KR880001299B1 - 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법 - Google Patents

7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법
본 발명은 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시에틸티오 아세트아미드)-7α-메톡시-3(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물(이하 7수화물이라 함)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 일본국 특개소 55-83791호 명세서에서 다음식(I)으로 나타낸 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시에틸티오 아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 및 그 염에 대하여 보고한 바 있다.
Figure kpo00001
이 화합물 (I)은 다음 반응식(A) 또는 다음 반응식(B)에 의해 제조된다.
Figure kpo00002
화합물(I)은 그람양성균, 그람음성균(녹농균제외) 및 혐기성균 등 각종 균주에 활성을 나타내며 넓은 항균스펙트럼을 가진다. 그리고 그람음성균에 강한 항균력을 나타내며 다른 세팔로스포린류와 비교하여 특히 박테로이데이스 프라길리스(Bacteroides fragilis) 및 캄필로박터 제쥬니(Campylobacter jejuni)에 우수한 항균력을 나타낸다. 또, 에세리히아 콜리(Escrerichia coli), 클레이브시엘라 뉴모니아(Klebsiella Pneumoniae), 세라티아 마르세산스(Serratia marcescens) 등에 대하여 단시간 접촉으로 강한 살균작용을 나타내며, 휴지기에 있는 균에 대해서도 항균력을 나타낸다. 더 나아가서, 균체의 여러 장소에서의 용균(溶菌)현상도 확인되었다.
화합물(I)은 클레브시엘라 뉴모니아, 프로테우스 모르가니(Proteus Morganii), 에세리히아 콜리, 세라티아 마르세산스등의 세균에 의한 마우스의 감염증에 대하여 우수한 치료효과를 나타내었다. 화합물(I)으 급성독성시험에는 마우스를 사용할 경우 정맥내 투여로 LD50치가 암컷(♀)은 5200mg/kg, 숫컷(♂)은 6100mg/kg이었다. 또 래트(rat), 개의 아급성(亞急性)독성시험 및 만성독성시험에서는 독성이 낮음을 확인하였다. 최기형성(催奇形性)시험, 특수독성시험등에 있어서도 독성은 허용범위내에 있었다. 임상연구에서는 정맥내 투여후 화합물(I)의 혈중(血中)레벨이 주사후 가장 높고 장기 지속성이었으며 양호한 약물 동력학적성질(藥物動力學的性質)을 나타내었다. 혈중 반감기는 약 2.5시간이며, 또 뇨중(尿中) 회수율은 90-95%이었다. 이와같은 결과는 화합물(I)이 생체외 및 실험동물에 있어서 나타낸 우수한 항균력을 사람에게도 재현시킬 수 있음을 암시하고 있다. 그리고, 화합물(I)은 이상과 같은 우수한 항균력을 갖고 있는 반면, 착색성이 있으며 고온에서 불안정하므로 액제로서 가장 적합하지는 못하였다.
본 발명은 위와같은 결점을 해결하기 위한 것으로 화합물(I)과 동일한 항균력을 가지며 우수한 안정성을 가진 화합물을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명자들은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 연구를 거듭한 결과 화합물(I)의 나트륨염이 물 또는 수성용매(水性溶媒)로 부터 석출되는 예기치않은 사실을 발견하여 이 결정물은 각종의 분석수단에 의해 결정성 7수화물로서 가장 안정하다는 것을 발견하여 본 문제를 해결하게 되었다. 즉, 본 발명은 새로운 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시에틸티오 아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물 및 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시에틸티오 아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염의 수용액 또는 수성용액을 PH 4.0-7.5로 조절하여 위 7수화물의 결정을 석출시킴을 특징으로 한다.
본 발명의 7수화물은 위 반응식(A) 또는 (B)에 따라 반응종료후 반응액에서 직접 또는 그 농축액에서 간편하게 제조할 수 있으나 여기에 한정되지 않는다. 예로서 화합물(I)을 분리한 후 그 나트륨염은 용해시킨 수용액 혹은 수성용액에서도 제조된다. 본 발명에 있어서는 제조공정을 간단히 할 수 있다는 점으로 전자에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 7수화물은 이와같은 화합물(I)의 나트륨염의 수용액 또는 수성용액을 PH 4.0-75, 바람직하게는 6.2-6.8로 조절하면 결정으로 석출된다. 위 수성용액은 화합물(I)의 나트륨염의 농도에 의해 일정하지 않으나 일반적으로 60vol.% 이하의 친수성유기용매와 물의 혼합용액이다. 친수성유기용매로는 에타놀, 이소프로파놀등 알코올류 ; 아세톤등의 케톤류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드등 아미드류 ; 디메틸 설폭시드등의 설폭시드류 ; 아세트니트릴등의 니트릴류가 있다. PH의 조절에는 산 또는 염기가 쓰여진다. 산으로는 염산, 황산 등 무기산 ; 초산, 수산, P-톨루엔 설폰산등 유기산이 있다. 염기로는 히드록시나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨등 무기 염기 ; 트리에틸아민, 피리딘, 벤질아민등 유기염기가 있다.
이와같은 용액에서는 7수화물의 결정을 석출시키기 위해서는 일반적으로 화합물(I)의 나트륨염의 농도를 2-70 wt%, 바람직하게는 30-5- wt%이며, 또 용액의 온도는 바람직하게는 0-20℃, 가장 바람직하게는 0-5℃이다. 또 필요하면 온도를 0-5℃에서 소정시간 유지하여 결정을 석출시켜도 된다. 석출시킨 7수화물의 채취는 일반적인 방법으로 한다. 예로서 목적물을 여취한 후 세척, 건조한다. 결정의 건조는 건풍 또는 감압건조로도 좋으나 멸균불활성기체(예로서 멸균질소) 기류중에서 하는 것이 바람직하다. 그리고 장시간 고온도하에서 감압 건조를 한다는 것은 결정수가 일부 잃어버리기때문에 부적당한다.
이상과 같은 조작에 의해 제조된 본 발명의 7수화물에 대해서 4축형(軸型) X선 자동회절(回折)장치에 의해 Cukα를 사용하여 그 결정구조를 조사한 결과 다음 데이터가 얻어졌다.
분자조성 : C16H20N7P7S3Na·7H2O
결정형, 공간부 : 3사정형(斜晶形), P1
격자정수(格子定數) : a축장(軸張)=8.790Å b축장 10.922Å c축장 8.507℃ α각 104.9。β각 105.8。γ각 75.4。
격자중의 분자수(z) : 1
격자용적 : 701.2Å3
밀도 : 1.58
본 발명의 7수화물은 화합물(I)과 같이 우수한 항균활성과 안정성을 나타낸다. 즉, 넓은 항균스펙트럼을 가지며, 그람음성균, 예로서 박테로이데스 프라길리스, 캄필로박터 제쥬니에 우수한 항균력을 나타낸다. 또, 각종 독성시험에 있어서도 저독성임이 판명되었다. 본 발명의 7수화물은 화합물(I)과 비교하여 착색되지 않으며 우수한 안정성을 가진다. 본 발명의 7수화물에 대하여 표 1에서는 화합물(I)과 나트륨염 A(비결정체) 및 본 발명의 7수화물 B(결정체)의 착색성, 안정성(화합물(I)로서의 역가잔존율)에 관한 시험결과를 나타내며 표 2에서는 그 A 및 B의 수용액(100mg/kg)중 파장 440mm에서의 흡광도의 시간경과변화(착색성을 나타냄)에 관한 시험결과를 나타낸 것이다.
[표 1]
Figure kpo00003
[표 2]
Figure kpo00004
이상의 설명에서 명백한 바와같이 본 발명의 화합물은 저장안정성이 극히 우수하고 순도저하가 적다. 따라서, 세균성 질환을 치료하기 위한 의약으로서 유용하다.
본 발명의 목적을 위한 투여 형태로는 일반적으로 정맥내, 근육내주사 또는 좌약 등에 의한 비경구투여 또는 정제, 산제, 캡셀제, 또는 시럽제 등에 의한 경구투여가 있다.
다음에 본 발명의 실시예를 예시하나 본 발명은 여기에 제한을 받지 않는다.
[실시예 1]
일본국 특개소 55-83791호 명세서에 실시예 4의 방법으로 얻어진 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시에틸티오 아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨 99g의 역가를 함유한 반응액 2ℓ를 0-50℃로 냉각하였다. 반응액에 6NHCl을 가하여 PH 3.0으로 하고, 다시 초산에틸을 1ℓ 가하여 15분간 교반하고 30분간 정치한다음 수액층을 분리시켰다. 수액층에 6NHCl을 가하여 PH를 6.5로 조절하고 그다음 약 반량으로 농축시켰다. 그리고 다시 PH를 6.5로 조절하였다. 이것을 다시 440ml로 농축하고 0-5℃로 2.5시간 교반한 다음 5℃에서 하루밤 냉존시켰다. 생성한 결과를 여취한다음 0-5℃에서 50% 이소프로필알코올 수용액 110ml로 2회세척하고 잔존하는 용매를 제거하여 거친 1차결정 130g을 얻었다. 이 거친결정을 파이로겐 프리워터(pyrogen free water, 발열성 물질이 함유하지 않은 물, 이하 PFW라 함) 140ml에 가하고 45-50℃에서 가온용해 하였다. 이 용액을 여지로 여과한 다음 여액을 0-5℃에서 3시간 교반하고 5℃에서 하루밤 냉존시켰다. 생성한 결과를 여취하고 0-5℃의 50% 이소프로알코올 수용액 150ml로 세정용매를 제거하여 5-6시간 풍건하고 백색결정 103g을 얻었다. 79g의 역가, 수율 80%
Figure kpo00005
=273nm (
Figure kpo00006
=166)
Figure kpo00007
=+67.2。 (C=0.5, 물)
C16H20N7O7S3Na·7H2O로서의 계산치 H2O 18.9%
실측치 H2O (칼피샤법) 19.6%
PH 5.3 (10 % w/v)
[실시예 2]
실시예 1과 동일하게 처리하여 얻은 반응액을 0-5℃에서 6N NaOH로 PH를 4.0으로 조절하였다. 이것을 440ml로 농축하고 0-5℃에서 2.5시간 교반한 다음 5℃에서 하루밤 냉존하였다. 생성한 결과를 여취한다음 실시예1과 동일하게 세척하여 거친 1차결정 100g을 얻었다. 다음으로 이 거친결정을 PFW 110ml에서 45-50℃로 가온용해한 후 여과하였다. 여액을 0-5℃에서 3시간 교반하고 이것을 5℃에서 하루밤 냉존시켰다. 생성한 결정을 여취하여 0-5℃의 50% 이소프로필알코올 수용액 120ml로 세척시킨후 건조하여 백색결정 78g을 얻었다.
Figure kpo00008
=273nm (
Figure kpo00009
=159) 수분보정치 196
Figure kpo00010
=66.8。 (C=0.5, 물) 수분보정치 +82.4。
실측치 H2O (칼피샤법) 18.9%
PH 5.1 (10 % w/v)
[실시예 3]
실시예 1과 동일하게 처리하여 얻은 반응액을 0-5℃에서 6N NaOH로 PH를 7.5로 조절하였다. 이것을 440ml까지 농축하여 0-5℃에서 2.5시간 교반한 다음 5℃에서 하루밤 냉존시켰다. 생성한 결과를 여취하고 실시예 1과 동일하게 세척하여 거친 1차결정 109g을 얻었다. 다음으로 이 거친결정을 PFW 120ml에 가온용해한다음 여과하였다. 여액을 실시예 1과 동일하게 처리하여 0-5℃의 50% 이소프로필알코올 수용액 130ml로 세척한다음 건조하여 백색결정 88g을 얻었다.
Figure kpo00011
=273nm (
Figure kpo00012
=160) 수분보정치 196
Figure kpo00013
=65.6。 (C=0.5, 물) 수분보정치 +80.7。
실측치 H2O (칼피샤법) 18.7%
PH 5.4 (10 % w/v)
[실시예 4]
실시예 1과 동일하게 처리하여 얻은 반응액500ml를 6NHCl로 PH를 6.5로 하였다. 이것을 125ml까지 농축하여 15-20℃에서 교반하면서 0-5℃의 50% 이소프로필알코올 수용액 250ml를 적하하였다. 그다음 0-5℃의 50%에서 1시간 교반하였다. 생성한 결과를 여취하여 차거운 50% 이소프로필알코올 수용액 125ml로 1회, 차거운 50% 에틸알코올 수용액 125ml로 2회 세척하여 건조해서 백색결정 24.5g을 얻었다.
Figure kpo00014
=273nm (
Figure kpo00015
=163) 수분보정치 201
Figure kpo00016
=+67.2。 (C=0.5, 물) 수분보정치 +83.0。
실측치 H2O (칼피샤법) 19.0%
PH 5.2 (10 % w/v)
[실시예 5]
결정석출에 사용한 50% 이소프로필알코올 수용액 대신 50% 에틸알코올 수용액을 사용한 이외에 실시예 4와 동일하게 처리하여 백색결정 25.4g을 얻었다. 18.6g의 역가.
Figure kpo00017
=273nm (
Figure kpo00018
=162) 수분보정치 200
Figure kpo00019
=66.6。 (C=0.5, 물) 수분보정치 +82.0
실측치H2O (칼피샤법) 18.8%
PH 5.3 (10 % w/v)
[실시예 6]
실시예 1과 동일하게 처리하여 얻은 반응액 1ℓ를 약 500ml까지 농축하였다. 이 농축액을 PH 6.8로 조절한다음 다이야이온 HP-205ℓ의 칼럼에 흡착시키고 물로 전개하여 500ml씩 분획하였다. 반응생성물을 함유하는 프랙숀을 모아(12.5ℓ) 이것을 100ml까지 농축하여 농축액을 0-5℃로 4시간 교반한다음 하루밤 냉존시켰다. 생성한 결정을 여취하여 0-5℃의 50% 이소프로필알코올 수용액 120ml로 세척하고 건조하여 백색결정 43g을 얻었다.
Figure kpo00020
=273nm (
Figure kpo00021
=157) 수분보정치 194
Figure kpo00022
=+67。 (C=0.5, 물) 수분보정치 +82.6。
실측치 H2O (칼피샤법) 18.9%
PH 5.4 (10 % w/v)
[실시예 7]
화합물(I)의 나트륨염의 냉동건조분말 350g(수분4%, 920g역가)을 물 700ml에 용해하고 여기에 0-5℃의 50% 이소프로필알코올 수용액 1400ml를 가하여 0-5℃에서 1시간 교반하였다. 생성한 결정을 여취하고 차거운 50% 이소프로필알코올 수용액 700ml로 1회, 차거운 50% 에틸알코올 수용액 700ml로 2회 세척한다음 건조하여 백색결정 334g을 얻었다. 250g 역가.
Figure kpo00023
=273nm (
Figure kpo00024
=163) 수분보정치 202
Figure kpo00025
=+65.4。 (C=20.5, 물) 수분보정치 +81。
실측치 H2O (칼피샤법) 19.3%
PH 5.3 (10 % w/v)
[실시예 8]
화합물(I)의 나트륨염의 동결건조분말 1kg(수분4%, 920g역가)을 물 1.2에 용해하고 여기에 활성탄 25g을 가하여 15분간 교반한다음 여과하였다. 다시 여액을 0-5℃에서 2.5시간 교반한다음 5℃에서 하루밤 냉존하였다. 석출한 결정을 여취하여 차거운 50% 이소프로필알코올 수용액으로 세척한 다음 건조하여 백색결정 962g을 얻었다. 736g 역가.
Figure kpo00026
=273nm (
Figure kpo00027
=160) 수분보정치 198
Figure kpo00028
=+65.8。 (C=20.5, 물) 수분보정치 +81.3。
PH 5.4 (10 % w/v)

Claims (1)

  1. 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오 아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염의 수용액 또는 수성용액을 PH 4.0-7.5로 조절하여 결정을 석출시킴을 특징으로 하는 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시에틸티오 아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법.
KR1019830001321A 1982-05-14 1983-03-31 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법 KR880001299B1 (ko)

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JP57080075A JPS58198489A (ja) 1982-05-14 1982-05-14 ７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法

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KR840004116A KR840004116A (ko) 1984-10-06
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