CN101885727A

CN101885727A - 一种制备帕尼培南的方法

Info

Publication number: CN101885727A
Application number: CN2010102180439A
Authority: CN
Inventors: 任鹏; 朱喜宗; 郭靖宁; 汪小华; 尚万里
Original assignee: SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2010-07-02
Filing date: 2010-07-02
Publication date: 2010-11-17

Abstract

本发明提供一种制备帕尼培南的方法，包括下述步骤：1)将Ketone与磷酰氯反应得到化合物(II)；不经分离直接与化合物(V)反应，得到带双保护基的帕尼培南(VI)；2)将带双保护基的帕尼培南(VI)经催化氢化反应，得到帕尼培南(I)；反应路线为：

Description

一种制备帕尼培南的方法

技术领域

本发明涉及制备碳青霉烯类化合物的方法，尤其涉及一种制备帕尼培南的方法。

背景技术

帕尼培南(panipenem，RS533，I)化学名为：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[[(3S)-1-(1-亚胺乙基)-3-吡咯烷基]-1硫代]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸。帕尼培南是一种具有广谱抗菌活性的碳青霉烯类抗生素，抗菌作用强度与亚胺培南(imipenem)相当，对包括金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌和包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌所致的小鼠腹腔内感染，以及金黄色葡萄球菌、大肠菌、绿脓杆菌所致的大鼠实验性感染显示出广泛良好的疗效。其与有机离子运送抑制剂贝它米隆(betamipron)的复合制剂于1994年在日本上市，是唯一的儿童适用的碳青霉烯类抗生素。

帕尼培南的合成方法已有报道。

US RE34960、EP 0161546公开了由磷酰化母核II与侧链III缩合、然后通过催化氢化还原得到双保护中间体IV、再接亚胺乙基得到帕尼培南的方法。该路线由于接亚胺乙基步骤需要严格控制pH范围，因此应用受到限制。

另一类方法是由磷酰化母核II与亚胺乙基化的侧链V反应生成带双保护基的帕尼培南VI(也称双保护帕尼培南或双保护中间体)，然后通过催化氢化还原得到帕尼培南。其中USRE34960、EP0161546中R为苄基或取代的苄基；CN200710041209公开的方法则将保护基R换为烯丙基或取代的烯丙基。R为烯丙基或取代烯丙基基团时，大部分中间体为油状物，给分离提纯带来困难；而R为苄基或取代的苄基时，双保护中间体(IV)在前述专利所报道的溶剂体系(乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮)中溶解性很差，在反应体系中往往形成浆状物，分离提纯也很困难；同时，该中间体较差的溶解性使其在后续氢化过程中需要加热至40℃以上才能溶解，造成体系中生成产物的分解率大大增加，从而使产物收率和质量下降。

其中，R为苄基或取代的苄基、烯丙基或取代烯丙基；R’为烷基、芳基或取代芳基。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有工艺的不足，提供一种更具有工业化价值的帕尼培南(I)的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种制备帕尼培南的方法，包括步骤：

1)将Ketone与磷酰氯反应得到化合物(II)；不经分离直接与化合物(V)反应，得到双保护帕尼培南(VI)；

2)双保护帕尼培南(VI)经催化氢化反应，得到帕尼培南(I)；

反应路线为：

R＝苄基或取代苄基；R′＝烷基、芳基或取代芳基

上述路线的步骤1)中，Ketone与磷酰氯在溶剂A在有机碱存在下反应得到化合物(II)，然后不经分离直接加入化合物(V)反应后，加入溶剂B析出双保护帕尼培南(VI)。所述溶剂A为大极性溶剂，选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等的一种或几种，优选N-甲基吡咯烷酮。有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺、四甲基胍、p-N，N-二甲氨基吡啶等的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。溶剂B为析晶溶剂，选自醇类或酯类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等，优选甲醇。其中化合物(V)中R优选为p-硝基苄基。

Ketone与磷酰氯的反应温度为-60～10℃，优选-40～-10℃；反应时间为30min～5h，优选1h～3h。磷酰氯与Ketone的摩尔比为0.8～4，优选1～2。有机碱与Ketone的摩尔比为1.8～4，优选2.2～3。溶剂A与Ketone的体积/重量比(ml/g，下同)为5～40，优选10～15。化合物(II)与化合物(V)的反应温度为-60～10℃，优选-45～-15℃；反应时间为1h～10h，优选2h～5h。化合物(V)与Ketone的摩尔比为0.8～5，优选1～2。溶剂B与Ketone的体积/重量比为10～100ml/g，优选15～30ml/g。

步骤2)中，将双保护帕尼培南(VI)溶于溶剂C中，在水、缓冲体系和催化剂条件下经催化氢化反应得到帕尼培南(I)。所述溶剂C选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、异丙醇、乙酸乙酯等的一种或几种，优选N，N-二甲基甲酰胺。所述缓冲体系选自磷酸二氢钾缓冲体系、磷酸二氢钠缓冲体系、N-吗啉丙磺酸缓冲体系、N-甲基吗啉缓冲体系等传统缓冲盐，也可选自有机碱(3，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶等)与无机酸(盐酸、硫酸、醋酸等)形成的缓冲体系。优选N，N-二甲基苯胺的盐酸缓冲体系。所述催化剂选自钯炭或铂炭，金属含量在0.5～40％(重量比)，催化剂用量与式(VI)化合物的重量比为0.1～10，优选0.5～2。

催化氢化反应温度为0～60℃，优选10～30℃；反应时间为10min～10h，优选45min～3h。溶剂C与式(VI)化合物的体积/重量比为1～50，优选10～25。水与式(VI)化合物的体积/重量比为1～50ml/g，优选10～25ml/g。缓冲体系的量以使体系pH达到6.8～7.5为准。

本发明的方法可进一步包括获得帕尼培南水合物晶体的步骤。具体地，上述催化反应结束后，将反应液过滤，滤液中加入溶剂D，析出帕尼培南水合物晶体；或者采用HP、CHP系列大孔吸附树脂纯化后经过反渗透浓缩，再加入溶剂D析出帕尼培南水合物晶体。所述溶剂D为析晶溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、环己烷、正己烷、正戊烷、正辛烷等的一种或几种，优选丙酮。析晶时间为30min～10h，优选2～4h；析晶温度为-20～40℃；优选-5～5℃。溶剂D与(VI)的体积/重量比为50～500ml/g，优选100～300ml/g。

本发明与现有技术相比，具有以下优点：

1、本发明的方法中，由ketone为原料经“一锅煮”方法得到双保护帕尼培南(VI)。该方法可使多步反应一次完成，使反应周期缩短，提高了劳动生产率，减少工业化时的设备投资，减少了使用溶剂的种类和数量，减少了环境污染，降低了工业化生产成本。

2、本发明的方法中，双保护中间体(VI)可以不经后处理，直接从反应体系出以高纯态析出，产物分离容易，产品的纯度和收率显著提高。

3、本发明的方法解决了由于双保护中间体(VI)溶解性较差造成的氢化液配制过程中的困难，并且催化氢化反应可在较低温度下进行。

4、本发明的方法中，帕尼培南以溶剂析晶方式直接从反应体系中析出得到水合物晶体，操作简便易行。

本发明的整条工艺路线收率较高，中间体纯度好，操作简便，设备简单，成本降低，适合工业化大生产。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明作进一步描述。实施例中使用的各种化学品和试剂，除Ketone可按任何一种已公开的路线(如US RE34960)制备外，均为市售购买产品。

【实施例1】化合物(VI)双保护帕尼培南的合成

250ml四口瓶中加入5g Ketone(R＝对硝基苄基)、25ml N-甲基吡咯烷酮，降温至-30℃，加入3.2g二异丙基乙基胺和4.27g二苯氧基磷酰氯反应30min；加入5g化合物(V)(R＝对硝基苄基)，保持-30℃反应2h，反应完全；往体系加入150ml甲醇，冰浴下搅拌1h后过滤，甲醇洗涤，得8.5g化合物(VI)，摩尔收率93％(以Ketone计)，纯度99％。

化合物VI的核磁共振数据：

¹HNMR(CD₃OD)：1.18(d，3H)，2.01(m，1H)，2.21(s，3H)，2.38(m，2H)，3.25(m，2H)，3.50(m，2H)，3.86(m，2H)，4.05(m，1H)，4.22(m，1H)，4.48(m，1H)，5.15(s，2H)，5.20(d，1H)，5.41(d，1H)，7.55(d，2H)，7.64(d，2H)，8.23(m，4H)。

【实施例2】化合物(VI)双保护帕尼培南的合成

100g Ketone(R＝对甲氧基苄基)溶于4L N，N-二甲基甲酰胺，降温至-15℃，加入120g二异丙基胺、20g p-N，N-二甲氨基吡啶和300g二异丙氧基磷酰氯反应5h；加入460g化合物(V)(R＝对甲氧基苄基)，保持-10℃反应5h，反应完全；往体系加入3L异丙醇，冰浴下搅拌4h后过滤，异丙醇洗涤，得150g化合物(VI)，摩尔收率80％(以Ketone计)，纯度98％。

【实施例3】化合物(VI)双保护帕尼培南的合成

100g Ketone(R＝对硝基苄基)溶于2L N-乙基吡咯烷酮，降温至-60℃，加入100g四甲基胍、20g p-N，N-二甲氨基吡啶和150g二间氯苯氧基磷酰氯反应2.5h；加入230g化合物(V)(R＝对硝基苄基)，保持-60℃反应5h，反应完全；往体系加入3L甲醇，冰浴下搅拌4h后过滤，甲醇洗涤，得160g化合物(VI)，摩尔收率85.2％(以Ketone计)，纯度99％。

【实施例4】化合物(VI)双保护帕尼培南的合成

25g Ketone(R＝对硝基苄基)溶于500ml二甲亚砜，降温至-30℃，加入20g 四甲基胍、5g p-N，N-二甲氨基吡啶和40g二苯氧基磷酰氯反应1h；加入50g化合物(V)(R＝对硝基苄基)，保持-30℃反应2h，反应完全；往体系加入600ml乙醇，冰浴下搅拌2h后过滤，乙醇洗涤，得45g化合物(VI)，摩尔收率96％(以Ketone计)，纯度99％。

【实施例5】化合物(VI)双保护帕尼培南的合成

25g Ketone(R＝对甲氧基苄基)溶于250ml二甲亚砜，降温至-10℃，加入25g三乙胺和38g二间氯苯氧基磷酰氯反应1h；加入25g化合物(V)(R＝对甲氧基苄基)，保持-10℃反应3h，反应完全；往体系加入600ml乙醇，冰浴下搅拌2h后过滤，乙醇洗涤，得35g化合物(VI)，摩尔收率75％(以Ketone计)，纯度99％。

【实施例6】化合物(VI)双保护帕尼培南的合成

25g Ketone(R＝对硝基苄基)溶于250ml N，N-二甲基甲酰胺，降温至10℃，加入25g二异丙基乙基胺、5g p-N，N-二甲氨基吡啶和41g二苯氧基磷酰氯反应1h；加入31g化合物(V)(R＝对硝基苄基)，保持0℃反应3h，反应完全；往体系加入400ml乙醇，冰浴下搅拌2h后过滤，乙醇洗涤，得25g化合物(VI)，摩尔收率53.2％(以Ketone计)，纯度99％。

【实施例7】帕尼培南(I)的合成

往5ml N，N-二甲基甲酰胺、45ml异丙醇中加入5g(VI)(R＝对硝基苄基)，升温至完全溶解，加入50ml水、1g N，N-二甲基苯胺，滴加稀盐酸至pH 7.4，加入2.5g 5％钯碳，室温氢化2小时，氢化液过滤，得到帕尼培南溶液，液相纯度90％，含帕尼培南1.66g。

帕尼培南水合物晶体的制备：将上述帕尼培南溶液降温至0℃，滴加四氢呋喃250ml，搅拌2h后过滤，得到1.55g帕尼培南水合物晶体产物，摩尔收率64％(以VI计)，纯度98％。

帕尼培南(I)的核磁共振数据：

¹HNMR(D₂O)：1.28(d，3H)，2.14(m，2H)，2.26(d，3H)；2.49(m，2H)，3.21(m，2H)，3.42(m，1H)，3.65(m，2H)，3.85(m，1H)，4.02(m，1H)，4.22(m，1H)。

【实施例8】帕尼培南(I)的合成

往5ml N-甲基吡咯烷酮、50ml异丙醇中加入5g(VI)(R＝对硝基苄基)，升温至完全溶解，加入60ml水、1g 3，5-二甲基吡啶，滴加稀盐酸至pH 7.4，加入2.5g 5％钯碳，室温氢化2小时，氢化液过滤，得到帕尼培南溶液，液相纯度92％，含帕尼培南1.71g。

帕尼培南水合物晶体的制备：将上述帕尼培南溶液降温至0℃，滴加丙酮600ml，搅拌2h后过滤，得到1.7g帕尼培南水合物晶体产物，摩尔收率70％(以VI计)，纯度97％。

【实施例9】帕尼培南(I)的合成

往10ml N-甲基吡咯烷酮、100ml四氢呋喃中加入10g(VI)(R＝对甲氧基苄基)，升温至完全溶解，加入200ml水、2g 3，5-二甲基吡啶，滴加稀盐酸至pH 7.4，加入2.5g 10％钯碳，室温氢化2小时，氢化液过滤，得到帕尼培南溶液，液相纯度89％，含帕尼培南4.2g。

帕尼培南水合物晶体的制备：将上述帕尼培南溶液降温至0℃，滴加丙酮1600ml，搅拌2h后过滤，得到4.0g帕尼培南水合物晶体产物，摩尔收率82.5％(以VI计)，纯度97％。

【实施例10】帕尼培南(I)的合成

往10ml N-乙基吡咯烷酮、90ml乙酸乙酯中加入10g(VI)(R＝对硝基苄基)，升温至完全溶解，加入200ml水、2g 2，6-二甲基吡啶，滴加稀盐酸至pH 7.4，加入3.3g 7.5％钯碳，室温氢化2小时，氢化液过滤，得到帕尼培南溶液，液相纯度90％，含帕尼培南3.9g。

帕尼培南水合物晶体的制备：将上述帕尼培南溶液降温至0℃，滴加四氢呋喃3000ml，搅拌2h后过滤，得到3.6g帕尼培南水合物晶体产物，摩尔收率80.4％(以VI计)，纯度97％。

【实施例11】帕尼培南(I)的合成

往50ml N-乙基吡咯烷酮、200ml四氢呋喃中加入10g(VI)(R＝对硝基苄基)，升温至完全溶解，加入500ml水、2g 2，6-二甲基吡啶，滴加稀盐酸至pH7.4，加入20g 7.5％钯碳，室温氢化45min，氢化液过滤，得到帕尼培南溶液，液相纯度92％，含帕尼培南4.2g。

帕尼培南水合物晶体的制备：将上述帕尼培南溶液降温至0℃，滴加四氢呋喃1200ml，搅拌4h后过滤，得到4.0g帕尼培南水合物晶体产物，摩尔收率82.5％(以VI计)，纯度98％。

【实施例12】帕尼培南(I)的合成

往50ml N-乙基吡咯烷酮、200ml四氢呋喃中加入10g(VI)(R＝对硝基苄基)，升温至完全溶解，加入500ml水、5g吗啉丙磺酸，加碱调pH至7.0，加入5g 7.5％钯碳，室温氢化1.5h，氢化液过滤，得到帕尼培南溶液，液相纯度93％，含帕尼培南4.5g。

帕尼培南水合物晶体的制备：将上述帕尼培南溶液降温至0℃，通过200gHP-20大孔吸附树脂纯化后，经反渗透装置浓缩至500ml，滴加异丙醇1600ml，搅拌4h后过滤，得到2.5g帕尼培南水合物晶体产物，摩尔收率51.5％(以VI计)，纯度97％。

【实施例13】帕尼培南(I)的合成

往50ml N-乙基吡咯烷酮、200ml乙酸乙酯中加入10g(VI)(R＝对硝基苄基)，升温至完全溶解，加入500ml水、5g磷酸二氢钾，加碱调pH至6.8，加入5g 7.5％钯碳，室温氢化1.5h，氢化液过滤，得到帕尼培南溶液，液相纯度93％，含帕尼培南4.4g。

帕尼培南水合物晶体的制备：将上述帕尼培南溶液降温至0℃，通过200g

CHP-20大孔吸附树脂纯化后，经反渗透装置浓缩至400ml，滴加异丙醇1000ml，搅拌4h后过滤，得到2.2g帕尼培南水合物晶体产物，摩尔收率45.3％(以VI计)，纯度97％。

以上对本发明较佳实施例的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范畴。

Claims

1.一种制备帕尼培南的方法，包括下述步骤：

1)将Ketone与磷酰氯反应得到化合物(II)；不经分离直接与化合物(V)反应，得到带双保护基的帕尼培南(VI)；

2)将带双保护基的帕尼培南(VI)经催化氢化反应，得到帕尼培南(I)；

反应路线为：

R＝苄基或取代苄基；R′＝烷基、芳基或取代芳基。

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中，Ketone与磷酰氯在溶剂A和有机碱存在下反应得到化合物(II)，然后不经分离直接加入化合物(V)反应后，加入溶剂B析出带双保护基的帕尼培南(VI)；溶剂A选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮中的一种或几种；有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺、四甲基胍、p-N，N-二甲氨基吡啶中的一种或几种；溶剂B选自醇类或酯类；Ketone与磷酰氯的反应温度为-60～10℃；化合物(II)与化合物(V)的反应温度为-60～10℃。

3.如权利要求2所述的方法，其中步骤1)中的溶剂A为N-甲基吡咯烷酮；有机碱为二异丙基乙基胺；溶剂B为甲醇；Ketone与磷酰氯的反应温度为-40～-10℃；化合物(II)与化合物(V)的反应温度为-45～-15℃；化合物(V)中的R为p-硝基苄基，化合物(II)中的R’为烷基、芳基或取代芳基。

4.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中，磷酰氯与Ketone的摩尔比为0.8～4；有机碱与Ketone的摩尔比为1.8～4；溶剂A与Ketone的体积/重量比为5～40ml/g；化合物(V)与Ketone的摩尔比为0.8～5；溶剂B与Ketone的体积/重量比为10～100ml/g。

5.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中，带双保护基的帕尼培南(VI)在溶剂C中，在水、缓冲体系和催化剂条件下经催化氢化反应得到帕尼培南(I)；所述溶剂C选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、异丙醇、乙酸乙酯的一种或几种；所述缓冲体系选自磷酸二氢钾缓冲体系、磷酸二氢钠缓冲体系、N-吗啉丙磺酸缓冲体系、N-甲基吗啉缓冲体系，或者选自有机碱与无机酸形成的缓冲体系；所述催化剂选自钯炭或铂炭，金属含量在0.5～40％重量，催化剂用量与化合物(VI)的重量比为0.1～10；催化氢化反应温度为1～60℃。

6.如权利要求5所述的方法，其中步骤2)中的溶剂C为N，N-二甲基甲酰胺；缓冲体系为N，N-二甲基苯胺的盐酸缓冲体系；催化剂为钯炭或铂炭，金属含量为0.5～40％重量，催化剂用量与式(VI)化合物的重量比为0.5～2；催化氢化反应温度为10～30℃。

7.如权利要求5所述的方法，其中步骤2)中的溶剂C与式(VI)化合物的体积/重量比为1～50ml/g；水与式(VI)化合物的体积/重量比为1～50ml/g；缓冲体系的量以使体系pH达到6.8～7.5为准。

8.如权利要求1所述的方法，进一步包括获得帕尼培南水合物晶体的步骤。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述获得帕尼培南水合物晶体的步骤包括：将步骤2)的反应液过滤，滤液中加入溶剂D，析出帕尼培南水合物晶体；所述溶剂D选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、环己烷、正己烷、正戊烷、正辛烷中的一种或几种；析晶时间为30min～10h；析晶温度为-20～40℃；溶剂D与化合物(VI)的体积/重量比为50～500ml/g。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂D为丙酮；析晶时间为2～4h；析晶温度为-5～5℃；溶剂D与化合物(VI)的体积/重量比为100～300ml/g。