CN101735220B - 一种6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法 - Google Patents
一种6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法。6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物为合成碳青霉烯类抗生素比阿培南的一关键中间体。本发明提供的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型，其特征在于：其粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在27.487±0.2，26.707±0.2处有峰，且2θ为27.487±0.2的峰强为100％，2θ为26.707±0.2的峰强比I/I0不低于60％。本发明提供的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型是由重结晶法制备所得，舍弃了过柱法，操作简单，且效率高、成本低，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法。
背景技术
6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物是合成比阿培南的一关键中间体，其结构式如下图：
比阿培南化学名为6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-双氢-5H-哌唑酮[1，2-a][1，2，4]三氮杂-4-内盐，是1β-甲基碳青霉烯类抗生素，其结构式如下：
比阿培南由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式会社联合在日本上市。比阿培南在碳青霉烯母核的1-位和2-位分别引进了β-甲基和6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓盐基团，由于这些特殊取代基的引入，比阿培南具有了更为优越的抗菌活性和生物化学稳定性，且对DHP酶稳定。
Toshio Kumagai等在J.Org.Chem.1998，63：8145～8149中报道了以水合肼为原料经11步反应制得6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物，再经缩合、脱保护制得比阿培南。文中所报道的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物纯化方法为将反应液减压除去反应溶剂四氢呋喃，剩余水溶液用乙酸乙酯洗涤后减压浓缩，浓缩液用大孔树脂柱分离，用水作流动相，最后得到无色结晶物，熔点为127～128℃。石和鹏等在中国新药杂志，2005，14(3)，319-322上发表的“比阿培南关键中间体6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的合成”，及其在中国药物化学杂志，2005，15(1)，45-48上发表的“比阿培南关键中间体的合成工艺改进”中进行了类似方法报道。
刘相奎在中国医药工业杂志，2006，37(12)，793～796上发表的“比阿培南的合成”中报道了制备6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的纯化方法是将反应液减压除去四氢呋喃，剩余物用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸干，剩余物用异丙醇-甲醇(1∶1)重结晶，得无色晶体。我们按此方法进行操作，没得到产品。
CN101121716提及将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物粗品用异丁醇重结晶，所得产物熔点为125～129℃。异丁醇凝固点为37.7℃，室温下为固态，不方便产品溶解、过滤。
上述专利及文献对6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型结构均没有进行报道。
6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物再经缩合、脱保护两步反应即将得到终产品比阿培南，是合成比阿培南的一关键中间体，其晶型结构、产品纯度等对终产品可能都产生重要影响。由于6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的合成路线长，操作工艺要求苛刻，影响目标产品质量的风险因素多，所以对其结构、性质等方面的考察显得至关重要。因此，本发明对6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型进行了研究。
上述专利及文献对6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的制备主要采用过柱法纯化，操作繁琐，生产周期长，且对设备要求高，不适合工业化生产；而所采用的重结晶法还很不成熟，需要进行进一步研究。本发明旨在解决上述问题，对重结晶法制备6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物进行了深入研究。
发明内容
本发明的主要目的是，提供一种6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法。
本发明的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型的特征是：其粉末X-射线衍射图以2θ角度表示在27.487±0.2，26.707±0.2处有峰，且2θ为27.487±0.2的峰强为100％，2θ为26.707±0.2的峰强比I/I0不低于60％(见附图1～5，表1～5)。
本发明的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型，其进一步特征在于：其粉末X-射线衍射图以2θ角度表示在17.360±0.2，17.752±0.2，20.755±0.2，21.678±0.2，24.218±0.2，25.656±0.2，25.948±0.2，32.689±0.2，34.056±0.2，35.309±0.2处有峰(见附图1～5，表1～5)。
本发明的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型，其特征在于：其红外吸收(KBr)图谱在3109、2426、1631、1509、1446、1403、1349、1275、1226、1184、1138、974、885、712、649cm-1处有吸收峰。
本发明的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型可按以下方法制备：
本发明所用原料6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物粗品是按现有技术制备得到的。
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物粗品加入到第一溶剂低级醇中进行溶解，然后加入极性小于第一溶剂的第二溶剂进行反滴，冷却析晶，抽滤，干燥，得到6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的白色晶体。
第一溶剂优选甲醇或乙醇。
第二溶剂选自异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、异丙醚、二氧六环等中的一种或几种的混合物。
所加第二溶剂的体积为第一溶剂体积的0.5～20倍，优选1～10倍。
本发明采用重结晶法制备6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型，舍弃了过柱法，操作简单，且效率高、成本低，更适合于工业化生产。采用本发明方法制备所得6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶体纯度高，更有利于进行后续反应，制备高纯度的比阿培南。
附图说明
下列粉末X-射线衍射谱附图的检测条件如下：
仪器：XRD D8 ADVANCE
靶：Cu-Ka辐射，2θ＝5-60°
阶跃角：0.02°
管压：40KV
管流：50mA
计算时间：0.3秒
图1为实施例1所得6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型的粉末X-射线衍射谱图。
图2为实施例2所得6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型的粉末X-射线衍射谱图。
图3为实施例3所得6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型的粉末X-射线衍射谱图。
图4为实施例4所得6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型的粉末X-射线衍射谱图。
图5为实施例5所得6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型的粉末X-射线衍射谱图。
图6为本发明所得6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物晶型的红外吸收谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物200g加甲醇150mL溶解，在搅拌下滴加丙酮1500mL，冰水浴冷却，继续搅拌至有大量固体析出，保温5h，抽滤，干燥得白色晶体165.1g，mp 124～126℃，HPLC纯度97.6％，对所得晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见表1，所得晶体的粉末X-射线衍射谱图见附图1。
表1
| d值 | 2θ角 | 峰强比(I/I0) |
| 2.53995 | 35.309 | 54.2 |
| 2.63049 | 34.056 | 16.3 |
| 2.71538 | 32.960 | 23.6 |
| 2.73727 | 32.689 | 50.4 |
| 2.96037 | 30.164 | 20.2 |
| 3.24230 | 27.487 | 100.0 |
| 3.33524 | 26.707 | 98.8 |
| 3.43110 | 25.948 | 18.8 |
| 3.46939 | 25.656 | 41.5 |
| 3.67214 | 24.218 | 54.6 |
| 4.09621 | 21.678 | 17.3 |
| 4.27631 | 20.755 | 13.9 |
| 4.99226 | 17.752 | 34.8 |
| 5.10424 | 17.360 | 23.9 |
实施例2
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物粗品200g加甲醇150mL溶解，然后在搅拌下滴加异丙醇900mL，继续搅拌至有大量固体析出，冰水浴冷却，保温5h，抽滤，干燥得白色晶体155.7g。mp126～128℃，HPLC纯度98.0％，对所得晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见表2，所得晶体粉末X-射线衍射谱图见附图2。
表2
| d值 | 2θ角 | 峰强比(I/I0) |
| 2.54258 | 35.271 | 28.5 |
| 2.63293 | 34.023 | 7.2 |
| 2.74194 | 32.632 | 32.3 |
| 3.24881 | 27.431 | 100.0 |
| 3.34379 | 26.637 | 69.0 |
| 3.43554 | 25.913 | 7.1 |
| 3.47535 | 25.612 | 21.0 |
| 3.67484 | 24.200 | 31.2 |
| 4.10255 | 21.644 | 9.9 |
| 4.28714 | 20.702 | 9.8 |
| 5.00128 | 17.720 | 26.8 |
| 5.11587 | 17.320 | 32.9 |
| 6.15440 | 14.380 | 6.9 |
| 7.28420 | 12.141 | 5.1 |
实施例3
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物200g加甲醇150mL溶解，在搅拌下滴加乙酸乙酯250mL，异丙醚250mL，冰水浴冷却，继续搅拌至有大量固体析出，保温5h，抽滤，干燥得白色晶体162.4g，mp126～128℃，HPLC纯度98.2％，对所得晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见表3，所得晶体的粉末X-射线衍射谱图见附图3。
表3
| d值 | 2θ角 | 峰强比(I/I0) |
| 2.04509 | 44.254 | 14.9 |
| 2.28183 | 39.459 | 12.7 |
| 2.54033 | 35.303 | 44.9 |
| 2.63038 | 34.057 | 15.1 |
| 2.73867 | 32.672 | 37.3 |
| 2.95832 | 30.186 | 12.4 |
| 3.24230 | 27.487 | 100.0 |
| 3.33518 | 26.707 | 79.5 |
| 3.42890 | 25.965 | 13.7 |
| 3.46948 | 25.656 | 41.4 |
| 3.67190 | 24.219 | 47.3 |
| 4.09728 | 21.673 | 15.7 |
| 4.27687 | 20.752 | 17.7 |
| 4.99285 | 17.750 | 46.4 |
| 5.10320 | 17.363 | 41.6 |
| 6.15342 | 14.383 | 11.4 |
| 7.28489 | 12.140 | 11.6 |
实施例4
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物粗品200g加乙醇200mL溶解，在搅拌下滴加异丙醇400mL，乙酸乙酯400mL，继续搅拌至有大量固体析出，冰水浴冷却，保温5h，抽滤，干燥得白色晶体168.2g。mp126～128℃，HPLC纯度98.2％，对所得晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见表4，所得晶体粉末X-射线衍射谱图见附图4。
表4
| d值 | 2θ角 | 峰强比(I/I0) |
| 2.53952 | 35.315 | 42.0 |
| 2.62939 | 34.070 | 13.6 |
| 2.73953 | 32.661 | 41.5 |
| 3.24144 | 27.495 | 100 |
| 3.33549 | 26.705 | 88.0 |
| 3.42885 | 25.965 | 21.0 |
| 3.47025 | 25.650 | 32.8 |
| 3.66983 | 24.233 | 44.7 |
| 4.09570 | 21.681 | 16.2 |
| 4.27692 | 20.752 | 11.8 |
| 4.99067 | 17.758 | 55.7 |
| 5.10322 | 17.363 | 43.5 |
| 6.13333 | 14.430 | 15.9 |
| 7.28144 | 12.145 | 13.3 |
实施例5
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物200g加乙醇200mL溶解，在搅拌下滴加二氧六环1500mL，冰水浴冷却，继续搅拌至有大量固体析出，保温5h，抽滤，干燥得白色晶体162.0g，mp124～126℃，HPLC纯度96.4％，对所得晶体进行粉末X-射线衍射分析，对所得晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见表5，所得晶体粉末X-射线衍射谱图见附图5。
表5
| d值 | 2θ角 | 峰强比(I/I0) |
| 2.04472 | 44.262 | 12.5 |
| 2.54106 | 35.293 | 41.5 |
| 2.63153 | 34.042 | 15.2 |
| 2.74028 | 32.652 | 41.8 |
| 2.96342 | 30.133 | 12.1 |
| 3.24230 | 27.487 | 100.0 |
| 3.33727 | 26.690 | 84.7 |
| 3.43019 | 25.955 | 16.1 |
| 3.46907 | 25.659 | 40.3 |
| 3.67411 | 24.204 | 61.3 |
| 4.09435 | 21.688 | 21.2 |
| 4.28151 | 20.729 | 15.6 |
| 4.99462 | 17.744 | 45.7 |
| 5.10203 | 17.367 | 42.7 |
| 6.14461 | 14.403 | 8.9 |
| 7.25910 | 12.183 | 7.8 |
实施例6
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物粗品200g加甲醇150mL溶解，在搅拌下滴加丙醇500mL，甲酸乙酯300mL，继续搅拌至有大量固体析出，冰水浴冷却，保温5h，抽滤，干燥得白色晶体163.2g，mp125～127℃，HPLC纯度97.8％，所得晶型的粉末X-射线衍射图谱在2θ角值为17.365，17.750，20.745，21.678，24.217，25.656，25.961，26.703，27.487，32.671，34.056，35.308处有峰，峰强与附图1～5相比略有变化。
实施例7
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物200g加乙醇200mL溶解，在搅拌下滴加异丙醚1800mL，冰水浴冷却，继续搅拌至有大量固体析出，保温5h，抽滤，干燥得白色晶体152.0g，mp126～128℃，HPLC纯度98.1％，对所得晶体进行粉末X-射线衍射分析，所得晶型的粉末X-射线衍射图谱在2θ角值为17.362，17.752，20.750，21.683，24.228，25.659，25.955，26.701，27.494，32.669，34.066，35.312处有峰，峰强与附图1～5相比略有变化。
实施例8
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物200g加乙醇200mL溶解，在搅拌下滴加异丙醇1200mL，冰水浴冷却，保温5h，继续搅拌至有大量固体析出，抽滤，干燥得白色晶体158.2g，mp126～128℃，HPLC纯度98.0％，对所得晶体进行粉末X-射线衍射分析，所得晶型的粉末X-射线衍射图谱在2θ角值为17.342，17.729，20.718，21.643，24.206，25.615，25.924，26.687，27.434，32.636，34.033，35.298处有峰，峰强与附图1～5相比略有变化。
实施例9 比阿培南的制备
将按本发明方法得到的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物4.6g和(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酞氧基-6-[(1R)-1-羟乙基」-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环「3.2.0」庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯12g加入到无水乙腈60mL中，0℃下滴加二异丙基胺4.2g，同温反应2h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到淡黄色固体9.5g。
将所得固体9g加入50mL四氢呋喃，0.3mol/L磷酸盐缓冲液(pH5.6)150mL，搅拌溶解，加入20％钯碳1.5g，控制压力10kg/m2，在40℃反应30min，过滤，水相用乙酸乙酯100mL×2洗涤，加入丙酮200mL，室温搅拌2h，过滤，固体用丙酮洗涤，减压干燥，得比阿培南固体4.6g，HPLC纯度为98.2％。
Claims (6)
1.一种6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型，其特征在于：其粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在17.360±0.2，17.752±0.2，20.755±0.2，21.678±0.2，24.218±0.2，25.656±0.2，25.948±0.2，26.707±0.2，27.487±0.2，32.689±0.2，34.056±0.2，35.309±0.2处有峰，且2θ为27.487±0.2的峰强为100％，2θ为26.707±0.2的峰强比I/I0不低于60％。
2.如权利要求1所述的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型，其特征在于：其红外吸收图谱在3109、2426、1631、1509、1446、1403、1349、1275、1226、1184、1138、974、885、712、649cm-1处有吸收峰。
3.一种如权利要求1所述的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型的制备方法，其特征在于：将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物粗品加入到第一溶剂低级醇中进行溶解，室温下，慢慢加入极性小于第一溶剂的第二溶剂进行反滴，冷却析晶，抽滤，干燥，得到6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓氯化物的白色晶体，其中，第一溶剂选自甲醇或乙醇。
4.如权利要求3所述的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型的制备方法，其特征在于：第二溶剂选自异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、异丙醚、二氧六环中的一种或几种的混合物。
5.如权利要求3所述的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型的制备方法，其特征在于：所加第二溶剂的体积为第一溶剂体积的0.5～20倍。
6.如权利要求5所述的6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型的制备方法，其特征在于：所加第二溶剂的体积为第一溶剂体积的1～10倍。
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| Toshio Kumagai等.New Straightforward Synthesis and Characterization of a Unique 1â-Methylcarbapenem Antibiotic Biapenem Bearing a ó-Symmetric Bicyclotriazoliumthio Group as the Pendant Moiety.《J.Org.Chem》.1998,第63卷(第8期),8145-49. * |
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