CN102633800B - 美罗培南中间体的晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN102633800B CN201110038447.4A CN201110038447A CN102633800B CN 102633800 B CN102633800 B CN 102633800B CN 201110038447 A CN201110038447 A CN 201110038447A CN 102633800 B CN102633800 B CN 102633800B
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Abstract

本发明提供了美罗培南中间体的晶体及其制备方法和应用。其中，所述美罗培南中间体为式(I)所示化合物。使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，式(I)所示化合物的一种晶体在约5.16±1、约12.86±1、约15.5±1、约17.58±1、约18.34±1、约21.14±1和约21.52±1处有衍射峰。另一种晶体在约5.14±1、约12.84±1、约15.46±1、约17.54±1、约18.34±1、约21.06±1和约21.50±1处有衍射峰。这两种晶体比现有技术中该化合物的无定型形态以及其它晶型稳定性更好，纯度更高，更适用于制备美罗培南。

Description

美罗培南中间体的晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素美罗培南的关键中间体——4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯的新型晶体及其制备方法和应用。
背景技术
4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯(结构见式I)是具有优良抗菌性能的碳青霉烯抗生素美罗培南(结构见式II)的重要中间体，它的稳定性决定药物活性成分美罗培南的品质。无定型化合物的稳定性往往较差，相比之下，结晶态化合物具有稳定、纯度高的特点，因此针对上述中间体的结晶形态的研究仍在持续不断的进行。
Figure BSA00000434619100011
Figure BSA00000434619100021
WO2005118586最先公开了式I所示化合物的一种晶型，其特征在于以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.1，12.8，15.5，17.6，18.4，21.1，21.5，23.4处有衍射峰，具体的X-射线粉末衍射数据如表1所示：
表1 WO2005118586所公开的晶型的X-射线粉末衍射数据
Figure BSA00000434619100022
  21.477   4.13404   37.5
  22.120   4.01542   28.0
  22.404   3.96519   31.0
  23.411   3.79678   33.6
  25.872   3.44089   22.5
  26.605   3.34785   24.4
  27.545   3.23564   31.7
该晶型的外观为杆状或短针状晶体，熔点为156-159℃，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。该专利还公开了该晶型的制备方法，其特征在于将含有4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯的烷酸烷基酯溶液浓缩后，在常温下搅拌得到结晶，或者将其无定型状态在烷酸烷基酯中重结晶，得到具有该晶型的结晶物。该专利进而比较了该化合物的无定形态与所公开的结晶的纯度和稳定性，结果显示该晶型相比无定形具有更高的纯度，其在70℃的条件下稳定得多。
CN101628914A公开了式I所示化合物的另外一种晶型，其特征在于以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.01、7.0、10.3、15.5、17.0、20.8、22.6、26.4处有衍射峰。该晶型的外观为浅黄色针状结晶，熔点为151-153℃，其X-射线衍射数据如表2所示，其图谱如图2所示：
表2 CN101628914A所公开的晶型的X-射线粉末衍射数据
Figure BSA00000434619100031
  12.515   7.0674   7.4
  12.824   6.89778   10.1
  13.12   6.74238   12
  13.46   6.57325   13.7
  13.935   6.35002   14.7
  14.148   6.25482   16.1
  15.472   5.72235   42.7
  15.751   5.62166   23.8
  16.987   5.21529   72.3
  17.561   5.0462   31.6
  18.335   4.83496   24.8
  19.085   4.64653   11.8
  19.719   4.49848   26.7
  20.101   4.41393   22.8
  20.769   4.27349   39.9
  22.112   4.0168   11.6
  22.541   3.94135   30.6
  23.300   3.81463   32
  24.031   3.70026   23.5
  24.885   3.5751   9.7
  25.345   3.51129   14.5
  26.421   3.37066   18.7
  27.525   3.23795   12.1
  28.925   3.08437   11.1
  31.233   2.8615   6.7
该专利还公开了该晶型的制备方法，具体为将含有4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯的溶液浓缩后在酮类溶剂中结晶。
发明内容
本发明一个目的在于提供一种美罗培南中间体4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯的新型晶体。
本发明另一个目的在于提供一种美罗培南中间体4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯的新型晶体的制备方法。
本发明又一个目的在于提供美罗培南中间体4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯的新型晶体在制备美罗培南中的用途。
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶体，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约5.16±1、约12.86±1、约15.5±1、约17.58±1、约18.34±1、约21.14±1和约21.52±1处有衍射峰。
具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约15.5±1、约17.58±1和约18.34±1处的衍射峰的强度比为100∶95∶94。
更具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体的衍射峰如说明书附图3所示。
进一步具体地，所述晶体的熔点为161～163℃。
一方面，本发明提供了另一种式(I)所示化合物的晶体，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约5.14±1、约12.84±1、约15.46±1、约17.54±1、约18.34±1、约21.06±1和约21.50±1处有衍射峰。
具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约15.46±1、约17.54±1和约18.34±1处的衍射峰的强度比为100∶84∶100。
更具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体的衍射峰如说明书附图4所示。
进一步具体地，所述晶体的熔点为160～164℃。
另一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
将式(I)所示化合物溶解在有机溶剂中，增加其过饱和度，直到析出晶体，其中所述有机溶剂包含烷酸烷基酯与卤代烷烃。
在上述制备方法中，优选地，有机溶剂由烷酸烷基酯与卤代烷烃组成。更优选地，烷酸烷基酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯和甲酸甲酯中的一种或多种，优选为一种，更优选为乙酸乙酯；卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种，优选为一种，更优选为二氯甲烷。烷酸烷基酯与卤代烷烃的体积比可以为3∶1至1∶1，优选为1.2∶1。所述有机溶剂总体积(以毫升计)与式I所示化合物的质量(以克计)比为5～20∶1，优选为8～15∶1。
在上述制备方法中，将式(I)所示化合物溶解在有机溶剂中的温度可以为10℃至有机溶剂的回流温度。
在上述制备方法中，增加其过饱和度的方法可以选自降温、搅拌和滴加不良溶剂中的一种或多种。
又一方面，本发明提供了上述两种晶体在制备美罗培南中的用途。
在上述制备方法中，式(I)所示化合物可以通过已知路线，如中国专利ZL200610057578.6中所述的方法合成，合成出的式(I)所示化合物包含在有机溶剂中，必要时可用水萃取该溶液若干次，并对溶液进行干燥处理，继而浓缩至干，再用于之后的结晶操作；当然也可以将无定型形态的式(I)所示化合物直接用于之后的结晶操作。需要指出的是，在上述制备方法的结晶过程中，为了达到充分析晶的目的，可以采取一系列本技术领域专业人员已知的其他措施，这都应涵盖在本发明的范围之内。结晶步骤完成后，可采用通常的方式对式(I)所示化合物的结晶物进行分离，例如过滤、洗涤、真空干燥等过程。所得晶体的纯度均大于98.5％(面积归一法)，通常大于99％(面积归一法)。收率通常在90％以上。
与现有技术相比，本发明的优势在于：本发明提供的4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯的新晶体比现有技术中该化合物的无定型形态以及其它晶型的稳定性更好，纯度更高，更适用于制备美罗培南；同时，本发明提供的制备所述新晶体的方法操作简单、方便，更适于工业生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1为WO2005118586公开的式(I)所示化合物晶型的XRD图谱；
图2为CN101628914A公开的式(I)所示化合物晶型的XRD图谱；
图3为本发明实施例1制备的式(I)所示化合物晶体的XRD图谱；
图4为本发明实施例2制备的式(I)所示化合物晶体的XRD图谱。
具体实施方式
下面进一步通过实施例对本发明进行详细阐明，需要指出的是，下列实施例均不以任何形式限制本发明的范围。
其中，(4R，5R，6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯可以根据现有文献公开的任何一种方法来制备，如专利CN1824666所公开的。
实施例1
制备4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯(式I)晶体
将33.0g的化合物(4R，5R，6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯加入到反应瓶中，加入200.0g乙腈、10.0g二异丙基乙胺，19.0g美罗培南支链，在-10℃下反应。反应完毕后向反应液中补加500g乙酸乙酯，用500毫升的6％(g/mL)磷酸二氢钠水溶液洗涤两次，分相，得到含有式I所示化合物的有机溶液。
向上述溶液中加入10g无水硫酸钠干燥后，旋蒸至干。加入170ml乙酸乙酯和150ml二氯甲烷，加热回流溶解，缓慢降温至10℃，搅拌12小时，过滤，少量5℃的乙酸乙酯洗涤后真空干燥，得到类白色针状晶体I 35g，熔点为161-163℃。液相归一法纯度为98.9％。对得到的晶体进行X射线衍射测试，测试仪器：D/max-3A；检测条件：Cu靶Kα1射线，电压35kV，电流25mA，发散狭缝1°，防散射狭缝1°，接受狭缝0.3mm、0.3mm，2θ范围：3°-50°，得到的数据如表3所示，XRD谱图如图3所示。
表3：实施例1得到的晶体的XRD图谱数据
Figure BSA00000434619100081
  26.66   3.3408   26
  27.56   3.2337   28
  28.92   3.0847   15
  32.72   2.7346   15
  38.64   2.3282   15
  42.04   2.1484   14
实施例2
制备4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯(式I)晶体
将20.0g的化合物(4R，5R，6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯加入到反应瓶中，加入120.0g乙腈、6.0g二异丙基乙胺，12.0g美罗培南支链，在-10℃下反应。反应完毕，向反应液中补加300g乙酸乙酯，用300毫升的6％(g/mL)磷酸二氢钠水溶液洗涤两次，分相，得到含有式I所示化合物的有机溶液。
向上述溶液中加入6g无水硫酸钠干燥后，旋蒸至干。加入133ml乙酸乙酯和116ml二氯甲烷，加热回流溶解，缓慢降温至20℃，滴加入300ml乙酸乙酯，搅拌12小时，过滤，少量5℃的乙酸乙酯洗涤后真空干燥，得到类白色针状晶体I 20g，熔点为161-162℃。液相归一法纯度98.5％。对得到的晶体进行X射线衍射测试，测试仪器：D/max-3A；检测条件：Cu靶Kα1射线，电压35kV，电流25mA，发散狭缝1°，防散射狭缝1°，接受狭缝0.3mm、0.3mm，2θ范围：3°-50°，得到数据如表4所示，XRD谱图如图4所示。
表4：实施例2得到的晶体的XRD图谱的数据
  13.20   6.7015   21
  15.46   5.7266   100
  15.84   5.5901   30
  17.54   5.0519   84
  18.34   4.8333   100
  19.22   4.6139   14
  19.78   4.4846   17
  20.28   4.3751   16
  20.64   4.2996   21
  21.06   4.2148   41
  21.50   4.1295   58
  22.42   3.9621   41
  23.46   3.7888   48
  25.04   3.5532   16
  25.92   3.4345   31
  26.62   3.3457   30
  27.54   3.2360   30
  28.42   3.1378   18
  29.04   3.0722   20
  29.30   3.0455   16
  29.70   3.0054   15
  31.28   2.8571   16
  38.60   2.3305   15
  41.64   2.1671   14
  42.10   2.1445   14
实施例3
制备4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯(式I)晶体
向20g式I所示化合物的无定型固体(按照WO2007031858所述的方法合成)中加入90ml乙酸乙酯和80ml二氯甲烷，加热溶解，降温至室温，滴加80ml乙酸乙酯，搅拌10小时，过滤，少量5℃的乙酸乙酯洗涤后真空干燥，得到类白色针状晶体I 19.5g，162-163℃，液相归一法纯度为99.5％。
实施例4
制备(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸(式II)
将实施例1中所得4-硝基苄基-(4R，5S，6S)-3-{[(3S，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-3-基]硫代}-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]-庚-2-烯-2-羧酸酯(式I)10g溶于250ml四氢呋喃中，搅拌下加入200ml水，5.5g的2，6-二甲基吡啶和2g 10％的钯碳。1.5MPa下氢化1小时。过滤除去钯碳，加入800ml丙酮。10℃下搅拌1小时，有大量晶体析出。保温加入400ml丙酮，2小时后过滤，丙酮洗涤后干燥，得到4.8g浅黄色晶体，收率为76.6％，外标含量为96.8％。

Claims (19)

1.一种式（I）所示化合物的晶体，
其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约5.16±1、约12.86±1、约15.5±1、约17.58±1、约18.34±1、约21.14±1和约21.52±1处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约15.5±1、约17.58±1和约18.34±1处的衍射峰的强度比为100：95：94。
3.根据权利要求1或2所述的晶体，其特征在于，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体的衍射峰如说明书附图3所示。
4.根据权利要求1或2所述的晶体，其特征在于，所述晶体的熔点为161～163℃。
5.一种式（I）所示化合物的晶体，
Figure FDA0000396389820000012
其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约5.14±1、约12.84±1、约15.46±1、约17.54±1、约18.34±1、约21.06±1和约21.50±1处有衍射峰。
6.根据权利要求5所述的晶体，其特征在于，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约15.46±1、约17.54±1和约18.34±1处的衍射峰的强度比为100：84：100。
7.根据权利要求5或6所述的晶体，其特征在于，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体的衍射峰如说明书附图4所示。
8.根据权利要求5或6所述的晶体，其特征在于，所述晶体的熔点为160～164℃。
9.一种式（I）所示化合物的晶体的制备方法，
Figure FDA0000396389820000021
该制备方法包括以下步骤：
将式（I）所示化合物溶解在有机溶剂中，增加其过饱和度，直到析出晶体，其中所述有机溶剂包含烷酸烷基酯与卤代烷烃；所述烷酸烷基酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯和甲酸甲酯中的一种或多种；卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述烷酸烷基酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯和甲酸甲酯中的一种。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述烷酸烷基酯为乙酸乙酯。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种。
13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃为二氯甲烷。
14.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂由烷酸烷基酯与卤代烷烃组成。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述烷酸烷基酯与卤代烷烃的体积比为3：1至1：1；所述有机溶剂总体积与式（I）所示化合物的质量比为5～20：1。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述烷酸烷基酯与卤代烷烃的体积比为1.2：1。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂总体积与式（I）所示化合物的质量比为8～15：1。
18.根据权利要求9至14中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述将式（I）所示化合物溶解在有机溶剂中的温度为10℃至有机溶剂的回流温度。
19.根据权利要求9至14中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述增加其过饱和度的方法选自降温、搅拌和滴加不良溶剂中的一种或多种。
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