物的质量。
通过上述方法得到的MPEG-2000-DSPE的纯度相对较低，均需要通过柱层析进行纯化(Tetrahedron:Asymmetry20(2009)2809–2813)，耗时费力，且不易于放大生产。MPEG-2000-DSPE的成盐方法是通过在有机溶剂中成盐或是通过阳离子交换树脂来完成，在有机溶剂中成盐，造成其成盐的程度和产品的物理性状会产生波动；通过阳离子交换树脂成盐与柱层析一样不适合工业化放大。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有制备MPEG-2000-DSPE钠盐的技术中副反应多，纯化难，不易于工业化生产等存在的诸多缺点，提供一种1,2-二硬脂酰-s-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐的新的制备方法；该法可将MPEG-2000-DSPE钠盐放大生产，为推向市场和更多、更好地发展国内新型制剂提供优质的药用辅料提供了一条全新的、切实可行的工业化生产路线。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种1,2-二硬脂酰-s-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐的制备方法：将化合物I与化合物II反应得到化合物III，化合物VII与乙醇胺反应得到化合物IV，然后将化合物III与化合物IV反应得到化合物V，脱除化合物V中的苄基保护基后得到化合物VI，最后化合物VI与碱反应即得；
在反应a中，化合物I与化合物II在惰性气体保护以及1-H-四氮唑的存在下发生反应，制备化合物III（1,2-二硬酯酰-s-甘油基-苄氧基-N-异丙基亚磷酰胺）；其反应溶剂为非极性溶剂，具体可选自二氯甲烷、氯仿或甲苯中的一种或几种，化合物I与有机溶剂的质量体积比在1:10～30g/mL；其反应温度控制在-5℃～10℃，优选为0℃～5℃，一般在2-4小时反应完全。其中化合物I、化合物II与1-H-四氮唑的摩尔比为1：0.9～1.1：1～3。其中惰性气体优选为氩气。
反应a具体可以为：在氩气保护下，将化合物I和磷试剂化合物II溶于非极性溶剂中，在低温条件下分批加入1-H-四氮唑，控制低温搅拌反应2-3小时，得中间体化合物III。
在反应b中，化合物VII（mPEG-2000-Su）与乙醇胺反应得到化合物IV（[甲氧基(聚乙二醇2000)]氧基甲酰乙醇胺），该反应的溶剂可选自二氯甲烷、氯仿或甲苯中的一种或几种，反应温度为20℃～30℃；化合物VII与乙醇胺的摩尔比为1：1～1.4。
在反应c中，化合物III先与化合物IV在1-H-四氮唑的存在下于0℃～5℃反应（一般2-4小时即可反应完全），再降温至-20℃～-15℃并缓慢加入氧化剂进行反应（一般控温搅拌反应20～40分钟），然后降温至-30℃～20℃并缓慢加入还原剂破除过量过氧化物，最后升温至20℃～30℃搅拌反应（一般升至室温并搅拌反应40～50分钟），得到化合物V（1,2-二硬脂酰-s-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]苄酯）。其中在反应初期，化合物IV和1-H-四氮唑可直接加入反应a完成后得到的含化合物III的反应液中与未经纯化的化合物III进行反应；其中化合物I与化合物IV和1-H-四氮唑的摩尔比为1：0.8～1.0：1～3。所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸或双氧水，优选间氯过氧苯甲酸；所述还原剂为硫代硫酸钠或亚硫酸钠，优选亚硫酸钠；化合物I、氧化剂和还原剂的比例为1:1～1.5:0.6～1。反应c完成后的反应液用水洗涤，干燥，减压浓缩得粗品化合物V，经重结晶可得纯品。
在反应c完成后可进一步对得到的化合物V在溶剂中进行重结晶；重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，优选体积比为7:3的乙醇和丙酮的混合溶剂；化合物V与重结晶溶剂的质量体积比为1:5-10g/mL，优选1:6g/mL；重结晶温度为-5～20℃，优选0～5℃。
在反应d中，化合物V于有机溶剂中在钯碳和碳酸铵的作用下脱除苄基保护基；其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，化合物V与5%Pd-C和(NH4)2CO3的质量比为1：0.1～0.2:0.1～0.5，化合物V与有机溶剂的质量体积比为1:6-20，反应温度25～40℃。反应d完成后的反应液过滤除去固体不溶物后，降温至0-5℃静置析晶；抽滤可得白色固体即化合物VI（MPEG-2000-DSPE）；白色固体用无水乙醇重结晶既得纯品。
在反应e中，化合物VI在水中与碱反应成盐，即可得到1,2-二硬脂酰-s-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐；其中所述碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠，优选氢氧化钠；化合物VI与碱的摩尔比为1：0.5～1.0，化合物VI与水的质量体积比为1：10～40g/mL。最终反应后脱水得白色粉末状固体MPEG-2000-DSPE钠盐。
本发明中原料化合物I经四步反应，先与化合物II反应得到中间体化合物III，不经处理直接与化合物IV反应，再氧化得到中间体化合物V,化合物V在Pd-C/(NH4)2CO3的作用下脱去苄基，再与碱成盐得到MPEG-2000-DSPE钠盐。本方法具有以下突出优点：
1、本发明工艺步骤较少，由化合物I制备化合物V一锅反应即可完成，工艺操作简便，易于工业化生产；
2、由化合物I一锅制备化合物V，避免了使用DSPE为中间体，从而减少了杂质的产生，提高了总体收率；
3、次磷酸二异丙酰胺苄酯作为磷脂头引入磷原子，避免使用三氯氧磷时产生中间体二氯磷酸酯的产生，反应选择性高，减少了副反应和副产物的产生；
4、利用Pd-C/(NH4)2CO3条件脱去苄基保护基，避免使用高压氢化除去磷酸苯酯的步骤，降低反应危险性和成本。
具体实施方式
按照本发明提供的路线合成得到的目标物经过红外光谱、核磁氢谱、核磁碳谱和磷谱确证了化合物的分子结构，并与市售标准品做了比对，结果一致。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不应构成对本发明的限制。
实施例1.化合物化合物IV的制备：
将0.73g乙醇胺溶解于100ml氯仿中，室温条件下，缓慢向上述反应液中滴加mPEG-2000-Su(化合物VII)21.5g(0.01mol)的氯仿溶液100ml，滴加完毕，室温搅拌反应4-6小时；将反应液蒸干，残留物中加入正己烷200ml，室温条件下打浆1小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶的白色固体18.5g，TLC(GF254)单一圆点。
1HNMR(500Hz,DMSO-d6):4.20-4.30(m,2H),3.50-3.84(m,180H),3.30-3.45(m,3H)。
实施例2.化合物化合物V的制备：
将62.5g(0.1mol)化合物I溶于1500ml二氯甲烷中，降温至0-5℃，氩气保护下，依次缓慢向反应液中加入33.8g(0.1mol)化合物II和1-H-四氮唑7g(0.1mol),控温0-5℃搅拌反应2-4小时；在上述反应条件下，依次向上述反应液中加入204g(0.1mol)化合物化合物IV和1-H-四氮唑7g(0.1mol),控温0-5℃搅拌反应2-4小时；将反应液降温至-20～-15℃，分批向反应液中加入mCPBA(间氯过氧苯甲酸)304g(0.15mol)，控温搅拌反应30分钟；将反应液温度降至-30～-20℃，向反应液中缓慢滴加12.6g(0.1mol)亚硫酸钠/30ml纯化水溶液，自然升至室温搅拌反应45分钟；淀粉-KI试纸测试反应液不变蓝，反应结束，反应液用纯化水1200ml洗涤两次，无水硫酸钠干燥3-5小时；过滤除去干燥剂，滤液浓缩得糖浆状物质250g；
将上述所得糖浆物分散于1050ml无水乙醇和450ml丙酮中，30-35℃加热使其溶解，过滤除去不溶物，滤液缓慢冷却至0-5℃结晶，抽滤，滤饼30ml乙醇洗涤，室温真空干燥得到白色固体190g，TLC(GF254)单点。
1HNMR(500Hz,D2O):7.42-7.47(m,5H),5.35(m,2H),4.99(d,2H),4.61-4.65(m,1H),4.35(m,2H),3.67-3.94(m,182H),3.31-3.43(m,3H),2.37(m,4H),1.27-1.30(m,60H),0.97(m,6H)。
实施例3.MPEG-2000-DSPE(non sodium)的制备：
将化合物V精制品28.7g(0.01mol)溶于287ml无水乙醇中，依次向反应液中加入5%钯碳2.87g(10%)和固体碳酸铵2.88g(0.03mol)，控温25-40℃搅拌反应4-6小时，过滤除去固体不溶物，滤液降温至0-5℃结晶，抽滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，室温真空干燥得白色固体23.5g，TLC(GF254)单点。
31PNMR(500Hz,D2O):2.345
实施例4.MPEG-2000-DSPE(sodium)的制备：
将MPEG-2000-DSPE(non sodium)2.8g(1mmol)分散于55ml水中，-10℃条件下，缓慢向反应液中加入氢氧化钠0.032g/5ml水溶液，滴加完毕，反应液自然升至室温搅拌反应2h，反应结束，脱水，得白色固体粉末2.75g，TLC(GF254)单点。
1HNMR(500Hz,D2O):5.25(m,1H),4.61-4.65(m,4H),4.00-4.45(m,4H),3.67-3.94(m,180H),3.43(s,3H),2.37(m,4H),1.27-1.34(m,60H),0.97(m,6H)。
31PNMR(500Hz,D2O):1.134
Claims (15)
1.一种1,2-二硬脂酰-s-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐的制备方法，其特征在于将化合物I与化合物II反应得到化合物III，化合物VII与乙醇胺反应得到化合物IV，然后将化合物III与化合物IV反应得到化合物V，脱除化合物V中的苄基保护基后得到化合物VI，最后化合物VI与碱反应即得；
其中在反应c中，化合物III先与化合物IV在1-H-四氮唑的存在下于0℃～5℃反应，再降温至-20℃～-15℃缓慢加入氧化剂进行反应，然后降温至-30℃～20℃并缓慢加入还原剂破除过量过氧化物，最后升温至20℃～30℃搅拌反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在反应a中，化合物I与化合物II在惰性气体保护以及1-H-四氮唑的存在下发生反应，制备化合物III；其反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿或甲苯中的一种或几种，反应温度为-5℃～10℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在反应a中，化合物I、化合物II与1-H-四氮唑的摩尔比为1：0.9～1.1：1～3；反应温度为0℃～5℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在反应b中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿或甲苯中的一种或几种，反应温度为20℃～30℃；化合物VII与乙醇胺的摩尔比为1：1～1.4。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在反应c中，化合物IV和1-H-四氮唑直接加入反应a完成后得到的含化合物III的反应液中进行反应；其中化合物I与化合物IV和1-H-四氮唑的摩尔比为1：0.8～1.0：1～3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在反应c中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸或双氧水；所述还原剂为硫代硫酸钠或亚硫酸钠；化合物I、氧化剂和还原剂的比例为1:1～1.5:0.6～1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于在反应c中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于在反应c中，所述还原剂为亚硫酸钠。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在反应c完成后进一步对得到的化合物V在溶剂中进行重结晶；重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；化合物V与重结晶溶剂的质量体积比为1:5-10g/mL；重结晶温度为-5～20℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于在反应c完成后进一步对得到的化合物V在溶剂中进行重结晶；重结晶溶剂选自体积比为7:3的乙醇和丙酮的混合溶剂。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于在反应c完成后进一步对得到的化合物V在溶剂中进行重结晶；化合物V与重结晶溶剂的质量体积比为1:6g/mL。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于在反应c完成后进一步对得到的化合物V在溶剂中进行重结晶；重结晶温度为0～5℃。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在反应d中，化合物V于有机溶剂中在钯碳和碳酸铵的作用下脱除苄基保护基；其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，化合物V与5％Pd-C和(NH4)2CO3的质量比为1：0.1～0.2:0.1～0.5，化合物V与有机溶剂的质量体积比为1:6-20，反应温度25～40℃。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在反应e中，化合物VI在水中与碱反应；其中所述碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠；化合物VI与碱的摩尔比为1：0.5～1.0，化合物VI与水的质量体积比为1：10～40g/mL。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于在反应e中，化合物VI在水中与碱反应；其中所述碱为氢氧化钠。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |