CN108383841B - 一种替比培南酯中间体及其原料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：(1)氮气保护下，将化合物2和化合物3加入到冷却至‑4～5℃乙腈中，滴加N,N‑二异丙基乙胺作为缚酸剂并反应，待反应结束后，加水升温至0～5℃，保温搅拌过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到中间体化合物4；(2)将中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物1；上述步骤(2)具体为：将化合物4、纯化水、碳酸氢钠、5％钯碳和正丁醇加入高压反应釜。
Description
技术领域
本发明涉及有机药物合成技术领域，更加涉及一种替比培南酯中间体的技术领域。
背景技术
替比培南酯作为碳青霉烯类抗生素的新成员，对革兰阳性、阴性菌均具有较强抗菌活性，对金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属及粘膜炎莫拉菌(布兰汉球菌属)敏感，对青霉素敏感的耐药肺炎链球菌与流感嗜血菌的疗效较好。替比培南酯细粒剂，是世界上第一个口服给药的碳青霉烯类抗生素，具有临床用药的顺应性强、抑菌浓度低、不易导致细菌耐药性的出现、副作用小、用药安全性高等优点，可用于儿科病人耳、鼻、喉与上呼吸道感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎等。
替比培南酯是侧链和母核相接，然后经过一系列反应获得，替比培南酯侧链的合成是整个合成路线中的难点和重点。
针对上述情况，本发明提供一种替比培南酯中间体及其原料的制备方法。
发明内容
本发明提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下，将化合物2和化合物3加入到冷却至-4～5℃，滴加N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂并反应，待反应结束后，加水升温至0～5℃，保温搅拌过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到中间体化合物4；
(2)将中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物1；
上述步骤(1)中，化合物2为：
化合物3为：
上述步骤(2)具体为：
将化合物4、纯化水、碳酸氢钠、5％钯碳和正丁醇加入高压反应釜；反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次；通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱监控原料反应完全后，终止反应；泄压，通氮气5min，放出反应液；抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min；分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层，经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮析晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
作为本发明的一种实施方式，所述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
(2)将步骤(1)制备得到的3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和氧化剂加入到水中，然后加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入二氯甲烷搅拌十分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的二硫化物和三苯基膦，盐酸和乙醇混合搅拌升温至一定温度后，保温反应至原料转化完全后，反应液升温至一定温度后减压浓缩至干，趁热加乙醇溶解后，温度降至低温，缓慢滴加异丙醚，保温一段时间后，过滤，烘干得化合物3。
作为本发明的一种实施方式，所述活化的硅胶柱中为胍活化的硅胶。
作为本发明的一种实施方式，所述胍活化的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
作为本发明的一种实施方式，所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
作为本发明的一种实施方式，所述化合物3和化合物2的摩尔比为(1.05-1.1)：1。
作为本发明的一种实施方式，所述氢化反应中氢气压力表压为0.38～0.45MPa，反应温度20～30℃。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(2)中的氧化剂选自碘化钾、碘化钠、双氧水、碘中的一种。
本发明的第二方面提供一种替比培南酯的制备方法，所述制备方法为将上述的替比培南酯中间体和特戊酸氯甲酯反应即可制备得到所述替比培南酯。
作为本发明的一种实施方式，所述制备方法中替比培南酯中间体与特戊酸氯甲酯在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、缚酸剂N，N-二异丙基乙胺、相转移催化剂苄基三乙基氯化胺的存在下反应，得到替比培南酯。
有益效果：
1、在中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物1时，会有可能产生其中一种杂质，本发明中采用合适的改性硅胶作为处理方法，能够将产物和杂质之间进行有效的分离；
2、本发明通过一种新型的方法制备替比培南酯侧链，从而能够有效去除制备替比培南酯中的杂质。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
本发明提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下，将化合物2和化合物3加入到冷却至-4～5℃乙腈中，滴加N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂并反应，待反应结束后，加水升温至0～5℃，保温搅拌过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到中间体化合物4；
(2)将中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物1；
上述步骤(1)中，化合物2为：
化合物3为：
上述步骤(1)具体为：在氮气保护下，在反应瓶中加入乙腈，降温至-4～5℃，加入化合物2、化合物3，搅拌均匀。在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺，滴加时间依量而定；滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时，薄层色谱监测反应至反应完毕，向瓶内加入水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，得固体，然后用20～25℃无水乙醇打浆，过滤，滤饼真空干燥得固体中间体化合物4，其结构为：
所述化合物3和化合物2的摩尔比为(1.05-1.1)：1，N,N-二异丙基乙胺与化合物2的摩尔比为1：(2～2.2)，加入的乙腈与水的体积比为1：(0.5～2)；反应时间为2～3小时；无水乙醇打浆温度为20～25℃，打浆时间为0.5～1小时，打浆时滤饼与无水乙醇的质量比为1：(4～8)。
上述步骤(2)具体为：
将中间体化合物4、纯化水、碳酸氢钠、5％钯碳和正丁醇加入高压反应釜；反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次；通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱监控原料反应完全后，终止反应；泄压，通氮气5min，放出反应液；抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min；分液，取水层，有机层用60mL水萃取一次，合并水层，经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮析晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述步骤(2)为：中间体化合物4在水、碳酸氢钠、正丁醇、钯碳催化剂的存在下与氢气发生氢化反应，得到中间体化合物1。优选地，所述钯碳催化剂为5％钯碳；氢化反应中氢气压力表压为0.38～0.45MPa，反应温度20～30℃；中间体化合物4、5％钯碳、碳酸氢钠质量比为1：(0.33-0.5)：0.08，水与正丁醇体积比为(1.1-1.25)：1。
作为本发明的一种实施方式，所述活化的硅胶柱中的硅胶为胍活化的硅胶。
所述胍活化的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
中间体化合物1的结构式如下：
本发明中，中间体化合物1就是替比培南酯中间体。
作为本发明的一种实施方式，所述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
所述1-氮杂[1.1.0]丁烷的结构式如下：
所述3-巯基氮杂丁烷盐酸盐的结构式如下：
(2)将步骤(1)制备得到的3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和氧化剂加入到水中，然后加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入二氯甲烷搅拌十分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的二硫化物和三苯基膦，盐酸和乙醇混合搅拌升温至一定温度后，保温反应至原料转化完全后，反应液升温至一定温度后减压浓缩至干，趁热加乙醇溶解后，温度降至低温，缓慢滴加异丙醚，保温一段时间后，过滤，烘干得化合物3。
所述步骤(2)中的氧化剂选自碘化钾、碘化钠、双氧水、碘中的一种。
本发明第二方面提供一种替比培南酯的制备方法，所述制备方法为将上述的替比培南酯中间体和特戊酸氯甲酯反应即可制备得到所述替比培南酯。
作为本发明的一种实施方式，所述制备方法中替比培南酯中间体与特戊酸氯甲酯在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二异丙基乙胺、相转移催化剂苄基三乙基氯化胺的存在下反应，得到替比培南酯。
杂质1：
杂质2：未知杂质。
机理解释：替比培南酯侧链作为合成替比培南酯的重要中间体，关于其合成及应用的报道很多。通常情况下，替比培南酯侧链在直接合成时纯度较低，含有的杂质较多，被称为替比培南酯侧链粗品。这样的替比培南酯侧链粗品极易吸潮，进而导致其化学性质不稳定。同时替比培南酯中间体的制备过程中具有加氢步骤，会有一定的机率产生一定的杂质1。杂质1与中间体化合物1由于结构的不同，平面结构存在不同的特征。中间体化合物1中由于s元素上含有孤对电子，从而能够吸引双键，使得中间体化合物1体内存在电子离域体系，而杂质1则破坏了电子离域体系。其次，S半径大，其扭转角大，两者之间存在极性上的差异。本发明提供胍改性的硅胶可以很好的分离杂质1和中间体化合物。未知杂质2是由于本发明对替比培南酯侧链的新型制备方法可以有效的避免，本发明中未对该未知杂质2进行结构的分析。
下面结合具体实施例对本发明中的技术方案进行详细说明。
实施例1：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.475mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述活化的硅胶柱中的硅胶为胍活化的硅胶；所述胍活化的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
其中，上述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
(2)将步骤(1)制备得到的21.3g 3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和0.1g碘化钾加入到60ml水中，然后30℃下加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入60ml二氯甲烷搅拌10分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的11mmol二硫化物和23mmol三苯基膦，4.7g的36％盐酸和45ml乙醇混合搅拌升温至30℃，保温反应至，TLC监测反应至原料转化完全，反应液升温至60℃后减压浓缩至干，趁热加20ml乙醇溶解后，温度降至0～5℃，缓慢滴加100ml异丙醚，滴毕保温1h，过滤，烘干得化合物3。
实施例2：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.467mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述活化的硅胶柱中的硅胶为胍活化的硅胶；所述胍活化的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
其中，上述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
(2)将步骤(1)制备得到的21.3g3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和0.1g碘化钾加入到60ml水中，然后30℃下加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入60ml二氯甲烷搅拌10分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的11mmol二硫化物和23mmol三苯基膦，4.7g的36％盐酸和45ml乙醇混合搅拌升温至30℃，保温反应至，TLC监测反应至原料转化完全，反应液升温至60℃后减压浓缩至干，趁热加20ml乙醇溶解后，温度降至0～5℃，缓慢滴加100ml异丙醚，滴毕保温1h，过滤，烘干得化合物3。
实施例3：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.475mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入2.5L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述活化的硅胶柱中的硅胶为胍活化的硅胶；所述胍活化的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
其中，上述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
(2)将步骤(1)制备得到的21.3g3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和0.1g碘化钾加入到60ml水中，然后30℃下加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入60ml二氯甲烷搅拌10分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的11mmol二硫化物和23mmol三苯基膦，4.7g的36％盐酸和45ml乙醇混合搅拌升温至30℃，保温反应至，TLC监测反应至原料转化完全，反应液升温至60℃后减压浓缩至干，趁热加20ml乙醇溶解后，温度降至0～5℃，缓慢滴加100ml异丙醚，滴毕保温1h，过滤，烘干得化合物3。
实施例4：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.475mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述活化的硅胶柱中的硅胶为胍活化的硅胶；所述胍活化的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
其中，上述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
(2)将步骤(1)制备得到的21.3g3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和0.1g碘化钠加入到60ml水中，然后30℃下加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入60ml二氯甲烷搅拌10分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的11mmol二硫化物和23mmol三苯基膦，4.7g的36％盐酸和45ml乙醇混合搅拌升温至30℃，保温反应至，TLC监测反应至原料转化完全，反应液升温至60℃后减压浓缩至干，趁热加20ml乙醇溶解后，温度降至0～5℃，缓慢滴加100ml异丙醚，滴毕保温1h，过滤，烘干得化合物3。
实施例5：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.475mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
其中，上述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
(2)将步骤(1)制备得到的21.3g3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和0.1g碘化钾加入到60ml水中，然后30℃下加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入60ml二氯甲烷搅拌10分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的11mmol二硫化物和23mmol三苯基膦，4.7g的36％盐酸和45ml乙醇混合搅拌升温至30℃，保温反应至，TLC监测反应至原料转化完全，反应液升温至60℃后减压浓缩至干，趁热加20ml乙醇溶解后，温度降至0～5℃，缓慢滴加100ml异丙醚，滴毕保温1h，过滤，烘干得化合物3。
实施例6：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.475mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述活化的硅胶柱中的硅胶的制备方法如下：
将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
其中，上述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
(2)将步骤(1)制备得到的21.3g3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和0.1g碘化钾加入到60ml水中，然后30℃下加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入60ml二氯甲烷搅拌10分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的11mmol二硫化物和23mmol三苯基膦，4.7g的36％盐酸和45ml乙醇混合搅拌升温至30℃，保温反应至，TLC监测反应至原料转化完全，反应液升温至60℃后减压浓缩至干，趁热加20ml乙醇溶解后，温度降至0～5℃，缓慢滴加100ml异丙醚，滴毕保温1h，过滤，烘干得化合物3。
实施例7：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.475mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述活化的硅胶柱中的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
其中，上述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
(2)将步骤(1)制备得到的21.3g3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和0.1g碘化钾加入到60ml水中，然后30℃下加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入60ml二氯甲烷搅拌10分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的11mmol二硫化物和23mmol三苯基膦，4.7g的36％盐酸和45ml乙醇混合搅拌升温至30℃，保温反应至，TLC监测反应至原料转化完全，反应液升温至60℃后减压浓缩至干，趁热加20ml乙醇溶解后，温度降至0～5℃，缓慢滴加100ml异丙醚，滴毕保温1h，过滤，烘干得化合物3。
实施例8：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.475mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述活化的硅胶柱中的硅胶为胍活化的硅胶；所述胍活化的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
实施例9：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.475mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
所述活化的硅胶柱中的硅胶为胍活化的硅胶；所述胍活化的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
其中，上述化合物3的制备方法参考文献：Isoda Tetal，Chem Pharm BuII,2006,54(10)，1408-1411.
实施例10：本实施例提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下于5L反应瓶中加入乙腈2.5L，降温至-4～5℃，加入0.432mol化合物2、0.475mol化合物3，搅拌均匀后，在-4～5℃下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺0.433mol，滴加时间控制在1～2小时。滴加完毕后，在-4～5℃下保温反应3小时。然后通过薄层色谱法(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4)监测反应至反应完毕，向反应瓶内加入1.25L水，升温至0～5℃，保温搅拌0.5小时。保温完毕后，抽滤，用20～25℃无水乙醇，打浆30分钟，过滤，滤饼真空干燥得中间体化合物4；
(2)将0.174mol的化合物4、1.5L纯化水、0.08mol碳酸氢钠、10.8g的5％钯碳和1.2L正丁醇加入5L高压反应釜。反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次。通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱(展开剂甲醇：乙酸乙酯＝4：1)监控原料反应完全后，终止反应。泄压，通氮气5min，放出反应液。抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min。分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层；水层经硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。
表1 替比培南酯中间体性能测试结果
杂质采用HPLC的方法进行检测，标准：单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)。
仪器：高效液相色谱仪；试剂：乙腈(色谱纯)
0.025mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH6.0)：量取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液50ml，加入0.2mol/L氢氧化钠溶液5.70ml，用水稀释至400ml，摇匀，即得。
(3)试验操作
采集时间：记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍(约54分钟～60分钟)。
试验条件
C18柱(250mm×4.6mm，5μm)
紫外检测器(检测波长为220nm)
柱温：40℃
流动相：0.025mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH6.0)-乙腈(63：37)
流速：1ml/min
④操作过程
溶液临用新制：本品约26mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
(4)结果判定
供试品溶液中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
(5)计算公式
式中：AX为供试品溶液色谱图中单个杂质的峰面积；
AR为对照溶液色谱图中主峰峰面积；
∑AX为供试品溶液色谱图中各杂质峰面积的和。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (6)
1.一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤在于：
(1)氮气保护下，将化合物2和化合物3加入到冷却至-4～5℃乙腈中，滴加N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂并反应，待反应结束后，加水升温至0～5℃，保温搅拌过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到中间体化合物4；
(2)将中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物1；
上述步骤(1)中，化合物2为：
化合物3为：
上述步骤(2)具体为：
将化合物4、纯化水、碳酸氢钠、5％钯碳和正丁醇加入高压反应釜；反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次；通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱监控原料反应完全后，终止反应；泄压，通氮气5min，放出反应液；抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min；分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层，经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮析晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品；
所述活化的硅胶柱中为胍活化的硅胶；
所述胍活化的硅胶的制备方法如下：
(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。
2.权利要求1所述的一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法如下：
(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；
(2)将步骤(1)制备得到的3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和氧化剂加入到水中，然后加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入二氯甲烷搅拌十分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；
(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；
(4)将步骤(3)得到的二硫化物和三苯基膦，盐酸和乙醇混合搅拌升温至一定温度后，保温反应至原料转化完全后，反应液升温至一定温度后减压浓缩至干，趁热加乙醇溶解后，温度降至低温，缓慢滴加异丙醚，保温一段时间后，过滤，烘干得化合物3。
3.权利要求2所述一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。
4.权利要求1所述的一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3和化合物2的摩尔比为(1.05-1.1)：1。
5.权利要求1所述的一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述氢化反应中氢气压力表压为0.38～0.45MPa，反应温度20-30℃。
6.权利要求2所述的一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的氧化剂选自碘化钾、碘化钠、双氧水、碘中的一种。
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