PL189548B1 - Krystaliczny cefditoren piwoksylu i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Krystaliczny cefditoren piwoksylu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL189548B1
PL189548B1 PL97332314A PL33231497A PL189548B1 PL 189548 B1 PL189548 B1 PL 189548B1 PL 97332314 A PL97332314 A PL 97332314A PL 33231497 A PL33231497 A PL 33231497A PL 189548 B1 PL189548 B1 PL 189548B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cefditoren pivoxil
pivoxil
solution
cefditoren
crystalline
Prior art date
Application number
PL97332314A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332314A1 (en
Inventor
Kiyoshi Yasui
Masahiro Onodera
Masamichi Sukegawa
Tatsuo Watanabe
Yuichi Yamamoto
Yasushi Murai
Katsuharu Iinuma
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha filed Critical Meiji Seika Kaisha
Publication of PL332314A1 publication Critical patent/PL332314A1/xx
Publication of PL189548B1 publication Critical patent/PL189548B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Krystaliczny cefditoren piwoksylu stanowiacy ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7 - [(Z)-2-(2-aminotiazol-2-ilo)-2-metoksyiminoacetamido] -3 - [(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)- -etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, znamienny tym, ze ma postac ortorombowa i tem- perature topnienia z rozkladem w zakresie od 206,2°C do 215,7°C wyznaczona z piku ab- sorpcji termicznej pokazanego na krzywej przeplywu ciepla substancji oznaczonej za po- moca skaningowego kalorymetru róznicowego, zas monokrysztal krystalicznego zwiazku charakteryzuje sie gestoscia od 1,21 g/cm3 do 1,23 g/cm3 i zawiera cztery czasteczki cefdi- torenu piwoksylu wewnatrz sieci monokrysztalu oraz krystaliczny zwiazek ma czystosc od 97% do 98% dla cefditorenu piwoksylu, zmierzona metoda chromatografii cieczowej z za- stosowaniem fazy odwróconej w kolumnie z zelem krzemionkowym oraz metoda detekcji za pomoca absorpcji promieniowania ultrafioletowego, a takze zwiazek krystaliczny ma wyzsza stabilnosc termiczna niz znany amorficzny cefditoren piwoksylu. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa krystaliczna postać cefditorenu piwoksylu oraz sposób jej wytwarzania. Cefditoren piwoksylu jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego, który należy do antybakteryjnie aktywnych antybiotyków typu cefalosporyny i jest związkiem zwykle nazywanym 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etynylo]-3-cefemo-4-karboksylanem piwaloiloksymetylowym.
Podłoże wynalazku
Cefditoren jest związkiem cefemowym, który jest reprezentowany poniższym wzorem (A)
ch3 o nazwie chemicznej kwas (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetoamido]-3-[(Z)-2-(4-mcRylo-tiazol-5-ilo)-etenYloJ]8-okso-5--ia-l-azabicvklo-[4.2.0]-okt-2-eno-2-karboksylowy. Ten związek cefemowy o ogólnej nazwie „cefditoren” jest również zwany kwasem 7-[2-metoksy-imino-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-acetamido]-3-[2-(4-meiylo-tiazol-5-ilo)-winylo]-3-cefem-4-karboksylowym (izomer syn-, izomer cis-) w opisie patentowym Japonii nr 1 698 887 (publikacja opisu pat. Jap. „Rokoku” nr Hei-3-64503 7.10.19991), w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 839 350 i w opisie patentowym EP nr 0 175 610.
Ester piwaloiloksylometylowy cefditorenu, w którym grupa 4-karboksylowa jest zestryfikowana grupą piwaloiloksymetylu w celu zwiększenia wchłanialności związku cefemowego przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym jest takim prolekiem, który znany jest pod ogólną nazwą „cefditoren piwoksylu” i określony jest wzorem ogólnym (B)
(B)
189 548 którego chemiczna nazwa brzmi (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-ami-notiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-mety-lotiazol-5-ilo)-etyleno]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2-karboksylan 2,2-dimetylopropionyloksymetylowy.
Cefditoren piwoksylu jest znany jako bladożółta proszkowata substancja o temperaturze topnienia od 127 do 129°C (patrz „katalog Merck” edycja 12, str. 317).
Cefditoren ma niską toksyczność w stosunku do ssaków, ale wykazuje bardzo szerokie spektrum działania antybakteryjnego przeciw bakteriom gram-dodatnim i gram-ujemnym. Cefditoren piwoksylu jest antybakteryjnie nieaktywny, ale jest użyteczny jako prolek do podawania doustnego i może być przekształcony w formę antybakteryjnie aktywnego cefditorenu w przewodzie pokarmowym ssaków, z rozszczepieniem tworzącej ester grupy piwaloilometylowej. Cefditoren i cefditoren piwoksylu są znane jako wielce doskonały środek terapeutyczny, który stosowany jest szeroko w działaniach terapeutycznych i zapobiegawczych przeciw infekcjom bakteryjnym spowodowanych różnymi bakteriami gram-dodatnimi i gram-ujemnymi.
Takie formy cefditorenu piwoksylu, które są wytwarzane i są obecnie dostępne w handlu są zwykle i wyłącznie w postaci amorficznej proszkowej substancji. Ta postać cefditorenu piwoksylu jest zwykle wytwarzana taką metodą, w której roztwór zawierający cefditoren piwoksylu miesza się z eterem izopropylowym w celu wytrącenia amorficznego proszku cefditorenu piwoksylu, który rozpuszcza się w metanolu oraz w której uzyskany roztwór cefditorenu piwoksylu w metanolu miesza się z wodnym roztworem izopropanolu w celu wytrącenia amorficznego proszku cefditorenu piwoksylu, który następnie odzyskuje się (patrz przykładowo przykład 2 opisu patentowego USA nr 4 839 350 i opis patowego EPO nr 0 175 610).
Dotychczas krystaliczna postać cefditorenu piwoksylu nie była znana ani wytwarzana. Znana postać amorficzna cefditorenu piwoksylu jest szeroko stosowana jako doskonały antybiotyk jak stwierdzono wyżej, ale nie jest to jeszcze całkowicie satysfakcjonujący lek, ponieważ nie jest on trwały w wystarczającej mierze podczas przechowywania w podwyższonej temperaturze i w warunkach podwyższonej wilgotności. Ponadto stwierdzono, że obecnie dostępny handlowo amorficzny cefditoren piwoksylu zwykle ma czystość od 94 do 95,5% dla cefditorenu piwoksylu, oznaczoną metodą chromatografii cieczowej w fazie odwróconej na kolumnie z żelem krzemionkowym i detekcji za pomocą absorpcji promieniowania ultrafioletowego. W związku z tym istnieje widoczna potrzeba dostarczenia takiego nowego cefditorenu piwoksylu, który byłby bardziej czysty i bardziej stabilny niż znany amorficzny cefditoren piwoksylu. Dalszą potrzebą jest dostarczenie nowego sposobu umożliwiającego wytworzenie bardziej czystego cefditorenu piwoksylu wydajniejszą metodą w skali handlowej.
Opis wynalazku
Prowadzono rozległe badania w celu rozwiązania wyżej wymienionych problemów i stwierdzono, że jeśli cefditoren piwoksylu możne być otrzymany w postaci krystalicznej, to będzie on bardziej czysty i bardziej stabilny.
Prowadzono dalsze badania nad próbami wytworzenia krystalicznego cefditorenu piwoksylu. W efekcie tych badań stwierdzono, że gdy amorficzny cefditoren piwoksylu rozpuszcza się w bezwodnym pierwszym rozpuszczalniku organicznym, który może dobrze rozpuszczać amorficzny cefditoren piwoksylu, a uzyskany roztwór cefditorenu piwoksylu w pierwszym rozpuszczalniku organicznym następnie zatęża się do mniejszej objętości w temperaturze nie wyższej niż 15°C drogą odparowania pierwszego rozpuszczalnika organicznego pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zatężony roztwór miesza się z bezwodnym alkanolem zawierającym od 1do 5 atomów węgla jako drugim rozpuszczalnikiem organicznym mieszającym się z pierwszym rozpuszczalnikiem organicznym, a następnie kilkakrotnie powtarza się zatężanie roztworu i mieszanie zatężonego roztworu z dalszymi ilościami alkanolu zawierającego od 1do 5 atomów węgla w temperaturze nie wyższej niż 15°C w taki sposób jak podano powyżej, w ten sposób uzyskując zatężony roztwór zawierający od 50 do 250 mg/ml cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego zasadniczo tylko w drugim rozpuszczalniku organicznym, alkanolu i gdy otrzymany zatężony roztwór zawierający od 50 do 250 mg/ml cefditorenu piwoksylu w alkanolu miesza się kolejno z objętością wody w temperaturze nie wyższej niż 10°C, to cefditoren piwoksylu może zacząć wytrącać się w postaci krystalicznych cząsteczek z zatężonego roztworu, a zakończenie krystalizacji cefditorenu piwoksylu można
189 548 osiągnąć przez poruszanie wodnej mieszaniny pozostałego roztworu z wytrąconymi cząsteczkami krystalicznymi, w temperaturze 10°C lub niższej, zaś krystaliczny cefditoren piwoksylu można oddzielić i zebrać z pozostałego roztworu (faza ciekła) przez filtrację lub odwirowanie.
Obecnie udało się otrzymać taki krystaliczny cefditoren piwoksylu, który ma wysoką czystość od 97 do 98% dla składnika cefditorenu piwoksylu i który może wykazywać znacznie wyższą stabilność w przechowywaniu w podwyższonej temperaturze, w porównaniu ze znaną amorficzną postacią cefditorenu piwoksylu.
Ten krystaliczny cefditoren piwoksylu ma postać ortorombową, jak wyznaczoną zapomocą proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego i monokrystalicznego dyfraktometru rentgenowskiego. Krystaliczny cefditoren piwoksylu zawiera monokryształy o gęstości od 1,21 do 1,23 g/cm3, charakteryzuje się temperaturą topnienia od 206,2 do 215,7°C z rozkładem, wyznaczoną z piku absorpcji termicznej pokazanego na krzywej przepływu ciepła, która była określona badaniami substancji krystalicznej za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego.
Uważa się, że krystaliczny cefditoren piwoksylu posiadający postać ortorombową i wyżej wymienione cechy fizykochemiczne, powinien być nową substancją, ponieważ żaden produkt lub postać cefditorenu piwoksylu, która wykazuje wyżej zidentyfikowane cechy fizykochemiczne, nigdy w przeszłości nie były znane.
Ponadto stwierdzono, że nowa krystaliczna postać cefditorenu piwoksylu jest bez smaku, gdy umieści się ją na języku, w przeciwieństwie do tego znana amorficzna postać cefditorenu piwoksylu normalnie daje niepożądanie gorzki smak, gdy jest podana doustnie (patrz. WO 97/13516, PCT/JP96/02967).
Wynalazek ten jest obecnie zrealizowany na podstawie wyżej wymienionych wyników badań obecnych wynalazców
W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest nowa krystaliczna postać cefditorenu piwoksylu o nazwie 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-( (Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylan piwaloiloksymetylowy, który charakteryzuje się tym, że kryształy jej mają formę ortorombową, a jej temperatura topnienia wynosi od 206,2 do 215,7°C, oznaczona z piku absorpcji termicznej pokazanej na krzywej przepływu ciepła substancji, określonej za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego oraz tym, że monokryształ substancji ma gęstość od 1,21 do 1,23 g/cm3 i zawiera 4 cząsteczki cefditorenu piwoksylu w sieci krystalicznej monokryształu, a także że krystaliczna substancja ma czystość od 97 do 98% dla cefditorenu piwoksylu oznaczoną za pomocą chromatografii cieczowej z fazą odwróconą, z zastosowaniem kolumny z żelem krzemionkowym i detekcji absorpcji promieniowania ultrafioletowego. Ta krystaliczna substancja ma wyższą stabilność termiczną niż znana amorficzna postać cefditorenu piwoksylu.
Kilka próbek nowej krystalicznej postaci cefditorenu piwoksylu zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku poddano analizie za pomocą proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego i stwierdzono, że uzyskane dane badanego cefditorenu piwoksylu pokazują piki w następujących kątach ugięcia: około 9,7 stopni, okołol0,8 stopni, około 11,,4 stopni, około 12,1 stopni, około 13,6 stopni, około 15,6 stopni, około©)© stopni, około 17,4 stopni około 119,0 stopni, około 19,5 stopni, około 20,1 stopni, okołoo0,8 stópnii około 21,:5 ssopnii około 22>,2 stopni, około 29,9 stopni i około 33,0 stopni.
Należy dodać, że amorficzna postać cefditorenu piwoksylu nie pokazuje pików dyfrakcji podczas badania w tym samym dyfraktometrze rentgenowskim jak wyżej.
Następnie pobrano próbkę monokryształu cefditorenu piwoksylu wytworzonego w podanym niżej przykładzie 1 i badano jego krystaliczną strukturę za pomocą monokrystalicznego dyfraktometru rentgenowskiego (model AFC-5R, produkt Rigaku-Denki Company LTD, Japonia).
Stwierdzono w rezultacie, że badany monokryształ cefditorenu piwoksylu ma zasadniczo cechy krystalograficzne podane w poniższej tabeli 1.
189 548
Tabela I
Dane krystalograficzne monokryształu cefditorenu piwoksylu
Układ krystaliczny: postać ortorombowa
Stałe sieciowe: a = 14,026 A, b= 18,438 A, c= 11,815 A α = 90°, β= 90°, y = 90°
Grupa przestrzenna: P2,,P21,P2,
Liczba cząsteczek w sieci monokryształu: 4
Objętość komórki sieciowej: 3055 A
Gęstość: średnio 1,22 g/cm3
Wartość R: 4%
Wyżej wymienione dane krystalograficzne monokryształu cefditorenu piwoksylu ujawniają obecnie, że jedna cząsteczka cefditorenu piwoksylu obecna w sieci kryształu przyjmuje taką konformację cząsteczkową, jak narysowano na fig. 1 załączonych rysunków. Powyższe dane ujawniają następnie, że stereochemia we fragmencie oksymu i stereochemia w pozycji 3 cefditorenu piwoksylu mającego postać krystaliczną mają oczywiście konfigurację Z, tak więc mają odpowiednio konfigurację syn- i konfigurację Z, wskazującą że cefditoren piwoksylu w postaci krystalicznej otrzymany według wynalazku powinien być oczywiście krystalicznym 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetemido]-3-[((Z)-2-(4-metylotia-zol-5-ilo)-etenylo]-3-cefemo-4-karboksylanem piwaloiloksymetylowym.
Jak przedstawiono poniżej, nowa krystaliczna postać cefditorenu piwoksylu według wynalazku ma ulepszoną stabilność termiczną niż znana postać amorficzna cefditorenu piwoksylu. W celu zbadania stabilności termicznej podczas przechowywania krystalicznego cefditorenu piwoksylu w porównaniu ze znaną formą amorficzną cefditorenu piwoksylu, użyto próbki krystalicznego cefditorenu piwoksylu wytworzonego w poniższym przykładzie 1 oraz próbki amorficznego cefditorenu piwoksylu uzyskanego przez zmieszanie roztworu amorficznego cefditorenu piwoksylu w metanolu z wodnym roztworem izopropanolu w celu wytrącenia amorficznego proszku tego związku, a następnie oddzielenie i suszenie tego proszku pod zmniejszonym ciśnieniem.
Próbki te umieszczono oddzielnie w uszczelnionych suchych pojemnikach i przechowywano przez miesiąc, dwa miesiące i cztery miesiące, w temperaturze odpowiednio 60°C i 40°C. Po tych okresach próbki analizowano metodą chromatografii cieczowej i na podstawie powierzchni pod pikiem absorpcyjnym pokazanym na uzyskanych chromatogramach obliczono procentową zawartość resztkowej ilości cefditorenu piwoksylu pozostałego w przechowywanych próbkach. Przyjęto, że wyjściowa zawartość cefditorenu piwoksylu stanowiła 100% w badanych próbkach na początku przechowywania.
Uzyskane wyniki badań podano w poniższych tabelach 2 i 3.
Tabela 2
Pozostała ilość cefditorenu piwoksylu (%) podczas przechowywania w temperaturze 60°C
Badana próbka Zawartość początkowa w dniu 0 Po 1 miesiącu Po 2 miesiącach
Postać krystaliczna 100% 99% 99%
Postać amorficzna 100% 93% 88%
189 548
Tabela 3
Pozostała ilość renUitereou piwoksylu (%) podczas przechowywania w temperaturze 40°C
Badana próbka Zawartość początkowa w dniu 0 Po 1 miesiącu Po 2 miesiącach Po 4 miesiącach
Postać krystaliczna 100% 100% 100% 9%
Postać amorficzna 100% 99% 99% 96%
Z powyższych tabel 2 i 3 widoczne jest, że krystaliczny cefUitoren piwoksylu według wynalazku może mieć pozostałą ilość cefditoreou piwoksylu 99% nawet po czterech miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C, a także po dwóch miesiącach przechowywania w podwyższonej temperaturze do 60°C, wskazującą że pozostała ilość cefUitorenu piwoksylu nie obniża się przez długi czas przechowywania krystalicznego cefditoreou piwoksylu w zwykłych warunkach, w temperaturach otoczenia i że krystaliczny cefditoreo piwoksylu według wynalazku ma lepszą stabilność termiczną niż znany amorficzny refUitoren piwoksylu.
Następnie będzie przedstawiony sposób wytwarzania krystalicznego cefditorenu piwoksylu.
Krystaliczna postać cefditereou piwoksylu może być wytworzona w takim procesie, który charakteryzuje się tym, że obejmuje etap rozpuszczania amorficznego refditorenu piwoksylu w bezwodnym pierwszym rozpuszczalniku organicznym, w którym cefUitoreo piwoksylu rozpuszcza się dobrze, lepiej niż w alkanolu zawierającym od 1 do 5 atomów węgla oraz następny etap zastąpienia pierwszego rozpuszczalnika organicznego uzyskanego roztworu stopniowo, za pomocą kilku części bezwodnego alkanolu zawierającego od 1do 5 atomów węgla jako drugiego rozpuszczalnika organicznego w ten sposób, że wcześniej wytworzony roztwór refUitoreou piwoksylu w pierwszym rozpuszczalniku organicznym miesza się z częścią bezwodnego alkanolu (drugi rozpuszczalnik organiczny). Uzyskaną mieszaninę zatęża się do zmniejszonej objętości przez odparowanie pierwszego i drugiego rozpuszczalnika organicznego pod obniżonym ciśnieniem, dzięki czemu tworzy się zatężony roztwór cefditereou piwoksylu w mieszanym rozpuszczalniku zawierającym mniejszą część pierwszego rozpuszczalnika organicznego i większą część alkanolu (drugi rozpuszczalnik organiczny). Roztwór ten ponownie miesza się z następną ilością alkanolu i ponownie zatęża przez odparowanie pierwszego i drugiego rozpuszczalnika organicznego, przy czym mieszanie zatężonego roztworu z następną ilością alkanolu i zatężanie roztworu rozcieńczonego z dodatkiem alkanolu powtarza się kilkakrotnie tak, że tworzy się roztwór zawierający od 50 do 250 mg/ml cefUitorenu piwoksylu rozpuszczonego w rozpuszczalniku wyłącznie lub zasadniczo wyłącznie stanowiącym alkanol. Proces dalej charakteryzuje się tym, że obejmuje dodatkowy etap mieszania tak utworzonego późniejszego roztworu cefUitorenu piwoksylu w samym alkanolowym rozpuszczalniku, z częścią wody w temperaturze nie wyższej niż 10°C, w celu rozpoczęcia wytrącania się stałych cząsteczek cefditoreou piwoksylu w roztworze oraz dalszy etap inkubowania w warunkach poruszania roztworu zawierającego wytrącone stałe cząsteczki, w temperaturze od 0 do 10°C w czasie od 10 minut do 48 godzin tak, że wszystkie wytrącone stałe cząsteczki krystalizują całkowicie do postaci krystalicznej cefUitorenu piwoksylu.
Bardziej szczegółowo, w drugim aspekcie wynalazku dostarczono sposobu wytwarzania krystalicznego cefUitorenu piwoksylu w formie ortorombowej, który obejmuje prowadzenie kolejno następujących etapów od pierwszego do ósmego:
- w pierwszym etapie rozpuszczenie amorficznego cefditoreou piwoksylu w bezwodnym pierwszym rozpuszczalniku organicznym, w którym cefUiterenu piwoksylu jest bardziej rozpuszczalny niż w alkanolu zawierającym od 1 do 5 atomów węgla i który jest mieszalny z powyższym alkanolem, z wytworzeniem roztworu zawierającego od 10 do 50 mg rozpuszczonego refditorenu piwoksylu w 1 ml uzyskanego roztworu w pierwszym rozpuszczalniku organicznym,
- w drugim etapie mieszanie uzyskanego roztworu cefUitoreou piwoksylu w pierwszym rozpuszczalniku organicznym z bezwodnym alkanolem zawierającym od 1do 5 atomów węgla jako drugim rozpuszczalnikiem organicznym, w takiej proporcji, która jest konieczna do ob10
189 548 niżenia stężenia cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w uzyskanej mieszaninie roztworu cefditorenu piwoksylu z drugim rozpuszczalnikiem organicznym, do stężenia od 5 do 40 mg rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu w 1 ml uzyskanej mieszaniny;
- w trzecim etapie zatężenie uzyskanego roztworu cefditorenu piwoksylu w zmieszanych pierwszym i drugim rozpuszczalnikach organicznych jakie otrzymano w drugim etapie w temperaturze od -5 do 15°C, przez odparowanie rozpuszczalników organicznych z roztworu pod obniżonym ciśnieniem otrzymując zatężony roztwór zawierający od 50 do 250 mg/ml rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu,
- w czwartym etapie zamieszanie tak otrzymanego w trzecim etapie zatężonego roztworu z dalszą objętością alkanolu zawierającego od 1do 5 atomów węgla stosowanego jako drugi rozpuszczalnik organiczny w proporcji, która jest konieczna do obniżenia stężenia cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w uzyskanej mieszaninie stężonego roztworu z dalszą objętością alkanolu, do stężenia od 25 do 125 mg rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu w 1 ml uzyskanej mieszaniny,
- w piątym etapie zatężenie uzyskanego roztworu cefditorenu piwoksylu tak rozcieńczonego, z dalszą objętością alkanolu w czwartym etapie w temperaturze od -5 do 15°C przez odparowanie rozpuszczalników z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując zatężony roztwór zawierający od 50 do 250 mg/ml cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w rozpuszczalniku całkowicie lub zasadniczo całkowicie przygotowanym z alkanolu,
- w szóstym etapie mieszanie zatężanego roztworu uzyskanego w piątym etapie z wodą w objętości 1 do 20-krotnie większej niż objętość powyższego stężonego roztworu, w temperaturze od 0 do 10°C z wytworzeniem cefditorenu piwoksylu w celu rozpoczęcia wytrącania kryształów,
- w siódmym etapie poruszanie uzyskanej mieszaniny wyżej wymienionego zatężonego roztworu i wody oraz wytrąconych kryształów, otrzymanej w etapie szóstym, w temperaturze od 0 do 10°C, w czasie wystarczającym do uzyskania zakończenia krystalizacji cefditorenu piwoksylu, oraz
- w etapie ósmym oddzielanie i zebranie krystalicznego cefditorenu piwoksylu od pozostałego roztworu przez filtrację lub odwirowanie, a następnie suszenie zebranego krystalicznego cefditorenu piwoksylu pod zmniejszonym ciśnieniem.
W procesie według drugiego aspektu wynalazku korzystnie pierwszy rozpuszczalnik organiczny stosowany w pierwszym etapie wybrany jest spośród glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, acetonu, metyloetyloketonu, metyloizobutyloketonu, tetrahydrofuranu, dioksanu, acetonitrylu, estru niższego alkilu i kwasu octowego, zwłaszcza octanu metylu, octanu etylu i octanu n-propylu, chlorku metylenu i chloroformu, jak również mieszaniny dwóch lub więcej z nich, zaś alkanol jako drugi rozpuszczalnik organiczny, stosowany w drugim i czwartym etapie, wybrany jest spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propanolu, n-butanolu, izo-butanolu, sec-butanolu, tert-butanolu, alkanolu izo-amylowego, alkoholu sec-amylowego i alkoholu tert-amylowego, jak również mieszaniny dwóch lub więcej z nich.
W procesie według drugiego aspektu według wynalazku korzystne jest również, gdy trzeci i piąty etap zatężania roztworu cefditorenu piwoksylu w rozpuszczalniku (kach) prowadzi się w temperaturze od 0 do 10°C pod zmniejszonym ciśnieniem manometrycznym 1,33 do 6,67 kPa (od 1 do 50 Torów). W tym procesie możliwe jest pominięcie szóstego etapu mieszania zatężonego roztworu z wodą, lecz zatężony roztwór otrzymany w piątym etapie bezpośrednio porusza się w temperaturze od 0 do 15°C w czasie wystarczającym do uzyskania całkowitego wykrystalizowania cefditorenu piwoksylu, po czym uzyskane kryształy oddziela się i zbiera przez filtrację lub wirowanie, a następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
W siódmym etapie procesu według pierwszego aspektu wynalazku mieszaninę zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu z wodą i wytrąconymi kryształami wytworzonymi w etapie szóstym, porusza się w temperaturze od 0 do 10°C w czasie wystarczającym do uzyskania całkowitego wykrystalizowania cefditorenu piwoksylu. Poruszanie można uzyskać za pomocą mechanicznych mieszadeł lub radiacji ultradźwiękowej. Przez określenie „uzyskanie całkowitego wykrystalizowania cefditorenu piwoksylu” rozumie się, że stałe cząsteczki amorficznego cefditorenu piwoksylu możliwe do wytrącenia, mogą być przekształcone w postać krystaliczną podczas poruszania mieszaniny tak, aby chronić produkt końcowy - krystaliczny cefditoren
189 548 piwoksylu - od amorficznego cefditorenu piwoksylu, będącego zanieczyszczeniem w śladowej ilości, a także, że rozpuszczony cefditoren piwoksylu obecny w roztworze jest wytrącony w całkowitym lub maksymalnym zakresie tak dużym, jak to możliwe. Gdy raz otrzymano z powodzeniem krystaliczną postać cefditorenu piwoksylu zgodnie z drugim aspektem procesu według wynalazku, krystaliczny cefditoren może być otrzymany w innym procesie, w którym wykorzystuje się ten krystaliczny cefditoren piwoksylu jako kryształ zaszczepiający i który obejmuje pewne etapy z procesu według drugiego aspektu wynalazku.
Zgodnie z trzecim aspektem według wynalazku dostarczono sposobu wytarzania krystalicznego cefditorenu piwoksylu, który obejmuje prowadzenie kolejno następujących etapów od a) do i):
a) prowadzenie procesu według drugiego aspektu wynalazku jak opisano wyżej, w celu uzyskania krystalicznego cefditorenu piwoksylu w postaci ortorombowej;
b) umieszczenie tak otrzymanego krystalicznego cefditorenu piwoksylu jako kryształu zaszczepiającego w roztworze zawierającym od 10 do 50 mg/ml cefditorenu piwoksylu, wytworzonego przez rozpuszczenie amorficznego cefditorenu piwoksylu w bezwodnym pierwszym rozpuszczalniku jak określono wyżej;
c) inkubowanie roztworu cefditorenu piwoksylu dodanego w powyższym etapie b), w temperaturze od 0 do 50°C w czasie od 10 minut do 48 godzin, korzystnie w temperaturze od 0 do 17 20°C w czasie od 20 do 40 godzin, dla rozpoczęcia wytrącania krystalicznego cefditorenu piwoksylu z powyższego roztworu;
d) zatężenie roztworu cefditorenu piwoksylu z tak inkubowanym kryształem zaszczepiającym w powyższym etapie c) w temperaturze od -5 do 15°C przez odparowanie pierwszego rozpuszczalnika organicznego pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania zatężonego roztworu zawierającego od 50 do 250 mg/ml rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu i pozostający w nim kryształ zaszczepiający cefditorenu piwoksylu;
e) mieszanie zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu zawierającego kryształ zaszczepiający, uzyskanego w etapie d), z bezwodnym alkanolem zawierającym od 1 do 5 atomów węgla jako drugim rozpuszczalnikiem organicznym w proporcji koniecznej do uzyskania stężenia rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu od 25 do 125 mg/ml cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w uzyskanej mieszaninie zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu z alkanolem, która jeszcze zawiera pozostający kryształ zaszczepiający cefditorenu piwoksylu;
f) zatężenie mieszaniny zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu z alkanolem otrzymanej w etapie e), w temperaturze od -5 do 15°C przez odparowanie pierwszego rozpuszczalnika organicznego i alkanolu pod zmniejszonym ciśnieniem, do uzyskania zatężonego roztworu zawierającego rozpuszczony cefditoren piwoksylu w ilości od 50 do 250 mg/ml i pozostający kryształ zaszczepiający cefditorenu piwoksylu;
g) mieszanie zatężonego roztworu zawierającego rozpuszczony cefditoren piwoksylu i pozostający kryształ zaszczepiający otrzymanego w etapie f) z wodą w objętości od 1 do 20-krotnie większej niż objętość zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu w temperaturze od 0 do 10°C dla ułatwionego wytrącania krystalicznego cefditorenu piwoksylu z uzyskanej mieszaniny zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu z wodą;
h) poruszanie uzyskanej wodnej mieszaniny roztworu zawierającego cefditoren piwoksylu, wodę i wytrącony krystaliczny cefditoren piwoksylu otrzymanej w etapie g), w temperaturze od 0 do 10°C, w czasie od 20 do 40 godzin do uzyskania zakończenia krystalizacji cefditorenu piwoksylu i
i) oddzielenie i zebranie kryształów z pozostałego roztworu otrzymanego w powyższym etapie h), a następnie suszenie kryształów pod zmniejszonym ciśnieniem.
W procesie według trzeciego aspektu wynalazku korzystne jest, gdy roztwór cefditorenu piwoksylu w bezwodnym pierwszym rozpuszczalniku organicznym, do którego dodaje się kryształ zaszczepiający cefditorenu piwoksylu w etapie b) stanowi roztwór przygotowany przez rozpuszczenie amorficznego cefditorenu piwoksylu w organicznym rozpuszczalniku wybranym spośród glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, acetonu, metyloetyloketonu, metyloizobutyloketonu, tetrahydrofuranu, dioksanu, acetonitrylu, niższego estru alkilowego kwasu octowego, zwłaszcza octanu metylu, octanu etylu i octanu n-propylu, chlorku metylenu i chloroformu, jak również rozpuszczalników utworzonych przez zmieszanie dwóch lub 'wię12
189 548 cej powyższych rozpuszczalników i że alkanol stosowany jako drugi rozpuszczalnik organiczny w etapie e) wybiera się spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, izeprepanolu, n-butanolu, izebutanolu, sec-butanolu, tert-butanolu, alkanol n-amaeowego, izo-αmalewege, secαmalewege i tert-αmalewego, jak również mieszaniny dwóch lub więcej z nich.
W tym procesie korzystne jest, gdy etap c) inkubowania roztworu cefditorenu piwoksylu zawierającego kryształ zaszczepiający oraz etapy d) i f) zatężania roztworu ceCditorenu piweksalu, prowadzi się w temperaturze nie wyższej niż 10°C.
Krystaliczny ceCditoren piweksalu zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku można również wytworzyć w innym procesie, który obejmuje więcej zredukowanych etapów niż w procesach według drugiego i trzeciego aspektu wynalazku, z wykorzystaniem jako kryształu zaszczepiającego takiego krystalicznego ceCditorenu piwoksaly, jaki wytworzono wcześniej.
Zgodnie z czwartym aspektem wynalazku dostarczono sposobu wytwarzania krystalicznego ceCditorenu piwoksylu w Cormie erterembowej, który obejmuje prowadzenie następujących etapów i)-iv):
i) etap prowadzenia procesu według pierwszego aspektu wynalazku, dla uzyskania krystalicznego piwoksylu ceCditorenu w postaci erterembewej, ii) etap umieszczania krystalicznego ceCditorenu piwoksylu otrzymanego w etapie i) jako kryształu zaszczepiającego w roztworze ceCditorenu piwoksylu przygotowanym przez rozpuszczenie amorficznego ceCditorenu piwoksylu do uzyskania stężenia od 10 do 50 mg/ml w bezwodnym rozpuszczalniku wybranym spośród glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, acetonu, metaloetyloketenu, metaleizebutaleketeny, tetrαhydroCyrαny, dioksanu, acetonitrylu, niższego estru alkilowego kwasu octowego, zwłaszcza octanu metylu, octanu etylu i octanu n-propylu, chlorku metylenu i chlereCermu i rozpuszczalników utworzonych przez zmieszanie dwóch lub więcej powyższych rozpuszczalników, jak również spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propanolu, n-butanolu, izo-butanolu, sec-butanolu, tert-byttnely, alkanol n-amylewego, ize-amalowege, sec-amylowego i tert-amalewege, jak również mieszaniny dwóch lub więcej z nich;
iii) etap poruszania uzyskanej mieszaniny roztworu ceCditorenu piwoksylu w rozpuszczalniku organicznym otrzymanej w etapie ii) w temperaturze nie wyższej niż 10°C, w czasie wystarczającym do ułatwienia krystalizacji ceCditorenu piwoksylu w roztworze; oraz iv) oddzielenie i zebranie wytrąconych kryształów ceCditorenu piwoksylu z pozostałego roztworu drogą filtracji lub wirowania, a następnie suszenie zebranych kryształów ceCditorenu piwoksylu pod obniżonym ciśnieniem.
Opis figur rysunków
Figura 1 przedstawia konfigurację cząsteczkową struktury sterycznej krystalicznego ceCditorenu piwoksylu według wynalazku, która jest objaśniona na podstawie analizy struktury krystalicznej monokryształu prowadzonej za pomocą rentgenowskiego dyfraktometru menekrystalicznego.
Figura 2 przedstawia wzór danych proszkowej dyCrakcji rentgenowskiej krystalicznego ceCditorenu piwoksylu otrzymanego w poniższym przykładzie 1 według wynalazku.
Figura 3 przedstawia krzywą przepływu ciepła względem temperatury (°C), którą określono na podstawie badania krystalicznego ceCditorenu piwoksylu z przykładu 1, przeprowadzonego za pomocą skaningowego kalerymetru różnicowego.
Figura 4 przedstawia wzór danych proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznego ceCditorenu piwoksylu z przykładu 4 według wynalazku.
Figura 5 przedstawia taką krzywą przepływu ciepła względem temperatury (°C), którą określono na podstawie badania krystalicznego ceCditorenu piwoksylu z przykładu 4, prowadzonego za pomocą skaningowego kαlorymetry różnicowego.
Figura 6 przedstawia wzór danych proszkowej dyCrakcji rentgenowskiej krystalicznego ceCditereny piwoksylu otrzymanego w przykładzie 6 według wynalazku.
Figura 7 przedstawia krzywą przepływu ciepła względem temperatury (°C) określoną na podstawie badania krystalicznego ceCditereny piwoksylu z przykładu 6 prowadzonego za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego.
Figura 8 przedstawia wzór danych proszkowej dyCrakcji rentgenowskiej krystalicznego ceCditorenu piwoksylu z przykładu 7 według wynalazku.
189 548
Figura 9 przedstawia krzywą przepływu ciepła względem temperatury (°C) określoną na podstawie badania krystalicznego cefditorenu piwoksylu z przykładu 7.
Figura 10 przedstawia wzór danych proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznego cefditorenu piwoksylu z przykładu 8 według wynalazku.
Figura 11 przedstawia krzywą przepływu ciepła względem temperatury (°C) określoną na podstawie badania krystalicznego cefditorenu piwoksylu z przykładu 8 z zastosowaniem różnicowego kalorymetru skaningowego.
Figura 12 przedstawia wzór danych proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznego cefditorenu piwoksylu z przykładu 9 według wynalazku.
Figura 13 przedstawia krzywą przepływu ciepła względem temperatury (°C) określoną na podstawie badania krystalicznego cefditorenu piwoksylu z przykładu 9 za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego.
Najlepszy sposób prowadzenia wynalazku
Wytwarzanie krystalicznego cefditorenu piwoksylu zgodnie z nowym sposobem według wynalazku zilustrowano za pomocą przykładów 1-9, do których jednak wynalazek obecny nie jest ograniczony. Przykłady 1-3 są ilustracją dla prowadzenia procesu według drugiego aspektu wynalazku. Przykład 4 ilustruje proces według trzeciego aspektu wynalazku. Przykłady 5-9 przedstawiają proces według czwartego aspektu wynalazku.
Przykład 1
Amorficzny cefditoren piwoksylu (10 g) o nazwie chemicznej 7-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilk)-2-metkksyiminoacet-amidk]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazkl-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylan piwaloiloksymetylowy', rozpuszczono w octanie etylu (400 ml) w temperaturze pokojowej (10°C). Uzyskany roztwór zawierający cefditoren piwoksylu w stężeniu 25 mg/ml octanu etylu zmieszano z bezwodnym etanolem (60 ml) w temperaturze 5°C lub niższej, uzyskując roztwór zawierający 21,7 mg/ml cefditorenu piwoksylu w mieszaninie octanu etylu i etanolu (objętość całkowita 460 ml). Roztwór ten zatężono do objętości 80 ml przez odparowanie octanu etylu i etanolu pod obniżonym ciśnieniem 2,66 kPa (20 Torów) utrzymując temperaturę roztworu poniżej 10°C.
Tak otrzymany zatężony roztwór ma stężenie 125 mg/ml cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w mieszaninie większej ilości etanolu i mniejszej ilości octanu etylu. Roztwór ten zmieszano z dalszą ilością bezwodnego etanolu (80 ml) w temperaturze poniżej 10°C, otrzymując roztwór zawierający 62,5 mg/ml cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w mieszanym rozpuszczalniku zawierającym większą ilość etanolu i mniejszą ilość octanu etylu. Roztwór ten zatężano do objętości 80 ml przez odparowanie rozpuszczalników pod obniżonym ciśnieniem 2,66 kPa (20 Torów), utrzymując temperaturę roztworu nie wyższą niż 10°C. W ten sposób uzyskano zatężony roztwór zawierający 125 mg/ml cefditorenu piwoksylu w etanolu jako zasadniczo jedynym rozpuszczalniku obecnym w roztworze.
Otrzymany w ten sposób roztwór zawierający 125 mg/ml cefditorenu piwoksylu w bezwodnym etanolu, zmieszano z wodą (140 ml) w temperaturze nie wyższej niż 10°C, pozwalając na wytrącanie cefditorenu piwoksylu w postaci krystalicznych cząsteczek w uzyskanym roztworze. Roztwór wraz z wytrąconym cefditOTenem piwoksylu poruszano przez noc w tej samej temperaturze jak wyżej (poniżej 10°C) tak, że cefditoren piwoksylu uległ całkowitej krystalizacji. Utworzone kryształy oddzielono od pozostałego roztworu drogą filtracji, po czym suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując blado-żółte kryształy (9,5 g) cefditorenu piwoksylu o czystości 98%.
Figura 2 na załączonych rysunkach przedstawia model danych proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej powyższego krystalicznego cefditorenu piwoksylu otrzymanego w tym przykładzie 1, który zmierzono stosując proszkowy dyfraktometr rentgenowski (Model Geiger-Flex 2027, aparat dostarczony przez Rigaku-Denki Co, Ltd, Japonia) z promieniowaniem CuK-a przy napięciu 40 kilowatów i natężeniu prądu 30 miliamperów. Dyfraktogram z fig. 2 świadczy, że cefditoren piwoksylu z przykładu 1 ma postać krystaliczną.
Figura 3 na załączonych rysunkach przedstawia krzywą przepływu ciepła (w miliamperach) względem temperatury (°C) powyższego krystalicznego cefditorenu piwoksylu z przykładu 1, którą określano za pomocą różnicowego kalorymetru skaningowego (aparat wyprodukowany przez Perkin-Elmer Co. Ltd., USA) z szybkością podwyższania temperatury 10°C
189 548 na minutę. Krzywa z fig. 3 pokazuje, że pik absorpcji termicznej pojawia się przy 214,835°C, wskazując, że krystaliczny cefditoren piwoksylu posiadał temperaturę topnienia 214,8°C z rozkładem. W poniższej tabeli 4 przedstawiono kąty dyfrakcji w danych proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej z fig. 2, przy których są pokazane piki dyfrakcji, jak również odnośną intensywność tych pików dyfrakcji. Odnośną intensywności pików dyfrakcyjnych oceniano zakładając, że wartość intensywności maksimum piku dyfrakcyjnego wynosi 1000.
Tabela 4
Wartość kąta dyfrakcji wykazującego piki dyfrakcji w danych proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, przedstawionych na fig. 2 i wartości odnośnych intensywności pików dyfrakcji
Kat dyfrakcji 2 0 (stopni) Odnośna intensywność piku dyfrakcyjnego Kat dyfrakcji 2 0 (stopni) Odnośna intensywność piku dyfrakcyjnego
9,7 360 20,8 950
10,8 670 21,5 450
11,4 690 23,0 230
12,1 780 23,8 230
13,6 320 24,5 300
14,6 270 25,2 620
15,4 240 25,7 370
15,6 330 27,2 230
16,2 490 27,6 230
16,8 350 28,2 190
17,4 710 29,9 340
19,0 600 31,1 190
19,5 1000 33,0 300
20,1 670
Dalej pobrano monokryształy krystalicznego cefditorenu piwoksylu z przykładu 1 i zmierzono cechy krystalograficzne monokryształu za pomocą rentgenowskiego dyfraktometru (Model AFC-5R, wytworzony przez Rigaku-Denki Co. Ltd., Japonia). Monokryształ miał postać ortorombową i gęstość 1,22 g/cm3, określone konwencjonalnymi sposobami. Wyniki pomiarów podsumowano w powyższej tabeli 1.
Przykłady 2-3
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 stosując metanol zamiast etanolu. Następnie postępowanie z przykładu 1 ponownie powtórzono stosując izopropanol zamiast etanolu.
W tych dwóch szarżach eksperymentów uzyskano blado-żółte kryształy cefditorenu piwoksylu z wydajnością odpowiednio 7,6 g i 7,8 g. Dwa uzyskane produkty krystalicznego cefditorenu piwoksylu, jak stwierdzono, mają postać ortorombową i czystość 98% i 97%, odpowiednio.
Przykład 4
Amorficzny cefditoren piwoksylu (10 g) rozpuszczono w octanie etylu (400 ml) w temperaturze pokojowej (10°C). Do uzyskanego roztworu zawierającego rozpuszczony cefditoren piwoksylu w stężeniu 25 mg/ml octanu etylu, dodano 0,02 g wcześniej wytworzonego w przykładzie 1 krystalicznego cefditorenu piwoksylu jako kryształu zaszczepiającego. Roztwór cefditorenu piwoksylu w octanie etylu zawierający kryształ zaszczepiający, inkubowano w tempe189 548 raturze 10°C w ciągu 40 godzin przy mechanicznym mieszaniu. Po inkubacji roztwór zatężano do objętości 40 ml pod obniżonym ciśnieniem 2,66 kPa (20 Torów), utrzymując temperaturę roztworu poniżej 10°C. Tak uzyskany zatężony roztwór zawierał 250 mg/ml rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu w octanie etylu oraz kryształ zaszczepiający.
Ten zatężony roztwór w octanie etylu zmieszano z etanolem (60 ml) uzyskując roztwór zawierający 100 mg/ml cefditorenu piwoksylu w mieszaninie octanu etylu i etanolu razem z kryształem zaszczepiającym. Roztwór ten ponownie zatężano do objętości 40 ml pod zmniejszonym ciśnieniem 2,66 KPa (20 Torów) utrzymując temperaturę poniżej 10°C tak, że tworzy się stężony roztwór zawierający 250 mg/ml cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w etanolu jako zasadniczo jedynym rozpuszczalniku i zawierający kryształ zaszczepiający.
Tak otrzymany stężony roztwór zmieszano z wodą (140 ml) w temperaturze nie wyższej niż 10°C, tym samym uzyskując rozpoczęcie wytrącania krystalicznych stałych cząsteczek cefditorenu piwoksylu w utworzonej mieszaninie. Mieszaninę tę poruszano przez noc w temperaturze nie wyższej niż 10°C, aby krystaliczny cefditoren piwoksylu wytrącił się całkowicie z roztworu. Wytrącone krystaliczne cząsteczki cefditorenu piwoksylu oddzielono od pozostałego roztworu (fazy ciekłej) przez filtrację, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 9,5 g cefditorenu piwoksylu w postaci blado-żółtych kryształów.
Figura 4 na załączonych rysunkach ukazuje model danych proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznego cefditorenu piwoksylu otrzymanego w przykładzie 4, który określono w ten sam sposób jak w przykładzie 1.
Figura 5 na załączonych rysunkach ukazuje krzywą przepływu ciepła (miliWaty) względem temperatury (°C) krystalicznego cefditorenu piwoksylu otrzymanego w przykładzie 4, którą uzyskano na podstawie badania produktu za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego w ten sam sposób jak w przykładzie 1. Krzywa na fig. 5 pokazuje, że pik termicznej absorpcji pojawił się przy temperaturze 212,482°C, wskazując, że krystaliczny cefditoren piwoksylu z przykładu 4 miał temperaturę topnienia 212,4°C z rozkładem.
Krystaliczny cefditoren piwoksylu z przykładu 4 miał czystość 98,0%, jak wynika z analizy prowadzonej metodą chromatografii cieczowej z fazą odwróconą na kolumnie z żelem krzemionkowym.
Przykład 5
Amorficzny cefditoren piwoksylu (10 g) rozpuszczono w octanie etylu (400 ml) otrzymując roztwór zawierający 25 mg/ml cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w octanie etylu. Do roztworu dodano otrzymany wcześniej kryształ zaszczepiający (0,02 g) cefditorenu piwoksylu. Uzyskany roztwór cefditorenu piwoksylu zawierający kryształ zaszczepiający poruszano w temperaturze pokojowej (10°C) w warunkach radiacji ultradźwiękowej. Krystalizacja cefditorenu piwoksylu biegła podczas poruszania roztworu. Utworzone kryształy oddzielono od pozostałej fazy ciekłej przez filtrację i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując blado-żółto zabarwione kryształy cefditorenu piwoksylu w ilości 7 g. Otrzymany w tym przykładzie krystaliczny cefditoren piwoksylu miał czystość 98% badaną za pomocą chromatografii cieczowej.
Krystaliczny cefditoren piwoksylu wykazywał taki model danych proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej i taką krzywą przepływu ciepła względem temperatury (°C), które są takie same jak pokazano odpowiednio na figurach 4 i 5 załączonych rysunków.
Przykład 6
Procedurę z przykładu 5 powtórzono z użyciem acetonu zamiast octanu etylu. Otrzymano krystaliczny cefditoren piwoksylu w ilości 6,5 g i czystości 97,5%.
Dane proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznego cefditorenu piwoksylu uzyskano w len sam sposób jak w przykładzie 1 i pokazane są one na fig. 6 załączonych rysunków.
Krystaliczny cefditoren piwoksylu badano również za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego w ten sam sposób jak w przykładzie 1, a uzyskaną krzywą przepływu ciepła względem temperatury, jaką określono dla tego związku, pokazano na fig. 7 załączonych rysunków. Krzywa ta pokazuje, że krystaliczny cefditoren piwoksylu miał temperaturę topnienia 215,6°C z rozkładem.
189 548
Przykład 7
Procedurę z przykładu 5 powtórzono z zastosowaniem metanolu zamiast octanu etylu. Uzyskano krystaliczny cefUitoreo piwoksylu w ilości 8 g i o czystości 97,5%.
Dane proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznego cefUitorenu piwoksylu uzyskano w ten sam sposób jak w przykładzie 1 i pokazano je na fig. 8 załączonych rysunków.
Następnie krystaliczny cefditoren piwoksylu badano za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego w ten sam sposób jak w przykładzie 1, a uzyskaną krzywą przepływu ciepła względem temperatury, jaką określono dla tego produktu, pokazano na fig. 9 załączonych rysunków.
Krzywa z fig. 9 pokazuje, że krystaliczny cefUitoreo piwoksylu miał temperaturę topnienia 2062°C z rozkładem.
Przykład 8
Powtórzono procedurę z przykładu 5 z zastosowaniem chlorku metylenu zamiast octanu etylu. Uzyskano krystaliczny cef^L^en piwoksylu w ilości 6 g, o czystości 97%.
Dane proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznego refUitorenu piwoksylu uzyskano w taki sam sposób jak w przykładzie 1 i pokazano na fig. 10 załączonych rysunków.
Następnie krystaliczny cefditoren piwoksylu badano za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego w ten sam sposób jak w przykładzie 1, a uzyskaną krzywą przepływu ciepła względem temperatury, jaką określono dla tego produktu pokazano na fig. 11 załączonych rysunków.
Krzywa z fig. 11 pokazuje, że krystaliczny ^^^κη piwoksylu miał temperaturę topnienia 214,3°C z rozkładem.
Przykład 9
Powtórzono procedurę z przykładu 5 stosując acetonitryl w miejsce octanu etylu. Otrzymano krystaliczny piwoksylu w ilości 7 g i czystości 97,5%.
Daoe proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznego refditerenu piwoksylu uzyskano w ten sam sposób jak w przykładzie 1 i pokazano na fig. 12 załączonych rysunków.
Następnie krystaliczny cefUitoren piwoksylu badano za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego w ten sam sposób jak w przykładzie 1, a uzyskaną krzywą przepływu ciepła względem temperatury określoną dla tego produktu pokazano na fig. 13 załączonych rysunków. Krzywa z fig. 13 wskazuje, że krystaliczny refUiteren piwoksylu miał temperaturę topnienia 214,8°C z rozkładem.
Stosowalność przemysłowa
Jak opisano powyżej, zgodnie z obecnym wynalazkiem możliwe jest otrzymanie nowej substancji, takiej jak krystaliczny cefUiteren piwoksylu charakteryzującego się wyższą czystością niż znana amorficzna postać tego związku i lepszą stabilnością termiczną w przechowywaniu, w porównaniu ze znaną postacią amorficzną cefUitorenu piwoksylu.
Nowa krystaliczna postać refditerenu piwoksylu otrzymana zgodnie z wynalazkiem jest korzystna w zastosowaniu jako materiał stosowany podczas wytwarzania leków antybiotykowych podawanych doustnie, posiadających szerokie spektrum działania antybakteryjnego.
Następnie dostarczono nowy sposób wytworzenia krystalicznego cefditerenu piwoksylu, który można prowadzić sprawnie na skalę handlową.
189 548
189 548
O σ>
o sr o
co
O
OJ
Figura (N
O co
A »f4 c
α o
jj w
CD <\J
189 548
Figura
Temperatura (°C)
189 548
Figura
2Θ (stopni ,
189 548
Figura
Temperatura (°C) (Mm) ejdaro «Ajdazjd
189 548
Figura
Ό U z > O fC < ε o OJ p4 X IO3 c ps a v> in ó c £ o ’Τ c Έ e o e ε ε m ó j SPC-20 )
n3
•r4
w ,ł c
Φ 0 ηί
Ul w $ <V
V >ί·Γ- 03 •H <n flj
Φ J w flj.* N ΌΗ c CfO H
i-4 z NA4 o <03 UrtC Φ HN 0
O . 1) lt 063 0(11 rH r-IU 4J
UJ Q> - M3 nj XV. Xr-4 X om X
Ό -M H ITO C N Ή ΌΟ £M c NO <a
0 l-ł U. -ΜΠ3* Arl^J ej QXm XV o OH u
c •rl fl ΦΟ -ut· uu NU Tl HQ 41
< Cu Z Zft 1 -- 0« OiŁO (XU O' ŁQN O
2θ (stopni
189 548
ΓFigura
o in kO o
kO
Temperatura (°C) o
in (ΛΠΐ) i?}d3T0 MA^dszad
189 548
Figura
ω JM C c o
> < ο. α> ε ε ε (\J
3 X Ε ο V) e ε 1
O z O Ο τ> π ΙΓΪ ΓΌ CJ
F) f\J • £ 0.
X ο o o co
<ΰ
(C
w * C
1) 0 (Χ3
κ ιη Φ
φ (0 •Η 1X3 φ
Φ Η rt UA4 O -H C cm Ki
H C ΝΜ υ -V) d Λ c Φ •ην 0
nj □ Φ «3 ΟΜ n ei «Η * rHO
Tl Ki Φ» Ν Ζ Π3 * w X rd ΦΜ
0 4-> «Μ α>τ CN Ad τι φ X 'W X NO Φ
q Λ 4-> ιχ «ΜΧ3 <Χ3 a>rt >iq; u [)H
σΐ rtJ Κ φο V u u rt ki Tl i NO Φ
-b— -2 2£ Λα. χα- ł^Cl Λ-ϋ
0 (stopni}
189 548 cn
Figura
m ** C4 O m m tn
50.0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0
Temperatura (°C) (Mra) *ϊ<ϊθτο AA^dazjd
189 548
Figura 10
2θ (stopni
189 548
(ftm) Ρϊςίθτο rtZjdazjd
189 548
Figura 12
θ (stopni )
z> α 2 > o ro < ε o OJ w, O. O rc 2 X tt JJ. Φ co LO 6 c ε o ST | 4 cm / min | o ε ε to ó 1 SPC-2O I
<0
<n
w 3 c
ot 0 ifl
M w 3 Φ
Φ -X h <ϋ H m •H ΰ
V Ή «X N ux R>r- c GfO Uc
M~l c bJM υ Λ □ ΊΛ C 0) Η M 0
0 0) □ N 0Φ ι-l cl O 4J
fO Ul Φ» N 3 >H «3 X tn Xt“ > Φ Ul .X
Ό 4-» ,·ι·4 0X0 CN A-f □ <u ΧΪΜΛ XS MO 0»
0 rd • a-W to ArłC ]>N >»q) 0 4->
C •W (0 US M 0)0 x> M Ul N Ul Tl OJ2 0)
. < Uc .Z 2 0 CUQ us Λ CXt usx o Λ N LS
189 548
Figura 13
in o kO kO
O o
50.0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0
Temperatura (°C) (ńm)-ęfda-ro MAjdazid
189 548
Figura 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Krystaliczny cefditoren piwoksylu stanowiący ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-2-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)-etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, znamienny tym, że ma postać ortorombowąi temperaturę topnienia z rozkładem w zakresie od 206,2°C do 215,7°C wyznaczoną z piku absorpcji termicznej pokazanego na krzywej przepływu ciepła substancji oznaczonej za pomocą skaningowego kalorymetru różnicowego, zaś monokryształ krystalicznego związku charakteryzuje się gęstością od 1,21 g/cm 3 do 1,23 g/cm3 i zawiera cztery cząsteczki cefditorenu piwoksylu wewnątrz sieci monokryształu oraz krystaliczny związek ma czystość od 97% do 98% dla cefditorenu piwoksylu, zmierzoną metodą chromatografii cieczowej z zastosowaniem fazy odwróconej w kolumnie z żelem krzemionkowym oraz metodą detekcji za pomocą absorpcji promieniowania ultrafioletowego, a także związek krystaliczny ma wyższą stabilność termiczną niż znany amorficzny cefditoren piwoksylu.
  2. 2. Krystaliczny cefditoren piwoksylu według zastrz. 1, znamienny tym, że jego dane uzyskane z proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego mają piki przy następujących kątach ugięcia: około 9,7 stopni, około 10,8 stopni, około 11,4 stopni, około 12,1 stopni, około 13,6 stopni, około 15,6 stopni, około 16,2 stopni, około 17,4 stopni, około 19,0 stopni, około 19,5 stopni, około 20,1 stopni, około 20,8 stopni, około 21,5 stopnie, około 25,2 stopni, około 29,9 stopni i około 33,0 stopni, zaś monokryształ ma zasadniczo następujące dane krystalograficzne:
    układ krystaliczny: postać ortorombowa;
    stałe sieciowe: a= 14,026 A, b= 18,438 A, c = 11,815 A;
    α = 90°, β - 90°, γ = 90°;
    grupa przestrzenna: P21, P2i, P2j; liczba cząsteczek w sieci monokryształu: 4; objętość komórki sieciowej: 3055 A3; gęstość: średnio 1,22 g/cmj;
    wartość R: 4%.
  3. 3. Krystaliczny cefditoren piwoksylu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma gęstość 97,7% lub wyższą dla składnika stanowiącego cefditoren piwoksylu.
  4. 4. Sposób wydarzania krystalicznego cefditorenu piwoksylu o postaci ortorombowej określonego jak w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy od pierwszego do ósmego:
    - w pierwszym etapie rozpuszczenie amorficznego cefditorenu piwoksylu w bezwodnym pierwszym rozpuszczalniku organicznym, w którym cefditoren piwoksylu jest bardziej rozpuszczalny niż w alkanolu zawierającym od 1 do 5 atomów węgla i który jest mieszalny z powyższym alkanolem, z wytworzeniem roztworu zawierającego od 10 mg do 50 mg rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu w 1 ml uzyskanego roztworu w pierwszym rozpuszczalniku organicznym,
    - w drugim etapie mieszanie uzyskanego roztworu cefditorenu piwoksylu w pierwszym rozpuszczalniku organicznym, z bezwodnym alkanolem zawierającym od 1do 5 atomów węgla jako drugim rozpuszczalniku organicznym, w takiej proporcji, która jest konieczna do obniżenia stężenia cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w uzyskanej mieszaninie roztworu cefditorenu piwoksylu z drugim rozpuszczalnikiem organicznym, do stężenia od 5 mg do 40 mg rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu w 1 ml uzyskanej mieszaniny,
    - w trzecim etapie zatężenie uzyskanego roztworu cefditorenu piwoksylu w zmieszanych pierwszym i drugim rozpuszczalnikach organicznych jakie otrzymano w drugim etapie, w temperaturze od -5 do 15° C, przez odparowanie rozpuszczalników organicznych z roztworu pod obniżonym ciśnieniem z otrzymaniem zatężonego roztworu zawierającego od 50 do 250 mg/ml rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu,
    189 548
    - w czwartym etapie zmieszanie tak otrzymanego w trzecim etapie zatężonego roztworu z dalszą objętością alkanolu zasierającego od 1do 5 atomów węgla stosowanego jako drugi rozpuszczalnik organiczny w proporcji, która jest konieczna do obniżenia stężenia cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w uzyskanej mieszaninie stężonego roztworu z dalsza objętością alkanolu, do stężenia od 25 do 125 mg rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu w 1 ml uzyskanej mieszaniny
    - w piątym etapie zatężenie uzyskanego roztworu cefditorenu piwoksylu tak rozcieńczonego z dalszą objętością alkanolu w czwartym etapie, w temperaturze od -5 do 15° C, przez odparowanie rozpuszczalników z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem zatężonego roztworu zawierającego od 50 do 250 mg/ml cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w rozpuszczalniku całkowicie lub zasadniczo całkowicie stanowiącego alkanol,
    - w szóstym etapie mieszanie zatężanego roztworu uzyskanego w piątym etapie z wodą w objętości 1 do 20 krotnie większej niż objętość powyższego stężonego roztworu, w temperaturze od 0 do 10°C dla rozpoczęcia wytrącania kryształów cefditorenu piwoksylu,
    - w siódmym etapie poruszanie uzyskanej mieszaniny wyżej wymienionego zatężonego roztworu i wody oraz wytrąconych kryształów, otrzymanej w etapie szóstym, w temperaturze od 0 do 10°C, w czasie wystarczającym do uzyskania zakończenia krystalizacji cefditorenu piwoksylu, oraz
    - w etapie ósmym oddzielanie i zebranie krystalicznego cefditorenu piwoksylu od pozostałego roztworu przez filtrację lub odwirowanie, a następnie suszenie zebranego krystalicznego cefditorenu piwoksylu pod zmniejszonym ciśnieniem.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że pierwszy organiczny rozpuszczalnik stosowany w pierwszym etapie wybiera się spośród glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, acetonu, metyloetyloketonu, metyloizobutyloketonu, tetrahydrofuranu, dioksanu, acetonitrylu, niższego estru alkilowego kwasu octowego, zwłaszcza octanu metylu, octanu etylu i octanu n-propylu, chlorku metylenu i chloroformu, jak również rozpuszczalników utworzonych przez zmieszanie dwóch lub więcej wyżej wymienionych rozpuszczalników, zaś alkanol stosowany jako drugi rozpuszczalnik organiczny w drugim i czwartym etapie wybiera się spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, izopropanolu, n-butanolu, izobutanolu, sec-butanolu, tert-butanolu, alkoholu n-amylowego, izo-amylowego, sec-amylowego i tert-amylowego, jak również mieszaniny dwóch lub więcej z nich.
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w trzecim i piątym etapie zatężanie roztworu cefditorenu piwoksylu w rozpuszczalniku (kach) prowadzi się w temperaturze od 0 do 10°C pod obniżonym ciśnieniem manometrycznym od 1,33 do 6,67 kPa.
  7. 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że opuszcza się szósty etap mieszania zatężanego roztworu uzyskanego w etapie piątym z wodą, lecz zatężony roztwór uzyskany w etapie piątym natychmiast porusza się w temperaturze od 0 do 10°C w czasie wystarczającym do uzyskania zakończenia krystalizacji cefditorenu piwoksylu, a kryształy oddziela się następnie i zbiera przez filtrację lub wirowanie oraz suszenie pod obniżonym ciśnieniem.
  8. 8. Sposób wytwarzania krystalicznego cefditorenu piwoksylu w postaci ortorombowej określonego jak w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie następujących etapów a)-i):
    a) prowadzenie procesu jak określono w zastrz. 4, w celu uzyskania krystalicznego cefditorenu piwoksylu w postaci ortorombowej;
    b) umieszczenie tak otrzymanego krystalicznego cefditorenu piwoksylu jako kryształu zaszczepiającego, w roztworze za wierającym od 10 do 50 mg/ml cefditorenu piwoksylu, który otrzymuje się przez rozpuszczenie amorficznego cefditorenu piwoksylu w bezwodnym pierwszym rozpuszczalniku jak określony w zastrz. 4;
    c) inkubowanie roztworu cefditorenu piwoksylu w bezwodnym pierwszym rozpuszczalniku zawierającym również kryształ za szczepiający cefditorenu piwoksylu, dodany w etapie b), w temperaturze od 0 do 50°C w czasie od 10 minut do 48 godzin, korzystnie w temperaturze od 0 do 20°C w czasie od 20 do 40 godzin, w celu rozpoczęcia wytrącania krystalicznego cefditorenu piwoksylu z powyższego roztworu;
    d) zatężenie roztworu cefditorenu piwoksylu z tak inkubowanym w etapie c) kryształem zaszczepiającym, w temperaturze od -5 do 15°C, przez odparowanie pierwszego rozpuszczał4
    189 548 nika organicznego pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania zatężonego roztworu zawierającego od 50 do 250 mg/ml rozpuszczonego cefditorenu piwoksylu i pozostający w nim kryształ zaszczepiający cefditorenu piwoksylu;
    e) mieszanie zatężonego roztworu piwoksylu cefditorenu zawierającego pozostały kryształ zaszczepiający, uzyskanego w etapie d) z bezwodnym alkanolem zawierającym od 1 do 5 atomów węgla jako drugim rozpuszczalnikiem organicznym, w proporcji koniecznej do uzyskania stężenia rozpuszczonego amorficznego cefditorenu piwoksylu od 25 do 125 „mg/ml cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w uzyskanej mieszaninie zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu z alkanolem, która jeszcze zawiera pozostający kryształ zaszczepiający cefditorenu piwoksylu;
    f) zatężenie mieszaniny zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu z alkanolem. otrzymanej w etapie e), w temperaturze od -5 do 15°C przez odparowanie pierwszego rozpuszczalnika organicznego i alkanolu pod zmniejszonym ciśnieniem, do uzyskania zatężonego roztworu zawierającego rozpuszczony cefditorenu piwoksylu w ilości od 50 do 250 mg/ml i pozostający kryształ zaszczepiający cefditorenu piwoksylu;
    g) mieszanie zatężonego roztworu zawierającego rozpuszczony cefditoren piwoksylu i pozostały kryształ zaszczepiający, otrzymanego w etapie i), z wodą w objętości 1 do 20 krotnie większej niż objętość zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu w temperaturze od 0 do 10°C dla ułatwionego wytrącania krystalicznego cefditorenu piwoksylu z uzyskanej mieszaniny zatężonego roztworu cefditorenu piwoksylu z wodą;
    h) poruszanie uzyskanej wodnej mieszaniny roztworu zawierającego cefditoren piwoksylu, wodę i wytrącony krystaliczny cefditoren piwoksylu, otrzymaną w etapie g), w temperaturze od 0 do 10°C, w czasie od 20 do 40 godzin do uzyskania zakończenia krystalizacji cefditorenu piwoksylu; oraz
    i) oddzielenie i zebranie kryształów z pozostałego roztworu otrzymanego w powyższym etapie h), a następnie suszenie kryształów pod zmniejszonym ciśnieniem.
  9. 9. Sposób wedłbg zasłrz. 8, znamienny tym, że roztwór cefditorenu piwouspiu w bezwodnym pierwszym rozpuszczalniku organicznym, do którego dodaje się kryształ zaszczepiający cenditorenu piwoksylu w etapie b), stanowi roztwór przygotowany przez rozpuszczenie amorficznego cefUitorenu piwoksylu w organicznym rozpuszczalniku wybranym spośród glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, acetonu, metyleetyleketonu. metyloizobutyloketenu, tetrahydrofuranu, dioksanu, acetonitrylu, niższego estru alkilowego kwasu octowego, zwłaszcza octanu metylu, octanu etylu i octanu n-propylu, chlorku metylenu i chloroformu, jak również mieszanych rozpuszczalników utworzonych przez zmieszanie dwóch lub więcej powyższych rozpuszczalników, zaś alkanol stosowany w etapie e) wybiera się spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propanolu, n-butanolu, izo-butanolu, sec-butanolu, tert-butanolu, alkoholu o-amylowege, izo-amylowege, sec-amylowego i tert-amylowege, jak również mieszaniny dwóch lub więcej z nich.
  10. 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że etap c) inkubowania roztworu cefUitorenu piwoksylu zawierającego kryształ zaszczepiający oraz etapy d) i f) zatężania roztworu refditerenu piwoksylu prowadzi się w temperaturze nie wyższej niż 10°C.
  11. 11. Sposób wytwarzania krystalicznego refUitoreou piwoksylu w postaci ortorombewej określonego jak w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie następujących etapów (i)-(iv):
    (i) etap prowadzenia procesu określonego jak w zastrz. 4 z uzyskaniem krystalicznego refUitoreou piwoksylu w postaci orterembowej;
    (ii) etap umieszczania krystalicznego cefUitorenu piwoksylu otrzymanego w etapie (i) jako kryształ zaszczepiający w roztworze cefditoreou piwoksyiu przygotowanego przez rozpuszczenie amorficznego refUiterenu piwoksylu do uzyskania stężenia od 10 do 50 mg/ml, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym spośród glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, acetonu, metyloetyloketonu, metyloizobutyloketonu, tetrahydrofuranu, dioksanu, acetonki-ylu, niższego estru alkilowego kwasu octowego, zwłaszcza octanu metylu, octanu etylu i octanu n-propylu, chlorku metylenu i chloroformu, oraz rozpuszczalników utworzonych przez zmieszanie dwóch lub więcej powyższych rozpuszczalników, jak również metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propanolu, n-butanolu, izo-butanolu, sec-butanolu, tert189 548
    -butanolu, alkoholu n-amylowego, izo-amylowego, sec-amylowego i tert-amylowego, jak również mieszaniny dwóch lub więcej z nich;
    (iii) etap poruszania uzyskanej mieszaniny roztworu cefditorenu piwoksylu w rozpuszczalniku organicznym i kryształu zaszczepiającego, otrzymanej w etapie (ii) w temperaturze nie wyższej niż 10°C, w czasie wystarczającym do ułatwionej krystalizacji cefditorenu piwoksylu w roztworze; oraz )iv) oddzielenie i zebranie wytrąconych kryształów cefditorenu piwoksylu z pozostałego roztworu drogą filtracji lub wirowania, a następnie suszenie zebranych kryształów cefditorenu piwoksylu pod obniżonym ciśnieniem.
    Dziedzina techniki
PL97332314A 1996-09-20 1997-09-19 Krystaliczny cefditoren piwoksylu i sposób jego wytwarzania PL189548B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24956196 1996-09-20
PCT/JP1997/003340 WO1998012200A1 (en) 1996-09-20 1997-09-19 A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332314A1 PL332314A1 (en) 1999-08-30
PL189548B1 true PL189548B1 (pl) 2005-08-31

Family

ID=17194838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332314A PL189548B1 (pl) 1996-09-20 1997-09-19 Krystaliczny cefditoren piwoksylu i sposób jego wytwarzania

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6294669B1 (pl)
EP (1) EP0937083B1 (pl)
JP (1) JP3403206B2 (pl)
KR (1) KR100441907B1 (pl)
CN (1) CN1116299C (pl)
AR (1) AR008483A1 (pl)
AT (1) ATE238310T1 (pl)
AU (1) AU714735B2 (pl)
BR (1) BR9712072A (pl)
CA (1) CA2265686C (pl)
CZ (1) CZ295199B6 (pl)
DE (1) DE69721290T2 (pl)
EA (1) EA001526B1 (pl)
ES (1) ES2198593T3 (pl)
HK (1) HK1022912A1 (pl)
HU (1) HU224196B1 (pl)
ID (1) ID22064A (pl)
IL (1) IL129016A (pl)
NZ (1) NZ334883A (pl)
PL (1) PL189548B1 (pl)
PT (1) PT937083E (pl)
RO (1) RO120196B1 (pl)
SK (1) SK284973B6 (pl)
TR (1) TR199900614T2 (pl)
UA (1) UA55426C2 (pl)
WO (1) WO1998012200A1 (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0937083B1 (en) * 1996-09-20 2003-04-23 Meiji Seika Kaisha Ltd. A crystalline substance of cefditoren pivoxil and the production of the same
ES2393972T3 (es) * 1998-01-07 2013-01-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composiciones de cefalosporina amorfa, cristalográficamente estable y procedimiento de preparación de las mismas
CA2387016C (en) * 1999-10-08 2010-09-28 William H. Miller Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
HU226640B1 (en) * 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
JP2001131071A (ja) * 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
WO2003088897A2 (en) * 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US6913748B2 (en) * 2002-08-16 2005-07-05 Immunogen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
CA2500712C (en) * 2002-10-02 2011-08-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Antibiotic pharmaceutical composition with improved oral absorbability
WO2004046154A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic
EP1575951B1 (en) * 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
WO2004082586A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
AU2004224181B2 (en) * 2003-03-27 2011-06-02 Basilea Pharmaceutica Ag Cephalosporin in crystalline form
US8088387B2 (en) * 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
WO2005016936A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof
EP1671635B1 (en) * 2003-10-08 2012-01-04 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Noncrystalline antibacterial composition containing cefditoren pivoxil
JP2007510709A (ja) * 2003-11-07 2007-04-26 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 高純度３−（２−置換ビニル）セファロスポリンの製法
JP2005162696A (ja) * 2003-12-04 2005-06-23 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤
PL1828167T3 (pl) * 2004-06-04 2015-02-27 Debiopharm Int Sa Pochodne akryloamidu jako środki antybiotykowe
WO2006024900A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Ranbaxy Laboratories Limited Highly pure cefditoren pivoxil
WO2007067416A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
US20080069879A1 (en) * 2006-05-02 2008-03-20 Ravishekhar Bhiwgade Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof
EP2054422B1 (en) 2006-07-20 2017-06-14 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
EP3255045A1 (en) * 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
EP2520578A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Lupin Limited Process for purification of cephalosporins
CN103421025B (zh) * 2012-05-21 2016-05-11 上海医药工业研究院 制备7α-甲氧基头孢菌素C的方法
JP6085026B2 (ja) 2012-06-19 2017-02-22 デビオファーム インターナショナル エスエーＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓａ （ｅ）−ｎ−メチル−ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのプロドラッグ誘導体
KR101561963B1 (ko) * 2013-05-23 2015-10-22 영진약품공업 주식회사 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법
CN103665002B (zh) * 2013-12-18 2016-02-03 成都医路康医学技术服务有限公司 一种头孢妥仑匹酯的制备方法
WO2016114727A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Öğün Yusuf Toktamiş Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof
US10751351B2 (en) 2016-02-26 2020-08-25 Debiopharm International S.A. Medicament for treatment of diabetic foot infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58487B1 (en) * 1984-09-07 1993-09-22 Kaisha Maiji Seika New cephalosporin compounds and the production thereof
DE69427365T2 (de) * 1993-09-29 2002-02-28 Meiji Seika Kaisha Neue cephalosporinderivate
ATE198892T1 (de) * 1993-11-17 2001-02-15 Biochemie Gmbh Trennung von cephalosporinisomeren
EP0937083B1 (en) * 1996-09-20 2003-04-23 Meiji Seika Kaisha Ltd. A crystalline substance of cefditoren pivoxil and the production of the same

Also Published As

Publication number Publication date
NZ334883A (en) 2000-09-29
IL129016A (en) 2003-01-12
HUP9903454A2 (hu) 2000-03-28
IL129016A0 (en) 2000-02-17
EP0937083B1 (en) 2003-04-23
DE69721290D1 (de) 2003-05-28
HK1022912A1 (en) 2000-08-25
EA199900311A1 (ru) 1999-10-28
ES2198593T3 (es) 2004-02-01
CA2265686A1 (en) 1998-03-26
HU224196B1 (hu) 2005-06-28
US20020002279A1 (en) 2002-01-03
ID22064A (id) 1999-08-26
TR199900614T2 (xx) 1999-06-21
EA001526B1 (ru) 2001-04-23
CA2265686C (en) 2006-10-31
JP3403206B2 (ja) 2003-05-06
AU714735B2 (en) 2000-01-13
KR100441907B1 (ko) 2004-07-27
WO1998012200A1 (en) 1998-03-26
SK284973B6 (sk) 2006-03-02
SK35499A3 (en) 2000-03-13
PL332314A1 (en) 1999-08-30
AR008483A1 (es) 2000-01-19
UA55426C2 (uk) 2003-04-15
JP2001500521A (ja) 2001-01-16
US6294669B1 (en) 2001-09-25
US6441162B2 (en) 2002-08-27
CZ97599A3 (cs) 1999-08-11
ATE238310T1 (de) 2003-05-15
CZ295199B6 (cs) 2005-06-15
EP0937083A1 (en) 1999-08-25
DE69721290T2 (de) 2004-01-22
BR9712072A (pt) 1999-08-24
PT937083E (pt) 2003-08-29
CN1234036A (zh) 1999-11-03
CN1116299C (zh) 2003-07-30
RO120196B1 (ro) 2005-10-28
AU4222297A (en) 1998-04-14
KR20000048496A (ko) 2000-07-25
HUP9903454A3 (en) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189548B1 (pl) Krystaliczny cefditoren piwoksylu i sposób jego wytwarzania
US20060149056A1 (en) Stable bioavailable crystalline form of cefdinir and a process for the preparation thereof
JPS5858354B2 (ja) セフェム誘導体
FI65623C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter
KR910008377B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
US20040092735A1 (en) Process for the preparation of cefuroxime sodium
JPH0657713B2 (ja) ７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフエム化合物
NZ202658A (en) Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions
CN110343120B (zh) 一种3-甲基头孢地尼的制备方法
JPH06192271A (ja) セファロスポリン２塩酸塩の結晶性２水和物及びその注射用組成物
KR0137211B1 (ko) 세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염 및 그 제조법
EP0113242B1 (en) Cephalosporin derivatives
JPS61263985A (ja) セフアロスポリン誘導体
EP0075450B1 (en) Cephalosporin derivatives
CN112724159B (zh) 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸晶型及制备方法
EP0113245B1 (en) Cephalosporin derivatives
WO1985005107A1 (en) Cephalosporin derivatives
MXPA99002586A (es) Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxilo y la produccion de la misma
EP0113243B1 (en) Cephalosporin derivatives
CN115724854A (zh) 头孢维星钠双侧链杂质的制备方法
JPS5919553B2 (ja) セフアロスポリン
DE2501034A1 (de) Neue cephalosporinderivate
SI7710411A8 (sl) Postopek za pridobivanje estrov (6r,7r)-3-karbamoiloksi-met1l-7-/(z)-2-(fur-2-il)-2- alkoksiiminoacetamido/cef-3-em-4-karboksilne kisline
JPS60252485A (ja) ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（低級アルコキシイミノ）アセトアミド〕−３−置換ピリジニオメチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレ−トおよびその製造法