CZ97599A3 - Cefemový derivát a způsob jeho výroby - Google Patents
Cefemový derivát a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ97599A3 CZ97599A3 CZ99975A CZ97599A CZ97599A3 CZ 97599 A3 CZ97599 A3 CZ 97599A3 CZ 99975 A CZ99975 A CZ 99975A CZ 97599 A CZ97599 A CZ 97599A CZ 97599 A3 CZ97599 A3 CZ 97599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cefditoren
- pivoxyl
- solution
- cefditoren pivoxyl
- pivoxil
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 title description 2
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 claims abstract description 325
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 claims abstract description 306
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 108
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 18
- -1 alkyl acetic acid Chemical compound 0.000 claims description 17
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 40
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOQGNKSZHHUAIU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propyl acetate Chemical compound CC#N.CCCOC(C)=O WOQGNKSZHHUAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100001225 mammalian toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(57) Anotace:
Je popsána substance pivoxylu cefditorenu, která má vysokou čistotu a zlepšenou termální stabilitu při skladování. Způsob jeho přípravy zahrnuje krok rozpuštění amorfní látky pivoxylu cefditorenu v bezvodém prvním organickém rozpouštědle schopném dobře rozpustit uvedenou amorfní substanci, a kroky nahrazení první složky organického rozpouštědla získaného roztoku bezvodým alkanolem s 1 až 5 atomy uhlíku jako druhým organickým orzpouštědlem takovým způsobem, že se nejprve připravený roztok pivoxylu cefditorenu v prvním organickém rozpouštědle smísí s objemem alkanolu a potom se koncentruje při teplotě nižší než 15°C za sníženého tlaku. Tímto způsobem se pokračuje až do získání roztoku obsahujícího 50 mg/ml až 250 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v samotném alkanolu. Z tohoto roztoku se indukuje vylučování krystalů pivoxylu cefditorenu přídavkem vody při teplotě 0 až 10°C. Získaná (13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6:
C07D 501/04 směs koncentrovaného roztoku pivoxylu cefditorenu v alkanolu s přidanou vodou a vyloučeným pivoxylem cefditorenu se potom míchá při teplotě 10ÉC nebo nižší pro dosažení úplné krystallzace pivoxylu cefditorenu.
Cefemový derivát a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické substance pivoxylu cefditorenu a také nových způsobů výroby nové krystalické substance pivoxylu cefditorenu. Pivoxyl cefditorenu je prekurzor, který je možno podávat ústy a který náleží k účinným antibiotikům cefalosporinového typu; jde o látku, která se obvykle nazývá pivaloyloxymethylester kyseliny 7-[(Z)2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)~2-(4methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3~cefem-4-karboxylové.
Dosavadní stav techniky
Cefditoren je cefemová sloučenina reprezentovaná následujícím vzorcem (A):
a nazývaná kyselina (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)2methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5~yl)-ethenyl]-8-oxo5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová. Cefemová sloučenina s generickým názvem cefditoren se také označuje v Japonském patentu No. 1698887 (zveřejněná Japonská přihláška Kokoku No. Hei-3-64503 publikovaná 7. října 1991), US patentu No. 4,839,350 a Evropském patentu No. 0175610 jako kyselina(synizomer, cis-izomer) 7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet• 4
amido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylová
Pivaloyloxymethylester cefditorenu, ve kterém byla 4karboxylová skupina esterifikována pivaloyloxymethylovou skupinou za účelem zvýšení absorbovatelnosti cefemové sloučeniny zažívacím traktem při orálním podávání, je prekurzor známý pod generickým názvem pivoxyl cefditorenu a může být znázorněn následujícím vzorcem (B) :
a jehož chemický název je 2,2-dimethylpropionyloxymethylester kyseliny (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo5-thia-1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové. Pivoxyl cefditorenu je znám jako bleděžlutá prášková látka s teplotou tání 127 až 129 °C (viz Merck Index, 12. vydání, str. 317)
Cefditoren má nízkou toxicitu pro savce a velmi široké antibakteriální spektrum proti grampozitivním bakteriím a gramnegativním bakteriím. Pivoxyl cefditorenu má antibakteriální účinnost již sám o sobě, ale je použitelný jako prekurzor, který je možno podávat ústy a který se v zažívacím traktu savců může přeměnit na antibaktriálně účinný cefditoren za odštěpení pivaloyloxymethylové skupiny tvořící ester. Cefditoren a pivoxyl cefditorenu jsou známy jako vynikající terapeutické prostředky, které se široce používaly pro léčení a prevenci bakteriálních infekcí způsobených řadou grampozitivních a gramnegativních bakterií.
Vyráběné a v současnosti komerčně dostupné produkty pivoxylu cefditorenu jsou obvykle a výlučně ve formě amorfní a práškové látky. Tato amorfní substance pivoxylu cefditorenu se obvykle vyrábí způsobem, při kterém se reakční roztok s obsahem pivoxylu cefditorenu tak jak byl syntetizován mísí s izopropyletherem pro vysrážení amorfního práškového pivoxylu cefditorenu a tento amorfní prášek pivoxylu cefditorenu se rozpustí v methanolu, a získaný roztok pivoxylu cefditorenu v methanolu se smíchá s vodným izopropanolem pro vysrážení amorfního práškového pivoxylu cefditorenu a tento amorfní prášek se potom oddělí (viz např. příklad 2 US patentu No. 4,839,350 a Evropský patent No. 0175610)
Dosud tedy nebyla, pokud jsou si přihlašovatelé vědomi, známa ani získána žádná krystalická látka nebo forma pivoxylu cefditorenu. Známá amorfní substance pivoxylu cefditorenu byla široce využívána jako vynikající antibiotické léčivo, jak již bylo uvedeno výše, ale jako léčivo nebyla dosud zcela uspokojivá, protože není v dostatečné míře stabilní při skladování při zvýšené teplotě a při vysoké vlhkosti. Kromě toho bylo zjištěno, že v současnosti komerčně dostupná amorfní substance pivoxylu cefditorenu má při analýze kapalinovou chromatografií na silikagelu s reverzní fází při detekci absorpcí v ultrafialové oblasti čistotu 94 % až 95,5 %, vztaženo na složku pivoxylu cefditorenu.
Existuje tedy požadavek na vytvoření takové nové formy pivoxylu cefditorenu, která by měla mnohem větší čistotu a stabilitu než známé amorfní substance pivoxylu cefditorenu. Existuje také další požadavek na poskytnutí takového nového způsobu, který by byl schopen poskytnout produkt pivoxylu cefditorenu s vysokou čistotou účinným způsobem v komerčním měřítku.
• · · · • ·
• · ·
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu prováděli rozsáhlé výzkumy s cílem vyřešit uvedené problémy a předpokládali, že pokud bude možno získat pivoxyl cefditorenu v krystalické formě, půjde o mnohem čistší a stabilnější produkt.
Autoři vynálezu tedy prováděli další výzkumy pokoušející se vyrobit krystalickou formu pivoxylu cefditorenu. Jako výsledek těchto dalších výzkumů zjistili, že jestliže se amorfní substance pivoxylu cefditorenu jednou rozpustí v bezvodém, nejdříve organickém rozpouštědle, které dobře rozpouští amorfní pivoxyl cefditorenu, a jestliže se získaný roztok pivoxylu cefditorenu v uvedeném prvním organickém rozpouštědle koncentruje na snížený objem roztoku při teplotě nepřevyšující 15 °C odpařením organického rozpouštědla za sníženého tlaku, a potom se získaný roztok smíchá s objemem bezvodého alkanolu s obsahem 1 až 5 atomů uhlíku jako druhým organickým rozpouštědlem mísitelným s prvním organickým rozpouštědlem, a potom se několikanásobným opakováním koncentrace roztoku se smícháním koncentrovaného roztoku a dalších množství alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku při teplotě nepřevyšující 15°C, způsobem jak bude podrobněji popsán dále a tím se připraví koncentrovaný roztok obsahující 50 až 250 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v podstatě pouze ve druhém organickém rozpouštědle, tedy alkanolu, a jestliže se koncentrovaný roztok obsahující 50 až 250 mg/ml pivoxylu cefditorenu v alkanolu potom smísí s objemem vody při teplotě nepřevyšující 10 °C, potom se může začít pivoxyl cefditorenu ukládat z uvedeného koncentrovaného roztoku ve formě krystalických částic a úplné krystalizace pivoxylu cefditorenu může být dosaženo mícháním vodné směsi zbývajícího roztoku s usazenými krystalickými částicemi při teplotě 10 °C nebo nižší a krystalická látka pivoxylu cefditorenu může být oddělena a sklizena ze zbývajícího roztoku (kapalné fáze) filtrací a centrifugací.
Autorům předkládaného vynálezu se tedy nyní podařilo získat takovou krystalickou látku pivoxylu cefditorenu, která má vysokou čistotu 97 % až 98 %, počítáno na složku pivoxylu cefditorenu, a může mít výrazně vyšší stabilitu při skladování při zvýšené teplotě ve srovnání se známou, amorfní látkou pivoxylu cefditorenu.
Tato krystalická substance pivoxylu cefditorenu získaná způsobem podle vynálezu je v orthorhombické formě, při měření rentgenovým práškovým difraktometrem a rentgenovým difraktometrem pro jednotlivé krystaly, kde uvedená krystalická látka pivoxylu cefditorenu obsahuje jednotlivé krystaly s hustotou 1,21 až 1,23 g/cm3. Tato krystalická látka pivoxylu cefditorenu má dále teplotu tání 206,2 °C až 215,7 °C za rozkladu, při vyhodnocení vrcholu termální absorpce, který se ukáže u takové křivky tepelného toku, která byla určena testováním krystalické látky diferenciálním skanovacím kalorimetrem. Má se za to, že tato krystalická látka pivoxylu cefditorenu, která má orthorhombickou formu a výše uvedené fyzikálně-chemické vlastnosti, by měla být novou látkou, protože žádný produkt nebo substance pivoxylu cefditorenu, který vykazuje výše uvedené fyzikálně-chemické vlastnosti, nebyl nikdy v minulosti znám.
Autoři předkládaného vynálezu nyní zjistili, že nová krystalická látka pivoxylu cefditorenu je na jazyku bez chuti, na rozdíl od známé amorfní substance pivoxylu cefditorenu, která normálně při orálním podání poskytuje na jazyku nevýhodnou hořkou chuť (viz mezinárodní publikovanou přihlášku No. WO 97/13516 PCT přihlášky No. POT/JP 96/02967).
Tento vynález bude nyní uskutečněn na základě výše uvedených zjištění autorů.
V prvním hledisku předkládaného vynálezu se tedy poskytuje, jako nová substance, krystalická látka pivoxylu cefditorenu, totiž pivaloyloxymethylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-6-.
methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3cefem-4-karboxylové, charakterizované tím, že uvedená krystalická látka pivoxylu cefditorenu je v orthorhombické formě a má teplotu tání za rozkladu v rozmezí 206,2 °C až 215,7 °C při vyhodnocení vrcholu termální absorpce, který se ukáže u křivky tepelného toku při testování krystalické látky v diferenciálním skanovacím kalorimetru. Jednotlivý krystal uvedené krystalické látky má hustotu 1,21 až 1,23 g/cm3 a obsahuje 4 molekuly pivoxylu cefditorenu v rámci jednotkové mřížky jediného krystalu, že uvedená krystalická látka má čistotu 97 % až 98 %, počítáno na složku cefditorenu a měřeno kapalinovou chromatografii s použitím silikagelové kolony s reverzní fází a s detekcí absorpcí v ultrafialové oblasti, a že uvedená krystalická látka má vyšší termální stabilitu než známá amorfní substance pivoxylu cefditorenu.
Je výhodné, jestliže krystalická látka pivoxylu cefditorenu má čistotu 97,7 % nebo vyšší, počítáno na složku pivoxylu cefditorenu.
Několik vzorků nové krystalické substance pivoxylu cefditorenu získaných podle prvního hlediska předkládaného vynálezu bylo analyzováno rentgenovým práškovým difraktometrem, a zjistilo se, že data rentgenového práškového difraktometru testované krystalické substance pivoxylu cefditorenu vykazují difrakční vrcholy při následujících difrakčních úhlech:
přibližně 9,7 stupňů, přibližně 11,4 stupňů, přibližně 13,6 stupňů, přibližně 16,2 stupňů, přibližně 19,0 stupňů, přibližně 20,1 stupňů, přibližně 21,5 stupňů, přibližně 29,9 stupňů a přibližně 10,8 stupňů, přibližně 12,1 stupňů, přibližně 15,6 stupňů, přibližně 17,4 stupňů, přibližně 19,5 stupňů, přibližně 20,8 stupňů, přibližně 25,2 stupňů, přibližně 33,0 stupňů.
Je nutno dodat, že známá amorfní látka pivoxylu cefditorenu
neposkytuje při rentgenové difrakci na stejném rentgenovém práškovém difraktometru jako výše žádný vrchol.
Dále byl jako vzorek použit jediný krystal krystalického produktu pivoxylu cefditorenu, který byl vyroben podle příkladu 1, uvedeného dále, a krystalová struktura tohoto jediného krystalu byla vyšetřována s použitím rentgenového difraktometru pro jednotlivé krystaly (Model, AFC-5R, výrobek firmy Rigaku-Denki Company, Ltd, Japan). Jako výsledek bylo zjištěno, že testovaný jednotlivý krystal pivoxylu cefditorenu má v podstatě krystalografické vlastnosti uvedené v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Krystalografická data jediného krystalu pivoxylu cefditorenu Krystalový systém: Orthorhombická forma Mřížkové konstanty: a=1,4026 nm, b=1,8438 nm, c=1,1815 nm α=90 , β=90,γ=90 ,
Prostorová skupina: P21 P2i P2i,
Počet molekul v jediné jednotce mřížky: 4 Kapacita mřížky: 3,055 nm3
Hustota: 1,22 g/cm3 v průměru,
Hodnota R: 4%
Výše uvedené krystalografické údaje jednotlivého krystalu pivoxylu cefditorenu nyní ukazují, že jedna molekula pivoxylu cefditorenu přítomná v jedné jednotce mřížky krystalu zaujímá takovou molekulární konformaci molekuly, která je znázorněna na obr. 1 přiložených výkresů. Z uvedených údajů lze dále odvodit, že ze stereochemického hlediska jsou oximové skupiny a polohy 3 pivoxylu cefditorenu v krystalické formě evidentně v konfiguraci Z, a tedy jsou v konfiguraci syn a popř. v konfiguraci Z, což ukazuje na to, že krystalická látka pivoxylu cefditorenu jak se získá podle předkládaného vynálezu by měla s jistotou být krystalický pivaloyloxymethylester kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3[(Z)-2(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3-cefem-4-karboxylové.
Jak je popsáno výše, nová krystalická látka pivoxylu cefditorenu podle předkládaného vynálezu má zlepšenou stabilitu při skladování proti známé amorfní formě pivoxylu cefditorenu.
Pro testování termální stability při skladování nové krystalické látky pivoxylu cefditorenu podle předkládaného vynálezu, ve srovnání se známou amorfní formou pivoxylu cefditorenu byl použit vzorek krystalického pivoxylu cefditorenu, vyrobeného podle výše uvedeného příkladu 1 a vzorku amorfního pivoxylu cefditorenu, který byl vyroben smísením roztoku amorfního pivoxylu cefditorenu v metanolu s vodným izopropanolem pro vysrážení amorfního prášku této sloučeniny a oddělením a vysušením tohoto prášku za sníženého tlaku. Vzorky byly odděleně umístěny v uzavřených suchých nádobkách a byly skladovány jeden měsíc, dva měsíce a čtyři měsíce při teplotách 60 °C, popř. 40 °C. Po těchto dobách skladování byly vzorky analyzovány metodou kapalinové chromatografie a procenta zbytkového množství pivoxylu cefditorenu zbývající ve skladovaných vzorcích byla vypočtena z plochy pod vrcholem absorpce, který se objevil na získaném chromatogramu. Předpokládá se, že počáteční obsah pivoxylu cefditorenu na začátku skladování v testovaných vzorcích byl 100 %.
Získané výsledky testů jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3 níže.
«· ·«·· ·· ·· • · · · · · *··· · * *».!
• · · ··· ··· • · · · • · · · · ·· · ·
Tabulka 2
| Testovaný vzorek | Zbytkové množství (%) pivoxylu cefditorenu po skladování při 60 °C | ||
| Počáteční obsah (den 0) | Po 1 měsíci | Po 2 měsících | |
| Krystalická látka | 100 % | 99 % | 99 % |
| Amorfní látka | 100 % | 93 % | 88 % |
Tabulka 3
| Testovaný vzorek | Zbytkové množství (%) pivoxylu cefditorenu po skladování při 40 °C | |||
| Počáteční obsah (den 0) | Po 1 měsíci | Po 2 měsících | Po 4 měsících | |
| Krystalická látka | 100 % | 100 % | 100 % | 99 % |
| Amorfní látka | 100 % | 99 % | 99 % | 96 % |
Z výsledku v tabulkách 2 a 3 výše je vidět, že krystalická substance pivoxylu cefditorenu podle předkládaného vynálezu je schopna dosáhnout zbytkového množství pivoxylu cefditorenu 99 % i po čtyřměsíčním skladování při 40 °C a také po dvouměsíčním skladování při zvýšených teplotách až 60 °C, což ukazuje na to, že zbytkové množství pivoxylu cefditorenu ve větší míře neklesá po dlouhodobém skladování krystalického pivoxylu cefditorenu za běžných podmínek při pokojových teplotách, a že krystalický pivoxyl
9·9*
- 10;
• 9 9 9 9 9 • · ♦ »·« • 9 ·· > «9 · k 9 9 9
999 999 • 9
99 cefditorenu podle předkládaného vynálezu má lepší teplotní stabilitu než známý amorfní pivoxyl cefditorenu.
Dále bude popsána výroba krystalického pivoxylu cefditorenu podle předkládaného vynálezu.
Stručně řečeno, krystalická substance pivoxylu cefditorenu může být vyrobena způsobem, který se vyznačuje použitím kroku rozpouštění amorfní substance pivoxylu cefditorenu v bezvodém prvním organickém rozpouštědle, které je schopno dobře rozpouštět pivoxyl cefditorenu a potom v alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku, a kroku postupné náhrady složky prvního organického rozpouštědla získaného roztoku určitými podíly bezvodého alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku jako druhého organického rozpouštědla takovým způsobem, že na počátku připravený roztok pivoxylu cefditorenu v prvním organickém rozpouštědle se smísí s částí bezvodého alkoholu (druhé organické rozpouštědlo), získaná směs se koncentruje na snížený objem odpařením prvního a druhého organického rozpouštědla z uvedené směsi za sníženého tlaku, čímž se vytvoří koncentrovaný roztok pivoxylu cefditorenu ve směsném rozpouštědle obsahujícím malý podíl prvního organického rozpouštědla a větší podíl alkanolu (druhé organické rozpouštědlo), tento koncentrovaný roztok se znovu smísí s dalším množstvím alkanolu a potom se znovu koncentruje odpařením prvního a druhého organického rozpouštědla, přičemž smíchání koncentrovaného roztoku s dalším množstvím alkanolu a zakoncentrování roztoku zředěného přidaným alkanolem se několikrát opakuje, takže se vytvoří roztok, obsahující při dané koncentraci 50 mg - 250 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v rozpouštědle tvořeném výlučně nebo z podstatné části uvedeným alkanolem, a kde tento způsob je dále charakterizován zahrnutím dalšího kroku míchání naposledy uvedeného roztoku pivoxylu cefditorenu v roztoku tvořeném výhradně alkanolem s částí vody při teplotě nepřevyšující 10 °C, za vytvoření pevných částic pivoxylu cefditorenu, které se začínají ukládat v uvedeném roztoku, a dalšího kroku inkubace za míchání roztoku ···· obsahujícího takto vytvořené pevné částice při teplotě 0 °C až 10 °C po dobu 10 minut až 48 hodin takovým způsobem, že veškeré vytvořené pevné částice úplně vykrystalizují na krystalickou formu pivoxylu cefditorenu.
Ve druhém hledisku předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby krystalické substance pivoxylu cefditorenu, která má orthorhombickou formu, který zahrnuje postupné provádění následujících osmi kroků:
v prvním kroku se rozpustí amorfní substance pivoxylu cefditorenu v bezvodém, prvním organickém rozpouštědle, ve kterém je pivoxyl cefditorenu mnohem rozpustnější než v alkanolu obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku, které je mísitelné s alkanolem s 1 až 5 atomy uhlíku, za získání roztoku obsahujícího 10 mg až 50 mg rozpuštěného pivoxylu cefditorenu na 1 ml získaného roztoku pivoxylu cefditorenu v prvním organickém rozpouštědle, ve druhém kroku se míchá získaný roztok pivoxylu cefditorenu v prvním organickém rozpouštědle s bezvodým alkanolem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku jako s druhým organickým rozpouštědlem v takovém poměru, který je nutný pro snížení koncentrace pivoxylu cefditorenu rozpuštěného ve výsledné směsi uvedeného roztoku pivoxylu cefditorenu s druhým organickým rozpouštědlem na 5 mg až 40 mg rozpuštěného pivoxylu cefditorenu na 1 ml uvedené výsledné směsi, ve třetím kroku se koncentruje získaný roztok pivoxylu cefditorenu ve smíchaném prvním a druhém organickém rozpouštědle získaném ve druhém kroku při teplotě - 5 °C až 15 °C odpařením organických rozpouštědel z uvedeného roztoku za sníženého tlaku za poskytnutí koncentrovaného roztoku s obsahem 50 mg/ml až 250 mg/ml rozpuštěného pivoxylu cefditorenu, ve čtvrtém kroku se míchá takto ve třetím kroku získaný koncentrovaný roztok s dalším objemem alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku použitého jako druhé organické rozpouštědlo v takovém
4 4 4
vzájemném poměru, aby se snížila koncentrace pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v získané směsi uvedeného koncentrovaného roztoku s dalším objemem alkanolu na koncentraci 25 mg až 125 mg rozpuštěného pivoxylu cefditorenu na 1 ml uvedené výsledné směsi, v pátém kroku se koncentruje získaný roztok pivoxylu cefditorenu uvedeným způsobem zředěný dalším objemem alkanolu ve čtvrtém kroku při teplotě - 5 °C až 15 °C odpařením rozpouštědel z uvedeného roztoku za sníženého tlaku za poskytnutí koncentrovaného roztoku obsahujícího 50 mg/ml až 250 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v rozpouštědle zcela nebo v podstatě zcela tvořeném uvedeným alkanolem, v šestém kroku se míchá koncentrovaný roztok získaný v pátém kroku postupně s vodou v objemu, který je jednou až dvacetkrát vyšší než objem uvedeného koncentrovaného roztoku, při teplotě 0 °C až 10 °C pro dosažení toho, že se pivoxyl cefditorenu začne vylučovat ve formě krystalů, v sedmém kroku se míchá získaná směs výše uvedeného koncentrovaného roztoku s vodou a vyloučenými krystaly, jak byly získány v šestém kroku, při teplotě 0 °C až 10 °C po dostatečnou dobu pro dosažení úplné krystalizace pivoxylu cefditorenu, a v osmém kroku se oddělí a sklidí krystalický pivoxyl cefditorenu ze zbývajícího roztoku filtrací nebo centrifugací a potom se získaný krystalický pivoxyl cefditorenu suší za sníženého tlaku.
Při způsobu podle druhého hlediska předkládaného vynálezu je výhodné, jestliže je první organické rozpouštědlo použité při prvním kroku zvoleno ze skupiny ethylenglykol, propylenglykol, aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, nižší alkylester kyseliny octové, zvláště methylacetát, ethylacetát, a n-propylacetát, methylenchlorid a chloroform, stejně jako směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, a že alkanol jako druhé organické rozpouštědlo použité ve druhém a čtvrtém kroku je
- 13 zvoleno ze skupiny methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, nbutanol, izobutanol, sek-butanol, terc-butanol, n-amylalkohol, izoamylalkohol, sek-amylalkohol a terc-amylalkohol, stejně jako směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
Při způsobu podle druhého hlediska předkládaného vynálezu je také výhodné, jestliže se třetí krok a pátý krok koncentrace roztoku pivoxylu cefditorenu v rozpouštědle (rozpouštědlech) provádí při teplotě 0 °C až 10 °C za sníženého tlaku 1330 až 6650 Pa.
Při tomto způsobu je možné, že se vynechá šestý krok míchání koncentrovaného roztoku získaného v pátém kroku s vodou, ale koncentrovaný roztok získaný v pátém kroku se ihned míchá při teplotě 0 °C až 10 °C po dobu dostatečnou pro uskutečnění úplné krystalizace pivoxylu cefditorenu, a získané krystaly se potom oddělí a sklidí filtrací nebo centrifugací a suší se za sníženého tlaku.
V sedmém kroku způsobu podle prvního hlediska tohoto vynálezu se míchá směs koncentrovaného roztoku rozpuštěného pivoxylu cefditorenu s vodou a vyloučené krystaly pivoxylu cefditorenu, které se vytvořily v šestém kroku způsobu se míchají při teplotě 0 °C až 10 °C po dostatečnou dobu k uskutečnění úplné krystalizace pivoxylu cefditorenu. Míchání je možno provádět mechanickým míchadlem nebo ultrazvukem. Pod pojmem „uskutečnit úplnou krystalizaci pivoxylu cefditorenu“ se rozumí, že amorfní pevné částice pivoxylu cefditorenu, jak se možná vyloučily, pokud vůbec, mohou být přeměněny na krystalickou formu při míchání uvedené směsi, takže se zabrání kontaminaci finálního produktu krystalického pivoxylu cefditorenu stopovým množstvím amorfního pivoxylu cefditorenu, a dosáhne se také toho, že rozpuštěný pivoxyl cefditorenu přítomný v roztoku se úplně nebo v co nejvyšší míře vyloučí ve formě krystalů.
Jak již byla jednou získána krystalická substance pivoxylu cefditorenu úspěšným provedením způsobu podle druhého hlediska předkládaného vynálezu, krystalická substance pivoxylu cefditorenu
• ♦ · · · · · » · · • * · · · · · • ···· · · · · • · · ·· · · · · · · • · · · · «· ··· ·· ·· může být vyrobena odlišným způsobem, který využívá uvedené krystalické substance pivoxylu cefditorenu jako očkovacích krystalů a zahrnuje některé kroky způsobu podle druhého hlediska předkládaného vynálezu.
Ve třetím hledisku tohoto vynálezu se tedy poskytuje způsob výroby krystalické substance pivoxylu cefditorenu v orthorhombické formě, který zahrnuje postupné provádění následujících kroků (a) až (i):
(a) uskuteční se způsob podle druhého hlediska tohoto vynálezu, jak bylo popsáno výše, a tím se získá krystalická substance pivoxylu cefditorenu v orthorhombické formě, (b) takto získaná krystalická substance pivoxylu cefditorenu se umístí jako očkovací krystaly v roztoku obsahujícím 10 mg/ml až 50 mg/ml pivoxylu cefditorenu, který byl připraven rozpuštěním amorfní substance pivoxylu cefditorenu v bezvodém prvním organickém rozpouštědle, jak je uvedeno výše, (c) roztok pivoxylu cefditorenu v prvním organickém rozpouštědle obsahující dále očkovací krystal pivoxylu cefditorenu přidaný ve výše uvedeném kroku (b) se inkubuje při teplotě 0 °C až 50 °C po dobu 10 minut až 48 hodin, s výhodou při teplotě 0 °C až 20 °C po dobu 20 hodin až 40 hodin, čímž se dosáhne vyloučení krystalické substance pivoxylu cefditorenu z uvedeného roztoku, (d) roztok pivoxylu cefditorenu s očkovacími krystaly inkubovaný ve výše uvedeném kroku (c) se koncentruje při teplotě - 5 °C až 15 °C odpařením prvního organického rozpouštědla z tohoto roztoku za sníženého tlaku, čímž se získá koncentrovaný roztok obsahující 50 mg/ml až 250 mg/ml rozpuštěného pivoxylu cefditorenu, přičemž očkovací krystaly pivoxylu cefditorenu zůstanou v roztoku, (e) koncentrovaný roztok pivoxylu cefditorenu obsahující zbývající očkovací krystaly získané ve výše uvedeném kroku (d) se • · · · • · · · · · míchá s bezvodým alkanolem s 1 až 5 atomy uhlíku jako druhým organickým rozpouštědlem v takovém množství, které je nutné pro snížení koncentrace rozpuštěného pivoxylu cefditorenu na koncentraci 25 mg/ml až 125 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v získané směsi uvedeného koncentrovaného roztoku pivoxylu cefditorenu s alkanolem, který stále obsahuje zbývající očkovací krystaly pivoxylu cefditorenu, (f) ve výše popsaném kroku (e) získaná směs koncentrovaného roztoku pivoxylu cefditorenu s alkanolem se koncentruje při teplotě - 5 °C až 15 °C odpařením prvního organického rozpouštědla a alkanolu z této směsi za sníženého tlaku a tím se získá koncentrovaný roztok obsahující rozpuštěný pivoxyl cefditorenu s koncentrací 50 mg/ml až 250 mg/ml a zbývající očkovací krystaly pivoxylu cefditorenu, (g) koncentrovaný roztok obsahující rozpuštěný pivoxyl cefditorenu a zbývající očkovací krystaly získaný ve výše popsaném kroku (f) se míchá s vodou o objemu jednou až dvacetkrát větším než je objem uvedeného koncentrovaného roztoku pivoxylu cefditorenu, při teplotě 0 °C až 10 °C, čímž se umožní uložení krystalické substance pivoxylu cefditorenu ze získané směsi uvedeného koncentrovaného roztoku pivoxylu cefditorenu s vodou, (h) získaná vodná směs roztoku s obsahem rozpuštěného pivoxylu cefditorenu, vody a vyloučené krystalické substance pivoxylu cefditorenu, jak byla získána ve výše uvedeném kroku (g), se míchá při teplotě 0 °C až 10 °C po dobu 20 hodin až 40 hodin, čímž se dosáhne úplné krystalízace pivoxylu cefditorenu, a (i) krystaly získané ve výše popsaném kroku (h) se oddělí a sklidí ze zbývajícího roztoku a potom se získané krystaly suší za sníženého tlaku.
Při způsobu podle třetího hlediska předkládaného vynálezu je výhodné, jestliže je roztok pivoxylu cefditorenu v bezvodém prvním
- 16 ···· « ♦» ···· ·· ·· • · · · ···· • · · · · · · · · · • « · · · · ······ • · · · · · • · ··· · · · · · * · · · organickém rozpouštědle, ke kterému se mají v kroku (b) přidat očkovací krystaly pivoxylu cefditorenu takový roztok, který byl připraven rozpuštěním amorfní substance pivoxylu cefditorenu v organickém rozpouštědle, zvoleném ze skupiny ethylenglykol, propylenglykol, aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, nižší alkylester kyseliny octové, zvláště methylacetát, ethylacetát, a n-propylacetát, methylenchlorid a chloroform, stejně jako směsná rozpouštědla dvou nebo více uvedených látek, a že použitý alkanol v kroku (e) je zvolen ze skupiny methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sek-butanol, terc-butanol, n-amylalkohol, izoamylalkohol, sekamylalkohol a terc-amylalkohol, stejně jako směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
Při tomto způsobu je také výhodné, jestliže se uskutečňuje krok (c) inkubace pivoxylu cefditorenu s obsahem očkovacích krystalů stejně jako kroky (d) a (f) koncentrace roztoku pivoxylu cefditorenu při teplotě nepřevyšující 10 °C.
Krystalická látka pivoxylu cefditorenu podle prvního hlediska předkládaného vynálezu může být vyrobena také jiným způsobem, který zahrnuje omezenější kroky než při způsobu podle druhého a třetího hlediska předkládaného vynálezu, s použitím výše vyrobeného krystalického pivoxylu cefditorenu jako očkovacích krystalů.
Ve čtvrtém hledisku předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby krystalické substance pivoxylu cefditorenu v orthorhombické formě, který zahrnuje postupné provádění následujících kroků (i) až (iv):
(i) krok uskutečnění způsobu podle prvního hlediska vynálezu za získání krystalické substance pivoxylu cefditorenu v orthorhombické formě, (ii) krok přivedení krystalické látky pivoxylu cefditorenu získané v kroku (i), jako očkovacích krystalů do roztoku pivoxylu cefditorenu
který byl připraven rozpuštěním amorfní substance pivoxylu cefditorenu na koncentraci 10 mg/ml až 50 mg/ml v bezvodém organickém rozpouštědle ze skupiny ethylenglykol, propylenglykol, aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, nižší alkylester kyseliny methylacetát, ethylacetát, a n-propylacetát, chloroform, a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, stejně jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sek-butanol, terc-butanol, n-amylalkohol, izoamylalkohol, sekamylalkohol, terc-amylalkohol, a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, octové, zvláště methylenchlorid, (iii) krok míchání získané směsi roztoku pivoxylu cefditorenu v organickém rozpouštědle s očkovacími krystaly pivoxylu cefditorenu podle kroku (ii), při teplotě nepřevyšující 50 °C, po dostatečnou dobu pro uskutečnění krystalizace pivoxylu cefditorenu v roztoku, a (iv) izolace a sklizení vykrystalizované substance pivoxylu cefditorenu ze zbylého roztoku filtrací nebo centrifugací s následným sušením sklizených krystalů pivoxylu cefditorenu za sníženého tlaku.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 Znázorňuje molekulární konformaci nebo sterickou strukturu krystalického pivoxylu cefditorenu podle vynálezu, která byla objasněna analýzou krystalové struktury rentgenovým difraktometrem určeným pro jednotlivé krystaly.
Obr. 2 ukazuje obraz dat rentgenové práškové difrakce krystalické látky pivoxylu cefditorenu, který byl získán v níže popisovaném příkladu 1 podle předkládaného vynálezu
Obr. 3 ukazuje křivku tepelného toku v závislosti na teplotě ( C), která byla získána analýzou krystalického pivoxylu cefditorenu podle příkladu 1 diferenciálním skanovacím kalorimetrem • 0 · · • · · · , _ · · ·♦··· ··· _ ή β _ · «♦·· · · ··· ··· ι ν ··· ·· · · ·
0* · · · · · · · · · · · ·
Obr. 4 ukazuje obraz dat rentgenové práškové difrakce krystalické látky pivoxylu cefditorenu, který byl získán v příkladu 4 podle předkládaného vynálezu
Obr. 5 ukazuje křivku tepelného toku v závislosti na teplotě (°C), která byla získána analýzou krystalického pivoxylu cefditorenu podle příkladu 4 diferenciálním skanovacím kalorimetrem
Obr. 6 ukazuje obraz dat rentgenové práškové difrakce krystalické látky pivoxylu cefditorenu, který byl získán v příkladu 6 podle předkládaného vynálezu
Obr. 7 ukazuje křivku tepelného toku v závislosti na teplotě ( C), která byla získána analýzou krystalického pivoxylu cefditorenu podle příkladu 6 diferenciálním skanovacím kalorimetrem
Obr. 8 ukazuje obraz dat rentgenové práškové difrakce krystalické látky pivoxylu cefditorenu, který byl získán v příkladu 7 podle předkládaného vynálezu
Obr. 9 ukazuje křivku tepelného toku v závislosti na teplotě ( C), která byla získána analýzou krystalického pivoxylu cefditorenu podle příkladu 6
Obr. 10 ukazuje obraz dat rentgenové práškové difrakce krystalické látky pivoxylu cefditorenu, který byl získán v příkladu 8 podle předkládaného vynálezu
Obr. 11 ukazuje křivku tepelného toku v závislosti na teplotě (°C), která byla získána analýzou krystalického pivoxylu cefditorenu podle příkladu 8 diferenciálním skanovacím kalorimetrem
Obr. 12 ukazuje obraz dat rentgenové práškové difrakce krystalické látky pivoxylu cefditorenu, který byl získán v příkladu 9 podle předkládaného vynálezu
Obr. 13 ukazuje křivku tepelného toku v závislosti na teplotě (°C), která byla získána analýzou krystalického pivoxylu cefditorenu podle příkladu 9 diferenciálním skanovacím kalorimetrem.
- 19 ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·· · • · · · ··· ··· • · · ♦ · • · ··· · · ··
Příklady provedení vynálezu
Výroba krystalického pivoxylu cefditorenu novým způsobem podle vynálezu bude nyní ilustrována na následujících příkladech 1 až 9, na které však není vynález omezen. Příklady 1 až 3 jsou ilustrativní příklady provádění způsobu podle druhého hlediska vynálezu. Příklad 4 je ilustrativní příklad provádění způsobu podle třetího hlediska předkládaného vynálezu. Příklady 5 až 9 jsou ilustrativní příklady provádění způsobu podle čtvrtého hlediska vynálezu.
Příklad 1
Amorfní substance (10 g) pivoxylu cefditorenu, tedy pivaloyloxymethylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-3cefem-4-karboxylové, byla rozpuštěna v ethylacetátu (400 ml) při pokojové teplotě (při 10 °C). Získaný roztok obsahující rozpuštěný pivoxyl cefditorenu při koncentraci 25 mg/ml ethylacetátu byl potom smíchán s bezvodým ethanolem (60 ml) při teplotě 5 °C nebo nižší pro přípravu roztoku obsahujícího 217 mg/ml pivoxylu cefditorenu ve směsi ethylacetátu a ethanolu (celkem 460 ml). Tento roztok byl koncentrován na objem 80 ml odpařením ethylacetátu a ethanolu za sníženého tlaku 2660 Pa při udržování teploty tohoto roztoku pod 10 °C.
Takto získaný koncentrovaný roztok měl koncentraci 125 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného ve směsi vetší části ethanolu a menší část ethylacetátu. Tento koncentrovaný roztok byl smísen s dalším množstvím bezvodého ethanolu (80 ml) při teplotě nižší než 10 °C, za získání roztoku obsahujícího 62,5 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného ve směsném rozpouštědle vetší části ethanolu a menší část ethylacetátu. Uvedený roztok byl potom koncentrován na objem 80 ml odpařením rozpouštědel za sníženého tlaku 2660 Pa, při udržování teploty tohoto roztoku při teplotě nepřevyšující 10 °C. Tímto ···· · ·· ···· ·· ·· «·· · · · · · · · · · · · ··· · · · · . 20 - ····· · · ··· ··· »»»»·· · ·
9· ·9· ·9 · · · ·* · · způsobem byl získán koncentrovaný roztok obsahující 125 mg/ml pivoxylu cefditorenu v ethanolu jako ve v podstatě jediném rozpouštědle přítomném v uvedeném roztoku.
Takto získaný roztok obsahující 125 mg/ml pivoxylu cefditorenu v bezvodém ethanolu byl smísen s vodou (140 ml) při teplotě nepřevyšující 10 °C, přičemž pivoxyl cefditorenu byl ponechán v získané směsi vyloučit ve formě krystalických částic. Získaná směs obsahující vyloučený pivoxyl cefditorenu byla míchána přes noc při stejné teplotě jako výše (tedy méně než 10 °C), takže pivoxyl cefditorenu byl úplně vykrystalizován. Vytvořené krystaly byly odděleny od zbývajícího roztoku filtrací a potom sušeny za sníženého tlaku za získání bleděžlutých krystalů (9,5 g) pivoxylu cefditorenu s čistotou 98 %.
Obr. 2 na přiložených výkresech ukazuje obraz dat rentgenové práškové difrakce krystalického produktu pivoxylu cefditorenu, který byl získán v tomto příkladu 1, který byl změřen na rentgenovém práškovém difraktometru (Model, Geiger-Flex 2027, přístroj firmy Rigaku-Denki Co, Ltd, Japonsko) s paprskem CuK-α při napětí 40 kV a proudu 30 mA. Tento difrakční obraz ukazuje, že pivoxyl cefditorenu vyrobený podle příkladu 1 byl v krystalické formě.
Obr. 3 na doprovodných obrázcích ukazuje křivku tepelného toku (v mW) v závislosti na teplotě (°C) uvedeného krystalického pivoxylu cefditorenu vyrobeného podle příkladu 1, která byla změřena diferenciálním skanovacím kalorimetrem (výrobce přístroje PerkinElmer Co. Ltd, U.S.A.) při rychlosti zvyšování teploty 10 °C za min. Křivka na obr. 3 ukazuje vrchol termální absorpce, který se objeví při teplotě 214,835 °C, a který udává teplotu tání krystalického pivoxylu cefditorenu podle příkladu 1 214,8 °C za rozkladu.
Difrakční úhly získané rentgenovou práškovou difrakcí na Obr. 2, při kterých se ukazují difrakční vrcholy, stejně jako relativní intenzity těchto difrakčních vrcholů, jsou uvedeny v tabulce 4 níže.
·
· 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 · · · 4 44 4
4 · · 444444
4 4 4«
Relativní intenzity těchto difrakčních vrcholů jsou vyhodnoceny tak, že hodnota intenzity největšího difrakčního vrcholu je položena rovna 1000.
Tabulka 4
Hodnota difrakčního úhlu poskytující difrakční vrcholy na záznamu rentgenové práškové difrakce na obr. 2 a hodnoty relativních intenzit těchto difrakčních vrcholů.
| Difrakční úhel 2 Θ (stupně) | Relativní intenzita difrakčního vrcholu | Difrakční úhel 2 Θ (stupně) | Relativní intenzita difrakčního vrcholu |
| 9,7 | 360 | 20,8 | 950 |
| 10,8 | 670 | 21,5 | 450 |
| 11,4 | 690 | 23,0 | 230 |
| 12,1 | 780 | 23,8 | 230 |
| 13,6 | 320 | 24,5 | 300 |
| 14,6 | 270 | 25,2 | 620 |
| 15,4 | 240 | 25,7 | 370 |
| 15,6 | 330 | 27,2 | 230 |
| 16,2 | 490 | 27,6 | 230 |
| 16,8 | 350 | 28,2 | 190 |
| 17,4 | 710 | 29,9 | 340 |
| 19,0 | 600 | 31,1 | 190 |
| 19,5 | 1000 | 33,0 | 300 |
| 20,1 | 670 |
4444
- 22 ·· ···· 44 ·· • · * · · · · • 4 4 4 4 4 ·· · • · 4 ·· 4 4 4 444 • · 4 4 ·
4 · 4 4 44 44
Dále byly měřeny krystalografické vlastnosti jednotlivých krystalů krystalického produktu pivoxylu cefditorenu tohoto příkladu 1 rentgenovým difraktometrem pro jednotlivé krystaly (Model, AFC-5R, výrobce Rigaku-Denki Co. Ltd, Japonsko). Jednotlivý krystal měl orthorhombickou formu a hustotu 1,22 g/cm3 při měření běžným způsobem. Získané výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 1 výše.
Příklady 2-3
Byl opakován postup z příkladu 1, ale byl použit methanol namísto ethanolu.
Byl znovu opakován postup z příkladu 1, ale byl použit izopropanol namísto ethanolu.
Při těchto dvou experimentech byly získány bleděžluté krystaly pivoxylu cefditorenu s výtěžkem 7,6 g, popřípadě 7,8 g. Bylo zjištěno, že tyto dvě šarže pivoxylu cefditorenu mají orthorhombickou formu a čistotu 98 %, popřípadě 97 %.
Příklad 4
Amorfní substance (10 g) cefditorenu pivoxylu byla rozpuštěna v ethylacetátu (400 ml) při pokojové teplotě (10 °C). K získanému roztoku obsahujícímu pivoxyl cefditorenu v koncentraci 25 mg/ml v ethylacetátu bylo potom přidáno 0,02 g dříve připravené krystalické látky pivoxylu cefditorenu získaného v příkladu 1 jako očkovací krystaly.
Tento roztok pivoxylu cefditorenu v ethylacetátu obsahující přidané očkovací krystaly byl inkubován při 10 °C po dobu 40 hod za mechanického míchání. Po této inkubaci byl roztok zakoncentrován na objem 40 ml za sníženého tlaku 2660 Pa při udržování teploty nižší než 10 °C. Takto získaný koncentrovaný roztok obsahoval 250 mg/ml rozpuštěného pivoxylu cefditorenu v ethylacetátu spolu s očkovacími
·· «4·· ·· ··
4 4 · 4 · 4 • 4444 4 44 4
4 44 444444
4 4 4 4
444 44 44 krystaly.
Tento koncentrovaný roztok v ethylacetátu byl potom smísen s ethanolem (60 ml) pro připravení roztoku s obsahem 100 mg/ml pivoxylu cefditorenu ve směsi ethylacetátu a ethanolu, spolu s očkovacími krystaly. Naposledy získaný roztok byl opět koncentrován na objem 40 ml za sníženého tlaku 2660 Pa při udržování teploty nižší než 10 °C, takže byl získán koncentrovaný roztok obsahující 250 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v ethanolu jako ve v podstatě jediném rozpouštědle a s obsahem očkovacích krystalů.
Získaný roztok byl smíchán s vodou (140 ml) při teplotě nepřevyšující 10 °C, přičemž se ve vzniklé směsi začaly ukládat krystalické pevné částice pivoxylu cefditorenu. Tato směs byla míchána přes noc při teplotě nepřevyšující 10 °C, aby došlo k úplnému vyloučení krystalického pivoxylu cefditorenu z roztoku. Vyloučené krystalické částice pivoxylu cefditorenu byly odděleny ze zbývajícího roztoku (kapalné fáze) filtrací a potom byly sušeny za sníženého tlaku s výtěžkem 9,5 g pivoxylu cefditorenu jako bleděžlutých krystalů.
Obr. 4 na připojených výkresech ukazuje obraz rentgenových práškových difrakčních dat krystalického pivoxylu cefditorenu získaného v příkladu 4, která byla měřena stejným způsobem jako v příkladu 1.
Obr. 5 na doprovodných výkresech ukazuje křivku tepelného toku (v mW) v závislosti na teplotě (°C) uvedeného krystalického pivoxylu cefditorenu vyrobeného podle příkladu 1, která byla změřena diferenciálním skanovacím kalorimetrem stejným způsobem jako v příkladu 1. Křivka na obr. 5 ukazuje vrchol termální absorpce, který se objeví při teplotě 212,482 °C, a který udává teplotu tání krystalického pivoxylu cefditorenu podle příkladu 4 212,4 °C za rozkladu.
Krystalický pivoxyl cefditorenu podle příkladu 4 měl při analýze kapalinovou chromatografii na koloně silikagelu s reverzní fází čistotu 98,0 %.
- 24 ··♦· • · ·· 44
4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 4
Příklad 5
Amorfní substance (10 g) pivoxylu cefditorenu byla rozpuštěna v ethylacetátu (400 ml) za vytvoření roztoku obsahujícího 25 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v ethylacetátu. K tomuto roztoku byly přidány očkovací krystaly (0,02 g) pivoxylu cefditorenu, které byly připraveny dříve. Získaný roztok pivoxylu cefditorenu obsahující přidané očkovací krystaly byl potom míchán při pokojové teplotě (při 10 °C) za působení ultrazvuku. Během tohoto míchání krystalizace pivoxylu cefditorenu pokračovala. Vytvořené krystaly byly odděleny od zbývající kapalné fáze roztoku filtrací a byly sušeny za sníženého tlaku za získání bleděžlutých krystalů pivoxylu cefditorenu s výtěžkem 7 g.
Krystalický pivoxyl cefditorenu podle příkladu 5 měl při analýze kapalinovou chromatografií čistotu 98 %.
Tento krystalický produkt pivoxylu cefditorenu vykazoval obraz rentgenových difrakčních dat a křivku tepelného toku v závislosti na teplotě (°C) stejné, jako je ukázáno na Obr. 4, popřípadě 5 přiložených výkresů.
Příklad 6
Byly opakovány postupy z příkladu 5 s použitím acetonu namísto ethylacetátu. Krystalická látka pivoxylu cefditorenu byla získán a s výtěžkem 6,5 g s čistotou 97,8 %.
Data rentgenové práškové difrakce tohoto vyrobeného krystalického pivoxylu cefditorenu byla měřena stejným způsobem jako v příkladu 1 a jak je ukázáno na Obr. 6 doprovázejících výkresů. Dále byl tento krystalický pivoxyl cefditorenu testován diferenciálním skanovacím kalorimetrem stejným způsobem jako v příkladu 1 a získaná křivka tepelného toku v závislosti na teplotě pro tento produkt je ukázána na Obr. 7 připojených výkresů. Křivka na Obr. 7 • 9 · ·
- 25 99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9
9 99 999999
9 9 9 9 ukazuje, že krystalický pivoxyl cefditorenu má teplotu tání 215,6 °C za rozkladu.
Příklad 7
Byl opakován postup z příkladu 5 s použitím methanolu namísto ethylacetátu. Krystalická látka pivoxylu cefditorenu byla získána s výtěžkem 8 g a s čistotou 97,5 %.
Data rentgenové práškové difrakce tohoto vyrobeného krystalického pivoxylu cefditorenu byla měřena stejným způsobem jako v příkladu 1 a jak je ukázáno na Obr. 8 doprovázejících výkresů. Dále byl tento krystalický pivoxyl cefditorenu testován diferenciálním skanovacím kalorimetrem stejným způsobem jako v příkladu 1 a získaná křivka tepelného toku v závislosti na teplotě pro tento produkt je ukázána na Obr. 9 připojených výkresů. Křivka na Obr. 9 ukazuje, že krystalický pivoxyl cefditorenu má teplotu tání 206,2 °C za rozkladu.
Příklad 8
Byl opakován postup z příkladu 5 s použitím methylenchloridu namísto ethylacetátu. Krystalická látka pivoxylu cefditorenu byla získána s výtěžkem 6 g a s čistotou 97 %.
Data rentgenové práškové difrakce tohoto vyrobeného krystalického pivoxylu cefditorenu byla měřena stejným způsobem jako v příkladu 1 a jak je ukázáno na Obr. 10 doprovázejících výkresů. Dále byl tento krystalický pivoxyl cefditorenu testován diferenciálním skanovacím kalorimetrem stejným způsobem jako v příkladu 1 a získaná křivka tepelného toku v závislosti na teplotě pro tento produkt je ukázána na Obr. 11 připojených výkresů. Křivka na Obr. 11 ukazuje, že krystalický pivoxyl cefditorenu má teplotu tání 214,3 °C za rozkladu.
- 26 • · • 4 4·
4 4 4
4 4 4
Příklad 9
Byl opakován postup z příkladu 5 s použitím acetonitrilu namísto ethylacetátu. Krystalická látka pivoxylu cefditorenu byla získána s výtěžkem 7 g a s čistotou 97,5 %.
Data rentgenové práškové difrakce tohoto vyrobeného krystalického pivoxylu cefditorenu byla měřena stejným způsobem jako v příkladu 1 a jak je ukázáno na Obr. 12 doprovázejících výkresů. Dále byl tento krystalický pivoxyl cefditorenu testován diferenciálním skanovacím kalorimetrem stejným způsobem jako v příkladu 1 a získaná křivka tepelného toku v závislosti na teplotě pro tento produkt je ukázána na Obr. 13 připojených výkresů. Křivka na Obr. 13 ukazuje, že krystalický pivoxyl cefditorenu má teplotu 214,8 °C za rozkladu.
Průmyslová využitelnost
Jak byl popsáno výše, podle předkládaného vynálezu bylo umožněno získat, jako novou látku, a krystalickou substanci pivoxylu cefditorenu, která má vyšší čistotu a vynikající termální stabilitu vzhledem ke známé, amorfní substanci pivoxylu cefditorenu. Nová, krystalická látka pivoxylu cefditorenu získaná podle předkládaného vynálezu je výhodná pro použití jako objemový materiál pro použití pro výrobu antibiotických léčiv podávaných ústy se širokým antibakteriálním spektrem.
Navíc se poskytují nové způsoby výroby krystalické substance pivoxylu cefditorenu, kterých je možno účinně použít v komerčním měřítku.
Zastupuje:
- 27 - .
• » 999 9 • 9 9 • 9 9 9 * • « 9 9 • 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 » 9
999 999
9
99
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Krystalická substance pivoxylu cefditorenu, totiž pivaloyloxymethylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5yl)ethenyl]-3-cefem-4-karboxylové, vyznačující se tím, že uvedená krystalická substance pivoxylu cefditorenu je v orthorhombické formě a má teplotu tání za rozkladu v rozmezí 206,2 °C až 215,7 °C při vyhodnocení vrcholu termální absorpce, který se ukáže na křivce tepelného toku při testování krystalické látky diferenciálním skanovacím kalorimetrem, že jednotlivý krystal uvedené krystalické látky má hustotu 1,21 až 1,23 g/cm2 3 a obsahuje 4 molekuly pivoxylu cefditorenu v rámci jednotkové mřížky jediného krystalu, že uvedená krystalická látka má čistotu 97 % až 98 %, počítáno na složku pivoxylu cefditorenu a měřeno kapalinovou chromatografií s použitím silikagelové kolony s reverzní fází a s detekcí absorpcí v ultrafialové oblasti, a že uvedená krystalická látka má vyšší termální stabilitu než známá amorfní substance pivoxylu cefditorenu.
2. Krystalická substance pivoxylu cefditorenu podle nároku 1, vyznačující se tím, že data rentgenové práškové difrakce uvedené krystalické substance pivoxylu cefditorenu vykazují difrakční vrcholy při následujících difrakčních úhlech:
přibližně 9,7 stupňů, přibližně 11,4 stupňů přibližně 13,6 stupňů přibližně 10,8 stupňů přibližně 12,1 stupňů přibližně 15,6 stupňů • ·· · přibližně 16,2 stupňů, přibližně 19,0 stupňů, přibližně 20,1 stupňů, přibližně 21,5 stupňů, přibližně 29,9 stupňů a
-28- . : : ‘ ·· « · · přibližně 17,4 stupňů přibližně 19,5 stupňů přibližně 20,8 stupňů přibližně 25,2 stupňů přibližně 33,0 stupňů jednotlivý krystal uvedené substance má v podstatě následující krystalografické vlastnosti:
Krystalový systém: Orthorhombická forma
Mřížkové konstanty: a=1,4026 nm, b=1,8438 nm, c=1,1815 nm, α=90°, β=90°, γ=90°,
Prostorová skupina: P2i P2i P2-t,
Počet molekul v jediné jednotce mřížky: 4 Kapacita mřížky: 3,055 nm3 Hustota: v průměru 1,22 g/cm3,
Hodnota R: 4%
3. Krystalická substance pivoxylu cefditorenu podle nároku 1, vyznačující se tím, že má čistotu 97,7 % nebo vyšší, počítáno na složku pivoxylu cefditorenu.
4. Způsob výroby krystalické substance pivoxylu cefditorenu v orthorhombické formě podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje postupné provádění následujících osmi kroků:
v prvním kroku se rozpustí amorfní substance pivoxylu cefditorenu v bezvodém, prvním organickém rozpouštědle, ve kterém je pivoxyl cefditorenu mnohem rozpustnější než v alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku, a které je mísitelné s uvedeným ·· • · ··· ♦ · · * · • · · *· ·*· alkanolem, za získání roztoku obsahujícího 10 mg až 50 mg rozpuštěného pivoxylu cefditorenu na 1 ml získaného roztoku pivoxylu cefditorenu v prvním organickém rozpouštědle, ve druhém kroku se mísí získaný roztok pivoxylu cefditorenu v prvním organickém rozpouštědle s bezvodým alkanolem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku jako s druhým organickým rozpouštědlem v takovém poměru, který je nutný pro snížení koncentrace pivoxylu cefditorenu rozpuštěného ve výsledné směsi uvedeného roztoku pivoxylu cefditorenu s druhým organickým rozpouštědlem na koncentraci 5 mg až 40 mg rozpuštěného pivoxylu cefditorenu na 1 ml uvedené výsledné směsi, ve třetím kroku se koncentruje získaný roztok pivoxylu cefditorenu ve smíchaném prvním a druhém organickém rozpouštědle získaný ve druhém kroku při teplotě - 5 °C až 15 °C odpařením organických rozpouštědel z uvedeného roztoku za sníženého tlaku za poskytnutí koncentrovaného roztoku s obsahem 50 mg/ml až 250 mg/ml rozpuštěného pivoxylu cefditorenu, ve čtvrtém kroku se míchá takto ve třetím kroku získaný koncentrovaný roztok s dalším objemem alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku použitého jako druhé organické rozpouštědlo v takovém vzájemném poměru, aby se snížila koncentrace pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v získané směsi uvedeného koncentrovaného roztoku s dalším objemem alkanolu na koncentraci 25 mg až 125 mg rozpuštěného pivoxylu cefditorenu na 1 ml uvedené výsledné směsi, v pátém kroku se koncentruje získaný roztok pivoxylu cefditorenu uvedeným způsobem ve čtvrtém kroku zředěný dalším objemem alkanolu při teplotě - 5 °C až 15 °C odpařením rozpouštědel z uvedeného roztoku za sníženého tlaku za
- 30 poskytnutí koncentrovaného roztoku obsahujícího 50 mg/ml až 250 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v rozpouštědle zcela nebo v podstatě zcela tvořeném uvedeným alkanolem, v šestém kroku se míchá koncentrovaný roztok získaný v pátém kroku postupně s vodou v objemu, který je jednou až dvacetkrát vyšší než objem uvedeného koncentrovaného roztoku, při teplotě 0 °C až 10 °C, čímž se dosáhne začátku vylučování pivoxylu cefditorenu ve formě krystalů, v sedmém kroku se míchá získaná směs výše uvedeného koncentrovaného roztoku s vodou a vyloučenými krystaly, jak byla získána v šestém kroku, při teplotě 0 °C až 10 °C po dostatečnou dobu pro dosažení úplné krystalizace pivoxylu cefditorenu, a v osmém kroku se oddělí a sklidí krystalický pivoxyl cefditorenu ze zbývajícího roztoku filtrací nebo centrifugací a potom se sklizený krystalický pivoxyl cefditorenu suší za sníženého tlaku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e první organické rozpouštědlo použité při prvním kroku se zvolí ze skupiny ethylenglykol, propylenglykol, aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, nižší alkylester kyseliny octové, zvláště methylacetát, ethylacetát, a n-propylacetát, methylenchlorid a chloroform, stejně jako směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, a že alkanol jako druhé organické rozpouštědlo použité ve druhém a čtvrtém kroku se zvolí ze skupiny methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sek-butanol, terc-butanol, n-amylalkohol, izoamylalkohol, sek-amylalkohol a terc-amylalkohol, stejně jako směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
·· ··
- 31
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e třetí krok a pátý krok koncentrace roztoku pivoxylu cefditorenu v rozpouštědle nebo rozpouštědlech se provádí při teplotě 0 °C až 10 °C za sníženého tlaku 1330 až 6650 Pa.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se vynechá šestý krok míšení koncentrovaného roztoku získaného v pátém kroku s vodou, ale koncentrovaný roztok získaný v pátém kroku se ihned míchá při teplotě 0 °C až 10 °C po dobu dostatečnou pro uskutečnění úplné krystalizace pivoxylu cefditorenu, a získané krystaly se potom oddělí a sklidí filtrací nebo centrifugací a potom se suší za sníženého tlaku.
8. Způsob výroby krystalické substance pivoxylu cefditorenu v orthorhombické formě podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje postupné provádění následujících kroků (a) až (i):
(a) uskuteční se způsob podle nároku 4, a tím se získá krystalická substance pivoxylu cefditorenu v orthorhombické formě, (b) takto získaná krystalická substance pivoxylu cefditorenu se umístí jako očkovací krystaly v roztoku obsahujícím 10 mg/ml až 50 mg/ml pivoxylu cefditorenu, který byl připraven rozpuštěním amorfní substance pivoxylu cefditorenu v bezvodém prvním organickém rozpouštědle podle nároku 4, (c) roztok pivoxylu cefditorenu v prvním organickém rozpouštědle dále obsahující očkovací krystaly pivoxylu
- 32 cefditorenu přidané ve výše uvedeném kroku (b) se inkubuje při teplotě 0 °C až 50 °C po dobu 10 minut až 48 hodin, s výhodou při teplotě 0 °C až 20 °C po dobu 20 hodin až 40 hodin, čímž se dosáhne začátku vylučování krystalické substance pivoxylu cefditorenu z uvedeného roztoku, (d) roztok pivoxylu cefditorenu s očkovacími krystaly inkubovaný ve výše uvedeném kroku (c) se koncentruje při teplotě - 5 °C až 15 °C odpařením prvního organického rozpouštědla z tohoto roztoku za sníženého tlaku, čímž se získá koncentrovaný roztok obsahující 50 mg/ml až 250 mg/ml rozpuštěného pivoxylu cefditorenu, přičemž očkovací krystaly pivoxylu cefditorenu zůstanou v roztoku, (e) koncentrovaný roztok pivoxylu cefditorenu obsahující zbývající očkovací krystaly získané ve výše uvedeném kroku (d) se míchá s bezvodým alkanolem s 1 až 5 atomy uhlíku jako druhým organickým rozpouštědlem v takovém vzájemném poměru, který je nutný pro snížení koncentrace rozpuštěného pivoxylu cefditorenu na koncentraci 25 mg/ml až 125 mg/ml pivoxylu cefditorenu rozpuštěného v získané směsi uvedeného koncentrovaného roztoku pivoxylu cefditorenu s alkanolem, který stále obsahuje zbývající očkovací krystaly pivoxylu cefditorenu, (f) ve výše popsaném kroku (e) získaná směs koncentrovaného roztoku pivoxylu cefditorenu s alkanolem se koncentruje při teplotě - 5 °C až 15 °C odpařením prvního organického rozpouštědla a alkanolu z této směsi za sníženého tlaku a tím se získá koncentrovaný roztok obsahující rozpuštěný pivoxyl cefditorenu s koncentrací 50 mg/ml až 250 mg/ml a zbývající očkovací krystaly pivoxylu cefditorenu, (g) koncentrovaný roztok obsahující rozpuštěný pivoxyl cefditorenu a zbývající očkovací krystaly získaný ve výše
- 33 • 9 ·· ··· · ·· • · · · 4 • · · · · · 4 • 9 · · · · · 4 • · · 4 • · · · » · · popsaném kroku (f) se míchá s vodou o objemu jednou až dvacetkrát větším než je objem uvedeného koncentrovaného roztoku pivoxylu cefditorenu, při teplotě 0 °C až 10 °C, čímž se umožní vylučování krystalické substance pivoxylu cefditorenu ze získané směsi uvedeného koncentrovaného roztoku pivoxylu cefditorenu s vodou, (h) získaná vodná směs roztoku s obsahem rozpuštěného pivoxylu cefditorenu, vody a vyloučené krystalické substance pivoxylu cefditorenu, jak byla získána ve výše uvedeném kroku (g), se míchá při teplotě 0 °C až 10 °C po dobu 20 hodin až 40 hodin, čímž se dosáhne úplné krystalizace pivoxylu cefditorenu, a (i) krystaly získané ve výše popsaném kroku (h) se oddělí a sklidí ze zbývajícího roztoku a potom se získané krystaly suší za sníženého tlaku.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e jako roztok pivoxylu cefditorenu v bezvodém prvním organickém rozpouštědle, ke kterému se mají v kroku (b) přidat očkovací krystaly pivoxylu cefditorenu, se použije roztok, který se připraví rozpuštěním amorfní substance pivoxylu cefditorenu v organickém rozpouštědle, zvoleném ze skupiny ethylenglykol, propylenglykol, aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, nižší alkylester kyseliny octové, zvláště methylacetát, ethylacetát, a n-propylacetát, methylenchlorid a chloroform, stejně jako směsná rozpouštědla dvou nebo více uvedených látek, a že použitý alkanol v kroku (e) je zvolen ze skupiny methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sekbutanol, terc-butanol, n-amylalkohol, izoamylalkohol, sekamylalkohol a terc-amylalkohol, stejně jako směsi dvou nebo
- 34 • A ···· ·· ·· více těchto rozpouštědel.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e krok (c) inkubace roztoku pivoxylu cefditorenu obsahujícího očkovací krystaly a kroky (d) a (f) koncentrace roztoku pivoxylu cefditorenu se provádí při teplotě nepřevyšující 10 °C.
11. Způsob výroby krystalické substance pivoxylu cefditorenu v orthorhombické formě podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje postupné provádění následujících kroků (i) až (iv);
(i) krok uskutečnění způsobu podle nároku 4 za získání krystalické substance pivoxylu cefditorenu v orthorhombické formě, (ii) krok přivedení krystalické substance pivoxylu cefditorenu získané v kroku (i), jako očkovacích krystalů do roztoku pivoxylu cefditorenu, který byl připraven rozpuštěním amorfní substance pivoxylu cefditorenu na koncentraci 10 mg/ml až 50 mg/ml v bezvodém organickém rozpouštědle ze skupiny ethylenglykol, propylenglykol, aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, nižší alkylester kyseliny octové, zvláště methylacetát, ethylacetát, a n-propylacetát, methylenchlorid, chloroform, a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, stejně jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sek-butanol, terc-butanol, n-amylalkohol, izoamylalkohol, sek-amylalkohol, terc-amylalkohol, a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, (iii) krok míchání získané směsi roztoku pivoxylu
- 35 • » ···· · · ·· • · · · · · k ···· · · · · » · · · ··· · · · ► · · · · • · ··· · · · · cefditorenu v organickém rozpouštědle s očkovacími krystaly pivoxylu cefditorenu podle kroku (ii), při teplotě nepřevyšující 10 °C, po dostatečnou dobu pro uskutečnění krystalizace
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24956196 | 1996-09-20 | ||
| PCT/JP1997/003340 WO1998012200A1 (en) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ97599A3 true CZ97599A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ295199B6 CZ295199B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=17194838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999975A CZ295199B6 (cs) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | Krystalický pivoxyl cefditoren a způsob jeho výroby |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6294669B1 (cs) |
| EP (1) | EP0937083B1 (cs) |
| JP (1) | JP3403206B2 (cs) |
| KR (1) | KR100441907B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116299C (cs) |
| AR (1) | AR008483A1 (cs) |
| AT (1) | ATE238310T1 (cs) |
| AU (1) | AU714735B2 (cs) |
| BR (1) | BR9712072A (cs) |
| CA (1) | CA2265686C (cs) |
| CZ (1) | CZ295199B6 (cs) |
| DE (1) | DE69721290T2 (cs) |
| EA (1) | EA001526B1 (cs) |
| ES (1) | ES2198593T3 (cs) |
| HK (1) | HK1022912A1 (cs) |
| HU (1) | HU224196B1 (cs) |
| ID (1) | ID22064A (cs) |
| IL (1) | IL129016A (cs) |
| NZ (1) | NZ334883A (cs) |
| PL (1) | PL189548B1 (cs) |
| PT (1) | PT937083E (cs) |
| RO (1) | RO120196B1 (cs) |
| SK (1) | SK284973B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900614T2 (cs) |
| UA (1) | UA55426C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998012200A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ334883A (en) * | 1996-09-20 | 2000-09-29 | Meiji Seika Kaisha | A crystalline substance of cefditoren pivoxil which has desirable thermal storage stability and the production of the same |
| PL194097B1 (pl) * | 1998-01-07 | 2007-04-30 | Meiji Seika Kaisha | Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania |
| CZ302015B6 (cs) | 1999-10-08 | 2010-09-08 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitory Fab I |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| JP2001131071A (ja) * | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| ATE420640T1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| AU2003259163B2 (en) * | 2002-08-16 | 2008-07-03 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
| CA2500712C (en) * | 2002-10-02 | 2011-08-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Antibiotic pharmaceutical composition with improved oral absorbability |
| WO2004046154A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic |
| DK1575951T3 (da) * | 2002-12-06 | 2014-09-15 | Debiopharm Int Sa | Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi |
| EP1608377B1 (en) * | 2003-03-17 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| WO2004085444A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in crystalline form |
| US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| WO2005016936A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof |
| ATE539738T1 (de) | 2003-10-08 | 2012-01-15 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Nichtkristalline antibakterielle zusammensetzung mit cefditoren-pivoxil |
| WO2005044824A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of highly pure 3-(2-substituted vinyl) cephalosporin |
| JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
| SI1828167T1 (sl) * | 2004-06-04 | 2014-12-31 | Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" | Akrilamidni derivati kot anitibiotična sredstva |
| WO2006024900A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Highly pure cefditoren pivoxil |
| WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| US20080069879A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-20 | Ravishekhar Bhiwgade | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof |
| EP2054422B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-06-14 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
| CN103421025B (zh) * | 2012-05-21 | 2016-05-11 | 上海医药工业研究院 | 制备7α-甲氧基头孢菌素C的方法 |
| MX356695B (es) | 2012-06-19 | 2018-06-11 | Debiopharm Int Sa | Profarmacos derivados de (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)me til)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) acrilamida. |
| KR101561963B1 (ko) * | 2013-05-23 | 2015-10-22 | 영진약품공업 주식회사 | 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법 |
| CN103665002B (zh) * | 2013-12-18 | 2016-02-03 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 |
| WO2016114727A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Öğün Yusuf Toktamiş | Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof |
| KR20180114177A (ko) | 2016-02-26 | 2018-10-17 | 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 | 당뇨병성 족부 감염의 치료제 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58487B1 (en) * | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| US5827845A (en) * | 1993-09-29 | 1998-10-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cephalosporin derivative |
| ATE198892T1 (de) * | 1993-11-17 | 2001-02-15 | Biochemie Gmbh | Trennung von cephalosporinisomeren |
| NZ334883A (en) * | 1996-09-20 | 2000-09-29 | Meiji Seika Kaisha | A crystalline substance of cefditoren pivoxil which has desirable thermal storage stability and the production of the same |
-
1997
- 1997-09-19 NZ NZ334883A patent/NZ334883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 ID IDW990100A patent/ID22064A/id unknown
- 1997-09-19 PL PL97332314A patent/PL189548B1/pl unknown
- 1997-09-19 CZ CZ1999975A patent/CZ295199B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 ES ES97940434T patent/ES2198593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 DE DE69721290T patent/DE69721290T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 EP EP97940434A patent/EP0937083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 TR TR1999/00614T patent/TR199900614T2/xx unknown
- 1997-09-19 AU AU42222/97A patent/AU714735B2/en not_active Expired
- 1997-09-19 IL IL12901697A patent/IL129016A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 US US09/269,109 patent/US6294669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 PT PT97940434T patent/PT937083E/pt unknown
- 1997-09-19 BR BR9712072A patent/BR9712072A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 EA EA199900311A patent/EA001526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 AT AT97940434T patent/ATE238310T1/de active
- 1997-09-19 KR KR10-1999-7002385A patent/KR100441907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 HU HU9903454A patent/HU224196B1/hu active IP Right Grant
- 1997-09-19 SK SK354-99A patent/SK284973B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 RO RO99-00280A patent/RO120196B1/ro unknown
- 1997-09-19 UA UA99042171A patent/UA55426C2/uk unknown
- 1997-09-19 CN CN97199098A patent/CN1116299C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 CA CA002265686A patent/CA2265686C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 JP JP51452298A patent/JP3403206B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 WO PCT/JP1997/003340 patent/WO1998012200A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-22 AR ARP970104349A patent/AR008483A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-04-05 HK HK00102019A patent/HK1022912A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-15 US US09/854,462 patent/US6441162B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ97599A3 (cs) | Cefemový derivát a způsob jeho výroby | |
| EP0581552A2 (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| US20060149056A1 (en) | Stable bioavailable crystalline form of cefdinir and a process for the preparation thereof | |
| CN102268019B (zh) | 一种头孢羟氨苄化合物及其制法 | |
| CZ20002542A3 (cs) | Prostředek zahrnující krystalografický stabilní amorfní cefalosporin a způsob jeho výroby | |
| JPH08507519A (ja) | 結晶性セフチオフル遊離酸 | |
| US5063224A (en) | R-cefuroxime axetil | |
| CZ281602B6 (cs) | Krystalické adičních soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl/-3-cefem-4-karboxylátu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| RU2134271C1 (ru) | Способ получения дигидрохлорида азитромицина | |
| EP1934231A1 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| JPH0317840B2 (cs) | ||
| WO2013010297A1 (zh) | 纯化头孢唑肟钠的方法 | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| BG65587B1 (bg) | Дифосфатна сол на производно на 4"- заместен-9-деоксо- 9а-аза-9а-хомоеритромицин и фармацевтичния йсъстав | |
| CN103130820A (zh) | 一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法 | |
| CN112724159B (zh) | 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸晶型及制备方法 | |
| CN112521435B (zh) | 一种罗红霉素类似物在制备抗菌药物中的应用 | |
| MXPA99002586A (es) | Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxilo y la produccion de la misma | |
| CN111072686B (zh) | 一种硫酸头孢喹肟的制备方法 | |
| CN107652306B (zh) | 一种头孢呋辛钠晶型化合物 | |
| CA1202617A (en) | Bacampicillin napsylate | |
| CN115724854A (zh) | 头孢维星钠双侧链杂质的制备方法 | |
| CN1634931A (zh) | 一种头孢呋辛酯非对映异构体的分离方法 | |
| KR20100082582A (ko) | 세프디니르 고체분산체 및 이를 제조하는 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170919 |