CN102702201B - 一种多尼培南中间体化合物、其制备方法和用途以及多尼培南的制备方法 - Google Patents

一种多尼培南中间体化合物、其制备方法和用途以及多尼培南的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物，其中，PNB为对硝基苄基，且HX为酸；并且，当HX为一元酸时，n＝1；当HX为多元酸时，n＝2。本发明还提供一种制备该多尼培南中间体化合物(XIV)的方法；另外还提供一种采用该多尼培南中间体化合物(XIV)以较简便的方法、较高的收率和较低的生产制造成本来制备多尼培南(I)的方法。本发明提供的新型单保护的多尼培南中间体化合物只含一个保护基，降低了后续催化加氢去保护步骤的难度和复杂性，从而提高了催化氢化反应的收率，且降低了最终产品的生产制造成本，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种多尼培南中间体化合物、其制备方法和用途以及多尼培南的制备方法
技术领域
本发明涉及一种多尼培南中间体及其制备方法，以及采用该中间体制备多尼培南的方法。 
背景技术
以亚胺培南(Imipenem)、美罗培南(Meropenem)、比阿培南(Biapenem)等为代表的碳青霉烯类抗生素因其广谱的和超强的抗菌活性和对β-内酰胺酶稳定以及低毒性等特点，已经成为治疗严重细菌感染的最重要的抗菌药物之一。 
多尼培南(Doripenem)，化学名：(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基7-氧代-3-[[(3S，5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，结构如(I)所示，由日本盐野义公司(Shionogi)研发，2005年首次在日本上市，商品名为“Finibax”，属1-β甲基型碳青霉烯类抗生素，具有广谱的抗菌活性。近几年已发展出了多种多尼培南的制备方法，通常是通过碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物(II)和其侧链化合物(III)反应制得中间体化合物(IV)后，再催化加氢除去保护基后制备，过程如下所示： 
Figure BDA0000147061070000021
依照以上路线，Organic Process Research&Development 2003，7，846-850报道了如下所示的制备多尼培南(I)的方法： 
Figure BDA0000147061070000022
(PNB＝p-O2NC6H4CH2，PNZ＝p-O2NC6H4CH2OCO，Boc＝(CH3)3COCO，Ac＝CH3CO) 
在该方法中，双保护的多尼培南中间体化合物(VII)以88％的收率制得，但由于其是无定型的泡沫状固体，不易纯化和保存，而中间体化合物(VII)的纯度对后续的催化加氢去保护步骤有较大影响(后续催化加氢去保护基得到多尼培南(I)步骤的收率只有73％)。因此，该方法不是一个较好的工业化制备多尼培南(I)的方法。 
专利EP0528678报道了通过柱层析对中间体化合物(VII)进行纯化，然后进行催化加氢去保护得到多尼培南的方法。虽然中间体化合物(VII)通过柱层 析纯化后提高了后续催化加氢去保护基步骤的收率(以纯化后的中间体化合物(VII)催化加氢去保护基能以84.8％的收率得到多尼培南(I))，但柱层析分离纯化中间体化合物(VII)步骤无疑增加了多尼培南的生产制造成本并降低了生产效率，因此，该方法也不是一个较好的工业化制备多尼培南(I)的方法。 
为克服双保护的多尼培南中间体化合物(VII)的纯化难题，专利CN101613351报道了一种分离纯化中间体化合物(VII)的方法。该方法将双保护的多尼培南中间体化合物(VII)在特定条件下(向其溶液中连续添加甲醇)得到其甲醇溶剂合物晶体(VIII)： 
Figure BDA0000147061070000031
通过该方法，虽能以一定的收率(最高收率87％)得到了纯度在98％以上的双保护的多尼培南中间体化合物晶体(VIII)，为纯化中间体化合物(VII)提供了方便，但该方法操作时间较长(为得到87％的收率，需搅拌8小时)，降低了生产效率，因此，该方法仍不是一个较好的工业化生产多尼培南(I)的方法。 
专利WO2007009354报道了通过如下所示路线制备多尼培南(I)的方法： 
Figure BDA0000147061070000032
该方法先制备出了三保护的多尼培南中间体化合物(X)，然后再通过催化加氢去保护得到多尼培南(I)。该方法虽减少了在侧链化合物去保护基的步骤，但由于所得中间体化合物(X)为无定型发泡状固体，不易纯化和保存，这也给后续催化加氢去保护步骤带来一定困难；另外，中间体化合物(X)含三个保护基，增加了催化加氢去保护的复杂性。以上两点导致了后续催化加氢去保护步骤的收率较低(49％)，因此，该法不是一个较好的工业化生产多尼培南(I)的方法。 
除以上三种方法外，中国医药工业杂志(2006年，37卷，6期，361-363页)还报道了通过如下所示路线制备多尼培南(I)的方法： 
Figure BDA0000147061070000041
在该方法中，由于侧链化合物(XI)的保护基与母核化合物(II)的保护基不一致，因此，该方法分两次分别以不同的方法除去多尼培南中间体化合物(XII)的保护基，这无疑增加了反应步骤，降低了母核化合物(II)的使用效率，增加了生产成本。另外，由于多尼培南中间体化合物(XIII)未经纯化而直接进行催化加氢去保护，导致了后续催化加氢去保护步骤的收率较低(58.1％)，因此，该法也不是一个较好的工业化生产多尼培南(I)的方法。 
综合以上四种方法可以看出，现有的制备的方法所制备的保护多尼培南中间体化合物(如中间体化合物(VII)、(X)和(XIII))不易纯化和保存，这给后续催化加氢去保护步骤中带来诸多困难；另外，多保护基(如中间体化合物(VII)和(X))也增加了后续催化加氢去保护步骤的复杂性和难度，降低了催化加氢步骤的收率，增加了生产制造费用，因此，寻找更易于工业化生产和纯化的保护多尼培南中间体化合物以及更高效的催化加氢去保护方法显得尤为重要和迫切。 
发明内容
本发明的一个目的是提供一种易于工业化生产和纯化的多尼培南中间体化合物(XIV)。 
本发明的另一个目的是提供制备该多尼培南中间体化合物(XIV)的方法 
本发明的第三个目的是提供一种采用该多尼培南中间体化合物(XIV)以较简便的方法、较高的收率和较低的生产制造成本来制备多尼培南(I)的方法。 
本发明的技术方案如下： 
一方面，本发明提供了一种式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物， 
其中，PNB为对硝基苄基，且HX为酸；并且，当HX为一元酸时，n＝1；当HX为多元酸时，n＝2。 
根据酸碱质子理论，按照酸可给出的质子(H+)的数目，可以把酸分为一元酸(如HCl，NH4 +)，二元酸(如H2C2O4，H2SO4)和三元酸(如H3PO4)等。在本文中，将非一元酸统称为多元酸。一元酸和多元酸既可以是无机酸，也可以是有机酸。 
本发明人发现，当HX为一元酸时，n为1；当HX为二元酸时，n为2，但HX为大于二元酸的多元酸(如三元酸)时，n仍然为2，并不会随着可给出的质子(H+)数目增加而增加。这可能与空间位阻有关，也可能与多元酸给出两个质子(H+)后，第三个质子酸性太弱，难以再给出有关。 
优选地，所述HX为无机酸或有机酸； 
优选地，所述HX选自盐酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、三氯乙酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸； 
进一步优选地，所述HX为盐酸、硫酸、磷酸或乙酸。当HX为盐酸或乙酸时，n＝1；当HX为硫酸或磷酸时，n＝2。 
优选地，该多尼培南中间体化合物(XIV)为晶体。 
进一步优选地，本发明提供一种所述多尼培南中间体化合物(XIV)的晶体，其中HX为盐酸，n＝1。使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2θ角表示的衍射峰：14.05±0.2°、17.25±0.2°、21.65±0.2°、22.60±0.2°、31.80±0.2°、45.60±0.2°；优选地还包括以下述2θ角表示的衍射峰：9.40±0.2°、27.45±0.2°。 
本发明还提供另一种所述多尼培南中间体化合物(XIV)的晶体，其中HX为硫酸，n＝2。使用Cu-Kα辐射，该晶体的X射线衍射图谱包括以下述2θ角表示的衍射峰：14.05±0.2°、17.20±0.2°、21.20±0.2°、21.65±0.2°、22.50±0.2°、45.55±0.2°；优选地还包括以下述2θ角表示的衍射峰：12.90±0.2°。 
本发明还提供又一种所述多尼培南中间体化合物(XIV)的晶体，其中HX为乙酸，n＝1。使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2θ角表示的衍射峰：13.45±0.2°、17.45±0.2°、21.20±0.2°、22.55±0.2°、25.15±0.2°、45.60±0.2°；优选地还包括以下述2θ角表示的衍射峰：8.85±0.2°、24.15±0.2°、27.45±0.2°、33.95±0.2°。 
本发明还提供再一种所述多尼培南中间体化合物(XIV)的晶体，其中HX为磷酸，n＝2。使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2θ角表示的衍射峰：14.10±0.2°、17.15±0.2°、18.90±0.2°、19.25±0.2°、21.55±0.2°；优选地还包括以下述2θ角表示的衍射峰：12.90±0.2°、24.80±0.2°。 
上面2θ角是在X射线衍射图谱中选择相对强度强的主峰得到的，结晶结构未必仅被这些值所限定，即可以含有除此之外的峰。此外，一般通过X射线分析测定结晶时，其峰由于测定仪器、测定条件、附着溶剂的存在等有可能产生一些测定误差。例如2θ角有可能产生±0.2°左右的测定误差，因此鉴定晶体结构时，应该考虑到一些误差，通过实质上与上述同样的X射线谱图赋予特征的结晶都在本发明的范围内。 
另一方面，本发明提供该多尼培南中间体化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤： 
(1-1)在有机溶剂中，使碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物(II)和多尼培南侧链化合物(XV)在碱的作用下发生缩合反应， 
Figure BDA0000147061070000071
以及 
(1-2)将步骤(1-1)得到的反应液或产物与含HX的水溶液反应，以得到式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物， 
Figure BDA0000147061070000072
式(XIV)中，PNB为对硝基苄基，且HX为酸；并且，当HX为一元酸时，n＝1；当HX为多元酸时，n＝2。 
优选地，HX选自盐酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、三氯乙酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸。 
其中，所述步骤(1-1)中的有机溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺中的一种或几种，优选N，N-二甲基甲酰胺和/或乙腈； 
优选地，所述步骤(1-1)的所用碱为有机碱，优选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、四甲基胍、三正丁胺中的一种或几种，优选三乙胺和/或N，N-二异丙基乙胺； 
优选地，所述步骤(1-1)的反应温度为-60～15℃，优选-35～-15℃； 
优选地，所述步骤(1-1)中碳青霉烯类抗生素母核化合物(II)、多尼培南侧链化合物(XV)与有机碱的摩尔比为1∶1～2∶1～3，优选1∶1.2∶2.5； 
优选地，所述步骤(1-1)的反应浓度以母核化合物(II)计，可以为0.01～2mol/L，优选0.2mol/L； 
优选地，所述步骤(1-1)的反应时间为3～24小时，优选3～5小时。 
优选地，所述步骤(1-2)中，HX与步骤(1-1)中的母核化合物(II) 的摩尔比为1～10∶1，优选5～6∶1；含HX的水溶液的重量百分比浓度为0.01％～1％，优选0.5％～1％； 
所述步骤(1-2)的反应温度为-15～40℃，优选0～10℃；反应时间为3～36小时，优选5～6小时。 
优选地，所述制备方法在步骤(1-2)之后还包括以下步骤： 
(1-3)加入有机溶剂搅拌、洗涤，以进行纯化； 
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、甲苯中的一种或几种； 
优选地，所述有机溶剂的体积为步骤(1-1)中采用的有机溶剂的体积的1～10倍，优选1～3倍； 
第三方面，本发明提供了该多尼培南中间体化合物在制备多尼培南中的用途。本发明的多尼培南中间体化合物为单保护的多尼培南中间体，且可以为结晶性固体，因此可以直接、方便地用于制备多尼培南。 
第四方面，本发明提供了一种式(I)所示多尼培南的制备方法，包括：在溶剂中，在催化剂作用下，采用根据权利要求1至4中任一项所述的多尼培南中间体化合物通过催化氢化脱保护反应而制得式(I)所示多尼培南， 
Figure BDA0000147061070000081
其中，PNB为对硝基苄基，且HX为酸；并且，当HX为一元酸时，n＝1；当HX为多元酸时，n＝2。 
优选地，HX选自盐酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、甲酸、丙酸、正丁酸、 异丁酸、三氯乙酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸。 
进一步优选地，HX为盐酸、硫酸、磷酸或乙酸；当HX为盐酸或乙酸时，n＝1；当HX为硫酸或磷酸时，n＝2。 
优选地，该多尼培南中间体化合物(XIV)为晶体。 
优选地，在所述催化加氢脱保护反应中，所用溶剂为有机溶剂/水的混合溶剂；进一步优选地，有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、异丙醇中的一种或几种； 
更优选地，所述溶剂为四氢呋喃/水的混合溶剂；优选地，四氢呋喃的体积、水的体积和该多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为10～100ml∶10～100ml∶1g，优选15ml∶15ml∶1g； 
优选地，所述催化加氢脱保护反应所用催化剂选自Pd/C，Pd(OH)2/C，Pt/C，Raney Ni中的一种或几种，优选Pd/C；进一步优选地，Pd/C与单保护多尼培南中间体化合物(XIV)的质量比为0.05～2∶1，优选0.25∶1； 
优选地，所述催化加氢脱保护反应在1～40atm的氢气压力下进行，所述氢气压力进一步优选20～30atm； 
优选地，所述催化氢化脱保护反应在0～45℃的温度下进行；优选20～30℃； 
优选地，所述催化氢化脱保护反应在4～9的pH值进行，所述pH值进一步优选6.5～7.5。其中优选采用缓冲体系调节pH值，所述缓冲体系选自N-甲基吗啉/乙酸、N-甲基吗啉/盐酸、N-甲基吗啉/甲酸、2，6-二甲基吡啶、3-吗啉丙磺酸/氢氧化钠、碳酸氢钠、吗啉/乙酸、吗啉/盐酸、吗啉/甲酸、磷酸二氢钾/磷酸氢二钾中的一种或多种，优选N-甲基吗啉/乙酸和/或2，6-二甲基吡啶；其中，采用N-甲基吗啉/乙酸调节pH值时，N-甲基吗啉的体积、乙酸的体积和单保护多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为1～5ml∶0.05～2ml∶1g，优选1ml∶0.25ml∶1g；或者，采用2，6-二甲基吡啶调节pH值时，2，6-二甲基吡啶的体积和该多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为0.05～1ml∶1g，优选0.33ml∶1g。 
优选地，上述制备方法还包括： 
在所述催化氢化脱保护反应结束后，向获得的氢化液中加入与水互溶的有机溶剂，以析出多尼培南晶体(I)。 
其中，所加有机溶剂选自甲醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙 醇、四氢呋喃的一种或几种，优选甲醇/异丙醇和/或丙酮/异丙醇；进一步优选地，用甲醇/异丙醇做析晶溶剂，甲醇的体积、异丙醇的体积和该多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为30～100ml∶100～300ml∶1g，优选60ml∶225ml∶1g；或者，用丙酮/异丙醇做析晶溶剂，甲醇的体积、异丙醇的体积和该多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为20～100ml∶100～300ml∶1g，优选60ml∶225ml∶1g。 
优选地，多尼培南(I)的析晶温度为-15～5℃，优选-5～5℃。 
根据本发明的具体实施方式，本发明提供了一种式(I)所示多尼培南的制备方法， 
Figure BDA0000147061070000101
其中，PNB为对硝基苄基，且HX为酸；并且，当HX为一元酸时，n＝1；当HX为多元酸时，n＝2。 
优选地，HX选自盐酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、三氯乙酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸。 
进一步优选地，HX为盐酸、硫酸、磷酸或乙酸；当HX为盐酸或乙酸时，n＝1；当HX为硫酸或磷酸时，n＝2。 
优选地，该多尼培南中间体化合物(XIV)为晶体。 
该制备方法包括以下步骤： 
(1-1)在有机溶剂中，使碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物(II)和多尼培南侧链化合物(XV)在碱的作用下发生缩合反应， 
Figure BDA0000147061070000102
(1-2)将步骤(1-1)得到的反应液或产物与含HX的水溶液反应，然后得到式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物， 
Figure BDA0000147061070000111
(1-3)任选地加入有机溶剂搅拌、洗涤，以进行纯化； 
以及 
(2)在溶剂中，在催化剂作用下，采用式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物通过催化氢化脱保护反应而制得式(I)所示多尼培南。 
本发明的技术方案详述如下： 
根据本发明的具体实施方案，本发明提供的多尼培南中间体化合物(XIV)的结构和制备方法以及应用该中间体化合物制备多尼培南(I)的方法，如下所示： 
Figure BDA0000147061070000112
其中，当HX为一元酸时，n为1；当HX为多元酸时，n为2。 
优选地，当一元酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、三氯乙酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸时，n为1；当多元酸选自硫酸、磷酸、亚磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸时，n为2。 
更优选地，HX为盐酸、硫酸、磷酸或乙酸；当HX为盐酸或乙酸时，n＝1；当HX为硫酸或磷酸时，n＝2。 
优选地，该多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)为晶体。 
在本发明所提供的制备方法中，母核化合物(II)经二步反应制得多尼培南(I)： 
1，使母核化合物(II)与多尼培南侧链化合物(XV)在有机碱的作用下发生缩合反应，然后将所得反应液或产物与含HX的水溶液反应，分离即得所述的单保护的多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)；或进一步包括加入有机溶剂搅拌、洗涤的纯化步骤，得到高纯度结晶性单保护的多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)； 
2，使所得单保护的多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)通过催化氢化脱保护反应制得式(I)所示多尼培南。 
在所述步骤1中，所用有机溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺和乙腈；反应浓度以母核化合物(II)计，可以为0.01～2mol/L，优选0.2mol/L；有机碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、四甲基胍、三正丁胺，优选三乙胺和N，N-二异丙基乙胺；反应温度可以从-60～15℃，优选-35～-15℃；碳青霉烯类抗生素母核化合物(II)、多尼培南侧链化合物(XV)与有机碱的摩尔比为1∶1～2∶1～3，优选1∶1.2∶2.5；反应时间为3～24小时，优选3～5小时。待反应完毕后，将上述反应所得反应液倒入含酸(HX)的水溶液中反应，分离即得单保护多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)。所用酸为有机酸或无机酸，可以为一元酸或多元酸，选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、三氯乙酸、水杨酸，无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸，有机酸优选乙酸。当所用酸为盐酸和乙酸时，n＝1；当所用酸为硫酸和磷酸时，n＝2；酸与母核化合物(II)的摩尔比为1～10∶1，优选5～6∶1；酸的水溶液的重量百分比浓度为0.01～1％，优选0.5～1％；或者进一步包括加入有机溶剂搅拌、洗涤的纯化步骤；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、甲苯；其中优选乙酸乙酯和二氯甲烷；有机溶剂的体积为母核化合物(II)和多尼培南侧链化合物(XV)反应所用溶剂体积的1～10倍，优选1～3倍；母核化合物(II)和多尼培南侧链化合物(XV)反应液与酸的水溶液的成盐温度为-15～40℃，优选0～10℃；成盐时间为3～36小时，优选5～6小时。 
优选进一步加入有机溶剂搅拌、分离、洗涤，得到高纯度结晶性单保护多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)，再进入步骤2。 
在所述步骤2中，所用溶剂为有机溶剂/水的混合溶剂。进一步优选地，有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、异丙醇，优选四氢呋喃/水的混合溶剂；进一步优选地，四氢呋喃的体积，水的体积和单保护的多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)的质量的比为10～100ml∶10～100ml∶1g，优选15ml∶15ml∶1g；氢化反应的pH值范围为4～9，优选6.5～7.5；所用缓冲体系为N-甲基吗啉/乙酸、N-甲基吗啉/盐酸、N-甲基吗啉/甲酸、2，6-二甲基吡啶、3-吗啉丙磺酸/氢氧化钠、碳酸氢钠、吗啉/乙酸、吗啉/盐酸、吗啉/甲酸、磷酸二氢钾/磷酸氢二钾，优选N-甲基吗啉/乙酸和2，6-二甲基吡啶；用N-甲基吗啉/乙酸做缓冲剂时，N-甲基吗啉的体积、乙酸的体积和单保护的多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)的质量的比为1～5∶0.05～2∶1，优选1∶0.25∶1；用2，6-二甲基吡啶做缓冲剂时，2，6-二甲基吡啶的体积和单保护多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)的质量的比为0.05～1ml∶1g，优选0.33ml∶1g；氢化反应所用催化剂选自Pd/C，Pd(OH)2/C，Pt/C，Raney Ni，优选Pd/C；进一步优选地，Pd/C的质量与单保护的多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)的质量的比为0.05～2∶1，优选0.25∶1；氢化反应中氢气压力为1～40atm，优选20～30atm；优选地，所述催化氢化脱保护反应在0～45℃的温度下进行，优选20～30℃；氢化反应结束后，向氢化液中加入与水互溶的有机溶剂析出多尼培南晶体(I)。所加有机溶剂选自甲醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃或其中两种或多种溶剂的混合溶剂，优选甲醇/异丙醇和丙酮/异丙醇；进一步优选地，用甲醇/异丙醇做析晶溶剂时，甲醇的体积、异丙醇的体积和单保护的多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)的质量的比为30～100ml∶100～300ml∶1g，优选60ml∶225ml∶1g；用丙酮/异丙醇做析晶溶剂时，甲醇的体积、异丙醇的体积和单保护多尼培南中间体化合物(XIV-a～w)的质量的比为20～100ml∶100～300ml∶1g，优选60ml∶225ml∶1g；多尼培南(I)的析晶温度选自-15～5℃，优选-5～5℃。 
现有技术中提供的保护多尼培南中间体化合物多数为无定型的泡沫状固体，不易纯化和保存，而其纯度对后续催化加氢去保护步骤有较大影响；另外，现有技术中提供的保护多尼培南中间体化合物多含两个或两个以上保护基，两个或两个以上保护基无疑增加了后续催化加氢去保护步骤的难度和复杂性，从而降低了催化氢化反应的收率，增加了最终产品的生产制造成本。 与现有技术相比，本发明提供的技术方案有以下几个技术效果： 
第一、本发明提供的新型多尼培南中间体化合物为单保护的多尼培南中间体化合物，其只含一个保护基，降低了后续催化加氢去保护步骤的难度和复杂性，从而提高了催化氢化反应的收率，降低了最终产品的生产制造成本； 
第二、不同于现有技术中多为泡沫状固体的保护多尼培南侧链中间体化合物，本发明提供的新型单保护的多尼培南中间体化合物为结晶性固体，因此易于纯化和保存，制备成本低廉，生产周期短，使用直接方便。高纯度的单保护多尼培南中间体化合物为后续催化加氢去保护步骤的高收率和最终产品的高质量提供了保证； 
第三、本发明提供的新型单保护的多尼培南中间体化合物的制备和纯化方法以及后续催化加氢去保护方法和最终产品的析晶方法具有操作简单等优点，适合工厂大规模应用。 
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中： 
图1为实施例1得到的式(XIV-a)化合物的晶体的X射线粉末衍射图谱； 
图2为实施例2得到的式(XIV-b)化合物的晶体的X射线粉末衍射图谱； 
图3为实施例3得到的式(XIV-c)化合物的晶体的X射线粉末衍射图谱； 
图4为实施例4得到的式(XIV-d)化合物的晶体的X射线粉末衍射图谱。 
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。 
多尼培南侧链化合物(XV)可参照专利201110239140.0制备；母核化合物(II)可市售购买或参考文献US4933333合成。 
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。 
实施例1  化合物(XIV-a)的合成
氮气保护下，将11.88g(20mmol)化合物(II)、5.94g(24mmol)化合物(XV溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺，冷却至-15～-25℃，缓慢滴加6.37g(50mmolN，N-二异丙基乙胺，滴加完毕，继续搅拌5小时，反应结束，反应液加入500ml重量百分比浓度为0.5％的盐酸溶液中，0℃搅拌30分钟，加入100ml二氯甲烷，控制温度在10℃以下，搅拌5小时，过滤干燥得10.9g白色结晶性固体化合物(XIV-a)，收率91.8％。 
(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S，5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯盐酸盐(XIV-a)： 
HPLC显示其纯度为99％，水分3.9％； 
m/z：556[(M-HCl)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.7(d，2H)，8.2(d，2H)； 
元素分析：Calculated C22H32ClN5O9S2，C 43.31％，H 5.29％，N 11.48％，S 10.51％；实测C 44.00％，H 5.14％，N 10.98％，S 9.88％。 
化学结构式如下： 
化合物(XIV-a)晶体的X射线衍射图谱如图1所示，具体检测条件及结果如下及表1： 
检测仪器：Innov-X systems BTX-219X光射线衍射仪 
检测条件：靶材＝Cu铜，开始2θ扫描＝3.000，结束2θ扫描＝60.000，电压30KV，电流330μA，Ka1＝1.54060，Ka2＝1.54433，Ka2/Ka1比率＝0.5，Ka＝1.54184。 
表1(XIV-a)化合物的X射线衍射图谱数据 
  序号   角度2θ   d值(埃)   强度计数   强度(％)
[0127] 
  1   9.40   9.4009   234   23.8
  2   14.05   6.2983   550   56.0
  3   17.25   5.1365   446   45.4
  4   21.65   4.1015   537   54.6
  5   22.60   3.9312   457   46.6
  6   27.45   3.2466   253   25.8
  7   31.80   2.8117   982   100.0
  8   45.60   1.9878   527   53.6
实施例2  化合物(XIV-b)的合成
氮气保护下，将11.88g(20mmol)化合物(II)、5.94g(24mmol)化合物(XV)溶于100ml乙腈，冷却至-15～-25℃，缓慢滴加5.06g(50mmol)三乙胺，滴加完毕，继续搅拌5小时，反应结束，反应液加入500ml重量百分比浓度为0.5％的硫酸溶液中，0℃搅拌30分钟，加入300ml乙酸乙酯，控制温度在10℃以下，搅拌3小时，过滤干燥得11.2g白色结晶性固体化合物(XIV-b)，收率93％。 
(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S，5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯硫酸盐(XIV-b)： 
HPLC显示其纯度为98％，水分1.9％； 
m/z：556[(M-H2SO4)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.7(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，3H)，3.6(m，1H)，3.9(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(d，1H)，5.4(d，1H)，5.5(d，1H)，5.6(d，1H)，6.9(s，2H)，7.2(t，1H)，7.9(d，2H)，8.4(d，2H)； 
元素分析：Calculated C44H62N10O21S5，C 43.06％，H 5.09％，N 11.41％，S 13.06％；实测C 42.33％，H 5.31％，N 10.99％，S 13.31％。 
化学结构式如下： 
化合物(XIV-b)晶体的X射线衍射图谱如图2所示，具体检测条件及结果如下及表2： 
检测仪器：Innov-X systems BTX-219X光射线衍射仪 
检测条件：靶材＝Cu铜，开始2θ扫描＝3.000，结束2θ扫描＝60.000，电压30KV，电流330μA，Ka1＝1.54060，Ka2＝1.54433，Ka2/Ka1比率＝0.5，Ka＝1.54184。 
表2(XIV-b)化合物的X射线衍射图谱数据 
  序号   角度2θ   d值(埃)   强度计数   强度(％)
  1   12.90   6.8571   715   14.0
  2   14.05   6.2983   1346   26.4
  3   17.20   5.1513   1011   19.8
  4   21.20   4.1875   963   18.9
  5   21.65   4.1015   1003   19.7
  6   22.50   3.9484   1378   27.0
  7   45.55   1.9899   5104   100.0
实施例3  化合物(XIV-c)的合成
氮气保护下，将11.88g(20mmol)化合物(II)、9.9g(40mmol)化合物(XV)溶于100ml N，N-二甲基乙酰胺，冷却至15℃，缓慢滴加11.1g(60mmol)三正丁胺，滴加完毕，继续搅拌3小时，反应结束，反应液加入600ml重量百分比浓度为2％的乙酸溶液中，控制温度在40℃以下，搅拌5小时，过滤干燥得11.2g白色结晶性固体化合物(XIV-c)，收率90％。 
(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S，5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯乙酸盐(XIV-c)： 
HPLC显示其纯度为95％，水分1.3％； 
m/z：556[(M-CH3COOH)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.8(m，1H)，2.5(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，3H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(d，1H)，5.4(d，1H)，5.5(d，1H)，5.6(d，1H)，6.9(s，2H)，7.2(t，1H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H)； 
元素分析：Calculated C24H35N5O11S2，C 45.49％，H 5.57％，N 11.05％，S 10.12％；实测C 46.40％，H 5.44％，N 10.97％，S 9.98％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000181
化合物(XIV-c)晶体的X射线衍射图谱如图3所示，具体检测条件及结果如下及表3： 
检测仪器：Innov-X systems BTX-219X光射线衍射仪 
检测条件：靶材＝Cu铜，开始2θ扫描＝3.000，结束2θ扫描＝60.000，电压30KV，电流330μA，Ka1＝1.54060，Ka2＝1.54433，Ka2/Ka1比率＝0.5，Ka＝1.54184。 
表3(XIV-c)化合物的X射线衍射图谱数据 
  序号   角度2θ   d值(埃)   强度计数   强度(％)
  1   8.85   9.9839   1216   24.3
  2   13.45   6.5779   2448   49.0
  3   17.45   5.0780   3975   79.0
  4   21.20   4.1875   4993   100.0
  5   22.55   3.9398   4985   99.8
  6   24.15   3.6823   1217   24.4
  7   25.15   3.5381   3615   72.4
  8   27.45   3.2466   1422   28.5
  9   33.95   2.6384   1130   22.6
[0154] 
  10   39.20   2.2963   791   15.8
  11   41.65   2.1667   759   15.2
  12   45.60   1.9878   2713   54.3
实施例4  化合物(XIV-d)的合成
氮气保护下，将11.88g(20mmol)化合物(II)、4.95g(20mmol)化合物(XV)溶于100ml乙腈，冷却至-60℃，缓慢滴加2.3g(20mmol)四甲基胍，滴加完毕，继续搅拌24小时，反应结束，反应液加入200ml重量百分比浓度为1％的磷酸溶液，控制温度在10℃以下，搅拌5小时，过滤干燥得到13g类白色结晶性固体化合物(XIV-d)，固体加入200ml乙醇中，室温搅洗30分钟，过滤干燥得到1.4g白色结晶性固体化合物(XIV-d)，收率95％。 
(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S，5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯磷酸盐(XIV-d)： 
HPLC显示其纯度为99％，水分1.88％； 
m/z：556[(M-H3PO4)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.4(m，6H)，2.4(m，1H)，3.3(m，1H)，3.8(m，3H)，3.9(m，1H)，4.2(m，2H)，4.3(m，2H)，4.4(d，1H)，5.6(d，1H)，5.7(d，1H)，6.0(d，1H)，7.1(s，2H)，7.5(t，1H)，8.1(d，2H)，8.6(d，2H)； 
元素分析：Calculated C44H63N10O21PS4，C 43.06％，H 5.17％，N 11.41％，S 10.45％；实测C 42.28％，H 5.39％，N 10.88％，S 10.48％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000191
化合物(XIV-d)晶体的X射线衍射图谱如图4所示，具体检测条件及结果如下及表4： 
检测仪器：Innov-X systems BTX-219X光射线衍射仪 
检测条件：靶材＝Cu铜，开始2θ扫描＝3.000，结束2θ扫描＝60.000， 电压30KV，电流330μA，Ka1＝1.54060，Ka2＝1.54433，Ka2/Ka1比率＝0.5，Ka＝1.54184。 
表4(XIV-d)化合物的X射线衍射图谱数据 
  序号  角度2θ   d值(埃)   强度计数   强度(％)
  1  12.90   6.8571   1008   28.2
  2  14.10   6.2761   3569   100.0
  3  17.15   5.1662   1754   49.1
  4  18.90   4.6916   1304   36.6
  5  19.25   4.6071   1294   36.3
  6  21.55   4.1203   1879   52.6
  7  24.80   3.5872   1034   29.0
实施例5  化合物(XIV-e)的合成
氮气保护下，将11.88g(20mmol)化合物(II)、5.94g(24mmol)化合物(XV)溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺，冷却至-20～-25℃，缓慢滴加6.37g(50mmol)N，N-二异丙基乙胺，滴加完毕，继续搅拌5小时，反应结束，反应液加入500ml重量百分比浓度为1％的氢溴酸水溶液中，0℃搅拌30分钟，加入1000ml异丙醇，控制温度在5℃以下，搅拌3小时，过滤干燥得10.6g白色结晶性固体化合物(XIV-e)，收率85％。 
(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S，5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯氢溴酸盐(XIV-e)： 
HPLC显示其纯度为95％，水分2.88％； 
m/z：556[(M-HBr)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.7(d，2H)，8.2(d，2H)； 
元素分析：Calculated C22H32BrN5O9S2，C 40.37％，H 4.93％，N 10.70％，S 9.80％；实测C 41.00％，H 5.14％，N 10.80％，S 9.88％。 
化学结构式如下： 
按实施例1-5的方法，选择其它有机酸或者无机酸作为HX时，所得结果如下： 
f)化合物(XIV-f)当HX＝硝酸(HNO3)： 
m/z：556[(M-HNO3)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.4(m，6H)，2.4(m，1H)，3.3(m，1H)，3.8(m，3H)，3.9(m，1H)，4.2(m，2H)，4.3(m，2H)，4.4(d，1H)，5.6(d，1H)，5.7(d，1H)，6.0(d，1H)，7.1(s，2H)，7.5(t，1H)，8.1(d，2H)，8.6(d，2H)； 
元素分析：Calculated C22H32N6O12S2，C 41.50％，H 5.07％，N 13.20％，S 10.07％；实测C 41.30％，H 5.14％，N 12.98％，S 9.82％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000212
g)化合物(XIV-g)当HX＝三氯乙酸(CCl3COOH)： 
m/z：556[(M-CCl3COOH)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.7(d，2H)，8.2(d，2H)； 
元素分析：Calculated C24H32Cl3N5O11S2，C 39.11％，H 4.38％，N 9.50％，S 8.70％；实测C 40.00％，H 4.44％，N 10.00％，S 8.99％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000221
h)化合物(XIV-h)当HX＝甲磺酸(CH4O3S)： 
m/z：556[(M-CH4O3S)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.3(m，6H)，1.9(m，1H)，2.6(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，3H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(d，1H)，5.4(d，1H)，5.8(d，1H)，5.9(d，1H)，6.7(s，2H)，7.3(t，1H)，7.9(d，2H)，8.3(d，2H)； 
元素分析：Calculated C23H35N5O12S3，C 41.25％，H 5.27％，N 10.46％，S 14.36％；实测C 41.40％，H 5.54％，N 10.90％，S 15.00％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000222
i)化合物(XIV-i)当HX＝苯磺酸(C6H6O3S)： 
m/z：556[(M-C6H6O3S)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(m，2H)，7.7(d，4H)，8.2(d，4H)； 
元素分析：Calculated C28H37N5O12S3，C 45.95％，H 5.10％，N 9.57％，S13.14％；实测C 46.00％，H 5.12％，N 10.00％，S 13.58％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000231
j)化合物(XIV-j)当HX＝草酸(C2H2O4)： 
m/z：556[(M-C2H2O4)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.3(m，6H)，2.3(m，1H)，3.3(m，1H)，3.8(m，3H)，3.9(m，1H)，4.1(m，2H)，4.2(m，2H)，4.4(d，1H)，5.6(d，1H)，5.7(d，1H)，6.0(d，1H)，7.1(s，2H)，7.5(t，1H)，8.1(d，2H)，8.6(d，2H)； 
元素分析：Calculated C46H62N10O21S4，C 45.31％，H 5.13％，N 11.49％，S 10.52％；实测C 46.01％，H 5.11％，N 12.00％，S 10.58％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000232
k)化合物(XIV-k)当HX＝甲酸(CH2O2)： 
m/z：556[(M-CH2O2)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.8(m，1H)，2.5(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(d，1H)，5.4(d，1H)，5.5(d，1H)，5.6(d，1H)，6.9(s，2H)，7.2(t，1H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H)； 
元素分析：Calculated C23H33N5O11S2，C 44.58％，H 5.37％，N 11.30％，S 10.35％；实测C 45.01％，H 5.21％，N 11.330％，S 10.48％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000241
l)化合物(XIV-l)当HX＝丙酸(C3H6O2)： 
m/z：556[(M-C3H6O2)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，3H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.7(d，2H)，8.2(d，2H)； 
元素分析：Calculated C25H37N5O11S2，C 46.36％，H 5.76％，N 10.81％，S 9.90％；实测C 46.20％，H 5.94％，N 10.00％，S 9.99％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000242
m)化合物(XIV-m)当HX＝正丁酸(C4H8O2)： 
m/z：556[(M-C4H8O2)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，3H)，3.6(m，2H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.7(d，2H)，8.2(d，2H)； 
元素分析：Calculated C26H39N5O11S2，C 47.19％，H 5.94％，N 10.58％，S 9.69％；实测C 46.80％，H 5.94％，N 10.77％，S 9.88％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000251
n)化合物(XIV-n)当HX＝异丁酸(C4H8O2)： 
m/z：556[(M-C4H8O2)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，3H)，3.6(m，2H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.7(d，2H)，8.2(d，2H)； 
元素分析：Calculated C26H39N5O11S2，C 47.19％，H 5.94％，N 10.58％，S 9.69％；实测C 46.80％，H 5.94％，N 10.77％，S 9.88％。 
化学结构式如下： 
o)化合物(XIV-o)当HX＝苯甲酸(C7H6O2)： 
m/z：556[(M-C7H6O2)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(m，2H)，7.7(d，4H)，8.2(d，4H)； 
元素分析：Calculated C29H37N5O11S2，C 50.50％，H 5.36％，N 10.07％，S 9.22％；实测C 50.70％，H 5.22％，N 10.00％，S 9.33％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000261
p)化合物(XIV-p)当HX＝马来酸(C4H4O4)： 
m/z：556[(M-C4H4O4)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.8(m，1H)，2.5(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(d，1H)，5.4(d，1H)，5.5(d，1H)，5.6(d，1H)，6.9(s，2H)，7.2(t，1H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H)； 
元素分析：Calculated C48H64N10O21S4，C 46.29％，H 5.18％，N 11.25％，S 10.30％；实测C 46.01％，H 5.11％，N 11.50％，S 10.48％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000262
q)化合物(XIV-q)当HX＝琥珀酸(C4H6O4)： 
m/z：556[(M-C4H6O4)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.8(m，1H)，2.5(m，3H)，3.1(m，3H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(d，1H)，5.4(d，1H)，5.5(d，1H)，5.6(d，1H)，6.9(s，2H)，7.2(t，1H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H)； 
元素分析：Calculated C48H66N10O21S4，C 46.22％，H 5.33％，N 11.23％，S 10.28％；实测C 46.11％，H 5.12％，N 11.40％，S 10.47％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000271
r)化合物(XIV-r)当HX＝富马酸(C4H4O4)： 
m/z：556[(M-C4H4O4)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.8(m，1H)，2.5(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(d，1H)，5.4(d，1H)，5.5(d，1H)，5.6(d，1H)，6.9(s，2H)，7.2(t，1H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H)； 
元素分析：Calculated C48H64N10O21S4，C 46.29％，H 5.18％，N 11.25％，S 10.30％；实测C 46.01％，H 5.11％，N 11.50％，S 10.48％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000272
s)化合物(XIV-s)当HX＝乳酸(C3H6O3)： 
m/z：556[(M-C3H6O3)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，3H)，3.7(m，1H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.7(d，2H)，8.2(d，2H)； 
元素分析：Calculated C25H37N5O12S2，C 45.24％，H 5.62％，N 10.55％，S 9.66％；实测C 46.00％，H 5.84％，N 10.25％，S 9.69％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000281
t)化合物(XIV-t)当HX＝苹果酸(C4H6O5)： 
m/z：556[(M-C4H6O5)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.8(m，1H)，2.5(m，3H)，3.1(m，3H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(d，1H)，5.4(d，1H)，5.5(d，1H)，5.6(d，1H)，6.9(s，2H)，7.2(t，1H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H)； 
元素分析：Calculated C48H66N10O22S4，C 45.63％，H 5.27％，N 11.09％，S 10.15％；实测C 46.00％，H 5.32％，N 11.20％，S 10.17％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000282
u)化合物(XIV-u)当HX＝酒石酸(C4H6O6)： 
m/z：556[(M-C4H6O6)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.8(m，1H)，2.5(m，3H)，3.1(m，2H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(d，1H)，5.4(d，1H)，5.5(d，1H)，5.6(d，1H)，6.9(s，2H)，7.2(t，1H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H)； 
元素分析：Calculated C48H66N10O23S4，C 45.06％，H 5.20％，N 10.95％，S 10.03％；实测C 45.00％，H 5.32％，N 11.10％，S 10.07％。 
化学结构式如下： 
v)化合物(XIV-v)当HX＝柠檬酸(M-C6H8O7)： 
m/z：556[(M-C6H8O7)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.1(m，6H)，1.5(m，1H)，3.0(m，1H)，3.1(m，4H)，3.5(m，3H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.4(d，1H)，5.5(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.7(d，2H)，8.3(d，2H)； 
元素分析：Calculated C50H68N10O24S4，C 45.45％，H 5.19％，N 10.60％，S 9.71％；实测C 46.00％，H 5.23％，N 10.30％，S 9.97％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000292
w)化合物(XIV-w)当HX＝水杨酸(C7H6O3)： 
m/z：556[(M-C7H6O3)+H]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，3.7(m，1H)，4.0(m，2H)，4.3(d，1H)，5.2(d，1H)，5.3(d，1H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，7.0(m，2H)，7.7(d，4H)，8.2(d，4H)； 
元素分析：Calculated C29H37N5O12S2，C 48.94％，H 5.24％，N 9.84％，S9.01％；实测C 48.99％，H 5.22％，N 10.01％，S 9.23％。 
化学结构式如下： 
Figure BDA0000147061070000301
实施例6  多尼培南(I)的合成
6g化合物(XIV-a)溶于90ml甲醇/90ml水，使用6ml N-甲基吗啉和1.5ml乙酸调pH＝6.5～7.5，加入1.4g Pd/C，控制温度在20～30℃，在氢气压力为20atm下，搅拌1小时，过滤除去Pd/C，滤液加入400ml甲醇/1300ml异丙醇，控制温度-5℃～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，真空干燥得多尼培南3.87g，收率89％，HPLC纯度为97％，m/z 421[M+H]+。 
1H NMR(300MHz，D2O-d2)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，2.7(m，1H)，3.4(m，5H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)。 
实施例7  多尼培南(I)的合成
6g化合物(XIV-b)溶于90ml四氢呋喃/90ml水，使用6ml N-甲基吗啉和1.5ml稀盐酸调pH＝7～8，加入12g Pd(OH)2/C，控制温度在30～40℃，在氢气压力为1atm下，搅拌5小时，过滤除去固体杂质，滤液加入400ml丙酮/1300ml异丙醇，控制温度-15℃～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，真空干燥得多尼培南3.91g，收率90％，HPLC纯度为98％，m/z 421[M+H]+。 
1H NMR(300MHz，D2O-d2)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，2.7(m，1H)，3.4(m，5H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)。 
实施例8  多尼培南(I)的合成
6g化合物(XIV-c)溶于90ml乙醇/90ml水，2ml 2，6-二甲基吡啶调pH＝5～6，加入0.3g Pt/C，控制温度在20～30℃，在氢气压力为25atm下，搅拌1小时，过滤除去Pt/C，滤液加入1300ml异丙醇，控制温度-5℃～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，真空干燥得多尼培南4.08g，收率97％，HPLC纯度为96％，m/z 421[M+H]+。 
1H NMR(300MHz，D2O-d2)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，2.7(m，1H)， 3.4(m，5H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)。 
实施例9  多尼培南(I)的合成
6g化合物(XIV-d)溶于90ml丙酮/60ml水，6ml N-甲基吗啉和1.3ml甲酸调pH＝4～5加入1.4g Pd/C，控制温度在10～20℃，在氢气压力为20atm下，搅拌1小时，过滤除去Pd/C，滤液加入400ml丙酮/1300ml异丙醇，控制温度-5℃～5℃，搅拌析晶3小时，过滤，真空干燥得多尼培南3.80g，收率88％，HPLC纯度为98％，m/z 421[M+H]+。 
1H NMR(300MHz，D2O-d2)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，2.7(m，1H)，3.4(m，5H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)。 
实施例10  多尼培南(I)的合成
6g化合物(XIV-e)溶于60ml乙醇/600ml水，使用3-吗啉丙磺酸和氢氧化钠水溶液调pH＝7～9，加入1g Raney Ni，控制温度在20～30℃，在氢气压力为40atm下，搅拌0.5小时，过滤除去固体杂质，滤液加入400mlN，N-二甲基甲酰胺/1300ml异丙醇，控制温度-5℃～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，真空干燥得多尼培南3.20g，收率83％，HPLC纯度为96％，m/z 421[M+H]+。 
1H NMR(300MHz，D2O-d2)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，2.7(m，1H)，3.4(m，5H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)。 
实施例11  多尼培南(I)的合成
6g化合物(XIV-f)溶于600ml N，N-二甲基甲酰胺/600ml水，使用吗啉和乙酸pH＝6.5～7.5，加入2g Pd(OH)2/C，控制温度在35～45℃，在氢气压力为20atm下，搅拌1小时，过滤除去固体杂质，滤液加入400ml四氢呋喃/1300ml异丙醇，控制温度-5℃～5℃，搅拌析晶5小时，过滤，真空干燥得多尼培南4.28g，收率84％，HPLC纯度为96％，m/z 421[M+H]+。 
1H NMR(300MHz，D2O-d2)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，2.7(m，1H)，3.4(m，5H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)。 
实施例12  多尼培南(I)的合成
6g化合物(XIV-g)溶于150ml异丙醇/150ml水，使用吗啉和甲酸调 pH＝6.5～7.5，加入6g Pd/C，控制温度在30～40℃，在氢气压力为20atm下，搅拌1小时，过滤除去Pd/C，滤液加入400ml四氢呋喃/1150ml异丙醇，控制温度-5℃～5℃，搅拌析晶3小时，过滤，真空干燥得多尼培南2.82g，收率83％，HPLC纯度为97％，m/z 421[M+H]+。 
1H NMR(300MHz，D2O-d2)：δ1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，2.7(m，1H)，3.4(m，5H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H)，4.2(m，2H)。 
按实施例6-12的方法，选择其它多尼培南中间体(XIV-h～w)作为反应物时，所得结果如下： 
表5 
  多尼培南中间体   多尼培南(I)(g)   收率(％)
  XIV-h   3.24   86
  XIV-i   2.86   83
  XIV-j   3.32   87
  XIV-k   3.58   88
  XIV-l   3.32   85
  XIV-m   3.44   90
  XIV-n   3.36   88
  XIV-o   3.03   84
  XIV-p   3.55   88
  XIV-q   3.50   85
  XIV-r   3.02   87
  XIV-w   3.25   86
  XIV-t   3.07   84
  XIV-u   3.10   85
  XIV-v   3.20   83
  XIV-w   2.21   85
对比实施例1：多尼培南(I)的合成
参考文献Organic Process Research&Development，2003年，7卷，846-850页： 
氮气保护下，将5.94g(10mmol)化合物(II)加入50ml毫升干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌降温至-30℃，加入11mmol侧链化合物(VI)，搅拌10分钟，滴加1.80g(14.2mmol)N，N-二异丙基乙胺，滴加完毕，继续搅拌20小时，反应完全，将反应液倒入200ml冰水和200ml乙酸乙酯的混合液中，搅拌30分钟，分出乙酸乙酯层，水层加入乙酸乙酯萃取两次，每次200ml，合并有机层，分别用200ml稀盐酸(0.7％)、200ml碳酸氢钠溶液(5％)和200ml饱和盐水洗一次，合并所有水层用200ml乙酸乙酯反洗一次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥2小时后减压回收乙酸乙酯，所得产物(VII)不经进一步纯化直接投入下一步反应。 
在1L的氢化釜中加入以上产物(VII)、45ml四氢呋喃、30ml水、1.02g氯化镁和3.8g钯/碳。将混合物在0.5MPa的氢气压力，室温下剧烈搅拌2小时，过滤除去钯/碳，以15ml/8ml四氢呋喃/水洗涤钯/碳。向所得滤液中加入0.5g氯化镁和220ml四氢呋喃，分出水层。重复以上操作两次，合并水层，将所得水层冷至0～5℃，在搅拌下向滤液中滴加150ml甲醇，然后在-10℃下搅拌1小时，过滤，以100ml甲醇洗涤所得固体后真空干燥，得到2.76g浅黄色结晶性多尼培南(I)粉末，收率63％(以化合物(II)计)。 
对比实施例2：多尼培南(I)的合成
参考专利WO2007009354： 
Figure BDA0000147061070000341
氮气保护下，将11.88g(20mmol)化合物(II)和14.67g(26mmol)化合物(VIIII)加入170ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌降温至0℃，加入3.57g(28mmol)N，N-二异丙基乙胺，滴加完毕，继续搅拌2小时，反应完全，加入170ml乙酸乙酯，加入170ml 1N的盐酸，搅拌5分钟，分出有机层，有机层依次使用170ml 8％碳酸氢钠水溶液和170ml饱和盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥2小时后减压浓缩回收乙酸乙酯，所得浓缩物加入100ml甲苯，搅拌2小时，过滤，干燥得到19.7g浅黄色无定型化合物(X)固体，所得产物不经进一步处理直接投入下一步反应。 
在1L的氢化釜中加入上述产物(X)19.7g、350ml四氢呋喃、230ml水和19g钯/碳。将混合物在0.5MPa的氢气压力，室温下搅拌4小时，过滤除去钯/碳，以35ml/23ml四氢呋喃/水洗涤钯/碳。向所得滤液中加入2.7g氯化镁和420ml四氢呋喃，分出水层。水相冷至0～5℃，在搅拌下向水相加入750ml异丙醇，然后在-10℃下搅拌2小时，过滤，以150ml丙酮洗涤所得固体后真空干燥，得到4.35g浅黄色结晶性多尼培南(I)粉末，收率51.8％(以化合物(II)计)。 
对比实施例3：多尼培南(I)的合成
参考文献中国医药工业杂志，2006年，37卷，6期，361-363页 
Figure BDA0000147061070000351
氮气保护下，将5.94g(10mmol)化合物(II)加入100ml毫升干燥乙腈中，搅拌降温至-30℃，加入4.70g(11.4mmol)侧链化合物(XI)，搅拌10分钟，滴加1.58g(12.4mmol)N，N-二异丙基乙胺，滴加完毕，继续保温搅拌20小时，反应完全，将反应液倒入200ml冰水和200ml乙酸乙酯的混合液中，搅拌30分钟，分出乙酸乙酯层，水层加入乙酸乙酯萃取两次，每次200ml，合并有机层，分别用200ml稀盐酸(0.7％)、200ml碳酸氢钠溶液(5％)和200ml饱和盐水洗一次，合并所有水层再用200ml乙酸乙酯反洗一次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥2小时后减压回收乙酸乙酯，所得产物(XII)不经进一步纯化直接投入下一步反应。 
将上步所得化合物(XII)溶于100ml二氯甲烷，向其中加入7.6ml苯甲醚和15.5ml硝基甲烷，将反应液冷至-60℃，滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷65ml，将反应液升温至-40℃继续搅拌2小时后，向反应液中加入300ml冰水，于搅拌0℃搅拌30分钟后过滤，所得滤饼即为化合物(XIII)，直接投入下步反应。 
在1L的氢化釜中加入以上产物(XIII)、四氢呋喃30ml、水20ml、氯化镁1.02g和4g钯/碳。将混合物在0.5MPa的氢气压力，室温下剧烈搅拌2小时，过滤除去钯/碳。以15ml/8ml四氢呋喃/水洗涤钯/碳，向滤液中加入150ml四氢呋喃，分出水层。重复以上操作一次，合并水层，将所得水层冷至0～5℃，在搅拌下向滤液中滴加150ml甲醇，然后在-10℃下搅拌1小时，过滤，以100ml甲醇洗涤所得固体后真空干燥，得到2.63g黄色结晶性多尼培南(I)粉末，收率60％(以化合物(II)计)。 
将本发明实施例1-5、实施例6-12与对比实施例1、对比实施例2和对比实施例3进行比较，可以看出，本发明所制备的单保护的多尼培南侧链化合物(XIV)具有更好的反应效率，氢化的收率更高。 

Claims (55)

1.一种式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物，
Figure FDA00003500113900011
其中，PNB为对硝基苄基，且HX为酸；并且，
当HX为一元酸时，n=1；当HX为多元酸时，n=2。
2.根据权利要求1所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述HX为无机酸或有机酸。
3.根据权利要求1或2所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述HX选自盐酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、三氯乙酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸。
4.根据权利要求1或2所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述HX为盐酸、硫酸、磷酸或乙酸。
5.根据权利要求1或2所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述多尼培南中间体化合物为晶体。
6.根据权利要求5所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述HX为盐酸，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2θ角表示的衍射峰：14.05±0.2°、17.25±0.2°、21.65±0.2°、22.60±0.2°、31.80±0.2°、45.60±0.2°。
7.根据权利要求6所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述晶体的X射线衍射图谱还包括以下述2θ角表示的衍射峰：9.40±0.2°、27.45±0.2°。
8.根据权利要求5所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述HX为硫酸，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2θ角表示的衍射峰：14.05±0.2°、17.20±0.2°、21.20±0.2°、21.65±0.2°、22.50±0.2°、45.55±0.2°。
9.根据权利要求8所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述晶体的X射线衍射图谱还包括以下述2θ角表示的衍射峰：12.90±0.2°。
10.根据权利要求5所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述HX为乙酸，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2θ角表示的衍射峰：13.45±0.2°、17.45±0.2°、21.20±0.2°、22.55±0.2°、25.15±0.2°、45.60±0.2°。
11.根据权利要求10所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述晶体的X射线衍射图谱还包括以下述2θ角表示的衍射峰：8.85±0.2°、24.15±0.2°、27.45±0.2°、33.95±0.2°。
12.根据权利要求5所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述HX为磷酸，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2θ角表示的衍射峰：14.10±0.2°、17.15±0.2°、18.90±0.2°、19.25±0.2°、21.55±0.2°。
13.根据权利要求12所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述晶体的X射线衍射图谱还包括以下述2θ角表示的衍射峰：12.90±0.2°、24.80±0.2°。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的多尼培南中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1-1）在有机溶剂中，使碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物(II)和多尼培南侧链化合物(XV)在碱的作用下发生缩合反应，
Figure FDA00003500113900021
以及
（1-2）将步骤（1-1）得到的反应液或产物与含HX的水溶液反应，以得到式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物，
Figure FDA00003500113900031
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1-1）中的有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种；所述碱为有机碱。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1-1）中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或乙腈。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1-1）中的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、四甲基胍、三正丁胺中的一种或几种。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1-1）中的碱为三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。
19.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1-1）中，反应温度为-60～15℃；
所述步骤（1-1）中，碳青霉烯类抗生素母核化合物(II)、多尼培南侧链化合物(XV)与碱的摩尔比为1:1～2:1～3；
所述步骤（1-1）的反应浓度以母核化合物(II)计，为0.01～2mol/L；
所述步骤（1-1）的反应时间为3～24小时。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1-1）中，反应温度为-35～-15℃；
所述步骤（1-1）中，碳青霉烯类抗生素母核化合物(II)、多尼培南侧链化合物(XV)与碱的摩尔比为1:1.2:2.5；
所述步骤（1-1）的反应浓度以母核化合物(II)计，为0.2mol/L
所述步骤（1-1）的反应时间为3～5小时。
21.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1-2）中，HX与步骤（1-1）中的母核化合物(II)的摩尔比为1～10:1；
所述步骤（1-2）中，含HX的水溶液的重量百分比浓度为0.01%～1%；
所述步骤（1-2）的反应温度为-15～40℃；
所述步骤（1-2）的反应时间为3～36小时。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1-2）中，HX与步骤（1-1）中的母核化合物(II)的摩尔比为5～6:1；
所述步骤（1-2）中，含HX的水溶液的重量百分比浓度为0.5%～1%；
所述步骤（1-2）的反应温度为0～10℃；
所述步骤（1-2）的反应时间为5～6小时。
23.根据权利要求14至22中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法在步骤（1-2）之后还包括以下步骤：
（1-3）加入有机溶剂搅拌、洗涤，以进行纯化。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、甲苯中的一种或几种。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积为步骤（1-1）中采用的有机溶剂的体积的1～10倍。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积为步骤（1-1）中采用的有机溶剂的体积的1～3倍。
27.根据权利要求1至13中任一项所述的多尼培南中间体化合物在制备多尼培南中的用途。
28.一种式(Ⅰ)所示多尼培南的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：在溶剂中，在催化剂作用下，采用根据权利要求1至13中任一项所述的多尼培南中间体化合物通过催化氢化脱保护反应而制得式(Ⅰ)所示多尼培南，
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为有机溶剂/水的混合溶剂；
所述催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt/C、Raney Ni中的一种或几种；
所述催化氢化脱保护反应在1～40atm的氢气压力下进行；
所述催化氢化脱保护反应在0～45℃的温度下进行；
所述催化氢化脱保护反应在4～9的pH值进行。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、异丙醇中的一种或几种。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃/水的混合溶剂。
32.根据权利要求31所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂中的四氢呋喃的体积、水的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为10～100ml:10～100ml:1g。
33.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂中的四氢呋喃的体积、水的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为15ml:15ml:1g。
34.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Pd/C。
35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述Pd/C与多尼培南中间体化合物(XIV)的质量比为0.05～2:1。
36.根据权利要求35所述的制备方法，其特征在于，所述Pd/C与多尼培南中间体化合物(XIV)的质量比为0.25:1。
37.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化脱保护反应在20～30atm的氢气压力下进行。
38.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化脱保护反应在20～30℃的温度下进行。
39.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化脱保护反应在6.5～7.5的pH值进行。
40.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，采用缓冲体系调节pH值，所述缓冲体系选自N-甲基吗啉/乙酸、N-甲基吗啉/盐酸、N-甲基吗啉/甲酸、2,6-二甲基吡啶、3-吗啉丙磺酸/氢氧化钠、碳酸氢钠、吗啉/乙酸、吗啉/盐酸、吗啉/甲酸、磷酸二氢钾/磷酸氢二钾中的一种或多种。
41.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲体系选自N-甲基吗啉/乙酸和/或2,6-二甲基吡啶。
42.根据权利要求41所述的制备方法，其特征在于，采用N-甲基吗啉/乙酸调节pH值，其中N-甲基吗啉的体积、乙酸的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为1～5ml:0.05～2ml:1g。
43.根据权利要求42所述的制备方法，其特征在于，N-甲基吗啉的体积、乙酸的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为1ml:0.25ml:1g。
44.根据权利要求41所述的制备方法，其特征在于，采用2,6-二甲基吡啶调节pH值，其中2,6-二甲基吡啶的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为0.05～1ml:1g。
45.根据权利要求44所述的制备方法，其特征在于，2,6-二甲基吡啶的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为0.33ml:1g。
46.根据权利要求28至45中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：
在所述催化氢化脱保护反应结束后，向获得的氢化液中加入与水互溶的有机溶剂，以析出多尼培南晶体(I)。
47.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种。
48.根据权利要求47所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇/异丙醇和/或丙酮/异丙醇。
49.根据权利要求48所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇/异丙醇，其中甲醇的体积、异丙醇的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为30～100ml:100～300ml:1g。
50.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于，甲醇的体积、异丙醇的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比60ml:225ml:1g。
51.根据权利要求48所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮/异丙醇，其中甲醇的体积、异丙醇的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为20～100ml:100～300ml:1g。
52.根据权利要求51所述的制备方法，其特征在于，甲醇的体积、异丙醇的体积和多尼培南中间体化合物(XIV)的质量的比为60ml:225ml:1g。
53.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，多尼培南(I)的析晶温度为-15～5℃。
54.根据权利要求53所述的制备方法，其特征在于，多尼培南(I)的析晶温度为-5～5℃。
55.一种式(Ⅰ)所示多尼培南的制备方法，
Figure FDA00003500113900081
其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1-1）在有机溶剂中，使碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物(II)和多尼培南侧链化合物(XV)在碱的作用下发生缩合反应，
Figure FDA00003500113900082
（1-2）将步骤（1-1）得到的反应液或产物与含HX的水溶液反应，然后得到式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物，
Figure FDA00003500113900083
（1-3）任选地加入有机溶剂搅拌、洗涤，以进行纯化；
以及
（2）在溶剂中，在催化剂作用下，采用式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物通过催化氢化脱保护反应而制得式(Ⅰ)所示多尼培南。
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