JPS62103090A - セフアロスポリン塩および注射可能組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は温度安定性の、製造が文献に記載された半合成
セファロスポリン塩、そのような塩の製造およびこれら
の塩を含む混合物を指向する。

発明の背景 アブラキ（Ａｂｕｒａｋｉ）ほかの米国特許第４．４０
６．８９９号には７−〔α−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド
］　−３−（（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル
〕−３−セフェム−４−カルボキシラードが双性イオン
形態で開示され、相当する酸付加塩（これは注射可能な
組成物中に双性イオン形態で存在する）に言及し、双性
イオン形態がセフタジジＡ（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ　
）およびセフォタキシム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ　）よ
り広い抗菌スペクトルを有することが示されている。

しかし、前記アブラキほかのセファロスポリン類は注射
可能組成物として単に数時間安定であり、双性イオン形
態は乾燥粉末であっても室温で不安定あり、高温（例え
ば４５℃およびそれ以上）で１週間の貯蔵でもその活性
の３０％またはそれ以上を失い、従って、特有の密閉容
器および（または）冷凍を必要とし、セフタジジムおよ
びセフオフキシムに比較して容器および貯蔵的に不利で
ある。

アブラキほかは酸付加塩に言及しているけれども該特許
はその製造方法について述べておらず、またあるとして
も、どの塩が乾燥粉末状態で良好な安定性を有するか示
していない。ケスラー（Ｋｅｓｓｌｅｒ）　　ほか、「
新セファ０スボラン、ＢＭＹ２８１４２、と他の広域ス
ペクトルβ−ラクタム抗生物質との比較」、アンチミク
ロバイアル・エージエンツ・アンド・ケモセラビー（Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　）、ｖｏｌ、２７、Ｎｏ、２、
ｐｐ２０７〜２１６、Ｆｅｂ、１９８５は硫酸塩に言及
するが、しかし、それをいかに製造するかまたはこの塩
が室温安定性を有し、乾燥粉末形態で良好な高温安定性
を有することを開示していない。

発明の概要 ７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−
４−カルボキシラードの一定結晶性酸付加塩が乾燥粉末
形態で優れた室温安定性を有し、双性イオン形態に比べ
て優れた高温安定性を有することが見出された。用いた
「乾燥粉末形態」という語は５重量％未滴の含水量を意
味する。

これらの酸付加塩は硫酸、二輪酸、一塩酸および二塩酸
付加塩並びに正リン酸付加塩（１，５〜２モル正リンす
毎モル塩、例えばセスキル二正リン酸塩の範囲）からな
る群から選ばれる７−〔α−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−（（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕
−３−セフェム−４−カルボキシラードの結晶性塩また
はそれらの溶媒和物である。用いた「結晶性」という語
は分子の少くとも若干の特有配列を意味する。

この硫酸、二輪酸、二塩酸および正リン酸付加塩は分子
の正確な配列で明らかに結晶形態（偏光顕微鏡下の複屈
折により証明される）に製造されるけれども、一塩酸付
加塩は単にその分子の配列に若干の規則性で（偏光顕微
鏡下の貧弱な複屈折により証明される）、正確な予測で
きる配列でなく製造され、従って「貧弱な」結晶性であ
る。用いた「結晶性」という語には明確な結晶性の塩だ
けではなくまた「貧弱」にみえる結晶性の一塩酸付加塩
もまた包含される。

水性注射可能な組成物に形成したときに酸付加塩は溶液
中で双性イオンを与える。双性イオンは構造 を有する。

双性イオン、従ってこの塩から製造した水性組成物の種
々の生物に対する広域スペクトル利用性はアブラキはか
の米国特許第４．４０６．８９９号中のデータにより示
されている。

この酸付加塩から、単純に無菌水の添加により作った水
性組成物は酸性溶液を与え、それはウサギに対する静脈
投与で許容できない刺激を、またウサギに対する筋肉内
投与で許容できない苦痛感覚を起す。硫酸および二塩酸
付加塩は典型的な注射可能な組成物に不十分な低い溶解
性を有する。

これらの好ましくない特性が、これらの塩を水で１〜４
００ｍｇ／ｍｉ’、通常２５０ｍｇ／ｍｊ！の双性イオ
ン活性〔高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと
して示す）により測定〕に希釈すると約３．５〜約７の
ｐＨを与える割合で製剤に許容される無害の有機または
無機の塩基との物理的混合物で（すなわち固体の混合物
として）用いることにより克服されることが見出された
。

好ましい塩は結晶性硫酸付加塩である。これはその水中
の低い溶解度が結晶化で水性媒質からの高い回収を可能
にするので好ましい。

結晶性硫酸付加塩は（ａ）（ｉ）少くとも１モル当量の
硫酸と（ｉｉ　）混合物中に２５ｍｇ／ｍｆｆより高い
濃度で存在するような量の双性イオンとの混合物を形成
する段階、わ）硫酸付加塩の結晶化を起させる段階、お
よび（ｃ）結晶性硫酸付加塩を分離する段階を含む方法
により容易に製造される。

詳細な説明 結晶性塩（以下単に塩として示す）は室温で優れた安定
性を有し、室温で１ケ月の貯蔵で１％未満の動力源（Ｈ
ＰＬＣにより測定）を有する。これらの塩はまた高温で
優れた安定性を有し、４５〜５６℃で１ケ月の貯蔵で１
５％未満の動力源（ＨＰＬＣにより測定）を有する。

硫酸付加塩は好ましい塩である。これは４５〜５６℃の
１ケ月貯蔵で１０％未満の動力源を有する。非常に重要
なことには、それは水中に低い、すなわち約２５ｍｇ／
ｍＩｌの溶解度を有し、従って、水から最少の残留損失
で結晶化される。

二硝酸付加塩もまた水中に低い、すなわち約６０ｍｇ／
ｍｆの溶解度を有し、従ってまた、水からの結晶化で低
い残留損失を与える。

一塩酸、二塩酸およびセスキ−またはニー正リン酸付加
塩は２００ｍｇ／ｒｒ＋ｊ！より大きい水中溶解度を有
し、従って良好な収率を得るために、好ましくは水から
よりもむしろ有機溶媒から結晶化される。

次に塩の製造について記載する。

前記のように硫酸付加塩は（ａ）（ｉ）少くとも１モル
当量の硫酸と、（ｉｉ）混合物中に２５ｍｇ／ｍｌより
高い濃度で存在するような量で、前記塩に相当する双性
イオンとの混合物を形成する段階、（ｂ）結晶化を起さ
せる段階、および（ｃ）結晶性硫酸付加塩を分離する段
階を含む方法により製造される。好ましくは双性イオン
は段階（ａ）において混合物中に約１００ｍｇ／ｒｒ＋
１！〜約２００ｍｇ／ｍ１の範囲内の濃度で存在するよ
うな量使用され、段階（ｂ）は有機溶媒を含まない水性
媒質中で行なわれる。通常２モル当量を越えない硫酸が
段階（ａ）で使用される。

通常双性イオンは段階（ａ）中に、混合物中に５００ｍ
ｇ／ｍ１２未満の濃度で存在するような量で使用される
。

段階（ａ）は固体双性イオンを硫酸溶液（例えば、ｌＮ
−Ｈ２ＳＯ，）に急速かくはんしながら添加して溶液を
形成することにより行なわれる。あるいは段階（ａ）は
固体双性イオンを水に溶解し、かくはんしながら徐々に
硫酸を加えて溶液を形成することにより行なうことがで
きる。

段階（ｂ）は、好ましくは種晶を入れることにより結晶
化の誘発し、次いで好ましくは１５分〜２時間スラリー
にすることにより行なわれる。この結晶化段階は有機溶
媒を含まない水性媒質中で行なうことが好ましく、その
場合には９８％以上の純度が通常得られる。有機溶媒、
例えばアセトン、の存在が結晶化を促進し、結晶化媒質
中の形成された硫酸付加塩の溶解度を低下することによ
り収量を増すけれども、それはまた不純物の沈殿を促進
して純度を低下させることができる。双性イオンを段階
（ａ）において混合物中に２５ｍｇ／ｍｌ未満の量存在
するような量で使用するときには有機溶媒、好ましくは
アセトンを結晶化媒質中に包含させて妥当な回収を与え
ねばならない。アセトンを用いるとき、それは０．５〜
１０容積毎水性結晶化媒質容積の量で適切に使用される
。

段階（ｃ）は結晶を結晶化媒質から分離することにより
、好ましくは真空濾過し、次いで例えばアセトン／水、
次にアセトン単独または０．ＩＮ硫酸（例えば１／１０
容）次にアセトン（例えば１／４容）、で洗浄し、次い
で乾燥例えば３０〜５０℃で４〜２０時間真空乾燥する
ことにより行なわれる。

硫酸付加塩を形成する方法は、双性イオン形態に比べて
限定された硫酸付加塩の溶解度のために双性イオン形態
の精製を生じ、双性イオンを固体として分離することな
く精製するために用いることができる。生じた硫酸付加
塩から実質的に純粋な双性イオン（遊離塩基）を得るこ
とを望むならば、これは、塩を水に溶解し、理論値の９
０〜１００％の量のＢａ（ＤＨ）ｚ　・８Ｈ２０を６．
５未満のｐＨで加えてＢａ５Ｏ１を沈殿させ、濾過して
ＢａＳＯ４を除去し、溶解した双性イオンを含む濾液を
回収し、それを溶液として用い、あるいはそれを凍結乾
燥することにより、またはアセトンを加えて無定形双性
イオンを沈殿させ次に真空濾過により固体双性イオンを
分離し、例えばアセトンで洗浄し真空乾燥することによ
り固体双性イオン（遊離塩基）を分離することにより行
なわれる。あるいは硫酸付加塩をイオン交換樹脂例えば
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ　）　ＷＧＲ（弱塩基性陰イ
オン交換樹脂）およびダウエックスＸＵ−４００９０，
０１（強酸性陽イオン交換樹脂）を用いて遊離塩基に転
化し次に凍結乾燥する。

次に結晶性二硝酸付加塩について説明すると、これは（
ｉ）少くとも２モル当量の硝酸と（ｉｉ　）前記塩に相
当する双性イオンとを混合物中に１００ｍｇ／ｍＩ１以
上の濃度で存在するように混合し、次に種晶を入れるか
またはガラス棒でこすり、２−プロパ〕−ルで希釈して
冷却することにより結晶化を誘発させることにより得ら
れる。結晶性二硝酸付加塩は、例えば濾過し、順次２−
プロパ〕−ルＨ２０（５０％ｖ／ｖ　）　、２−プロパ
〕−ル、およびエーテルにより洗浄し、次に５０℃で２
時間真空乾燥することにより回収される。

一塩酸付加塩は約１モル当量の塩酸に双性イオンを溶解
し、かくはんしながらアセトンを加えてかくはんを続け
、次に例えば真空濾過により結晶を分離し、アセトンを
洗浄し、真空乾燥することによ製造される。あるいは、
一塩酸付加塩は二塩酸付加塩から、二塩酸付加塩を塩化
メチレン中に懸濁させ、１モル当量のトリエチルアミン
を加えてスラリーになし一塩酸付加塩を形成させ、それ
を例えば真空濾過により分離し、次に塩化メチレンで洗
浄し、真空乾燥することにより製造される。

結晶性二塩酸付加塩は双性イオンを少くとも２モル当量
の塩酸に溶解し、次いでアセトンの添加により結晶化さ
せ、次に結晶を例えば真空濾過により分離し、アセトン
で洗浄し、真空乾燥することにより製造される。

結晶性二正リン酸付加塩は双性イオンを少くとも２モル
当量のリン酸に溶解し、アセトンの添加により結晶化さ
せ、結晶を例えば真空濾過により分離し、次に初めにア
セトンで、次にエーテルで洗浄し、真空乾燥することに
より製造される。結晶性セスキ正リン酸付加塩はこの同
様の手順により約１．５モル当量のリン酸を用いて製造
される。

これらの塩は無菌水で希釈し、３．５〜７のｐＨに緩衝
して双性イオンの１〜４００ｍｇ／ｍｌの注射可能濃度
にすることにより注射可能な組成物に形成される。適当
な緩衝剤には、例えば正リン酸三ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｌ（＋）リシンおよびＬ（＋）アルギニンが含まれ
る。成人に対する筋肉内または静脈内投与には分割投与
で約７５０〜約３０００ｍｇ毎日の全用量が通常十分で
ある。

これらの塩は、硫酸および二塩酸付加塩が投与のための
普通の濃度の組成物を形成するだけ十分に溶解しないた
め、また溶解したときに塩が注射で苦痛感覚を与える非
常に低いｐＨ（１，８〜２．５）の組成物を与えるため
、簡単に無菌水を添加することにより注射可能な組成物
に有利に形成されない。上記のようにこれらの欠点は塩
を、製剤に許容される通常固体の無害の有機または無機
の塩基と、混合物を水で１〜４００ｍｇ／ｍｊ７の双性
イオンの注射可能な濃度、例えばＨＰＬＣ検定により測
定して２５０ｍｇ／ｍＩｌの双性イオン活性に希釈する
と約３．５〜約７、好ましくは約４〜約６の範囲内のｐ
Ｈを与える割合で、物理的混合物、すなわち固体混合物
にすることにより克服されることが８忍められた。

物理的混合物中の成分の正確な割合は塩の純度がロフト
毎に異なるので、塩のロフト毎に異なる。

成分の割合は試料に関して予め滴定して前記範囲内の選
んだｐＨを得ることにより個々のロフトに対して確立さ
れる。

物理的混合物は固体形態で容易に貯蔵され、輸送され、
それにより塩の安定性を利用し、使用の直前に例えば看
護婦または医師による簡単な水の添加により注射可能組
成物に容易に転化される。

物理的混合物は塩と塩基とを、例えば乾燥雰囲気中で標
準ブレンダーを用いることにより均一な配合物にブレン
ドすることにより製造され、次いで、好ましくはバイア
ルまたは他の容器に充填することにより、すべて無菌条
件下に製造される。

混合物中に用いる塩基には、例えば正リン酸三ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メ
チルグルカミン、Ｌ　（＋）リシンおよびＬ（＋）アル
ギニンが含まれる。Ｌ（＋）リシンおよびＬ（＋）アル
ギニンは、それらを含む混合物を液状に戻すと他の塩基
を含む混合物から得た組成物よりも注射で動物に与える
痛みの少ない注射可能な組成物を与えるので好ましい。

Ｌ（＋）リシンは混合物を水で希釈して２５０■／ｍｊ
！　（ＨＰＬＣ検定により測定して）の双性イオン活性
を有する組成物を与えると３．５〜６のｐＨを与える割
合で非常に好ましく使用される。

これらの塩およびそれを含む実質的に乾燥した物理的混
合物は凍結または密閉容器を用いることなく貯蔵するこ
とができ、やはり高い効力を保持する。

若干の製剤において不安定な双性イオンを出発物質とし
て用いる。この製剤はアブラキはかの米国特許第４．４
０６．８９９号の実施例１〜３に記載されている。双性
イオンはアブラキほかにより７−（（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム
）メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシラードとし
て示されている。

本発明は次の実施例に例示される。

実施例Ｉ　硫酸付加塩の製造 双性イオン１．５　ｇを急速かくはんしたＩＮ−〇２Ｓ
Ｏ４１０ｍｌ　（１，５９％ル当量）に２０〜２６℃で
徐々に添加する。溶液が得られる。次に結晶性硫酸付加
塩の種晶を入れることにより結晶化を誘発させ、結晶性
塊を０．５時間スラリーにする。

結晶を次いで真空濾過により分離し、５０％アセトン／
水（ｖ／ｖ）３ｍｌおよびアセト７５ｍ１２部で洗浄し
、４０〜５０℃で一夜真空乾燥する。

硫酸付加塩の典型的な収量は１．３　ｇである。

元素分析：計算値（ｃ＋５Ｈ２ｓＮｓＯｓＳｚ　・Ｈ２
Ｓ［］４　）　’％Ｃ，３９，４４；％Ｈ，４，５３；
％Ｎ、１４．５２；％Ｓ、１６．６２；％Ｈ２０，なし
。測定値：％Ｃ１３８，９１；％Ｈ，４，５７；％Ｎ、
１４．６４；　　％Ｓ。

１６．７１；％Ｈ２ｏ、１．４２゜ 実施例■　硫酸付加塩の製造 双性イオン１，５ｇを水５ｍ１ｌに溶解する。ｌＮ−Ｈ
２Ｓ［１４５ｍ　ｌをこの溶液にかくはんしながら徐々
に加える。次いで結晶性硫酸付加塩を種晶として入れる
ことにより結晶化を誘発させ、結晶性塊を０．５時間ス
ラリーにする。次いで結晶を真空濾過により分離し、５
０％アセトン／水（Ｖ／Ｖ）３ｍｌおよびアセト７５ｍ
１２部で洗浄し、４０〜５０℃で一夜乾燥する。

硫酸付加塩の典型的な収量は１．３ｇである。

実施例ｍ　　（ＨＮＯ３）２酸付加塩の製造双性イオン
３００ｍｇを２Ｎ硝酸（０，５ｍｊｉ’）に溶解する。

溶液をガラス棒でこすり、２−プロパ〕−ル（０，４ｍ
ｆ）で希釈して冷却する。結晶性の表題化合物を捕集し
、順次２−プロパノ−ルー８２０　（１：　１）、２−
プロパ〕−ル、次にニーチルで洗浄すると二硝酸塩１２
７ｍｇが得られる。

元素分析：計算値（ｃ１９）１２−Ｎ６０ＳＳ２・２Ｈ
ＮＯ３）：％Ｃ，３７，６２；％Ｈ，４，３２；％Ｎ、
１８．４７；％Ｓ、１０．５７゜測定値：％Ｃ，３６，
９２；％Ｈ９４、１０；％Ｎ、１８．０８；　％Ｓ、　
１０．６７　；（Ｈ２０含量０．９０％）。

実施例■　一塩酸付加塩の製造 双性イオンを１　ｇ　Ｉ　Ｎ−ＨＣｌ！２．０８ｍ（１
（１モル当量゛）に２０〜２５℃で溶解する。アセトン
３０ｍ１を急速かくはんしながら１５分間にわたって加
えると結晶が生ずる。かくはんを１時間続ける。結晶を
真空濾過により分離し、アセトン１０ｍｉ！で洗浄し、
５０℃で２時間乾燥する。

結晶性一塩酸塩の典型的な収量は０．９ｇである。

元素分析：計算値（ｃ＋５Ｈ２ｎＮｅＯｓＳ２・ＨＣ１
’）　　：％Ｃ，４１，３７；％Ｈ，４，７５；％Ｎ、
１５．２；％Ｓ、１１．６３；％Ｃ１，１２，８６゜測
定値二％Ｃ，３９，３２；％Ｈ，４，８８；％Ｎ、１３
．９５；％Ｓ、１１．２８；％（１，１２，４４；％Ｈ
２０゜４．５゜（Ｈ２Ｏに対する補正後二％Ｃ，４１，
１７；％Ｎ、１４．６１；％Ｓ、１１．８２；％Ｃｊ２
゜１３．０３　）。

実施例■　二塩酸付加塩の製造およびそれからの一塩酸
付加塩の製造 双性イオン３５０ｍｆをＩＮ−ＨＣｆ１２ｍｊ！に溶解
する。生じた溶液に急速にかくはんしながらアセトン１
０ｍ１を５分間にわたって加えると結晶が生ずる。かく
はんをさらに５分間続ける。次いでさらにアセトン１０
ｍ１を加えかくはんを０．５時間行なう。結晶を真空濾
過により取出し、アセトン５ｍ１２部で洗浄し、４０〜
４５℃で２４時間真空乾燥する。

結晶性二塩酸付加塩の典型的な収量は３００ｍｇである
。

元素分析：計算値（ｃ＋Ｊａ、Ｎ５ＯｓＳａ・２ＨＣｊ
２）　：％Ｃ，４１，３８；％Ｈ，４，７５；％Ｎ、１
５．２；％Ｓ、１１．６２；％Ｃ１，１２，８゜測定値
：％Ｃ１４０，７８；％Ｈ，４，９８；％Ｎ、１４．７
；　％Ｓ。

１１．２５；％Ｈ２０，１，２５゜（Ｈ２０に対する補
正後：％Ｃ，４１，１；％Ｎ、１４．８８；％Ｓ。

１１．３９；％（１，１１，９４）。

上記のように製造した二塩酸塩１ｇを密閉フラスコ中の
塩化メチレン２Ｏｍｆ中に２０〜２５℃でスラリーにな
し、トリエチルアミン０．２８　ｍ　ｆｌを１５分間に
わたって加える。結晶塊を次に５時間スラリーにする。

生じた一塩酸塩結晶を次に真空濾過により分離し、塩化
メチレン５ｒ＋１２部で洗浄し、５０℃で２時間真空乾
燥する。典型的な収量は８００ｍｇである。

実施例■　二正リン酸付加塩の製造 双性イオン１ｇを１４４ｍｇ／ｍｊ！のＨ，Ｐｏ、　３
．４ｍｊ７（２，２モル当量）に１５℃で溶解する。生
じた溶液を適当に濾過して清澄にする。アセトン１２ｍ
Ｊを清澄溶液に急速かくはんしながら１０分間にわたっ
て加えると結晶が生ずる。かくはんを１０分間続ける。

次いでアセトン３０ｍｊ２を１０分間にわたって加え、
かくはんをさらに１５分間続ける。結晶を真空濾過によ
り捕集し、アセトン５ｍ１２２部およびエーテル５ｍｆ
２部で洗浄し、高真空下に１６時間乾燥する。

この型の結晶性二正リン酸付加塩の製造に対する典型的
な収量は１．１ｇであった。

元素分析：計算値（ｃ１９Ｈ２，Ｎ１１０５Ｓ２・２）
１．ＰＯ４）：％Ｃ，３３，７２；％Ｈ，４，４７；％
Ｎ、１２．４２゜測定値：％Ｃ，３３，４３；％Ｈ，４
，６５；％Ｎ。

１２．０２；　％Ｈ２０，１，８２゜（Ｈ２Ｃに対する
補正後：％Ｃ，３４，０；％Ｎ、１２．２）。

セスキ正リン酸付加塩は２．２モル当量の代りに１．５
モル当量の８３ＰＯ，を用いて上記のように製造される
。

実施例　高温度における安定性 高温度安定性は製剤を乾燥容器中に下記温度および時間
貯蔵することにより測定し、効力の損失または増加をＨ
ＰＬＣにより測定した。効力増加％は数字の前のプラス
記号により示される。４５〜５６℃で２〜４週間にわた
る１０％以下の動力源は通常室温で２〜３年間にわたる
１０％以下の動力源に相当する。

実施例■　物理的混合物の試験 物理的混合物を結晶性硫酸塩と（ａ）正リン酸三ナトリ
ウム、（ハ）炭酸水素ナトリウム、（ｃ）Ｌ（＋）リシ
ンおよび（ｄ）Ｌ（＋）アルギニンとから調製した。

塩基は、混合物を２５０ｍｇ／ｍｌ１（ＨＰＬＣにより
測定して）の双性イオン活性に水で希釈ｆると次のよう
にｐＨを与える割合に加えた：正リン酸三ナトリウム（
６，０のｐＨを与える）；炭酸水素ナトリウム（６，０
のｐＨを与える）　；１．　（＋）リシン（６，０のｐ
Ｈを与える）；Ｌ（＋）アルギニン（６，０のｐＨを与
える）。注射可能な組成物はＨＰＬＣ検定により測定し
て２５０ｍｇ／ｍＪの双性イオン活性に無菌水で再び溶
液にすることにより調製した。溶解性に問題がなかった
。注射（１００■／　ｋｇ　）をウサギに筋肉内で行な
い、痛みは域値内であった。最少の痛みはアルギニン含
有組成物であった。

良好な溶解性および筋肉内注射における許容できる痛み
の類似の結果が上記塩基との物理的混合物に他の塩を用
いて得られる。

第１図は実施例■または■に記載したとおり製造し、結
晶形態で臭化カリウムでペレット化した結晶性硫酸塩の
赤外吸収スペクトルである。

実施例Ｉまたは■に記載したように製造した７−〔α−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１
−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシラードの結晶性硫酸塩のＸ線粉末回折図をリガク（
Ｒｉｇａｋｕ　）粉末回折計で、銅ター枦ツ）Ｘ線管、
ニッケルフィルターおよびガラスざら中に入れた試料を
用いて測定した。走査速度は５〜４０°の範囲にわたっ
て２°／分であり、チャートを機械的に記録して最大回
折角を示した。これから（ｄ）面間隔および相対強度（
１／Ｉｏ）を計算した。それらは次に示される。

ｄ面間隔（人）　　　Ｉ／Ｉ’（％） ９、２０　　　　　　　１００ ６、８０　　　　　　　　５０ ５、５０　　　　　　　　２８ ５、０９　　　　　　　　２２ ４、５０　　　　　　　　３８ ４．４１　　　　　　　　　４４ ４、１９　　　　　　　　６３ ３、７８　　　　　　　　３８ ３、６４　　　　　　　　４４ ３、３９　　　　　　　　２５ ３．３１　　　　　　　　３１ ３、１５　　　　　　　　４７ 実施例■　セスキリン酸塩の製造 双性イオン０．７０　ｇを、水で１　：　１０　（ｖ／
ｖ）に希釈した８５％リン酸２．２〜２．４ｍｎ　（２
，１〜２．２モル当量）に急速かくはんしながら溶解す
る。

溶液を０．２２〜０．４５ミクロン孔径のメンブランフ
ィルタ−に通して濾過することにより清澄にする。メタ
ノール５〜７容量部（，１５〜２０ｍｊｉりを濾液に、
急速かくはんしながら３０〜６０分間加える。この操作
中に結晶が生じ、かくはんを１．５〜２時間続ける。結
晶性生成物を真空濾過により回収する。生成物をフィル
ター上で初めにｌ：　１　（Ｖ／Ｖ）のメタノール；ア
セトン６〜８ｍｌで堅く充てんした濾過ケークが保たれ
るように注意して洗浄し、次にアセトンで洗浄する。生
成物を５０℃で２時間真空乾燥する。典型的な収１Ｏ０
７〜０．７５ｇ。

赤外説明（第２図参照） （ＩＲＳＫＢｒ　ペレット） ピーク位置（ｃｍ−’）　　　　官　能　基２８００−
３４００　　　Ｎ）ｌ、ＮＨ３”、カルボキシル０Ｈ１
７８０β−ラクタム　Ｃ＝Ｃ １６８０カルボキシル　Ｃ＝Ｃ １６６０アミド　Ｃ＝Ｃ １６３０Ｃ＝Ｎ、　Ｃ＝Ｃ １５５０アミド　ＮＨ ９８０、１０４０ＰＯｌ” 加熱に対する挙動 発熱が示差走査熱量計記録中に１７１．８℃で示される
。

Ｘ線回折図 前記セスキリン酸塩のＸ線粉末回折図をリガク粉末回折
計で、硫酸塩に関して記載したと同様に測定し、次の結
果を得た。

ｄ　　　　　　　　Ｉ／Ｉ” １１．０４　　　　　　　３２ ９．２　　　　　　　　１６ ７、８９　　　　　　　２４ ７゜０２　　　　　　４２ ６．７　　　　　　　　３２ ５．５　　　　　　　　２６ ４．６４　　　−　　１００ ４．４５６　　−　　　５３ ４．３　　　　　　　　５８ ３、８８　　　　　　　２６ ３、７５　　　　　　　８９ ３．５６　　　　　　’２１ ３．３１　　　　　　　　　２６ ３．０５　　　　　　　　　１６ ＮＭＲ説明 （’８９０　ＭＨ，ＮＭＲ，Ｄ２０溶液）２．０−２．
４　　　多重線　　４　　１４ＣＨ２，１４’　［’Ｈ
２３，０４−重線　　３　　　１２ＣＨｓ３．９４　　
　　　二重線　　１　　　２Ｃ１１４，１２−重線　　
３　　　２０ＣＨ３４，１２二重線　　１　　　　１１
Ｃ８４，８二重線　　１　　　　１１ＣＩＩ５．４２　
　　　　二重線　　Ｌ　　　　６ＣＨ５，８８二重線　
　１　　　７ＣＨ ７，２１−重線　　１　　　１３Ｃ）ｌ安定性 時間一温度　　　　　　％損失 １日：１００℃　　−１０，９ ３日：　７０℃　　−０ ７日＝　７０℃　　−１，９ １週：　５６℃　−１，０ ２週：　５６℃　−１，４ ４週＝　５６℃　−０ １週：　４５℃　−０ ２週＝　４５℃　　−１，４ ４週：　４５℃　　−０，７ ８週：　４５℃　　−１，６ １カニ　３７℃　　−２，５ 元素分析（重量％） Ｃ３５，４４３６，３３６，４ Ｈ４，６Ｂ　　　　　　４．４１　　　　４．７Ｎ　　
　　　１２．８８　　　　１３．２　　　　１３．４Ｈ
，Ｐｏ、　　　２３．０６　　　　２３．６　　　　２
３．６＊　カール・フィッシャー法

【図面の簡単な説明】

第１図はＫＢｒ希釈で測定した結晶性７−〔α−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロ
リジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
ード硫酸塩の赤外吸収スペクトルのグラフ図であり、 第２図はＫＢｒ希釈で測定した７−〔α−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］　−３−〔（１−メチル−１−ピロリジ
ニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシラード
の結晶性セスキリン酸塩の赤外吸収スペクトルのグラフ
図であり、第３図はＫＢｒ希釈で測定した７−〔α−（
２−アミツチアゾールー４−イル）−α−（Ｚ）−メト
キシイミノアセトアミド）−３−（（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シラードの結晶性ニリン酸塩の赤外吸収スペクトルのグ
ラフ図である。 手続補正書 特許庁長官　　黒　１）明　雄　　殿 １、事件の表示　　　昭和６１年特許願第１８３２８８
号２・発明′）１　　　奇晶晟；４＝ｔｔ　！Ｊ　ｙ＊
＃！Ｕｎｉ３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名称フリストルーマイアーズ　コムパニー４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　発 （１）明細書中の下記個所の誤記を夫々次のように訂正
する。 （２）図面を下記の如く訂正する。 ■　第２図面の縦軸のスケール００〜１００を２７〜７
７に訂正する。 ■　第３図面の縦軸のスケール００〜１００を２５〜１
００に訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔
   （１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフ
   ェム−４−カルボキシラードの硫酸、二硝酸、一塩酸お
   よび二塩酸付加塩並びに１．５〜２モル当量のＨ＿３Ｐ
   Ｏ＿４を含む正リン酸付加塩、またはそれらの溶媒和物
   からなる群から選ばれる温度安定性結晶性塩。 （２）硫酸、一塩酸、二塩酸および正リン酸付加塩また
   はその溶媒和物からなる群から選ばれる、特許請求の範
   囲第（１）項記載の結晶性塩。 （３）特許請求の範囲第（１）項記載の塩と製剤に許容
   される無害の有機または無機塩基との、混合物を水で注
   射可能な濃度に希釈すると約３．５〜約７のｐＨを与え
   る割合の物理的混合物。 （４）塩および塩基が、混合物を水で注射可能な濃度に
   希釈すると約４〜約６のｐＨを与える割合で存在する、
   特許請求の範囲第（３）項記載の物理的混合物。 （５）塩基がＬ（＋）リジンである、特許請求の範囲第
   （４）項記載の物理的混合物。 （６）塩基がＬ（＋）アルギニンである、特許請求の範
   囲第（４）項記載の物理的混合物。 （７）硫酸付加塩を製造する方法であって、（ａ）（ｉ
   ）少なくとも１モル当量の硫酸と（ｉｉ）前記塩に相当
   する双性イオンとの水性混合物を形成する段階、 （ｂ）硫酸付加塩の結晶化を起させる段階、たゞし、双
   性イオンが混合物中に２５ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で存在
   するときには結晶化は有機溶媒の存在下に行なわれる、 （ｃ）結晶性硫酸付加塩を分離する段階、 を含む方法。 （８）段階（ｂ）が有機溶媒を含まない水性媒質中で行
   なわれる、特許請求の範囲第（７）項記載の方法。 （９）双性イオンが、混合物中に５００ｍｇ／ｍｌ未満
   の濃度で存在するような量で段階（ａ）において使用さ
   れる、特許請求の範囲第（８）項記載の方法。 （１０）段階（ａ）の中に用いる双性イオンの量が混合
   物中に２５ｍｇ／ｍｌより高い濃度で存在する量である
   、特許請求の範囲第（７）項記載の方法。 （１１）双性イオンが、混合物中に約１００〜約２００
   ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度で存在するような量で段階（
   ａ）中に使用される、特許請求の範囲第（８）項記載の
   方法。 （１２）特許請求の範囲第（１）項記載の結晶性硫酸付
   加塩。 （１３）次のＸ線粉末回折図を有する結晶性７−〔α−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メ
   トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１
   −ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カルボ
   キシラート硫酸塩。 ￥ｄ面間隔（Å）￥　　　　￥Ｉ／Ｉ°（％）￥９．２
   ０　　　　　　　　　１００ ６．８６　　　　　　　　　　５０ ５．５０　　　　　　　　　　２８ ５．０９　　　　　　　　　　２２ ４．５０　　　　　　　　　　３８ ４．４１　　　　　　　　　　４４ ４．１９　　　　　　　　　　６３ ３．７８　　　　　　　　　　３８ ３．６４　　　　　　　　　　４４ ３．３９　　　　　　　　　　２５ ３．３１　　　　　　　　　　３１ ３．１５　　　　　　　　　　４７ （１４）特許請求の範囲第（１）項記載の結晶性正リン
   酸付加塩およびその水和物。 （１５）次のＸ線粉末回折図を有する結晶性７−〔α−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メ
   トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチルピロ
   リジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
   ートリン酸塩。 ￥ｄ￥　　　　　　￥Ｉ／Ｉ°￥ １１．０４　　−　３２ 　９．２　　　−　１６ 　７．８９　　−　２４ 　７．０２　　−　４２ 　６．７　　　−　３２ 　５．５　　　−　２６ 　４．６４　　−　１００ 　４．４５６　−　５３ 　４．３　　　−　５８ 　３．８８　　−　２６ 　３．７５　　−　８９ 　３．５６　　−　２１ 　３．３１　　−　２６ 　３．０５　　−　１６