CN107501268B - 一种替比培南酯及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种替比培南酯的制备方法，采用以MAP(化合物2)和TAT(化合物3)为起始原料的三步法合成路线，其特征在于，在第一步中，由MAP和TAT制备替比培南酯的中间体化合物4的反应温度为‑4～5℃。与现有技术中使用该三步法合成路线的制备方法相比，该步骤避免采用超低温的反应温度，从而使反应条件更加温和，容易实现，适合工业化生产，并且各步骤反应的收率以及反应产物的纯度都得到了提高。

Description

一种替比培南酯及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种替比培南酯的制备方法。
背景技术
替比培南酯(Tebipenempivoxil，或译为泰比培南酯)作为碳青霉烯类抗生素的新成员，对革兰阳性、阴性菌均具有较强抗菌活性，对金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属及粘膜炎莫拉菌(布兰汉球菌属)敏感，对青霉素敏感的耐药肺炎链球菌与流感嗜血菌的疗效较好。替比培南酯颗粒剂，是世界上第一个口服给药的碳青霉烯类抗生素，具有临床用药的顺应性强、抑菌浓度低、不易导致细菌耐药性的出现、副作用小、用药安全性高等优点，可用于儿科病人耳、鼻、喉与上呼吸道感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎等。
目前已知的替比培南酯的合成路线之一为：
Figure GDA0002107904590000011
其中PNB为
Figure GDA0002107904590000012
Ph为苯基。
现有技术中对上述合成方法的各个步骤的具体反应条件提供了多种可能。例如，Takeshi Isoda等人(Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters forthe Development of Oral Carbapenem，L-084(用于开发口服碳青霉烯L-084(即、替比培南酯)的酯前药的合成和药代动力学研究)，日本抗生素杂志J.Antibiot.59(4):241–247，2006)报道的替比培南酯合成方法中，进行缩合反应时反应温度为-20℃，条件苛刻；酯化反应通过乙酸乙酯提取，无水硫酸镁脱水后上硅胶柱，溶剂量很大，成本高，不适合工业化生产。
彭东明等人(泰比培南酯的合成研究，中国抗生素杂志，2013，38(1)：41-43)报道的替比培南合成方法中，进行缩合反应时反应温度为-30℃～-20℃，条件苛刻；氢化反应选用四氢呋喃、水体系，在此体系中钯碳与酸络合现象严重，所得产物颜色呈黑色、纯度低；酯化反应通过乙酸乙酯提取，无水硫酸镁脱水，丙酮、异丙醚结晶，所得产物的二个单一杂质为0.2％、0.3％，无法达到小于0.1％的质量标准。
中国专利申请CN106083858A报道了一种替比培南的制备方法，其中，进行缩合反应时反应温度-20--25℃，条件苛刻；中间体化合物4使用乙酸乙酯和水洗，由于中间体化合物4溶于乙酸乙酯，所以收率很低；制备中间体化合物5时用0.5％钯碳反应不完全，不易结晶，收率低；制备替比培南酯时，要先用盐酸转成中间体替比培南酯盐酸盐，再用2％碳酸氢钠脱酸，丙酮、异丙醚结晶得到替比培南酯，操作复杂，中间体替比培南酯用盐酸难成盐，无法进行工业化生产。
特别地，上述现有技术中，化合物2和3的缩合反应的反应温度均为-20℃以下，条件苛刻。因此，本领域中急需提供一种反应条件温和、操作简单、成本低、适合工业化，且得到的产品纯度高、收率高的替比培南酯制备方法。
发明内容
为了解决以上这些技术问题，本发明一方面提供了一种替比培南酯的中间体化合物4的制备方法，
Figure GDA0002107904590000021
Figure GDA0002107904590000031
其中，将化合物2
Figure GDA0002107904590000032
与化合物3
Figure GDA0002107904590000033
加入到冷却至-4～5℃乙腈中，滴加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作为缚酸剂并发生反应，待反应结束后，加水升温到0～5℃，保温过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到中间体化合物4。
在上述化学式中，PNB为
Figure GDA0002107904590000034
Ph为苯基。
在所述中间体化合物4的制备方法中，优选地，化合物3与化合物2的摩尔比为1.05-1.1:1，N，N-二异丙基乙胺与化合物2的摩尔比为1：2-2.2，加入的乙腈与水的体积比为1：0.5～2；反应时间为2-3小时；无水乙醇打浆温度为20～25℃，打浆时间为0.5～1小时，打浆时滤饼与无水乙醇的质量比为1：4～8。
本发明的另一方面提供了一种替比培南酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)由化合物2和化合物3发生缩合反应，得到中间体化合物4；
(2)中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物5；和
Figure GDA0002107904590000035
(3)中间体化合物5与特戊酸氯甲酯反应得到替比培南酯；
其中，
所述步骤(1)为：将化合物2与化合物3加入到冷却至-4-5℃的乙腈中，滴加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)并发生反应，待反应结束后，加水升温到0～5℃，保温过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得中间体化合物4。
所述替比培南酯的制备方法的合成路线如下所示：
Figure GDA0002107904590000041
其中PNB为
Figure GDA0002107904590000042
Ph为苯基。
在上述合成路线中，各化合物的化学名如表1所示。
表1
Figure GDA0002107904590000043
Figure GDA0002107904590000051
优选地，在所述步骤(1)中,化合物3与化合物2的摩尔比为1.05-1.1:1，N，N-二异丙基乙胺与化合物2的摩尔比为1：2-2.2，加入的乙腈与水的体积比为1：0.5～2；反应时间为2-3小时；无水乙醇打浆温度为20～25℃，打浆时间为0.5～1小时，打浆时滤饼与无水乙醇的质量比为1：4～8。
优选地，在所述替比培南酯的制备方法中，所述步骤(2)为：中间体化合物4在水、碳酸氢钠、正丁醇、钯碳催化剂的存在下与氢气发生氢化反应，得到中间体化合物5。优选地，所述钯碳催化剂为5％钯碳；氢化反应中氢气压力表压为0.38～0.45MPa，反应温度20-30℃；中间体化合物4、5％钯碳、碳酸氢钠质量比为1：0.33-0.5:0.08，水与正丁醇体积比为1.1-1.25:1；反应后，向得到的水相中加入水相体积5-6倍的丙酮以使中间体化合物5析晶。
优选地，在所述替比培南酯的制备方法中，所述步骤(3)为：中间体化合物5与特戊酸氯甲酯在溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、缚酸剂N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、相转移催化剂苄基三乙基氯化胺(TEBAC)的存在下反应，得到式1所示的替比培南酯。更优选地，在所述步骤(3)中，将中间体化合物5加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺、缚酸剂N，N-二异丙基乙胺、相转移催化剂苄基三乙基氯化胺中，待反应液溶清之后，滴加特戊酸氯甲酯发生反应，生成替比培南酯；其中，中间体化合物5与特戊酸氯甲酯、苄基三乙基氯化胺、N，N二异丙基乙胺摩尔比为1：1.2-1.4:1.8:1.8，中间体化合物5与N,N-二甲基甲酰胺质量体积比为1g：2-2.5ml；反应温度30-40℃。
所述替比培南酯的制备方法优选进一步包括以下步骤：
(4)用乙酸乙酯萃取步骤(3)得到的反应产物，将溶有替比培南酯的乙酸乙酯层经无水硫酸钠脱水后用硅胶搅拌去杂；然后，进行选自以下a)-d)之一的操作：
a)将硅胶去杂后的替比培南酯的乙酸乙酯溶液减压浓缩，使浓缩后的乙酸乙酯溶液冷却、结晶、过滤、减压烘干；
b)将硅胶去杂后的替比培南酯的乙酸乙酯溶液减压浓缩至干，用无水乙醇或乙酸乙酯溶清后冷却、结晶、过滤、减压烘干；
c)将硅胶去杂后的替比培南酯的乙酸乙酯溶液减压浓缩，向浓缩后的乙酸乙酯溶液中滴加正己烷、正庚烷或异丙醚使产物结晶、过滤、减压烘干；或
d)将硅胶去杂后的替比培南酯的乙酸乙酯溶液减压浓缩至干，用乙酸乙酯溶清后滴加正己烷、正庚烷或异丙醚使产物结晶、过滤、减压烘干；
由此得到替比培南酯。
优选地，步骤(3)中使用的中间体化合物5与所述步骤(4)中使用的硅胶的质量比值为1：0.5～1。
所述步骤(4)的操作d)中用乙酸乙酯溶清后滴加正己烷、正庚烷或异丙醚使产物结晶的过程中，使用的乙酸乙酯与正已烷、正庚烷或异丙醚体积比为1：3～4。
另外，在所述步骤(4)中，若采用操作a)或b)，则得到的替比培南酯晶体较细，没有固定的形态；若采用操作c)或d)，则得到的替比培南酯为颗粒状结晶。
优选地，所述步骤(4)中用乙酸乙酯萃取步骤(3)得到的替比培南酯的过程包括：
(i)将步骤(3)得到的反应产物加入到乙酸乙酯和水中，用1M的柠檬酸水溶液调节pH至4+0.15，充分混合后分液，分取水层和乙酸乙酯层；
(ii)将步骤(i)得到的水层用乙酸乙酯再萃取二次，分液后，得到水层和乙酸乙酯层，将得到的乙酸乙酯层和步骤(i)得到的乙酸乙酯层合并，合并后的乙酸乙酯层用水返萃取1次，合并得到的水层；
(iii)向步骤(ii)中得到的合并后的水层中加入乙酸乙酯，用1M的碳酸钾水溶液调节pH至7.6+0.15，分取乙酸乙酯层和水层；
(iv)再用乙酸乙酯层提取步骤(iii)得到的水层二次，分取乙酸乙酯层；
(v)将步骤(iii)和(iv)得到的乙酸乙酯层合并，得到溶有替比培南酯的乙酸乙酯。关于该方法的各步骤中其他的参数，如温度、各试剂的比例，可以是现有技术中已知的。
本发明与现的技术相比，有益效果如下：
1)长期以来，在替比培南酯合成领域，在由化合物2、3制备中间体化合物4的步骤中，为了减少杂质的产生，都使用超低温反应来进行母核和侧链的缩合反应。但经过深入研究，发明人惊奇地发现，在-4～5℃的环境下进行反应，其杂质并不会增加。因此本发明虽然采用了现有技术中的合成路线，但使用的制备方法克服了长久以来的技术偏见，使用了更加温和的反应条件，避免超低温的反应条件，适合工业化生产，同时各步骤反应的收率、反应产物的纯度都得到提高。
2)本发明操作简单，在洗涤制备得到的中间体化合物4时使用单溶剂无水乙醇打浆替代混合溶剂洗涤，在保证了洗涤效果的情况下减少了三废；在精制产物替比培南酯的过程中避免使用复杂的柱层析，同样大大减少了溶剂使用量，减小了对环境造成的负担。
3)相对于现有技术中使用的原料和溶剂(如乙腈、异丙醇)，本发明原料和所使用的溶剂价廉易得，降低了生产成本。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
表2示出了实施例中使用的各试剂的信息。本发明实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为市售购买。
表2
Figure GDA0002107904590000081
实施例中各产物的纯度由HPLC检测。该HPLC仪器为安捷伦公司的AgiLent-1200型液相色谱仪。
实施例1
4-硝基苄基(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(化合物4)的制备
氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入化合物2(MAP)256.5g(0.432mol)、化合物3(TAT)100g(0.475mol)，搅拌均匀。在-4～5℃下缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)56.0g(0.433mol)，滴加时间控制在1～2h。滴毕，-4～5℃下保温反应3h，TLC(薄层色谱法，展开剂为甲醇:乙酸乙酯＝1:4)监测反应至反应完毕，向四口瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5h。保温毕，抽滤，得到固体物252g，用20～25℃无水乙醇1008g，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得固体220g，收率98.2％、纯度99.5％，Mp：177～179℃；IR(KBr，cm-1)：2938，1769，1701，1613，1555，1512，1339，1140；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，4.34～4.40(2H，m)，4.23～4.27(2H，m)，4.08～4.15(1H，m)，4.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.86～3.90(2H，m)，3.35(2H，t，J＝7.5Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.5，6.3Hz)，3.12～3.20(1H，m)，1.81(1H，br)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)，1.22(3H，d，J＝7.2Hz)；ESI-MS m/z：519.6[M]+。
实施例2
4-硝基苄基(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(化合物4)的制备
氮气保护下于10L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入化合物2(MAP)256.5g(0.432mol)、化合物3(TAT)100g(0.475mol)，搅拌均匀。在-4～5℃下缓慢滴加DIPEA56.0g(0.433mol)，滴加时间控制在1～2h。滴毕，-4～5℃下保温反应3h，TLC(展开剂甲醇:乙酸乙酯＝1:4)监测反应至反应完毕，向四口瓶内加入2.5L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5～1h。保温毕，抽滤，固体251g，用20～25℃无水乙醇1500g，打浆45分钟，过滤，滤饼真空干燥得固体220.2g，收率98.4％、纯度99.6％。
实施例3
4-硝基苄基(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(化合物4)的制备
氮气保护下于10L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入化合物2(MAP)256.5g(0.432mol)、化合物3(TAT)100g(0.475mol)，搅拌均匀。在-4～5℃下缓慢滴加DIPEA56.0g(0.433mol)，滴加时间控制在1～2h。滴毕，-4～5℃下保温反应3h，TLC(甲醇:乙酸乙酯＝1:4)监测反应至反应完毕，向四口瓶内加入5L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5～1h。保温毕，抽滤，固体250.6g，用20～25℃无水乙醇2506g，打浆60分钟，过滤，滤饼真空干燥得固体220.4g，收率98.5％、纯度99.8％。
实施例4
(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(2-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳-2-青霉烯-3-羧酸四水合物(化合物5)的制备
将90.0g(0.174mol)的化合物4、纯化水1.5L、碳酸氢钠7.0g(0.08mol)、5％钯碳10.8g和正丁醇1.2L加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，TLC(展开剂甲醇:乙酸乙酯＝4:1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层，在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮8.0L析晶，2h滴完，保温搅拌2h。过滤，固体用0～5℃丙酮30ml淋洗，40～50℃真空干燥12h得类白色产品65g，收率82％。纯度99.6％。Mp：170℃(分解)；IR(KBr，cm-1)：1736，1647，1571；1H-NMR(400MHz，D2O)δ：4.57(2H，t，J＝8.9Hz)，4.20～4.27(1H，m)，4.05～4.12(4H，m)，3.84(2H，t，J＝7.5Hz)，3.48(2H，t，J＝7.5Hz)，3.29～3.31(1H，dd，J＝2.5，6.2Hz)，3.04～3.08(1H，dq，J＝7.2，9.0Hz)，1.14(3H，d，J＝6.4Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)；ESI-MS m/z：384.4[M]+。
实施例5
新戊酰氧基甲基(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(2-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(泰比培南酯)(化合物1)的制备
将10.0g(0.022mol)的化合物5、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)25ml、N，N-二异丙基乙胺6.0g(0.046mol)、苄基三乙基氯化胺(TEBAC)10.0g(0.044mol)加入100ml四口烧瓶中，在氮气保护下搅拌升温至25～30℃，反应液溶清后，滴加特戊酸氯甲酯(化合物6)6.0g(0.04mol)，15min内滴完；升温至30～40℃，保温反应4h，TLC(展开剂甲醇:乙酸乙酯＝4:1)监测至反应完全。反应液降至20℃左右，加入50ml水和50ml乙酸乙酯中，滴加1M柠檬酸溶液调节pH至4.0±0.1，搅拌5min；分液，取水层，水层用40ml乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯层，用20ml水返萃取1次，合并水层；水层加入50ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1M K2CO3溶液，调节pH至7.6±0.15，搅拌5min。分液，取有机层，水层用30ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，加入16g无水硫酸钠干燥12h。过滤，滤液加6g硅胶，搅拌吸附1～2h；过滤，滤渣加入50ml乙酸乙酯于20～25℃提取三次，合并滤液45℃减压浓缩至干，趁热加13ml乙酸乙酯，搅拌溶清，滴加正已烷52ml降至室温析出晶体，再降至0～5℃保温2h；过滤，固体用正已烷5ml淋洗，45-50℃减压干燥8h得9.6g类白色固体结晶粉末，收率87.9％、纯度99.92％；Mp：138～140℃；IR(KBr，cm-1)：1774，1753，1609；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.89(1H，d，J＝6Hz)，5.74(1H，d，J＝6Hz)，5.08(1H，d，J＝4.8Hz)，4.30～4.38(3H，m)，4.17～4.20(1H，dd，J1＝2.4，9.2Hz)，3.94～3.98(1H，m)，3.88(2H，t，J＝7.6Hz)，3.71～3.76(2H，m)，3.31～3.37(2H，m)，3.23～3.25(1H，dd，J1＝2.8，6.4Hz)，1.15(9H，s)，1.09～1.15(6H，t，J＝7.8Hz)；ESI-MS m/z：497.31[M]+。
实施例6
替比培南酯(化合物1)的制备
将10.0g(0.022mol)的化合物5、DMF25ml、N，N-二异丙基乙胺6.0g(0.046mol)、TEBAC10.0g(0.044mol)加入100ml四口烧瓶中，在氮气保护下搅拌升温至25～30℃，反应液溶清后，滴加特戊酸氯甲酯(化合物6)6.0g(0.04mol)，15min内滴完；升温至30～40℃，保温反应4h，TLC(展开剂)甲醇:乙酸乙酯＝4:1)监测至反应完全。反应液降至20℃左右，加入50ml水和50ml乙酸乙酯中，滴加1M柠檬酸溶液调节pH至4.0±0.1，搅拌5min；分液，取水层，水层用40ml乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯层，用20ml水返萃取1次，合并水层；水层加入50ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1M K2CO3溶液，调节pH至7.6±0.15，搅拌5min。分液，取有机层，水层用30ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，加入16g无水硫酸钠干燥12h。过滤，滤液加5g硅胶，搅拌吸附1～2h；过滤，滤渣加入50ml乙酸乙酯于20～25℃提取一次，合并滤液45℃减压浓缩至干，趁热加13ml乙酸乙酯，搅拌溶清，滴加正庚烷45.5ml降至室温析出晶体，再降至0～5℃保温2h；过滤，固体用正庚烷5ml淋洗，45～50℃减压干燥8h得9.5g类白色固体结晶粉末，收率87％、纯度99.91％；Mp：138～140℃.
实施例7
替比培南酯(化合物1)的制备
将10.0g(0.022mol)的化合物5、DMF25ml、N，N-二异丙基乙胺6.0g(0.046mol)、TEBAC10.0g(0.044mol)加入100ml四口烧瓶中，在氮气保护下搅拌升温至25～30℃，反应液溶清后，滴加特戊酸氯甲酯(化合物6)6.0g(0.04mol)，15min内滴完；升温至30～40℃，保温反应4h，TLC(展开剂甲醇:乙酸乙酯＝4:1)监测至反应完全。反应液降至20℃左右，加入50ml水和50ml乙酸乙酯中，滴加1M柠檬酸溶液调节pH至4.0±0.1，搅拌5min；分液，取水层，水层用40ml乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯层，用20ml水返萃取1次，合并水层；水层加入50ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1M K2CO3溶液，调节pH至7.6±0.15，搅拌5min。分液，取有机层，水层用30ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，加入16g无水硫酸钠干燥12h。过滤，滤液加10g硅胶，搅拌吸附1～2h；过滤，滤渣加入50ml乙酸乙酯于20～25℃提取三次，合并滤液45℃减压浓缩至干，趁热加13ml乙酸乙酯，搅拌溶清，滴加异丙醚39ml降至室温析出晶体，再降至0～5℃保温2h；过滤，固体用异丙醚5ml淋洗，45～50℃减压干燥8h得9.2g类白色固体结晶粉末，收率84.2％、纯度99.96％；Mp：138～140℃
实施例8
替比培南酯(化合物1)的制备
由实施例7得到13ml乙酸乙酯替比培南酯浓缩液，升温到40-45℃搅拌溶清，再降至0～5℃保温2h；过滤，固体用冷5ml乙酸乙酯淋洗，45-50℃减压干燥8h得8。8g白色固体结晶粉末，收率80.6％。Mp：135～137℃,纯度99.91％.
实施例9
替比培南酯(化合物1)的制备
由施例7得到乙酸乙酯替比培南酯浓缩液减压蒸干，加入13ml无水乙醇升温到40-45℃搅拌溶清，再降至0～5℃保温2h；过滤，固体用冷5ml无水乙醇淋洗，45-50℃减压干燥8h得9.0g类白色固收率82.23％。Mp：136～138℃,纯度99.92％。

Claims (12)

1.一种替比培南酯的中间体化合物4的制备方法，
Figure FDA0002253809690000011
其中，将化合物2
Figure FDA0002253809690000012
与化合物3
Figure FDA0002253809690000013
加入到冷却至-4～5℃的乙腈中，滴加N，N-二异丙基乙胺作为缚酸剂并发生反应，待反应结束后，加水升温到0～5℃，保温过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到替比培南酯的中间体化合物4，
其中，PNB为
Figure FDA0002253809690000014
Ph为苯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物3与化合物2的摩尔比为1.05-1.1:1，N，N-二异丙基乙胺与化合物2的摩尔比为1：2-2.2，加入的乙腈与水的体积比为1：0.5～2；反应时间为2-3小时；无水乙醇打浆温度为20～25℃，打浆时间为0.5～1小时，打浆时滤饼与无水乙醇的质量比为1：4～8。
3.一种替比培南酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)由化合物2和化合物3发生缩合反应，得到中间体化合物4；
Figure FDA0002253809690000021
(2)中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物5；和
Figure FDA0002253809690000022
(3)中间体化合物5与特戊酸氯甲酯反应得到替比培南酯；
其中，
所述步骤(1)为：将化合物2与化合物3加入到冷却至-4-5℃乙腈中，滴加N，N-二异丙基乙胺并发生反应，待反应结束后，加水升温到0～5℃，保温过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得中间体化合物4。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，化合物3与化合物2的摩尔比为1.05-1.1:1，N，N-二异丙基乙胺与化合物2的摩尔比为1：2-2.2，加入的乙腈与水的体积比为1：0.5～2；反应时间为2-3小时；无水乙醇打浆温度为20～25℃，打浆时间为0.5～1小时，打浆时滤饼与无水乙醇的质量比为1：4～8。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)为：中间体化合物4在水、碳酸氢钠、正丁醇、钯碳催化剂的存在下与氢气发生氢化反应，得到中间体化合物5。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述钯碳催化剂为5％钯碳；氢化反应中氢气压力表压为0.38～0.45MPa，反应温度20-30℃；中间体化合物4、5％钯碳、碳酸氢钠质量比为1：0.33-0.5:0.08，水与正丁醇体积比为1.1-1.25:1；反应后，向得到的水相中加入水相体积5-6倍的丙酮以使中间体化合物5析晶。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为：中间体化合物5与特戊酸氯甲酯在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、缚酸剂N，N-二异丙基乙胺、相转移催化剂苄基三乙基氯化胺的存在下反应，得到替比培南酯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，将中间体化合物5加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺、缚酸剂N，N-二异丙基乙胺、相转移催化剂苄基三乙基氯化胺中，待反应液溶清之后，滴加特戊酸氯甲酯发生反应，生成替比培南酯；其中，中间体化合物5与特戊酸氯甲酯、苄基三乙基氯化胺、N，N二异丙基乙胺摩尔比为1：1.2-1.4:1.8:1.8，中间体化合物5与N,N-二甲基甲酰胺质量体积比为1g：2-2.5ml；反应温度30-40℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括以下步骤：
(4)用乙酸乙酯萃取步骤(3)得到的反应产物，将溶有替比培南酯的乙酸乙酯层经无水硫酸钠脱水后用硅胶搅拌去杂；然后，进行选自以下a)-d)之一的操作：
a)将硅胶去杂后的替比培南酯的乙酸乙酯溶液减压浓缩，使浓缩后的乙酸乙酯溶液冷却、结晶、过滤、减压烘干；
b)将硅胶去杂后的替比培南酯的乙酸乙酯溶液减压浓缩至干，用无水乙醇或乙酸乙酯溶清后冷却、结晶、过滤、减压烘干；
c)将硅胶去杂后的替比培南酯的乙酸乙酯溶液减压浓缩，向浓缩后的乙酸乙酯溶液中滴加正己烷、正庚烷或异丙醚使产物结晶、过滤、减压烘干；或
d)将硅胶去杂后的替比培南酯的乙酸乙酯溶液减压浓缩至干，用乙酸乙酯溶清后滴加正己烷、正庚烷或异丙醚使产物结晶、过滤、减压烘干；
由此得到替比培南酯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，中间体化合物5与所述步骤(4)中使用的硅胶的质量比值为1：0.5～1。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的操作d)中用乙酸乙酯溶清后滴加正己烷、正庚烷或异丙醚使产物结晶的过程中，使用的乙酸乙酯与正已烷、正庚烷或异丙醚的体积比为1：3～4。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中用乙酸乙酯萃取步骤(3)得到的替比培南酯的过程包括：
(i)将步骤(3)得到的反应产物加入到乙酸乙酯和水中，用1M的柠檬酸水溶液调节pH至4±0.15，充分混合后分液，分取水层和乙酸乙酯层；
(ii)将步骤(i)得到的水层用乙酸乙酯再萃取二次，分液后，得到水层和乙酸乙酯层，将得到的乙酸乙酯层和步骤(i)得到的乙酸乙酯层合并，合并后的乙酸乙酯层用水返萃取1次，合并得到的水层；
(iii)向步骤(ii)中得到的合并后的水层中加入乙酸乙酯，用1M的碳酸钾水溶液调节pH至7.6±0.15，分取乙酸乙酯层和水层；
(iv)再用乙酸乙酯提取步骤(iii)得到的水层二次，分取乙酸乙酯层；
(v)将步骤(iii)和(iv)得到的乙酸乙酯层合并，得到溶有替比培南酯的乙酸乙酯。
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