CN110343122A - 一种比阿培南的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种比阿培南的制备方法。以对硝基苄基(1R,5R,6S)‑6‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑2‑[(二苯基磷酰基)氧基]‑1‑甲基羧酰青霉‑2‑烯‑3‑羧酸酯和4‑巯基‑N,N‑双(对硝基苄氧羰基)吡唑烷为原料，经取代、加氢、合环合成比阿培南。克服了现有技术中存在的反应路线长、原料在反应过程中易降解、收率低等缺点和不足，使其更加适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种比阿培南的制备方法
背景技术
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。从1976年硫霉素的发现至今，世界各国药物学家已经相继发现和开发了一系列的新碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、法罗培南、比阿培南、利替培南酯等。此类抗生素最主要的特点是不仅有极强的抗菌活性，极广的抗菌谱，而且对多种β-内酰胺酶高度稳定，对头孢菌素耐药菌仍能发挥强效的抗菌作用，细菌对该类药物和其他β-内酰胺类抗生素不存在交叉耐药性。我国在该领域的开发研究比较晚，迄今为止仅有亚胺培南、美罗培南等在国内开发上市，更为有效的比阿培南自然成为关注的热点。
比阿培南最初是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的一种新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，于2002年3月在日本批准上市。比阿培南对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌(包括耐药的绿脓杆菌)、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性。较其他已上市的碳青霉烯类品种，比阿培南的肾毒性几乎为零，具有能够单独给药的优势，并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗。
目前合成比阿培南主要有以下两条路线：
(1)Yoshimitsu Naga等于1992年首先发表，先合成侧链双环中的一个(吡唑烷环102)，然后与母核101对接后再合成另一个环，路线如下：
该路线的优势是合成路线短，但由于后合环的收率较低(<44％)，造成母核损失较大，以致成本过高。
(2)Toshio Kumagai等于1998年报道的路线，先合成侧链，再与母核101对接，路线如下：
该路线整个反应条件温和，没有使用高毒溶剂，在工艺上容易实现，母核的回收率很高，成本降低很多，最终收率达到了73％，这也是目前工业中最常用的路线，但其路线合成难度较大，多步反应需要柱层析，且反应过程产生的副产物不适合工业化生产的劳动保护。
对于吸氢反应，专利EP0480100A2、JP7030079B2报道了比阿培南可以由式(I)在水和有机溶剂的混合溶液中用磷酸盐做缓冲剂催化氢化脱去保护基，然后经过大孔吸附树脂离子交换柱层析分离、浓缩、冻干或高压反渗透膜除去水分得到目标化合物。
专利CN1927867A、CN101007816A报道了可以不需要离子交换树脂柱层析分离，但产品要么在-10℃条件下冷冻析出，要么需要减压蒸水，浓缩后加入有机溶剂才能析出。由于比阿培南在溶液中长时间保存或者温度过高都易发生分解(CN1927867A)，在浓缩过程中有10％～20％的降解，从而影响收率和纯度，不利于放大生产。
专利CN1995040A报道了比阿培南的合成可以水-有机两相溶剂作为催化氢化的反应介质，使反应中产生的杂质溶于有机相，反应结束后再向水相中加入与水混溶的有机溶剂析出产品。由于原料分子中有较大的疏水基团，在水中的溶解度也较小，因此所有以水和有机溶剂混合液作为反应介质，通过催化氢化脱去保护基团的方法均需要较大量的有机溶剂和水，体系过大对吸氢反应来说不利于生产安全。
综上所述，现有技术合成比阿培南的方法中，存在合成路线较长、反应过程中易降解、产品收率和纯度较低等问题。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷，对制备方法进行了改进，克服了现有技术中存在的反应路线长、原料在反应过程中易降解、收率低等缺点和不足，使其更加适合工业化生产。
本发明提供的比阿培南的制备方法，按以下步骤进行：
(1)乙腈溶剂中加入化合物II，加入催化剂1，通氮气，降温至-5～0℃，分批加入化合物I反应，反应结束后加入纯化水析晶2h，抽滤，40℃下真空干燥3h，得到化合物III；
(2)向N,N-二甲基甲酰胺-乙醇混合溶剂中加入化合物III，加入10％钯炭，加入催化剂2，氮气置换三次，氢气置换三次，通入氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应，反应结束后过滤，滤液加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.2～7.8，降温至-5～0℃，分批加入乙基甲酰胺盐酸盐，加入碳酸钾，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2～5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至4.5～5.5，加入丙酮析晶2h，过滤，40℃真空干燥6h，得比阿培南。
反应路线如下：
其中：
步骤(1)中，所用催化剂1为N,N-二异丙基乙胺与钛酸四异丙酯的混合物，N,N-二异丙基乙胺、钛酸四异丙酯与化合物I的摩尔比为1:0.4～0.8:1；
步骤(1)中所用纯化水与化合物I的体积质量比为20:1mL/g；
步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的质量体积比为1:45～50g/mL；
步骤(2)中所用催化剂2为2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种，催化剂2与化合物III的摩尔比为1.5～2:1；
步骤(2)中乙基甲酰胺盐酸盐与化合物III的摩尔比为1:1。
步骤(2)中碳酸钾与化合物III的摩尔比为1.5～1.8:1。
相对于现有技术，本发明取得以下有益技术效果：
(1)脱除羧基保护基与环合反应一步进行，提高了产品收率。
(2)脱除羧基保护基团时，采用DMF-乙醇混合溶剂，加入少量DMF促进中间体I溶解，减小了反应体系，操作安全、方便；乙醇既作为反应溶剂又与丙酮-水形成混合溶剂析晶，粗品合成与精制合二为一，提高了产品纯度的同时缩短了反应步骤，提高了收率。
(3)合环过程中用碳酸钾在有机溶剂中把甲胺盐酸盐游离并溶解在溶剂中参与反应，提高了反应效率，减少反应时间，显著提高了合环反应收率。
(4)析晶过程用乙酸水溶液调节PH至弱酸性，减少了精制过程中的降解，同时水与乙醇、丙酮形成混合析晶体系，由于乙醇、丙酮与水分子之间具有良好的相溶性，随着丙酮的加入，使乙醇—丙酮—水形成氢键网络结构，并在比阿培南分子周围形成团簇结构，以上协同作用促进了比阿培南分子彼此之间的暴露，提高了比阿培南分子的有效浓度，有利于比阿培南分子之间的聚集结晶，提高了产品收率和纯度。
具体实施方式
实施例1化合物III的制备
500mL反应瓶中加入80mL乙腈，加入4-巯基-N,N-双(对硝基苄氧羰基)吡唑烷(化合物II)9.24g，加入N,N-二异丙基乙胺2.07g和钛酸四异丙酯2.27g。通氮气，降温至-5～0℃，分批加入11.89g化合物I，15min加完，继续在-5～0℃搅拌反应90min，反应结束后，加入240mL纯化水析晶2h，抽滤，40℃下真空干燥3h，得化合物III 14.17g，收率87.9％，HPLC检测纯度99.2％。
实施例2化合物III的制备
500mL反应瓶中加入80mL乙腈，加入4-巯基-N,N-双(对硝基苄氧羰基)吡唑烷(化合物II)9.24g，加入N,N-二异丙基乙胺2.33g和钛酸四异丙酯2.84g。通氮气，降温至-5～0℃，分批加入11.89g化合物I，15min加完，继续在-5～0℃搅拌反应90min，反应结束后，加入240mL纯化水析晶2h，抽滤，40℃下真空干燥3h，得化合物III 14.60g。收率90.6％，HPLC检测纯度99.1％。
实施例3化合物III的制备
500mL反应瓶中加入80mL乙腈，加入4-巯基-N,N-双(对硝基苄氧羰基)吡唑烷(化合物II)9.24g，加入N,N-二异丙基乙胺2.69g和钛酸四异丙酯3.41g。通氮气，降温至-5～0℃，分批加入11.89g化合物I，15min加完，继续在-5～0℃搅拌反应90min，反应结束后，加入240mL纯化水析晶2h，抽滤，40℃下真空干燥3h，得化合物III 14.89g。收率92.4％，HPLC检测纯度99.2％。
实施例4化合物III的制备
500mL反应瓶中加入80mL乙腈，加入4-巯基-N,N-双(对硝基苄氧羰基)吡唑烷(化合物II)9.24g，加入N,N-二异丙基乙胺2.50g和钛酸四异丙酯4.55g。通氮气，降温至-5～0℃，分批加入11.89g化合物I，15min加完，继续在-5～0℃搅拌反应90min，反应结束后，加入240mL纯化水析晶2h，抽滤，40℃下真空干燥3h，得化合物III 14.09g。收率87.4％，HPLC检测纯度98.9％。
实施例5比阿培南的制备
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.00g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.41g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.2，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.11g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至4.5，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南4.68g，收率89.2％，HPLC检测纯度99.2％，最大单杂0.13％。
实施例6比阿培南的制备
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.22g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入4-二甲氨基吡啶2.93g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.5，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.32g,控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至5.0，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南4.46g，收率85.0％，HPLC检测纯度99.8％，最大单杂0.10％。
实施例7比阿培南的制备
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.10g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.89g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.8，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.52g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至5.5，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南4.78g，收率91.0％，HPLC检测纯度99.9％，最大单杂0.04％。
实施例8比阿培南的制备
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.20g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入4-二甲氨基吡啶3.67g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.3，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.73g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至4.8，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南4.52g，收率86.1％，HPLC检测纯度99.5％，最大单杂0.11％。
对比例1
500mL反应瓶中加入80mL乙腈，加入4-巯基-N,N-双(对硝基苄氧羰基)吡唑烷(化合物II)9.24g，加入N,N-二异丙基乙胺2.07g。通氮气，降温至-5～0℃，分批加入11.89g化合物I，15min加完，继续在-5～0℃搅拌反应2h，反应结束后，加入240mL纯化水析晶2h，抽滤，40℃下真空干燥3h，得化合物III 13.61g，收率84.4％，HPLC检测纯度96.4％。
对比例2
500mL反应瓶中加入80mL乙腈，加入4-巯基-N,N-双(对硝基苄氧羰基)吡唑烷(化合物II)9.24g，加入钛酸四异丙酯2.27g。通氮气，降温至-5～0℃，分批加入11.89g化合物I，15min加完，继续在-5～0℃搅拌反应4h，反应结束后，加入240mL纯化水析晶2h，抽滤，40℃下真空干燥3h，得化合物III 4.95g，收率30.7％，HPLC检测纯度95.6％。
对比例3
500mL反应瓶中加入80mL乙腈，加入4-巯基-N,N-双(对硝基苄氧羰基)吡唑烷(化合物II)9.24g。通氮气，降温至-5～0℃，分批加入11.89g化合物I，15min加完，继续在-5～0℃搅拌反应，6h后TLC监控反应不明显，不进行后处理。
对比例4
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺1.00g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.41g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3.5h，TLC监控反应基本结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.5，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.11g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至5.0，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南4.11g，收率78.2％，HPLC检测纯度96.3％，最大单杂1.22％。
对比例5
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺3.00g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.41g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.5，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.11g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至5.0，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南4.64g，收率88.4％，HPLC检测纯度99.6％，最大单杂0.10％。
对比例6
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.10g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.41g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.0，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.11g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至5.0，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南4.46g，收率84.9％，HPLC检测纯度98.8％，最大单杂0.57％。
对比例7
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.10g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.41g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至8.0，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.11g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至5.0，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南4.55g，收率86.7％，HPLC检测纯度99.6％，最大单杂0.16％。
对比例8
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.10g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.41g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.5，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.11g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至4.0，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南3.95g，收率75.2％，HPLC检测纯度96.9％，最大单杂1.06％。
对比例9
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.10g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.41g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.5，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.11g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至6.0，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南3.62g，收率69.0％，HPLC检测纯度92.5％，最大单杂2.44％。
对比例10
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.10g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.41g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.5，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，加入碳酸钾3.11g，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2-5℃，加入乙酸调节PH至5.0，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南3.88g，收率73.9％，HPLC检测纯度98.3％，最大单杂0.54％。
对比例11
将100mL乙醇投入反应釜，加入N,N-二甲基甲酰胺2.00g，加入12.09g化合物III，加入10％钯炭1.21g，加入2,6-二甲基吡啶2.41g，氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应3h，TLC监控反应结束，卸压、抽滤，回收催化剂，滤液投入反应瓶，加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.2，降温至-5～0℃，加入乙基甲酰胺盐酸盐1.65g，控温-5～0℃反应20min，TLC监控原料有少量剩余，60min后反应基本结束，调节温度至2-5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至4.5，加入100mL丙酮控温2-5℃析晶2h，过滤，40℃下真空干燥6h，得比阿培南3.69g，收率70.2％，HPLC检测纯度98.2％，最大单杂0.43％。
Claims (9)
1.一种比阿培南的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)乙腈溶剂中加入化合物II，加入催化剂1，通氮气，降温至-5～0℃，分批加入化合物I反应，反应结束后加入纯化水析晶2h，得到化合物III；
(2)向N,N-二甲基甲酰胺-乙醇混合溶剂中加入化合物III，加入10％钯炭，加入催化剂2，氮气置换三次，氢气置换三次，通入氢气至压力为0.4～0.6MPa，控温30～35℃反应，反应结束后过滤，滤液加入5％碳酸氢钠水溶液调节PH至7.2～7.8，降温至-5～0℃，分批加入乙基甲酰胺盐酸盐，加入碳酸钾，控温-5～0℃反应20min，反应结束后调节温度至2～5℃，加入10％的乙酸水溶液调节PH至4.5～5.5，加入丙酮析晶2h，过滤得比阿培南；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述比阿培南的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用催化剂1为N,N-二异丙基乙胺与钛酸四异丙酯的混合物。
3.根据权利要求2所述比阿培南的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用N,N-二异丙基乙胺、钛酸四异丙酯与化合物I的摩尔比为1:0.4～0.8:1。
4.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用纯化水与化合物I的体积质量比为20:1mL/g。
5.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于，步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的质量体积比为1:45～50g/mL。
6.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用催化剂2为2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的比阿培南的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用催化剂2与化合物III的摩尔比为1.5～2.0:1。
8.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于，步骤(2)中乙基甲酰胺盐酸盐与化合物III的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于，步骤(2)中碳酸钾与化合物III的摩尔比为1.5～1.8。
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