CN103130820A - 一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法，该合成方法的步骤为，采用7-氨基头孢烷酸与SMIFA酰氯缩合反应制备3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠；将3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠脱去乙酰基，再与酸反应制备成3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸；3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸与CSI反应制备成头孢呋辛酸，头孢呋辛酸与异辛酸钠反应得到头孢呋辛钠；再将头孢呋辛钠与酸反应制备得到头孢呋辛酸，然后与盐酸赖氨酸反应，得到头孢呋辛赖氨酸后养晶、析晶得到头孢呋辛赖氨酸晶体。本发明合成方法得到的头孢呋辛赖氨酸，得率高，纯度高，适应于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体讲，涉及一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法。
背景技术
头孢呋辛赖氨酸，分子式：C16H16N4O8S·C6H14N2O2；化学名：L-2，6-二氨基己酸(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐化学结构式如式（I）所示：
头孢呋辛赖氨酸为头孢呋辛酸与赖氨酸结合形成的盐，在水中离子化生成头孢呋辛。头孢呋辛是一种杀菌性的头孢菌素类抗菌素，可抵抗大多数的β-内酰胺酶，并对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有效。头孢呋辛钠为一种半合成第二代头孢菌素，具有较好的广谱抗菌作用，其作用机理是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细胞分裂和生长，最后使细菌溶解和死亡。临床应用于敏感的革兰阴性菌所致的呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染等。
专利ZL2006100545935公开了一种头孢呋辛钠的合成方法。该方法是将7-氨基头孢烷酸（7-ACA）用碱液选择性水解得到3-脱乙酰基7氨基-头孢烷酸（7-DACA），与[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚氨基]乙酰氯缩合得到3-去氨甲酰基头孢呋辛酸（DCCF），用氯磺酰异氰酸酯（CSI）改造3-去氨甲酰基头孢呋辛酸（DCCF）3位的羟甲基得到头孢呋辛酸，反应完后直接用异辛酸钠处理得到头孢呋辛钠粗品，头孢呋辛钠粗品通过溶析结晶法精制得到头孢呋辛钠成品。该方法对工艺条件控制不够严格，药物的纯度和活性较低。
专利ZL200910017764.0公开了一种头孢呋辛钠化合物的合成方法，即采用三光气和三苯基氧磷作为催化剂，使用7-氨基头孢烷酸和(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐反应，依次加入氯磺酸异氰酸酯和异辛酸钠反应得到目标产物。通过该发明的方法制备的头孢呋辛钠的纯度仍较低。
专利申请201010101490.6公开了一种头孢呋辛酸的制备方法，具体为：以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，与呋喃乙酰氯在7位进行N-酰化反应，然后在低温下，用氢氧化钠水溶液将3位乙酰基水解后结晶、过滤、干燥得到中间体3-去甲酰氨基头孢呋辛（DCC），定量加入到四氢呋喃溶剂中,滴加氯磺酰异氰酸酯进行亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，再加入纯化水水解制得头孢呋辛酸反应液。加入碳酸氢钠成盐后，用二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃三元复合萃取剂，除去反应液中的副反应产物内酯及其他不皂化物杂质，分层后，水相加盐酸酸化，再加三元复合萃取剂萃取分出头孢呋辛酸，除去水溶性杂质，有机相经过蒸馏后结晶、过滤、干燥制得头孢呋辛酸，但其纯度仍达不到99%。
由于头孢呋辛赖氨酸的水溶性等均好于头孢呋辛钠，为目前的一个研究热点，本发明针对现有技术中的各种问题，提出了一种全新的头孢呋辛赖氨酸的合成方法。
发明内容
本发明的发明目的在于提出了一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
（1）制备3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠：
（2）制备3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸：
（3）制备头孢呋辛酸：
（4）制备头孢呋辛钠：
（5）制备头孢呋辛赖氨酸：
本发明的第一优选技术方案为：在步骤（1）中，采用7-氨基头孢烷酸与SMIFA酰氯缩合反应制备3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠，具体步骤包括：
a.制备7-氨基头孢烷酸溶液：控制溶液体系的温度为0～5℃，在水中加入7-氨基头孢烷酸，再加入15%NaOH溶液调节pH值8.5～9.5，搅拌至7-氨基头孢烷酸完全溶解；
b.制备SMIFA酰氯；
c.缩合反应：维持7-氨基头孢烷酸溶液的温度为-5～5℃，将酰氯溶液滴加至7-ACA溶液中，同时滴加15%NaOH溶液，调节溶液pH7.0～7.6；维持溶液温度在-2～6℃下搅拌2～2.5h，期间维持溶液的pH为6.5～7.0；取缩合反应溶液有机相，加入冷水，用15%NaOH溶液维持溶液pH为6.5～7.0，取水相，得到3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠的水溶液，并保持水溶液的温度为0～6℃。
本发明的第二优选技术方案为：在步骤（2）中，将3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠脱去乙酰基，再与酸反应制备成3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，具体步骤包括：
a.在甲醇中加入15%NaOH溶液，降温至-20～-16℃，滴加步骤（1）得到的3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠的水溶液；维持溶液温度为-20～-16℃，搅拌均匀；
b.在步骤a的溶液中滴加冰醋酸，水浴升温，当溶液温度达到5～10℃时加入保险粉、乙二胺四乙酸，继续搅拌，加入二氯甲烷，调节溶液的pH值为5～6；
c.滴加16%HCl溶液，调节溶液pH值为2.0，然后继续搅拌，降温至1～5℃，维持搅拌20～30分钟；
d.过滤，分别用冷水、二氯甲烷清洗，真空干燥，得到去氨甲酰头孢呋辛酸。
本发明的第三优选技术方案为：在步骤（3）中，采用3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸与CSI反应制备成头孢呋辛酸，具体步骤包括：
a.将无水四氢呋喃降温至1～10℃，充氮条件下加入步骤（2）得到的去氨甲酰头孢呋辛酸，搅拌至完全溶解；
b.将溶液降温至-80～-60℃，滴加氯磺酰异氰酸酯，控制溶液温度为-50～-40℃；
c.-50～-40℃条件下边搅拌边滴加冷水，维持溶液温度0～5℃下搅拌；
d.加入35～40℃的质量百分比浓度为11.4%NaHCO3溶液，调节溶液pH值为6.5～7.0；
e.继续搅拌加入乙酸乙酯，水相的pH值约为6.5～7.0；
f.水浴升温至20℃，滴加30%HCl溶液调节水相pH为2.0～2.5；
g.去有机相，水相用乙酸乙酯萃取后与有机相合并；加入活性炭脱色，过滤，洗涤，得到头孢呋辛酸溶液。
本发明的第四优选技术方案为：在步骤（4）中，在头孢呋辛酸溶液中加入异辛酸钠的乙醇溶液，维持溶液温度为20℃，加毕，继续搅拌2h；过滤、洗涤、抽干，得头孢呋辛钠。
本发明的第五优选技术方案为：在步骤（5）中，将头孢呋辛钠与酸反应制备得到头孢呋辛酸，然后与盐酸赖氨酸反应，得到头孢呋辛赖氨酸后养晶、析晶得到头孢呋辛赖氨酸晶体，具体步骤包括：
a.在步骤（4）制备得到的头孢呋辛钠湿品中加入丙酮和水，滴加30%HCl溶液调节pH值2.0～2.5；加入活性炭脱色，过滤，洗涤，减压蒸馏浓缩，结晶，得头孢呋辛酸；
b.在水中加入盐酸赖氨酸和三乙胺，搅拌至完全溶解；
c.取异丙醇、注射用水体积比为2：1，降温至-10～-5℃，加入头孢呋辛酸固体、针用活性炭，搅拌均匀，制得混悬液；
d.在温度-10～-5℃条件下，将步骤b的无色溶液加入到步骤c的混悬液中，边加边搅拌，得到含黑色活性炭的澄清溶液；
e.无菌过滤、将经过过滤的无菌溶液置入结晶罐中，搅拌速度：120rpm，边加边搅拌，缓缓加入-10～-5℃异丙醇95mL，待溶液变浑浊，停止加入异丙醇,低速搅拌60rpm养晶1小时。温度：-10～-15℃;
f.将经过过滤的-10～-5℃异丙醇80ml置入结晶罐中，搅拌速度：120rpm，边加边搅拌，加完异丙醇后,低速60rpm搅拌析晶2小时。温度：-10～-15℃;
g.抽滤、洗涤、真空干燥，得到头孢呋辛赖氨酸晶体。
本发明的第六优选技术方案为：将步骤d得到的溶液过滤后，边搅拌边加入-10～-5℃异丙醇，在-10～-5℃条件下搅拌养晶1～3小时；再加入-10～-5℃异丙醇搅拌析晶1～3小时。
本发明的第七优选技术方案为：加入异丙醇时的搅拌速度为120～180转/分钟，优选120转/分钟；搅拌养晶和搅拌析晶时的搅拌速度为30～90转/分钟，优选60转/分钟。
本发明的第八优选技术方案为：加入异丙醇养晶时，异丙醇的体积与反应液的体积的比为1：1～3，优选1：1.1～1.5；加入异丙醇析晶时，异丙醇的体积与反应液的体积的比为1：10～20，优选1：12～15，所述反应液为步骤d反应得的溶液经无菌过滤后得到反应液。
本发明的第九优选技术方案为：加入异丙醇养晶时，异丙醇的加入速度为120rpm；加入异丙醇析晶时，异丙醇的加入速度为120rpm。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
本发明通过对头孢呋辛赖氨酸制备工艺的研究，研发出了一种新的合成方法，该方法制备得到的头孢呋辛赖氨酸晶体的纯度为99.82%，总回收率为50～60%；该晶体的X-射线粉末衍射图如图10所示。
本发明制备得到的头孢呋辛赖氨酸为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；略有引湿性。在水中易溶，水中的溶解度为0.40g/ml（20℃），头孢呋辛赖氨酸在水中的溶解度是头孢呋辛钠的2.4倍，溶解速度也比头孢呋辛钠快。本发明的制备方法制备得到的头孢呋辛赖氨酸晶体的纯度高、产率高，经稳定性试验证实，其稳定性能良好，聚合物含量低于现有技术。
附图说明：
图1：头孢呋辛赖氨酸的差热分析（DSC）图；
图2：头孢呋辛赖氨酸的热重分析（TGA）图；
图3：头孢呋辛赖氨酸的紫外吸收光谱；
图4：头孢呋辛赖氨酸的红外光谱图；
图5：头孢呋辛赖氨酸的1H-NMR核磁共振氢谱；
图6：头孢呋辛赖氨酸的13C-NMR核磁共振碳谱图；
图7：头孢呋辛赖氨酸的正离子质谱图；
图8：头孢呋辛赖氨酸的负离子质谱图；
图9：头孢呋辛赖氨酸的高分辨质谱图；
图10：头孢呋辛赖氨酸的X-射线粉末衍射谱图；
图11：头孢呋辛赖氨酸的高效液相色谱图。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例13-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠的制备：
（1）7-ACA溶液的制备
a-1.反应瓶中加入64ml水，搅拌下水浴冷却至0-2℃；
a-2.往反应瓶中加入7-ACA15.01g，用5ml水洗涤反应瓶口及内壁；
a-3.快速搅拌下加入NaOH溶液（15%）16ml，NaOH溶液滴加过程中控制溶液温度不超过5℃，确认7-ACA完全溶解。
（2）SMIFA酰氯的制备
b-1.反应瓶中加入110ml二氯甲烷，快速搅拌下加入PCl5细粉15.41g，然后水浴升温至30℃，搅拌至全溶；
b-2.将溶液降温至-25℃；
b-3.维持温度在-12℃以下滴加DMA22.6ml；加毕，降温至-25℃；
b-4.在充氮、快速搅拌下加入呋喃铵盐（SMIFA）12.41g，控制溶液温度在-15℃～-12℃继续搅拌1小时，然后降温至-20℃；
b-5.加入2℃水55ml，维持溶液温度在0～1℃，搅拌10分钟后，停止搅拌，静置分层；
b-6.转移有机相，降温至0℃，弃去水相；
b-7.有机相用2℃冷水洗涤2次，将溶液降温至-5℃，备用。
（3）缩合反应
c-1.维持溶液温度在-2～6℃下，将酰氯溶液滴加至7-ACA溶液中，同时向反应液中滴加NaOH溶液（15%），以维持溶液pH在7.0～7.6；
c-2.维持溶液温度在-2～6℃下搅拌2.5h，期间溶液pH维持在6.5～7.0，用HPLC监测，7-ACA应小于2%；
c-3.静置分层，转移有机相，加入2℃冷水12ml，快速搅拌5分钟，期间可用NaOH溶液（15%）维持溶液pH在6.5～7.0；
c-4.静置分层，弃去有机相；水相合并，并保持溶液温度低于6℃，备用。收率为83.26.
实施例2．3-去氨甲酰头孢呋辛酸的制备
a.量取甲醇32ml，NaOH溶液（15%）18ml，搅拌下降温至-20～-16℃，维持在该温度下，滴加入缩合溶液及2℃水6ml；加毕，在维持该溶液温度为-20～-16℃条件下，搅拌15～20分钟；
b.滴加入冰醋酸5.4ml，水浴升温，当溶液温度达到5～10℃时加入保险粉、乙二胺四乙酸（EDTA）各0.10g，继续搅拌，然后加入二氯甲烷75ml，此时，温度将有所上升，溶液的pH值在5～6之间；
c.滴加入HCl溶液（16%）26ml，调溶液pH值至2.0，然后继续搅拌30分钟，降温至5℃，维持搅拌30分钟；
d.过滤，用2℃水洗涤3次、二氯甲烷洗涤2次、抽干，45℃下真空干燥5小时，至水分低于0.5%，得3-去氨甲酰头孢呋辛酸。收率80.86%。
实施例3.头孢呋辛酸钠的制备
a.在反应瓶中加入无水四氢呋喃85ml，降温至10℃，充氮条件下加入去氨甲酰头孢呋辛，搅拌至完全溶解；
b.将溶液降温至-70℃，继续降温的情况下，滴加入氯磺酰异氰酸酯（CSI）5.2ml；加毕，溶液温度不超过-40℃；
c.-50～-40℃下快速搅拌30分钟，滴加入2℃水18ml，维持溶液温度在0～5℃，继续搅拌10分钟；
d.反应瓶中加入NaHCO3溶液(NaHCO318.00g+纯水140ml升温至35～40℃下搅拌溶解)，调节溶液pH值在6.5～7.0之间；
e.搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯72ml，充分搅拌，水相pH≈6；
f.水浴升温至20℃，滴加入30%HCl溶液调节水相pH为2.0；加毕，搅拌10分钟；
g.分层，水相分离出来后用乙酸乙酯35ml萃取，上相乙酸乙酯相与前面的有机相合并，将水相弃去；加入活性炭1.82g，搅拌脱色15分钟；乙酸乙酯洗涤，过滤，滤液及洗液一并转移至一洁净干燥的500ml反应瓶中，并降温至20℃。
h.将异辛酸钠溶液（异辛酸钠7.50g+乙醇43ml在40℃下搅拌至完全溶解）在15～20分钟内滴加入反应瓶，期间溶液温度维持在20℃，加毕，继续搅拌2小时；
i.过滤，用丙酮42ml洗涤2次、抽干，45℃下真空干燥5小时，至水分低于0.5%，得头孢呋辛钠17.5g左右。收率为97.87%。
实施例4.头孢呋辛赖氨酸的制备
（1）制备头孢呋辛酸：
a.在反应瓶中，加入头孢呋辛钠、丙酮160ml、水5.8ml，滴加入HCl溶液（30%）调节pH值至2.0；
b.加入活性炭1.81g，搅拌脱色20分钟；
c.过滤，用18ml含水5%的丙酮洗涤，滤液及洗液一并转移至一洁净的500ml的反应瓶中；
d.在水浴温度为40℃的条件下对反应瓶中溶液进行抽真空蒸馏浓缩至总体积约120ml；
e.在20～30分钟内滴加入二氯甲烷120ml，在二氯甲烷加入过程中，将有沉淀出现；将结晶液冷却至5℃，继续缓慢搅拌4小时；
f.过滤，用二氯甲烷30ml×2洗涤、抽干，湿品在50℃下真空干燥至水分小于1%，得头孢呋辛酸15.97g。收率93.94%.
（2）合成头孢呋辛赖氨酸
按顺序加入，边加边搅拌。
注射用水 23.0mL
盐酸赖氨酸 4.31g
三乙胺（缓缓加入）3.3mL
合成头孢呋辛赖氨酸：
a.量取异丙醇20mL、注射用水10mL，混匀，降温至-10～-5℃，加入头孢呋辛酸10g、针用活性炭1g，搅拌均匀，制得混悬液；将上述澄清无色溶液缓缓加入到该混悬液中，边加边搅拌，反应30分钟，得到含黑色活性炭的澄清溶液，温度控制在-10～-5℃；
b.无菌过滤：二级过滤，第1级0.45μm，第2级0.22μm，温度控制在-10～-5℃；
c.养晶：将经过过滤的无菌溶液置入结晶罐中，搅拌速度：120rpm，边加边搅拌，缓缓加入-10～-5℃异丙醇约60mL，待溶液变浑浊，停止加入异丙醇，搅拌60rpm养晶1小时；温度控制在-10～-5℃；
d.析晶：将经过过滤的-10～-5℃异丙醇600ml置入结晶罐中，搅拌速度：120rpm，边加边搅拌，加完异丙醇后，60rpm搅拌析晶1小时；温度控制在-10～-5℃；
e.抽滤、洗涤：将结晶液抽滤至无明显液体流出，采用通过三级过滤系统的-10～-5℃丙酮洗涤3次，浸泡20分钟，真空抽滤；温度控制在-10～-5℃。
f.真空干燥：首先上吹干氮气、下部抽真空2小时，然后关闭下真空，开始抽上真空，至极限真空-0.1mp，然后升温至40℃，真空干燥，每2小时充热干氮气，挤出残留溶剂，至水分<3.0%，过30目筛，二次充氮气铝桶包装，密闭干燥处保存。得到头孢呋辛赖氨酸11g左右。收率为81.82%.
实施例5：结构确证
取实施例1～4制备的头孢呋辛赖氨酸的3个批次，进行如下鉴定试验：
1．结构
1.1头孢呋辛赖氨酸的结构解析
结构确证用样品：头孢呋辛赖氨酸
批号：20100301
精制方法：取原料药20g，溶于40ml2℃纯化水中，加入异丙醇至出现微量乳光，静置于-18℃冰箱冷冻室内析晶，3小时后取出，过滤，200ml丙酮：乙醇：水（75:20:5，v：v：v）洗涤，重复3次，然后用200ml丙酮洗涤，真空干燥，即得。
采用质谱、高分辨质谱、核磁氢谱、核磁碳谱、红外、紫外、X射线衍射、差热分析、热重分析等方法对样品进行结构确证，证实了头孢呋辛赖氨酸的结构。
头孢呋辛赖氨酸结构解析见表1。
头孢呋辛赖氨酸结构式如下：
分子式：C16H16N4O8S·C6H14N2O2
分子量：570.57
表1：头孢呋辛赖氨酸结构解析
1.2头孢呋辛赖氨酸的结构解析图谱
1.2.1差热分析
如图1所示，头孢呋辛赖氨酸以每分钟10℃升温进行差热分析，显示头孢呋辛赖氨酸在173℃～178℃分解。
1.2.2热重分析
如图2所示，头孢呋辛赖氨酸以每分钟升温5℃进行热重分析，在70.76℃～91.09℃，失重2.342%，显示头孢呋辛赖氨酸含有微量吸附水，不含结晶水，在172.37℃～179.15℃分解。
1.2.3紫外吸收光谱分析
检测仪器：岛津UV-2401紫外可见分光光度计；检测条件：H2O为溶剂，测试结果如图3所示。
1.2.4红外吸收光谱分析
检测仪器：岛津傅里叶变换红外光谱仪，SHIMADZU FTIR-8400；检测条件：KBr压片，所得谱图如图4所示：
1.2.5核磁共振波谱分析
检测仪器：超导核磁共振波普仪，Bruker Avance400；检测条件：D2O为溶剂。图5为头孢呋辛赖氨酸的1H-NMR核磁共振氢谱，图6为头孢呋辛赖氨酸的13C-NMR核磁共振碳谱图。
1.2.6质谱分析
检测仪器：Bruker esquire2000质谱仪；检测条件：采用电喷雾电离(ESI)方式检测。其正离子质谱图如图7所示，负离子质谱图如图8所示。
1.2.7高分辨质谱分析
检测仪器：microOTOF-Q125，检测条件：采用电喷雾电离(ESI)方式，正离子检测。高分辨质谱图如图9所示。
1.2.8X-射线粉末衍射分析
检测仪器：D/max-3A X射线衍射仪；检测条件：Cu靶Kα1射线，电压35KV，电流25mA，发射狭缝1°，防散射狭缝1°，接收狭缝0.3mm，2θ范围2°-50°；检测依据：转靶多晶体X射线衍射方法通则JY/T009-1996。
X-射线粉末衍射分析表明，本品在2θ范围5°～35°有较明显的特征衍射峰，显示较确定的衍射谱图，如图10所示，表明本品为结晶性粉末。
实施例6：杂质分析
对实施例5制备得到的头孢呋辛赖氨酸进行高效液相色谱，进行杂质分析，见高效液相色谱图（图11）所示，本发明制备的头孢呋辛赖氨酸中含有4种杂质，分别为杂质1、2、3、4。
色谱条件：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH3.4醋酸盐缓冲液（取醋酸钠0.68g，冰醋酸5.8g，加水稀释成1000ml，用冰醋酸调节pH至3.4）为流动相A，以乙腈为流动相B，流速为每分钟1.5ml，按表18进行线性梯度洗脱；检测波长为273nm。
杂质经结构确认为：
杂质1为头孢呋辛降解产物：双脱氢去氨甲酰氧基头孢呋辛二酸；
杂质2是头孢呋辛酸合成过程中化学反应的中间体：去氨甲酰基头孢呋辛酸；
杂质3为头孢呋辛酸合成过程中化学反应的副产物：反式头孢呋辛酸；
杂质4为头孢呋辛酸合成过程中化学反应的副产物：去氨甲酰氧基头孢呋辛酸。
具体如表2所示：
表2：杂质1、杂质2、杂质3、杂质4和主峰（头孢呋辛）在高效液相色谱图中的保留时间、色谱峰面积百分比：
实施例7：影响因素实验
将本发明实施例5制备得到的头孢呋辛赖氨酸的三个批次101、102、103，无菌分装、充氮，制备成粉针剂，模拟上市包装，进行稳定性试验。
1.高温试验
将制备得到的无菌粉针，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
2.高湿实验
将制备得到的无菌粉针，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
3.强光照射试验
将制备得到的无菌粉针，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
试验结果如表3所示。
表3：影响因素试验结果：
结果表明：本发明的制备的制剂，在模拟上市包装的条件下，在光照、高温条件下放置10天，各项指标无明显变化。
实验例8：加速实验
将本发明实施例2制备得到的头孢呋辛赖氨酸的三个批次201、202、203，无菌分装、充氮，制备成粉针剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表4所示。
表4：加速试验结果：
由加速试验结果可知，本发明的制剂，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的头孢呋辛赖氨酸稳定性能良好。
实验例9：长期试验
将本发明实施例3制备得到的头孢呋辛赖氨酸的三个批次301、302、303，无菌分装、充氮，制备成粉针剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表5所示：
表5：长期试验结果：
由长期试验结果可知，本发明的制剂经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明制备得到的头孢呋辛赖氨酸稳定性能良好。
实验例10：与头孢呋辛钠（西力欣）的加速试验比较
将本发明实施例4制备得到的头孢呋辛赖氨酸的三个批次401、402、403，无菌分装、充氮，制备成粉针剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。同时，采用市售西力欣（生产厂家：葛兰素史克制药（苏州）有限公司，批号：H022，包装：铝瓶）粉针（批次D01、D02、D03）在相同条件下进行检验，实验结果如表7所示。
表6：限度要求
表7：头孢呋辛赖氨酸比较试验结果：
实验结果证实，本发明制备得到的头孢呋辛赖氨酸的稳定性大大高于头孢呋辛钠。
实验例11：与头孢呋辛钠（西力欣）的长期实验比较
将本发明实施例5制备得到的头孢呋辛赖氨酸的三个批次501、502、503，无菌分装、充氮，制备成粉针剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于25℃±2℃，60%±10%RH的条件下放置12个月，在试验期间分别于3、6、9、12个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。同时，采用市售西力欣（生产厂家：葛兰素史克制药（苏州）有限公司，批号：H022，包装：铝瓶）粉针在相同条件下进行检验，实验结果如表8所示。
表8：头孢呋辛赖氨酸长期试验结果：
实验结果证实，本发明制备得到的头孢呋辛赖氨酸的稳定性大大高于头孢呋辛钠。
Claims (10)
1.一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
（1）制备3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠：
（2）制备3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸：
（3）制备头孢呋辛酸：
（4）制备头孢呋辛钠：
（5）制备头孢呋辛赖氨酸：
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤（1）中，采用7-氨基头孢烷酸与SMIFA酰氯缩合反应制备3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠，具体步骤包括：
a.制备7-氨基头孢烷酸溶液：控制溶液体系的温度为0～5℃，在水中加入7-氨基头孢烷酸，再加入15%NaOH溶液调节pH值8.5～9.5，搅拌至7-氨基头孢烷酸完全溶解；
b.制备SMIFA酰氯；
c.缩合反应：维持7-氨基头孢烷酸溶液的温度为不超过5℃，将酰氯溶液滴加至7-ACA溶液中，同时滴加15%NaOH溶液，调节溶液pH7.0～7.6；维持溶液温度在-2～6℃下搅拌2～2.5h，期间维持溶液的pH为6.5～7.0；取缩合反应溶液有机相，加入冷水，用15%NaOH溶液维持溶液pH为6.5～7.0，取水相，得到3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠的水溶液，并保持水溶液的温度为0～6℃。
3.根据权利要求1所述的头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤（2）中，将3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠脱去乙酰基，再与酸反应制备成3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，具体步骤包括：
a.在甲醇中加入15%NaOH溶液，降温至-20～-16℃，滴加步骤（1）得到的3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠的水溶液；维持溶液温度为-20～-16℃，搅拌均匀；
b.在步骤a的溶液中滴加冰醋酸，水浴升温，当溶液温度达到5～10℃时加入保险粉、乙二胺四乙酸，继续搅拌，加入二氯甲烷，调节溶液的pH值为5～6，温度为15～20℃；
c.滴加16%HCl溶液，调节溶液pH值为2.0，然后继续搅拌，降温至1～5℃，搅拌；
d.过滤，分别用冷水、二氯甲烷清洗，真空干燥，得到去氨甲酰头孢呋辛酸。
4.根据权利要求1所述的头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤（3）中，采用3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸与CSI反应制备成头孢呋辛酸，具体步骤包括：
a.将无水四氢呋喃降温至1～10℃，充氮条件下加入步骤（2）得到的去氨甲酰头孢呋辛酸，搅拌至完全溶解；
b.将溶液降温至-80～-60℃，滴加氯磺酰异氰酸酯，控制溶液温度为-50～-40℃；
c.-50～-40℃条件下边搅拌边滴加冷水，维持溶液温度0～5℃下搅拌；
d.加入35～40℃的质量百分比浓度为11.4%NaHCO3溶液，调节溶液pH值为6.5～7.0；
e.继续搅拌加入乙酸乙酯，水相的pH值为6.0～6.5；
f.水浴升温至20℃，滴加30%HCl溶液调节水相pH为2.0～2.5；
g.水相用乙酸乙酯萃取后弃去水相；加入活性炭脱色，过滤，洗涤，得到头孢呋辛酸溶液。
5.根据权利要求1所述的头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤（4）中，在头孢呋辛酸溶液中加入异辛酸钠的乙醇溶液，维持溶液温度为20℃，加毕，继续搅拌；过滤、洗涤、抽干，得头孢呋辛钠。
6.根据权利要求1所述的头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤（5）中，将头孢呋辛钠与酸反应制备得到头孢呋辛酸，然后与盐酸赖氨酸反应，得到头孢呋辛赖氨酸后养晶、析晶得到头孢呋辛赖氨酸晶体，具体步骤包括：
a.在步骤（4）制备得到的头孢呋辛钠湿品中加入丙酮和水，滴加30%HCl溶液调节pH值2.0～2.5；加入活性炭脱色，过滤，洗涤，减压蒸馏浓缩，结晶，得头孢呋辛酸；
b.在水中加入盐酸赖氨酸和三乙胺，搅拌至完全溶解；
c.取异丙醇、注射用水体积比为2：1，降温至-10～-5℃，加入头孢呋辛酸、针用活性炭，搅拌均匀，制得混悬液；
d.在温度-10～-5℃条件下，将步骤b的无色溶液加入到步骤c的混悬液中，边加边搅拌30min，得到含黑色活性炭的澄清溶液；
e.无菌过滤、将经过过滤的无菌溶液置入结晶罐中，搅拌速度：120rpm，边加边搅拌，缓缓加入-10～-5℃异丙醇95mL，待溶液变浑浊，停止加入异丙醇,低速搅拌60rpm养晶1小时。温度：-10～-15℃;
f.将经过过滤的-10～-5℃异丙醇80ml置入结晶罐中，搅拌速度：120rpm，边加边搅拌，加完异丙醇后,低速60rpm搅拌析晶2小时。温度：-10～-15℃;
g.抽滤、洗涤、真空干燥，得到头孢呋辛赖氨酸晶体。
7.根据权利要求6所述的头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，将步骤d得到的溶液过滤后，边搅拌边加入-10～-5℃异丙醇，异丙醇加完后在-10～-5℃条件下搅拌养晶1～3小时；再加入-10～-5℃异丙醇，异丙醇加完后搅拌析晶1～3小时。
8.根据权利要求7所述的头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，加入异丙醇养晶时，异丙醇的体积与反应液的体积的比为1：1～3，优选1：1.1～1.5；加入异丙醇析晶时，异丙醇的体积与反应液的体积的比为1：10～20，优选1：12～15，所述反应液为步骤d反应得的溶液经无菌过滤后得到反应液。
9.根据权利要求7所述的头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，加入异丙醇时的搅拌速度为120～180转/分钟，优选120转/分钟；搅拌养晶和搅拌析晶时的搅拌速度为30～90转/分钟，优选60转/分钟。
10.根据权利要求7所述的头孢呋辛赖氨酸的合成方法，其特征在于，加入异丙醇养晶时，异丙醇的加入速度为120rpm；加入异丙醇析晶时，异丙醇的加入速度为120rpm。
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