KR0137211B1 - 세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염 및 그 제조법 - Google Patents

세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염 및 그 제조법

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KR0137211B1 KR1019890014438A KR890014438A KR0137211B1 KR 0137211 B1 KR0137211 B1 KR 0137211B1 KR 1019890014438 A KR1019890014438 A KR 1019890014438A KR 890014438 A KR890014438 A KR 890014438A KR 0137211 B1 KR0137211 B1 KR 0137211B1
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Abstract

내용없음

Description

세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염 및 그 제조법
본 발명은 열안정성을 가져 제제상 및 의료상 사용이 용이한 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트의 결정성 2염산염 및 그 제조법에 관한 것이다.
종래에는(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트가 비정형 소듐염으로써 일본국특개소 63-154622호 공보에 기재되어있다.
그리고, 이 화합물은 그람 양성군에서 그람음성균까지 광범위한 항균력을 가진 우수한 화합물이다.
위에서 설명한 바와 같이, 상기 세팔로스포린유도체의 비정형 소듐염은 부독성으로 광범위한 항균력을 가져 대단히 우수한 화합물이나 열안정성이 결여되어 제제상, 그리고 의료상 볼 때 만족스럽지 않았다.
본 발명은 이 세팔로스포린유도체의 열안정성을 개선시켜 제제상, 그리고 의료상 사용이 용이한 결정성염을 얻는데 그 목적이 있다.
본 발명자들은 다음식(1)로나타내는(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트의 열안정성에 대하여 특히 연구를 거듭한 결과 본 화합물의 정제물이 비정형고체로서 얻어지는점에 착안하여 이것을 결정성 2염산염으로 한바, 장기간 보존이나 고온에서의 저장에서도 그 활성을 거의 상실하지 아니함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
Figure kpo00001
본 발명은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트결정성 2염산염 및 아미노기와 카르복시기가 보호된 상기 (1)의 세팔로스포린유도체를 탈보호하고 그 다음 이것을 염산수용액에서 결정화시키는 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트결정성 2염산염의 제조법이다.
본 발명의 상기 세팔로스포린 유도체의 결정성 2 염산염을 제조하는데는 식 (1)로 나타낸 세팔로스포린유도체의 디아졸환 2위의 아미노기, 에톡시이미노기 1위의 카르복시기 및 세펨환 4위의 카르복실기가 트리 틸기, 메록시벤질기, 디페닐메틸기등 일반적으로 세팔로스포린화합물의 합성에 사용되는 보호기에 의해 보호된 것을, 탈보호반응 예로서 개미산을 용매로 사용하고 염산, 황산, 취하수소산등의 산(바람직하게는 염산)을 사용한 산분해반응, 산을 가하지 않고 개미산만으로 30-50℃ 정도에서 가열하는 등 탈보호반응을 시켜 탈보호를 한다.
이와같이 하여 탈보호한 화합물은 반응액에서 식(1)의 세팔로스포린유도체의 비정형염 또는 쌍성(雙性)이 온체로 분리하여 이것을 염산수용액에 용해하고 냉각하여 결정화시키거나, 또는 이들의 비정형고체를 분리함이 없이 반응혼합물을 물과 혼합하지 않는 유기용매와 물로 추출하여 그 수액층을 분리하고 그 수액층에 염산과 물을 혼합하는 유기용매를 가하여 결정화시킴으로써 본 발명의 식(1)로 나타내는 세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염을 얻을 수 있다.
비정형염을 분리하는 방법에는 상기 탈보호반응에서 산분해를 행한 경우, 얻어진 반응혼합물을 탈보호반응이 끝난시점에서, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 에타놀, n-프로파놀, 이소프롤파놀 등 유기용매, 바람직하게는 아세톤을 가하여 식(1)로 나타내는 세팔로스포린유도체의 비정형염을 얻는다.
이 처리에 의해, 탈보호된 트리페닐메타놀, 디페닐메타놀, p-메톡시벤질 알코올 등은 유기용매에 용해하여 제거시킨다.
이와 같이하여 얻어진 식(1)로 나타낸 세팔로스포린유도체의 비정형염을 염산 수용액, 바람직하게는 6당량 이상의 염산을 수용액중에서, 0-10℃로 종결정(種結晶)을 가하여 약 10시간이상 처리시켜 결정을 색출시키면 식(1)로 나타낸 세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염이 얻어진다.
비정형 쌍성이온체를 분리하는 방법에 있어서는 탈보호반응이 완료된 반응 혼합물을 0-10℃의 이소프로필알코올등에 가하여 암모니아, 트리에틸아민, 피리민 등 유기염기, 바람직하게는 농암모니아수로 PH3.7-4.2로 조정하여 침전을 생성시켜 식(1)로 나타낸 세팔로스포린유도체의 비정형쌍성 이온체로 분리한다.
그리고, 이 비정형쌍성이온체는 일본국특개소 63-154622호 공보에 기재되어있는 비정형소듬염을 알코올증, 염산으로 PH4.0로 조정하여도 용이하게 얻어진다.
이 비정형쌍성 이온체를, 염산을 사용하여 물에 용해하고, 저온에서 농염산을 가한다.
이때, 바람직하게는 약 3당량의 염산을 사용하여 액 10배량 이하의 물에 용해하고 0-10℃에서 적어도 5당량 이상 농염산을 사용한다.
이 용액의 종결정을 가하여, 10시간 이상 처리하고 결정을 석출시키면 식(1)로 나타낸 세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염을 얻어진다. 비정형고체를 분리시키지 않고 개미산과 염산에 의한 탈보호반응 혼합물에서 결정성 2염산염을 얻는 방법에 있어서는, 탈보호반응이 완료된 반응액의 수액층을 분액하고, 그 다음 물과 혼합하지 않은 디에틸에테르, 디이소피로필에테르, 에틸아세테이트등 융기용매, 바람직하게는 디이소프로필에테르로 세척하고, 물과 아세톤 등 물과 혼화하는 유기용매 및 염산을 가한다. 바람직하게는 수액층에 함유되는 2염산염에 대하여 4-6배량, 아세톤 10-20배량, 염산 0-5당량의 범위로 가한다. 이 용액을 0-10℃로 종결정을 가하여 10시간이상 처리하여 결정을 석출시킨다. 위와 같이 하여 석출된 결정의 분리는 일반적인 방법, 예로서 진공여과로 실시하고, 그 다음 아세톤, 메틸에틸케톤, 메타놀, 에타놀, n-프로파놀, 이소피로필로파놀 등 유기용매를 단독 또는 혼합용매, 바람직하게는 아세톤과 아테놀혼합용액을 써서 결정을 세척한다. 다음, 30-60℃로 감압건조하여 식(1)로 나타낸 세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염을 얻는다.
그리고, 위 제법에서, 탈보호반응생성물에서 비정형고체를 분리하지 않고 결정성 2염산염을 석출시키는 방법은 분리공정을 생략할수 있고 공업적으로 적합한 방법이다.
위와 같이하여 얻어진 본 발명의 식(1)로 나타낸 세팔로스포린유도체의 결정성 2염산염은 대단히 높은 온도의 침상결정이며, 세팔로스포린1분자에 대하여 적어도 2분자의 염산을 함유하며, 또 4.0%(중량) 미만의 함수량을 갖고 있다.
본 물질은 실온에서의 장기보존, 60℃ 및 그 이상의 고온에서 1 주간의 저장에도 식(1)로 나타낸 세로스포린 유도체가 갖고 있는 항균활성은 거의 상실되지 않았다.
다음으로 본 발명의 실시예를 들어 구체적으로 설명하나 본 발명은 여기에 한정된 것은 아니다.
실시예1
P-메톡시벤질(6R,7R)-7-(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡실이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 클로리드 25.4g을 88% 개미산 50.8㎖에 용해하고, 아니솔 25.4㎖을 가하였다.
15-20℃로 냉각한 다음 36% 염산 12.7㎖를 가하였다.
이 혼합물을 20-22℃로 4시간 교반한다음 수액층을 분리하여 이소프로필 에테르로 세척하였다.
이 수액층 39㎖에 물 17㎖, 아세톤 187㎖를 가하고 0-5℃로 냉각시킨다음, 종결정을 가하고 하루밤을 교반하여 결정을 석출시켰다. 결정을 감압여과하여 아세톤과 에타놀(4:1)의 혼합용맹 21㎖로 세정하여 40℃로 하루밤 감압건조하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 결정성2염산염 10.2g (71%)을 얻었다.
NMR(D2)δ:
1.57(d, J=6.92Hz), 1.57(t,J=7.44Hz),
3.58 및 3.79(ABq, J=17.9Hz), 4.39 및 4.43(ABq, J=13.3Hz),
4.48(q, J=7.44Hz),
4.97(q, J=6.92Hz), 5.25(q, J=4.62Hz),,
5.82(d, J=4.62Hz), 7.23(S), 7.83 및 8.51(ABq, J=7.18Hz),
1R(KBr) νmax 1770, 1709, 1660, 1625㎝-1
UV(H2O)λmax : 304, 259, 231nm
융점 : 180-183℃(분해)
[α]D: -34.3((1.0, H2O)
칼피샤(karl Fischer)의 수분분석 : 3.46%
실시예
P-메톡시벤질(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-디페닐메톡시 카르보닐에톡실이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 클로리드 25.4g을 88 % 개미산 50.8㎖에 용해하고 아니솔 25.4㎖를 가하였다.
15-20℃로 냉각한 다음 36%염산 12.7㎖를 가하고 20-22℃로 4시간 교반하였다.
그 다음, 반응혼합물을 10℃이하로 냉각한 아세톤과 이소프로필에테르(4:1)의 혼합용매 1.02ℓ에 가하여 침전을 생성시켰다.
이 침전을 여과하여 건조하면 무정형고체의 2염산염 11.2g을 얻었다. 상기의 2염산염을 물 80㎖에 용해시켜 10℃이하에서 36%염산 8.42㎖를 가하고, 그 다음 0-5℃로 냉각시킨후 종결정을 가하고 하루밤 교반하여 결정을 석출시켰다.
결정을 감압여과하여 아세톤과 에타놀(4:1)의 혼합용매 20㎖ 로 세척하고 40℃에서 하루밤 감압건조하여 실시예1의 생성물과 동일한 결정성 2염산염 9.63g(66%)을 얻었다.
실시예3
P-메톡시벤질(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-디페닐메톡시 카르보닐에톡실이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 클로리드 56.2g을 88% 개미산 112㎖에 용해시켜 아니졸 56㎖를 가하였다. 15-20℃로 냉각시킨다음, 36% 염산 28.1㎖를 가하고, 20-22℃에서 4시간 교반하였다.
그다음 그 반응혼합물을 10℃ 이하로 냉각한 이소프롤파놀 1.70ℓ에 가하며 25% 암모니아수로 PH3.7-40으로 조성하여 침전을 생성시켰다. 이침전을 여과하고 건조하여 염화암모늄을 함유한 쌍성이온 42.2g(순도50%)을 얻었다.
이 쌍성이온을 36% 염산 4.65㎖를 사용한 물 102㎖에 용해하고, 10℃ 이하에서 36% 염산 7.75㎖를 가하였다.
그 다음 0-5℃로 냉각시킨다음, 종결정을 가하고 하루밤 교반하여 결정을 석출시켰다.
결정을 감압여과하여 아세톤과 에타놀(4:1)의 혼합용매에 40㎖로 세척하고 40℃에서 하루밤 감압건조하여 실시예1과 동일한 결정성 2염산염 20.3g(63%)을 얻었다.
본 발명은 광범위한 항균력을 가진 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-카르복실레이트 열안정성을 개선한 결정성 2염산염 및 그 제법을 가지며, 우수한 상기 세팔로스포린유도체를 제제하거나 의료용으로 사용함에 있어서도 가장 유용한 발명이다.

Claims (2)

  1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트결정성 2 염산염.
  2. 아미노기 및 카르복실기를 보호한 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S6)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르본산을 탈보호하고, 그 다음 이것을 염산수용액에서 결정화시킴을 특징으로하는 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((1S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-[(1-에틸피리디늄-4-일)-티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트결정성 2염산염의 제조법.
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