JPS58198489A

JPS58198489A - ７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法

Info

Publication number: JPS58198489A
Application number: JP57080075A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Nishihata; 西端　健; Katsuharu Iinuma; 勝春飯沼; Hitoshi Yamada; 均山田; Fumiya Hirano; 文也平野; Takashi Tsuruoka; 鶴岡　崇士
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1982-05-14
Filing date: 1982-05-14
Publication date: 1983-11-18
Also published as: EP0094639A2; KR840004116A; EP0094639B1; KR880001299B1; EP0094639A3; US4555404A; DE3370802D1; JPH0144189B2; ES522388A0; ES8407056A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、７β−（２Ｄ−２−アミノ−２，−カルボキ
シエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボ／＃す）　ＩＪりム七
水和物（以下、七水和物と略記する）及びその製造方法
に関する。

本発明者らは、特開昭５５−８３７９１号明細書におい
て、次式（Ｉ）：Ｃ００ＨＣＨ８で示される新規な７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カル
ボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３
−（ｌ−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸及びその塩に
ついて報告し九。

この化合物（１）は、次の反応式（〜：０１）又は、次の反応式〇： ψも等によシ製造される。

化合物（Ｊ）は、ダラム陽性劇、ダラム陳性曹（緑膿菌
を除く）及び嫌気性菌等の各種の菌株に活性を示し、広
い抗菌スペクトルを有する。なかでも、グラム陰性菌に
強い抗菌力を示し、他のセファロスポリン類と比較して
、特に、バクテロイデス・フラツグｘ　（Ｂａｏ＠ｒ・
１ｄｓｓ　ｆｒａｇｉｌｌｍ　　）及びカムピロバクタ
ー・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｅｂａｓ４＠ｒ　ｊ＊−
ｊｕｎｉ　）に優れ良抗菌カを示す。また、エシェリヒ
ア・コリ　（Ｅ口に＠ｒｉｓｈｌａ　ｓ・■）、クレブ
シェラ・ニュモニア（Ｋ１＠ｌ＋ｓｌ＊ｌｌａ　ｐｍ＠
ｕｍｏｎｉａ＠）、セラチアーマルセッナンス（Ｓ＠ｒ
ｒａＬｌａ　ｍａｒ・・畠・・−＞等に対し、短時間接
触にょ夛強い殺菌作用を示し、更には、静止期にある曹
に対して奄抗曹カを示す。ま九、菌体の複数箇所からの
溶菌現象も認められた。

また、化合物（１）は、クレブシェラ・ニュモニア、グ
ロテウスーモルガニ（Ｐｒｏｃ＠ｓｓ　ｍｔｒｇａｎｉ
ｉ　）、エシェリヒア・コリ、セラチア・マルセッサン
ス等の細菌によるマウスの感染症に対して、優れた治療
効果を示した。

化合物（１）の急性毒性試験では、マウスを用いた場合
、静脈内投与でＬＤ、。値が雌５２００η／麺、雄＠１
ＱＱＷＩ９／１１１であった。また、ラット、イヌにお
ける亜急性毒性試験及び慢性毒性試験では、毒性は低い
ことが確認された。催奇形性試験、特殊毒性試験等にお
いても、毒性は許容範囲内にあった。

臨床研究では、静脈内投与後の化合物（１）の血中レベ
ルは、注射後に最も高く、長期持続性であって、良好な
薬物動力学的性□質を示した。血中半減期は約２．．５
時間であシ、また、尿中回収率Ｆｉ９０〜９５％であっ
た。このような結果は、化合物（１）が、生体外及び実
験動物において示しえ優れた抗菌力をヒトにも再現し得
ることを示唆しているつじかし、化合物（りは、以上の
ような優れた抗菌力を有する反面、着色性があシ、高温
で不安定であるため、架剤として好適なものではなかつ
友。

本発明は、上記した欠点を解消するためになされたもの
で、化合物（夏）と同勢の抗菌力を有し、しかも、優れ
た安定性を有する化合物の提供に目的がある。

本発明者らは、この目的を達成せんとして鋭意研究を重
ねた結果、化合物（１７つす）　ＩＪウム塩が水又は水
性溶媒から析出すると・、１う予期せぬ事実を発艶し、
更に、この結晶物社、各種の分析手段から、結晶性七水
和物であシ、シかも極めて安定であることを見出し、上
記問題を解決するに至った。

即ち、本発明社、新規な７β−（２Ｄ−２−アミノ−２
−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキ
シ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム七水和物及び７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カル
ボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３
−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
の水溶液又祉水性溶液を−４，０〜７．５に調整して、
上記七水和物の結晶を析出せしめることを特徴とする。

本発明の七水和物は、前記反応式（Ａ）又は−）に従う
反応終了後の反応液から直接又はその濃縮液から簡便に
製造されるが、これに限らず例えば化合物（１）を単離
後、そのナトリウム塩を溶解した水溶液もしくは水性溶
液からも製造される。本発明にあっては、製造工程の簡
略化という点からして、前者によシ製造することが好ま
しい、、。

本発明の七水和物は、このような化合物（りのナトリウ
ム塩の水溶液又は水性溶液を−４，０〜７．５好ましく
は６．２〜６．８に調整すると、結晶として析出する。

上記水性溶液は、化合物（１）のナトリウム塩の濃度に
より一定しないが、通常６０容量に以下の親水性有機溶
媒と水との混合溶液である。親水性有機溶媒としては、
例えばエタノール、インプロパツール等のアルコール類
；テトラヒドロ７ラン、ジオキサン等のエーテル類；ア
セトン等のケトン類：　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチ
ルスルホキドリル類があげられる。

−の調整には、酸又は塩基が用いられる。酸としては、
例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、修酸、？−）ル
エ／スルホン酸等の有機酸が−あげられる。塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジ
ン、ペンンルアーミン等の有機塩基があげられる。

このような溶液から七水和物の結晶を析出させるに社、
通常、化合物（１）のす）　＋３ウム塩の濃度を、２〜
７０電量％、好ましく祉３０〜５０重量にとし、また、
溶液の温度を、好ましくは０〜２０℃、更に好ましくれ
０〜Ｓ℃とする。更に、必簀であれば、温度をＯ−Ｓ℃
に所定時間維持して、結晶を析出させてもよい。

晶出し九七永和物の採堆社、常法により行なわれる。例
えば、目的物をＦＪＩＥ後、洗浄・乾燥する。

結晶の乾燥は、風乾もしくは減圧乾燥でもよいが、減−
不活性気体（例えば、滅菌窒素）気流中で行なうことが
好ましいうしかし、長時間、高温度下で減圧乾燥を行な
うことは、結晶水が一部失なわれるため、不適当である
。

以上のような操作により製造された本発明の七水和物に
ついて、四軸１１ｘｌｌ自動回折装置によ少ＣｍＫａ　
　を用いて、その結晶構造を調べたところ、次のデータ
が得られ九。

分子組成：　ｃ、、ｉ４゜Ｎ、　０．８．　Ｎａ・フＨ
＊０結晶形、空間部：三斜晶形、　ｐ＋格子定数＝ａ軸長−８，７９０Ｋ、　ｂ１トｌＯ，９２
２Ａ６軸長−８，２ｉ０７れα角　１１０４．９９Ｉ角
　−ｌｏ　Ｓ−ｆ　＊　ｒ角−７５，４゜格子中の分子
数（Ｚ）：１格子容ｌＮ７ｏｔ、ｚｃＮ密　度２１．５　Ｆ４本発明の七水和物社、化合物（りと全く同様に、優れた
抗菌活性と安全性を示す。即ち、広い抗菌スペクトルを
有し、なかでもグラム陰性菌、例えばバタテロイデス・
７ラジリス、カム・ピロＩ（フタ−・ジェジュニに優れ
た抗菌力を示す。また、各柚毒性試験においても、低毒
性であることが判明した。

史には、本発明の七水和物は、化合物（１）と比較して
、着色することなく、優れた安定性を有する。

このことにつき、第１表に、化合物（１）のナトリウム
塩ム（非晶体）及び本発明の七水和物Ｂ（結晶体）の着
色性、安定性（化合物（１）としての力価残存率）に関
する試験結果を示し、第２　＊に％ム及びＢの水溶液（
１００Ｔｑ／ｄ）　中での、波長４４０１１０１におけ
る吸光度の経時変化（着色性を示す）に関する試験結果
を示した。

第１表第２表以上の説明から明らかなように、本発明の化合物は極め
て貯蔵安定性に優れ、純度低下が小さい。

よって、細菌性疾患を治療するための医薬として有用で
ある。この目的のための投与形態としては一般に、静脈
内、筋肉内注射もしくは生薬等による非経口投与又は錠
剤、散剤、カプセル剤もしくはシロップ剤等による経口
投与があけられる。

以下に、本発明の実施例を示すが、本発明は、これらに
よって何ら制限されるものではない。

実施例１特開昭５５−８３７９１号明細書実施例４の方法で得ら
れた、７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオアセトアサ１、ド）−７α−メトキシ−３−（ｌ
−メチル−■トチトラゾールー５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボを０〜５℃に冷却したつ反応
液に６Ｎ　−ＨＣｔを加え、１Ｍ３．０とし、更に酢酸
エチルを１を加え、１５分間攪拌し、３０分靜置後、水
層部を分離した。

水層部に６　Ｎ　−ＮａＯＨを加え、−を６５に調整し
、ついで、約半分量に濃縮後、再度−を６．５に調整し
７た、更に、これを４４０−に濃縮し、０１５℃で２．
５時間攪拌した後、５℃にて１夜冷存した。

生じた結晶をｐ取後、０〜５℃の５０％イングロビルア
ルコール水浴液ｌｌｏｇＬｔで２回洗浄し、残存する溶
媒を除去して粗１次結晶１３０Ｆを得九。

この粗結晶をパイロゲン・フリー・ウォーター（ｐｙｒ
ｏｇｅｎ　ｆｒ＠ｅ　ｍａ＆ｏｒ　、発熱性物質不含水
、以下ＰＦＷ　と略記する）１４０−に加え、４５〜５
０℃で加ａｍ解した。この溶液を１紙で濾過した後、ｐ
液を０〜５℃で３時間攪拌し、５℃にて１夜冷存した。

生じた結晶をＰ取し、０〜５℃の５０Ｘイソグロビルア
ルコール水溶液１５０−で洗浄後、溶媒を除去し、５〜
６時間風乾して、白色結晶１０３１を得た。７９ｆ力価
、収率８ｏに。

λＡＸ　Ｗ　２７３　ａｍ　（Ｊ、−１６６）〔α］％
’＝　＋６７．２Ｌ）（Ｃ＝０．５．水）Ｃ，、）Ｉ、
。Ｎ、　Ｏ，Ｓ、Ｎａ　−７Ｈ，Ｏとしての創算値４０
１８．９％実測値Ｈ！０（カールフィッシャー法）１９．６％ｍ５
．３（１０に一、＋）実施例２実施例１と同様に処理して得た反応液を０〜５℃にて“
６　Ｎ　−ＮａＯＨでｆ４．０に調整し九。これを４４
０−に濃縮して、θ〜Ｉｓ℃で１５時間攪拌した後、５
℃で１夜冷存した。生じた結晶をＰ取後、実施例１と同
様に洗浄して粗１次結晶１００ｔを得た。

次に、この粗結晶をＰＦＷ’　ｌ　ｌ　Ｏｄに４５〜５
０℃にて加温溶解後、Ｆ遇し九。ｐ液を０〜５℃にて３
時間攪拌し、これを５℃で１夜冷存した。生じ九結晶を
Ｐ取し、０〜５℃の５０Ｘイノプロピルアルコール水溶
液１２０−で洗浄後、乾燥すると白色結晶７８ｔが得ら
れた。゛ λ”’　＝　２７３　ｎ　ｉｕ　（Ｅ”　ｚ　１５９　
）水分補正値１９６ｕｎａｘ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ｔ（■（ｔＺ　）Ｌ、”　６６．８’　
（Ｃ＝　０．５　＋　水）　水分Ｍ正ｆｔＬ”　８２’
。

χ測聰鳴０（カールフィッシャー法）１８．９％ｍｓｌ
　ｒｌＯ％　Ｖ）実施例３実施例１と同様に処理して得た反応液を０〜５℃にて６
　Ｎ　−Ｎａ１ｌでｐ）１７．５に調整し友。これを４
４０−まで濃縮し、　０〜５℃で２．５時間攪拌した恢
、５℃で１夜冷存した。生じた結晶をい取し、実施例１
と同様に洗浄して粗１次結晶１０９ｔを得た。

このｍ結晶をＰＦＷ１２０−に加温溶解後、濾過した。

ＦＭを実施例１と同様に処理し、０〜５℃の５０％イソ
プロピルアルコール水溶液１３０−で洗浄波、乾燥して
白色結晶８８ｔを得た。

λ”’　ｗ　２７３１１ｍ（Ｅ、、、　−１６０）水分
補正値１９６ｍａ！（ａ　）；’　ｚ　＋　６　ｓ、　ｅｏ（Ｃ−０，５，
水）　水分Ｎｆｆ［＋　８０．７゜実測値Ｈ３０（カー
ルフィッシャー法）１８．７％ｐＨ５，４（ｌ　　ｏＮ
　　”／ｖ）大地？Ｕ　４実施例１と同様に処理して得た反応液５００ｍを６　Ｎ
　、−ＨＣｌで−６，５とし友、これを１２５−まで濃
縮し、１５〜２０℃で攪拌しながら、０〜５℃の５０％
イソプロピルアルコール水％ｉ　２５０　ｗｉを滴下１
．た。ついで、０〜５℃で１時間攪拌した。

生じた結晶を炉取し、冷５０にイソプロピルアルコール
水溶液１２５−で１回、冷５０Ｘエチルアルコール水溶
液１２５−で２回洗浄し、乾燥すると白色結晶２４．５
　ｆが得られた。

λ−’＝２７３ｎｍ（Ｅ”＝１６３）水分補正値２０１
０Ｉａ凰　　　　　　　　　　　　　　１ｍ〔α）”＝
　＋６７．２°（Ｃ−０，５，水）水分補正値＋８３．
０゜実測値Ｈ，Ｏ（カールフィッシャー１）１９．０％
ｐＨ５，２（１０％　／ｖ　）実施例５結晶析出に用いた５０％イソプロピルアルコール水溶液
の代りに、５０％エチルアルコール水溶液を用いたこと
以外は実施例４と同様に処理し、白色結晶２５．４　Ｆ
を得た。１８．６　ｆ力価。

λへ’＝２７３ｎｍ（Ｅ″’−１６２）水分補正値２０
０１１１ａＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｌａＩ〔α〕”ｘ　＋６６．６°（ｃ＝ｏ、ｓ、水）水
分補正値＋８２．０’実測値Ｈ，！０（カールフィッシ
ャー法）ｌＳ、Ｓπ実施例６賽り例１と同様に処理して得九反応液ｌｔを約５０（）
−まで濃縮した。この濃縮液を、−６゜８にａ１４ｍ　
ＬＪｊ後、ダイヤイオｙＨＰ−２０５１ＯｆＪ５ムに吸
着せしめ、水で展開し、５００−ずつ分画した、６反応
生成物を含有する一分を集め（１２，５ｔ）、これを１
００−まで−纏し、濃縮液を０〜５℃で４時間攪拌（ま
た後、０〜５℃でｌ侠冷存した。生じた結晶を枦取し、
０〜５℃の５０％イソプロピルアルコール水溶液１２０
−で洗浄し、乾燥して、白色結晶４３ｆを得た。

λ）１１°＝２７３ｎｍ　　（ＩＥ”＝１５７）水分補
正値１９４ｍｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｔｃ票〔α）、”＝　＋　６７°（ニー０．５．水）　
　水分補正値＋８２，６゜実測値Ｒ，Ｕ　　（カールフ
ィッシャー法）１８．９Ｘ＄５．４（１０にＷ／マ）実施例７化せ物山の−ｔ−）　リウム塩の凍結乾燥粉末３５０ｔ
　（水分４％、３２２を力価）を水７００−に溶解し１
、これに、０〜５℃の５０％イソプロピルアルコール水
溶液１４００−を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。生
じた結晶をｐ取し、冷５ＯＮイノプロピルアルコール水
溶液７００−で１回、冷５０％エチルアルコール水溶液
７００−で２回洗浄後、乾燥して、白色結晶３３４ｔを
得た。２５０ｆ力価。

λＭ！０＝２７３ｎｍ　（ＩＥ　　−１６３）　　水分
補止値２０２ｍｘ　　　　　　　　　　　　　　　　ｓ
４票〔α］：’、＋６５．４°（ｃ＝０．５．水）水分
補正値＋８１’実測値）Ｉ、０　　（カールフィッシャ
ー法）１９．３％ｐＨ５，３（１０％　ｗ／ｖ）実施例８化合物（１）のす）　ＩＪウム塩の凍結乾燥粉末ｘＫ４
（水分４％、９２０ｆ力価）を水１．２ｔに４５〜５０
℃で溶解し、これに活性炭２５ｆを加え、１５分間攪拌
した後、濾過した。更に、Ｐ液を０〜５℃にて２．５時
間攪拌し九後、６℃で１夜冷存した。

析出した結晶を枦取し、冷５ＯＮイノプロピルアルコー
ル水溶液で洗浄後、乾燥して、白色結晶９６２ｖを得た
。７３６を力価。

λｉ′。＝２７３ａｍ　　（Ｅ”−１６０）水分補正値
１９８ｍ１Ｋ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
６ｇ〔αに一＋６５．８°（ｃ＝０．５．水）水分補正
値＋８１．３゜実１８１　＠ｉ　Ｈ２Ｏ（ｔｙ−ルフィ
ｙ　シャー法）　　　１９．１ｔ％ｐＨ＆４（１０％ｗ
／’ｖ　）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（ｌ−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チオメチル−
３−セフェム−４−カルボ／酸ナトリウム七水和物。
（２）７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオアセトアミ　ド）　−７α−メ　トキシ−３−（
ｌ−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チオメ
チル−３−七フエムー４−カルボン毅−す）　ＩＪウム
塩の水溶液又は水性溶液を−４，０〜７．５に調整して
結晶を析出せしめることを特徴とする７β−（２Ｄ−２
−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−
７α−メトキシ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−チオメチル−３−セフェム−４−カル
がン酸す）　ＩＪウム七水和物の製造方法っ