CS276717B6 - Process for preparing heat stable crystalline addition salts - Google Patents
Process for preparing heat stable crystalline addition salts Download PDFInfo
- Publication number
- CS276717B6 CS276717B6 CS865827A CS582786A CS276717B6 CS 276717 B6 CS276717 B6 CS 276717B6 CS 865827 A CS865827 A CS 865827A CS 582786 A CS582786 A CS 582786A CS 276717 B6 CS276717 B6 CS 276717B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- zwitterion
- crystalline
- mixture
- aminothiazol
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 80
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006748 scratching Methods 0.000 claims description 3
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 6
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpropane-1-sulfonic acid Chemical group CCC([Si](C)(C)C)S(O)(=O)=O PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDIHELOHZKRMB-UHFFFAOYSA-N O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O VLDIHELOHZKRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(57) Anotace :
Způsob výroby tepelně stabilních krystalických adičnich soli 7- [o(.-(2-aminothiazol-4-yl)-«/-(z)-methoxyimihoacetamidoj -3- £(1-methyl-l-pyrrolidinio)methylj -3-cefem-4-karboxylátu s kyselinami, vybraných ze skupiny zahrnující sulfát, dinitrát, monohydrochlorid, dihydrochlorid a adiční soli s orthofosforečnou kyselinou obsahující 1,5 až 2 molekvivalenty orthofosforečné kyseliny, a jejich solvátů, vyznačující se tím, že se na obojetný iont odpovídající shora zmíněné soli působí odpovídajícím množstvím příslušné kyseliny, vyvolá se krystalizace shora zmíněné soli a výsledná tepelně .stabilní krystalická adiční sůl s kyselinou se izoluje. Vyráběné soli mají vynikající stabilitu při zvýšené teplotě a jsou vhodné k přípravě suchých směsí, které po zředění vodou na koncentraci vhodnou k injekční aplikaci mají příznivou hodnotu pH.
Vynález popisuje tepelně stabilní polosyntetické soli cefalosporinu, jejichž příprava dosud nebyla v literatuře popsána, způsob výroby těchto solí a směsi obsahující zmíněné soli.
rs
Aburaki a spol. v americkém patentovém spisu č. 4. 406 899 popisují 7-£cO-(2-aminothiazol-4-yl)-cC-(Z)-methoxyiminoacetamidoJ -3-£ (1-methyl-l-pyrrolidinio)methylj -3cefem-4-karboxylát ve formě obojetného iontu, zmiňují se o příslušných adičních solí s kyselinami (které jsou v injekčních prostředcích přítomny ve formě obojetného iontu) a dokládají, že forma obojetného iontu má širší spektrum účinku než ceftazidim a cefotaxim.
Cefalosporiny, které popsali Aburaki a spol. ve shora uvedeném patentovém spisu, jsou však ve formě injekčních prostředků stálé pouze několik hodin a ve formě obojetného iontu je výše zmíněná látka nestálá při teplotě místnosti dokonce i jako suchý prášek, který při skladování při vyšší teplotě (například při teplotě 45 'c a vyšší) ztrácí 30 % nebo více své aktivity již během 1 týdne a proto vyžaduje speciálně izolované balení nebo/a chlazení. Pokud jde o balení a skladování, je shora uvedená látka v porovnání s ceftazidimem a cefotaximem nevýhodná.
I když Aburaki a spol. se zmiňují o adičních solích s kyselinami, neuvádí výše zmíněný patentový spis ani jak se tyto soli vyrábějí ani zda některá z těchto solí je ve formě suchého prášku stabilní. Kessler a spol., Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with O-ther Broad-Spectrum jó-Lactam Antibiotics , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, sv. 27, č. 2, str. 207 až 217 (únor 1985) se zmiňují o soli s kyselinou sírovou, nepopisují však přípravu této soli ani to, zda tato sůl je stálá při teplotě místnosti a zda ve formě suchého prášku má dobrou tepelnou stabilitu při zvýšené teplotě.
Nyní bylo zjištěno, že určité krystalické adiční soli 7-[cC-(2-aminothiazol-4-yl)
-cO -(z)-methoxyiminoacetamidoj -3- £( 1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl J-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinami vykazují ve formě suchého prášku vynikající stabilitu při teplotě místnosti a v porovnání s obojetným iontem mají lepší stabilitu při zvýšené teplotě. Výrazem suchý prášek se míní prášek s obsahem vlhkosti nižším než 5 % hmotnostních.
Těmito edičními solemi s kyselinami jsou krystalické soli 7- [a-(2-aminothiazol4-yl)-o(z -(Z)-methoxyiminoacetamidoj -3- £(l-methyl-l-pyrrolidinio)methylJ -3-cefem-4karboxylátu vybrané ze skupiny zahrnující sulfát, dinitrát, monohydrochlorid, dihydrochlorid a adiční soli s orthofosforečnou kyselinou (obsahující 1,5 až 2 mol orthofosforečné kyseliny na každý mol soli, například v rozsahu od seskvi- do di-orthofosfátu) a jejich solváty. Výraz krystalický se v tomto případě používá k označení alespoň částečného charakterizujícího uspořádání molekuly. Zatímco sulfát, dinitrát, dihydrochlorid a adiční soli s kyselinou orthofosforečnou se připravují v jasně krystalické formě (jak dokládá dvojlom pod polarizačním mikroskopem) s přesně uspořádanými molekulami, monohydrochlorid se získává pouze s určitým stupněm pravidelnosti v uspořádání molekuly (jak je zřejmé ze špatného dvoj lomu pod polarizačním mikroskopem) a nelze u něj přesné uspořádání předpovědět - je tedy špatně krystalický. Používaný výraz krystalický zahrnuje nejen jasně krystalické soli, ale i špatně krystalický monohydrochlorid.
< popisované adiční soli s kyselinami, pokud se převedou na injekční vodné prostředky, tvoří v roztoku obojetný iont, který má strukturu,vzorce • coirah2n
IV \
0-CH-, coo
CH široké spektrum upotřebitelnosti tohoto obojetného iontu, a tedy i vodných prostředků připravených ze solí podle vynálezu, proti různým organismům vyplývá z údajů, které uvedli Aburaki a spol. v americkém patentovém spisu č, 4 406 899.
Vodné prostředky připravené z adičních solí podle vynálezu pouhým přidáním sterilní vody tvoří kyselé roztoky, které při intravenosní aplikaci králíkům vyvolávají nepřijatelné podráždění a při intramuskulární aplikaci králíkům se vyznačují silnou bolestivostí. Sulfát a dinitrát vykazují jen omezenou rozpustnost, která nepostačuje pro přípravu typických injekčních preparátů. Bylo však zjištěno, že tyto nevýhody je možno překlenout použitím solí podle vynálezu ve formě fyzikální směsi (tj. ve směsi pevných látek) a farmaceuticky upotřebitelnou netoxickou organickou nebo anorganickou bází v takovém poměru, že po zředění vodou na koncentraci obojetného iontu od 1 mg/ml do 400 mg/ml má výsledný preparát pH v rozmezí zhruba od 3,5 do 7. Normálně se fyzikální směs ředí vodou na koncentraci obojetného iontu 250 mg/ml. Tyto koncentrace se stanovují kapalinovou chromatograf ií s vysokou rozlišovací schopností.
Výhodnou adiční solí podle vynálezu je krystalický sulfát, který je výhodný proto, že jeho malá rozpustnost ve vodě (25 mg/ml) dovoluje jeho izolaci z vodného prostředí krystalizací.
Krystalické soli podle vynálezu (dále jen soli podle vynálezu) mají při teplotě místnosti výtečnou stálost a po jednoměsíčním skladování při teplotě místnosti ztrácejí méně než 1 % účinnosti (podle stanovení kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností). Tyto soli jsou rovněž výtečně stálé při zvýšené teplotě a po jednoměsíčním skladováni při teplotě 45 až 56 *C ztrácejí pouze méně než 15 % účinnosti (podle stanovení kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností).
Výhodnou solí podle vynálezu je adiční sůl s kyselinou sírovou, která po jednoměsíčním skladováni při teplotě 45 až 56 C ztrácí méně než 10 % účinnosti. Velmi důležitá je nízká rozpustnost této soli ve vodě, která činí cca 25 mg/ml a umožňuje krystalizaci zmíněné soli z vody s minimálními ztrátami.
Adiční sůl s dvěma mol kyseliny dusičné (dinitrát) má rovněž nízkou rozpustnost ve vodě, pohybující se okolo 60 mg/ml, a při její'krystalizaci z vody tedy rovněž dochází jen k malým ztrátám.
Monohydrochlorid, dihydrochlorid a seskvi- či di-orthofosfát mají rozpustnost ve vodě vyšší než 20 mg/ml a k dosažení dobrých výtěžků se tedy výhodně nekrystalují z vody, ale z organických rozpouštědel.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby tepelně stabilních krystalických adičních solí 7- (2-aminothiazol-4-yl)-fiC-(Z)-methoxyiminoacetamidoj -3- £(l-methyl-1-pyrrolidinio)methyl ]-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinami, vybraných ze skupiny zahrnující sulfát, dinitrát, monohydrochlorid, dihydrochlorid a adiční soli s orthofosforečnou kyselinou obsahující 1,5 až 2 molekvivalenty orthofosforečné kyseliny, a jejich solvátů vyznačující se tím, že se na obojetný iont odpovídající shora zmíněné soli působí odpovídajícím množstvím příslušné kyseliny, vyvolá se krystalizace shora zmíněné soli a výsledná tepelně stabilní krystalická adiční sůl s kyselinou se izoluje.
Konkrétně se adiční sůl s kyselinou sírovou připravuje tak, že se (a) připraví vodná směs (i) alespoň 1 molekvivalentu kyseliny sírové a (ii) obojetného iontu v takovém množství, aby byl ve směsi přítomen v koncentraci vyšší než 25 mg/ /ml, (b) nechá se proběhnout krystalizace a (c) krystalická adiční sůl s kyselinou sírovou se izoluje.
Obojetný iont se ve stupni (a) používá s výhodou v takovém množství, aby byl ve směsi přítomen v koncentraci zhruba od 100 mg/ml do 200 mg/ml a stupeň (b) se s výhodou provádí ve vodném prostředí prostém organického rozpouštědla. Normálně se ve stupni (a) používají nejvýše 2 molekvivalenty kyseliny sírové. Obvykle se ve stupni (a) používá obojetný iont v takovém množství, aby byl ve směsi přítomen v koncentraci nižší než 500 mg/ /ml.
Stupeň (a) se snadno provede tak, že se za intenzivního míchání vedoucího k vzniku roztoku přidá pevný obojetný iont k roztoku kyseliny sírové (například k IN kyselině sírové) . Alternativně je možno stupeň (a) uskutečnit rozpuštěním pevného obojetného iontu ve vodě a pomalým přidáváním kyseliny sírové za míchání k vytvoření roztoku.
Stupeň (b) se provádí tak, že se vyvolá krystalizace, s výhodou naočkováním a produkt se pak nechá srážet, s výhodou 15 minut až 2 hodiny. Je výhodné provádět tento krystalizační stupeň ve vodném prostředí prostém organického rozpouštědla, protože v takovémto případě se normálně dociluje čistoty vyšší než 98 %. I když přítomnost organického rozpouštědla, jako acetonu, podporuje krystalizací a zvyšuje výtěžek tím, že sníží rozpustnost vzniklé adiční soli s kyselinou sírovou v krystalizačním prostředí, může rovněž podporovat srážení nečistot, jež má za následek sníženou čistotu produktu. Pokud se ve stupni (a) používá obojetný iont v takovém množství, aby byl ve směsi přítomen v koncentraci nižší než 25 mg/ml, je nutno ke krystalizačnímu prostředí přidat rozpouštědlo, s výhodou aceton, aby bylo možno produkt izolovat v přiměřeném výtěžku. V případě použití acetonu se na každý objem vodného krystalizačního prostředí účelně přidává 0,5 až 10 objemů acetonu.
Stupeň (c) se uskutečňuje oddělením krystalů z krystalizačního prostředí, s výhodou vakuovou filtrací, následujícím promytím, například vodným acetonem a pak samotným acetonem nebo 0,1 N kyselinou sírovou (například 1/10 objemu) a pak acetonem (například 1/4 objemu) a pak vysušením, například vakuovým sušením při 30 až 50 c, trvajícím 4 až 20 hodin.
Popsaný způsob přípravy adiční soli s kyselinou sírovou.vede k vyčištění obojetného iontu vzhledem k nižší rozpustnosti adiční soli s kyselinou sírovou v porovnání s rozpustností obojetného iontu a lze jej také používat k čištění obojetného iontu bez jeho izolace v pevné formě. Má-li se získat prakticky čistý obojetný iont (volná báze) z^připravené adiční soli s kyselinou sírovou, lze to uskutečnit tak, že se sůl rozpustí ve vodě, při pH nižším než 6,5 se přidá oktahydrát hydroxidu barnatého v množství od 90 do 100 % teorie, vysrážený síran barnatý se oddělí a filtrát obsahující rozpuštěný obojetný iont se bud používá jako roztok nebo se z něj izoluje pevný obojetný iont (volná báze) lyofilizací nebo přidáním acetonu k vysrážení amorfního obojetného iontu, izolací tohoto pevného obojetného iontu vakuovou filtrací, promytím'například acetonem a vysušením ve vakuu. Alternativně se adiční sůl s kyselinou sírovou převádí na volnou bázi použitím iontoměniče, jako je například Dowex KGR (slabě zásaditý anex) nebo Dowex XU-40090.01 (silně kyselý katex), s následující lyofilizací.
Krystalický dinitrát podle vynálezu.se připravuje tak, že se smísí (i) alespoň dva molekvivalenty kyseliny dusičné a (ii) příslušný obojetný iont v takovém množství, aby byl ve směsi přítomen v koncentraci vyšší než 100 mg/ml, naočkováním nebo poškrábáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou se vyvolá krystalizace, směs se zředí 2-propanolem a ochladí se. Krystalický dinitrát se izoluje například filtrací, postupně se promyje Yiapříklad 50% (objem/objem) vodným 2-propanolem, samotným 2-propanolem a etherem, a 2 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 50 C.
Monohydrochlorid se připravuje tak, že se obojetný iont rozpustí v cca 1 molekvivalentu kyseliny chlorovodíkové, přidáním acetonu.za míchání se vyvolá krystalizace, směs se ještě dále míchá, načež se vyloučené krystaly izoluji, například vakuovou filtrací s následujícím promytím acetonem a vysušením ve vakuu. ,
Krystalický dihydrochlorid se připraví rozpuštěním obojetného iontu v alespoň dvou molekvivalentech kyseliny chlorovodíkové, vyvoláním krystalizace přidáním acetonu a izolaCS 276717 B6 cí krystalů, například vakuovou filtrací, promytím acetonem a vysušením ve vakuu.
Krystalický di-orthofosfát podle vynálezu se připravuje rozpuštěním obojetného iontu v alespoň dvou molekvivalentech kyseliny fosforečné, vyvoláním krystalizace přidáním acetonu a izolací krystalů, například vakuovou filtrací, promytím nejprve acetonem a pak etherem a následujícím vysušením ve vakuu. Krystalický seskvi-orthofosfát se vyrobí stejným způsobem pouze s tím rozdílem, že se použije cca 1,5 molekvivalentu kyseliny fosforečné.
Soli podle vynálezu se zpracovávají na injekční prostředky zředěním sterilní vodou a pufrováním na pH 3,5 až 7. Koncentrace obojetného iontu v injekčním prostředku se pohybuje od 1 mg/ml až do 400 mg/ml. Mezi vhodná tlumivá činidla náležejí například trinatrium-orthofosfát, hydrogenuhličitan sodný, citronan sodný, N-methylglukamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin. K intramuskulární nebo intravenosní aplikaci dospělým pacientům v humánní medicíně normálně postačuje celková denní dávka pohybující se zhruba od 750 do 3 000 mg, která.se podává v několika dílčích dávkách.
Není žádoucí zpracovávat soli podle vynálezu na injekční prostředky pouhým přidáním sterilní vody, protože sulfát a dinitrát nejsou dostatečně rozpustné a nelze z nich takto získat prostředky o normální koncentraci vhodné k aplikaci, a protože po rozpuštění těchto solí vznikají prostředky o velmi nízké hodnotě pH (1,8 až 2,5), které jsou při injekci bolestivé. Jak již bylo uvedeno výše, je možno tento nedostatek odstranit přípravou fyzikální (tj. pevné) směsi těchto solí s farmaceuticky upotřebitelným, za normálních podmínek pevným netoxickým zásaditým činidlem organického nebo anorganického charakteru, a to v takovém poměru, že po zředění takovéto směsi vodou na koncentraci obojetného iontu od 1 mg/ml do 400 mg/ml, například 250 mg/ml, podle stanovení kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností, má výsledný injekční preparát pH v rozmezí zhruba od
3,5 do 7, s výhodou zhruba od 4 .do 6.
Přesné poměry složek v této fyzikální směsi se liší podle jednotlivých šarží soli, protože čistota soli v jednotlivých šaržích je různá. Potřebné podíly jednotlivých složek se pro příslušnou šarži zjišřují předběžnou titrací vzorku tak, aby výsledný preparát měl hodnotu pH spadající do shora uvedeného rozmezí.
Výše popsaná fyzikální směs se snadno skladuje a dopravuje v pevné formě, přičemž se využívá výhodné stálosti solí podle vynálezu, a snadno se převádí na injekční prostředek jednoduchým přidáním vody těsně před použitím, což provede ošetřující personál nebo lékař.
Fyzikální směs se připraví smísením soli a báze na homogenní směs například za použití standardní míchačky v suché atmosféře, a pak se s výhodou plní do ampuli nebo jiných nádob, přičemž se vesměs pracuje za aseptických podmínek.
Jak již bylo uvedeno, náležejí mezi báze použitelné k přípravě fyzikálních směsí podle vynálezu například trinatrium-orthofosfát, hydrogenuhličitan sodný, citronan sodný, N-methylglukamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin. Z těchto bází jsou výhodné L(+)-lysin a L(+)-arginin, protože směsi obsahující tyto báze tvoří po rekonstituci injekční prostředky, které jsou při injekční aplikaci méně bolestivé než prostředky připravené ze směsí obsahujících jiné báze. Velmi výhodně sa používá L(+)-lysin v takovém pomčru, že při zředění výsledné směsi vodou se získá prostředek o koncentraci obojetného iontu 250 mg/ml (podle stanovení kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností), mající pH v rozmezí od 3,5 do 6.
Soli podle vynálezu a prakticky suché fyzikální směsi, které je obsahují, lze skladovat bez chlazení a bez nutnosti použití izolovaných balení, aniž by ztrácely vysokou účinnost.
V některých následujících příkladech se jako výchozí materiál používá nestálý obojetný iont. Příprava tohoto obojetného iontu je popsána v příkladech 1 až 3 amerického patentového spisu č. 4 406 899 (Aburaki a spol.). Aburaki a spol. popisují tento obojetný iont jako 7- £(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido J]“3- £(l-methyl-l-pyrrolidinium)methylj-3-cefem-4-karboxylát.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Příprava adiční soli s kyselinou sírovou (sulfátu)
K 10 ml intenzivně míchané IN kyseliny sírové (1,59 molekvivalentu) se při teplotě 20 až 26 *C pomalu přidá 1,5 g obojetného iontu. Výsledný roztok se naočkuje krystalkem adiční soli s kyselinou sírovou a směs se nechá 0,5 hodiny krystalovat. Krystalický materiál se oddělí vakuovou filtrací, promyje se 3 ml 50% (objem/objem) vodného acetonu a dvakrát vždy 5 ml acetonu, načež se přes noc suší ve vakuu při teplotě 40 až 50 ’c.
Získá se 1,3 g adiční soli s kyselinou sírovou.
Pro C19H24N6°5S2'H2SO4 vypočteno: 39,44 % C, 4,53 % H, 14,52 % N, 16,62 % S, 0 % HjO; nalezeno: 38,91 % C, 4,57 % H, 14,64 % N, 16,71 % S, 1,42 % H20
Příklad 2
Příprava adiční soli s kyselinou sírovou
1,5 g obojetného iontu se rozpustí v 5 ml vody a k tomuto roztoku se za míchání pomalu přidá 5 ml 1M kyseliny sírové. Naočkováním krystalkem odpovídající adiční soli s kyselinou se vyvolá krystalizace a směs se nechá 0,5 hodiny krystalovat. Vyloučené krys tály se pak odfiltrují ve vakuu, promyji se 3 ml 50% (objem/objem) vodného acetonu a dvakrát vždy 5 ml aceton.’.’, načež se přes noc suší ve vakuu při teplotě 40 až 50 c.
Získá se 1,3 g adiční soli s kyselinou sirovou.
Příklad 3
Příprava adiční soli s kyselinou dusičnou (dinitrátu)
300 mg obojetného iontu se rozpustí v 0,5 ml 2N kyseliny dusičné. Poškrábáním stěn nádoby, pod roztokem skleněnou tyčinkou se vyvolá krystalizace, směs se zředí 0,4 ml 2-pro panolu a ochladí se. Krystalická sloučenina uvedená v názvu se shromáždí a postupně se promyje 0,4 ml směsi stejných dílů 2-propanolu a vody, 2-propanolem a etherem. Získá se 127 mg žádaného dinitrátu.
Pro C19H24N6 O5S2.2HNO3 vypočteno: 37,62 % C, 4,32 % H, 18,47 % N, 10,57 % S;
nalezeno: 36,92 % C, 4,10 % H, 18,08 % N, 10,67 % S (obsah vody 0,90 %) .
Příklad 4
Příprava adiční soli s 1 mol kyseliny chlorovodíkové (monohydrochloridu) g obojetného iontu se při teplotě 20 až 25 C rozpustí ve 2,08 ml (1 molekvivaleňt) IN kyseliny chlorovodíkové a k roztoku se za intenzivního míchání přidá během 15 minut 30 ml acetonu, přičemž se vytvoří krystaly, v míchání se pokračuje ještě 1 hodinu, načež se krystaly izolují vakuovou filtrací, promyji se 10 ml acetonu a ve vakuu se dvě hodiny suší při teplotě 50 c.
Získá se 0,9 g krystalického monohydrochloridu.
Pro C19H24N6O5S2.HC1 vypočteno: 41,37 % C, 4,75 % H, 15,2 % N, 11,63 % S, 12,86 % Cl; nalezeno: 39,32 % C, 4,88 % H, 13,95 % N,ll,28 % S, 12,44 % Cl, 4,5 % H2O po korekci na obsah vody:
41,17 % C, 14,61 % N, 11,82 % S, 13,03 % Cl.
Příklad 5
Příprava adiční soli se 2 mol kyseliny chlorovodíkové (dihydrochloridu)
350 mg obojetného iontu se rozpustí ve 2 ml IN kyseliny chlorovodíkové a k vzniklému roztoku se za intenzivního míchání během 5 minut přidá 10 ml acetonu, přičemž se vytvoří krystaly. V míchání se pokračuje ještě 5 minut, načež se přidá dalších 10 ml acetonu a směs se míchá ještě 0,5 hodiny. Krystaly se izolují vakuovou filtrací, promyjí se dvakrát vždy 5 ml acetonu a 24 hodiny se suši ve vakuu při teplotě 40 až 45 C.
Získá se 300 mg krystalického dihydrochloridu.
Pro ClgH24N6O5S2.2HC1 vypočteno: 41,38 % C, 4,75 % H, 15,2 % N, 11,62 % S, 12,8 % Cl; nalezeno: 40,78 % C, 4,98 % H, 14,7 % N, 11,25 % S, 1,25 % H2O po korekci na obsah vody:
41,1 % C, 14,88 % N, 11,39 % S, 11,94 % Cl.
Příklad 6 f Příprava adiční soli s 2 mol orthofosforečné kyseliny (di-orthofosfátu) g obojetného iontu se při teplotě 15 'c rozpustí ve 3,4 ml roztoku obsahujícího 144 .mg kyseliny fosforečné (H3PO4; 2,2 molekvivalentu) v 1 ml. Výsledný roztok se vyčeří filtrací a k vyčeřenému .roztoku se za intenzivního míchání během 10 minut přidá 12 ml acetonu, přičemž se tvoří krystaly. V míchání se pokračuje ještě 10 minut, pak se během 10 minut přidá dalších 30 ml acetonu a v míchání se pokračuje ještě 15 minut. Krystaly se izolují vakuovou filtrací, promyjí se dvakrát vždy 5 ml acetonu a dvakrát vždy 5 ml etheru, načež se 16 hodin suší ve vysokém vakuu.
Při tomto typu přípravy činí typický výtěžek krystalického di-orthofosfátu 1,1 g.
| Pro C19H24 | N6°5S2' | .28 | I3PC | '4 | |||||
| vypočteno: | 33,72 | % | c, | 4,47 | % | H, | 12,42 | % | N; |
| nalezeno: | 33,43 | % | c, | 4,65 | % | H, | 12,02 | % | N,.1,82 % H2O |
po korekci na obsah vody:
34,0 % C, 12,2 % N.
Seskvi-orthofosfát se vyrobí stejným způsobem jako výše pouze s tím rozdílem, že se namísto 2,2 molekvivalentu orthofosforečné kyseliny použije 1,5 molekvivalentu.
•7
Příklad 7
Stabilita při zvýšené teplotě
Stabilita při zvýšené teplotě se zjišíuje tak, že se jednotlivé preparáty skladují v suchých nádobách při určitých teplotách a po určitou dobu, jak je uvedeno v následující tabulce, načež se za pomoci kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schop ností zjistí ztráty nebo přírůstky účinnosti. Přírůstek účinnosti v % se označuje znamén kem + před příslušnou hodnotou. 10% úbytek účinnosti po dvou- až čtyřtýdenním skladování při teplotě 45 až 56 C obvykle svědčí o nižším než 10% úbytku účinnosti po dvou- až tříletém skladování při teplotě místnosti.
TABULKA
| testovaná forma | 45 'C (týdny) | ztráta 1 | účinnosti 56 C (týdny) 2 | při skladování | |||
| 4 | 100 c (dny) 1 | ||||||
| 1 | |||||||
| 2 4 | 6 | ||||||
| obojetný iont | 37 | 51 71 | - | 57 | - | 100 |
sulfát 2,4 až
| + 5 | 3 | +5 | 1,4 | 5 až +6 | +3 | 0 až +6 | 0 - 10 | |
| dinitrát | 8,8 | 3,4 | 0,68 | 10,3 | 3,7 | 2,4 | - | - |
| monohydro- chlorid | 4,8 | 2,3 | 6,0 | 6,4 | 6,4 | - | ||
| dihydrochlorid | O | - | 7,4 | - | 0 | 7,2 | 12,4 | |
| di-orthofosfát | O | 3,0 | 1,0 | - | 2‘,7 | 5,0 | - | - |
Příklad 8
Testování fyzikálních směsí
Připraví se fyzikální·směsi krystalického sulfátu s (a) trinatrium-orthofosfátem (b) hydrogenuhličitanem sodným (c) L(+)-lysinem a (d) L(+)-argininem.
Jednotlivé báze se přidávají v takovém množství, aby po zředění směsi vodou na koncentraci (aktivitu) obojetného iontu 250 mg/ml (podle stanovení kapalinovou chromatografií s Vysokou rozlišovací schopností) měly jednotlivé preparáty následující hodnoty pH:
trinatrium-orthofosfát - pH 6,0 hydrogehuhličitan sodný - pH 6,0 L(+)-lysin - pH 6,0 L(+)-arginin - pH 6,0
Injekční prostředky se získají rekonstitucí směsi sterilní vodou na aktivitu oboCS 276717 B6 jetného iontu 250 mg/ml (podle stanovení kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností). Pokud jde o rozpustnost, nevyskytují se žádné problémy. Injekce se v dávce 100 mg/kg intramuskulárně aplikují králíkům, přičemž bolestivost je v přijatelných hranicích. Nejnižší bolestivost vykazuje prostředek s obsahem argininu.
K obdobným výsledkům pokud jde o dobrou rozpustnost a přijatelnou bolestivost při intramuskulárni injekci se dospěje při použití i dalších solí podle vynálezu ve fyzikálních směsích s výše zmíněnými bázemi.
Rentgenový difraktogram práškového vzorku krystalického sulfátu 7- £ot-(2-aminothiazol-4-yl)-A, -(Z)-methoxyiminoacetamidoj -3- [(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl ] -3-cefem-4-karboxylátu, připraveného postupem podle příkladu 1 nebo 2, z něhož byly vypočítány mezirovinné vzdálenosti (d) a relativní intenzity (I/l’) uvedené v následující tabulce, byl stanoven na práškovém difraktometru Rigaku za použití měděné antikatody, niklo váho filtru a se vzorkem na skleněné misce. Rychlost snímáni 2'/min v rozmezí od 5* do 40’ , přičemž diagram se mechanicky zaznamenává, aby byly zřejmé úhly maximální difrakce.
d (10~10m) 1/1' (¾)
| 9,20 | 100 |
| 6,80 | 50 |
| 5,50 | 28 |
| 5,09 | 22 |
| 4,50 | 38 |
| 4,41 | 44 |
| 4,19 | 63 |
| 3,78 | 38 |
| 3,64 | 44 |
| 3,39 | 25 |
| 3,31 | 31 |
| 3,15 | 47 |
Příklad 9
Příprava seskvifosfátu
0,70 g obojetného iontu se za intenzivního míchání rozpustí ve 2,2 až 2,4 ml 85% kyseliny fosforečné (2,1 až 2,2 molekvivalentu), která byla zředěna vodou v poměru 1 : 10 (objem/objem). Roztok se vyčeří filtrací přes membránový filtr o velikosti pórů 0,22 až 0,45 ^um. K filtrátu se za intenzivního míchání během 30 až 60 minut přidá 5 až 7 objemových dílů (15 až 20 ml) methanolu, přičemž se tvoří krystaly. V intenzivním míchá ní se pokračuje ještě 1,5 až 2 hodiny, krystalický produkt se izoluje vakuovou filtrací a produkt se na filtru promyje nejprve 6 až 8 ml směsi stejných objemových dílů methanolu a acetonu (přičemž se dbá na to, aby filtrační koláč byl neustále pevně upěchován) a pak acetonem. Po dvouhodinovém sušení ve vakuu při teplotě 50 C se získá žádaný produkt ve výtěžku 0,7 až 0,75 g.
V následujícím přehledu je uvedena interpretace IČ spektra (KBr-technika) produktu.
poloha maxima t “li (cm ) funkční skupina
2800 až 3400
1780
1680
1660
1630
1550
980, 1040
NH, NH^4, OH karboxylu & -laktamový karbonyl karbonyl karboxylové skupiny karbonyl amidové skupiny C=N, C=C
OH amidu
Chování při záhřevu
Při stanovení v diferenčním kalorimetru (differential scanning calorimeter) byla zjištěna exotherma při 171,8 'C.
Rentgenová difrakce
Rentgenový difraktogram práškového vzorku připraveného seskvifosfátu se měří na práškovém difraktometru Rigaku stejným způsobem, jaký byl popsán výše v souvislosti se sulfátem. Vyhodnocení je uvedeno v následujícím přehledu.
d (10~10m) 1/1' (%)
| 11,04 | 32 |
| 9,2 | 16 |
| 7,89 | 24 |
| 7,02 | 42 |
| 6,7 | 32 |
| 5,5 | 26 |
| 4,64 | 100 |
| 4,456 | 53 |
| 4,3 | 58 |
| 3,88 | 26 |
| 3,75 | 89 |
| 3,56 | 21 |
| 3,31 | 26 |
| 3,05 | 16 |
Interpretace NMR spektra
H-NMR spektrum měřené při 90 MHz v deuteriumoxidu:
chemický posun
| (hodnoty ďv ppm oproti trimethylsilylpropansulfonové kyselině) | tvar signálu | integrace | přiřazení |
| 2,0 až 2,4 | multiplet | 4 | 14CH2, 14'CH. |
| 3,04 | singlet | 3 | 12CH3 |
| 3,3 až 3,6 | multiplet | 5 | 2CH, 13CH2, : |
| 3,94 | dublet | 1 | 2CH |
| 4,12 | singlet | 3 | 20CH3 |
| 4,12 | dublet | 1 | UCH |
| 4,8 | dublet | 1 | UCH |
| 5,42 | dublet | 1 | 6CH |
| 5,88 | dublet | 1 | 7CH |
| 7,21 | singlet | 1 | 18CH |
| Stabilita | |||
| čas - teplota | ztráta (%, | ||
| 1. | den; 100 | C | 10,9 |
| 3 | dny; 70’ | C | 0 |
| 7 | dnů; 70 ' | C | 1,9 |
| 1 | týden; 56 | ’C | 1,0 |
| 2 | týdny; 5 6 | *C | 1,4 |
| 4 | týdny; 56 | ’c | 0 |
| 1 | týden; 45 | ’c | 0 |
| 2 | týdny; 4 5 | ’c | 1,4 |
| 4 | týdny; 45 | ’c | 0,7 |
| 8 | týdnů; 4 5 | ’c | 1,6 |
| 1 | měsíc; 37 | *c | 2,5 |
i
| Elementární analýza (% hmotnostní) | suchá báze | teorie (seskvifosfát) | |
| nalezeno | |||
| C | 35,44 | 36,3 | 36,4 |
| H | 4,66 | 4,41 | 4,7 |
| N | 12,88 | 13,2 | 13,4 |
| h2o | 2,29 x) | - | monohydrát = 2,8 % Hj* 1 2 3 4 |
| h3po4 | 23,06 | 23,6 | 23,6 |
Legenda:
x) metoda podle Karl Fischera
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Způsob výroby tepelně stabilních krystalických adičnich solí 7- [ec-(2-aminothiazol“4yl)-0G-(Z)-methoxyiminoacetamidoJ-3- £(1-methyl-l-pyrrolidinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinami, vybraných ze skupiny zahrnující sulfát, dinitrát, monohydrochlorid, dihydrochlorid a adični soli s orthofosforeČnou kyselinou obsahující 1,5 až 2 molekvivalenty orthofosforečné kyseliny, a jejich solvátů, vyznačující se tím, že se na obojetný iont odpovídající shora zmíněné soli působí odpovídajícím množstvím příslušné kyseliny, vyvolá se krystalizace shora zmíněné soli a výsledná tepelně stabilní krystalická adični sůl s kyselinou se izoluje.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě tepelně stabilního krystalického sulfátu 7-fot -(2-aminothiazol-4-yl)-oG-(Z)-methoxyiminoacetamido J-3- [(1-methyl-l-pyrrolidinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu, vyznačující se tím, že se (a) připraví vodná směs (i) alespoň jednoho molekvivalentu kyseliny sírové a (ii) obojetného iontu odpovídajícího shora zmíněné soli, (b) vyvolá se krystalizace shora zmíněného sulfátu s tím, že je-li obojetný iont přítomen ve směsi v koncentraci nižší než 25 mg/ml, provádí se krystalizace v přítomnosti organického rozpouštědla, a (c) shora zmíněná krystalická adični sůl s kyselinou sírovou se izoluje.
3. Způsob podle bodu 1, k výrobě tepelně stabilního krystalického dinitrátu 7-/pC-(2-aminothiazol-4-yl)-CG-(z)-methoxyiminoacetamidoJ -3- £(1-methyl-l-pyrrolidinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu, vyznačující se tím, že se (a) připraví směs (i) alespoň dvou molekvivalentů kyseliny dusičné a (ii) obojetného iontu odpovídajícího shora zmíněné soli tak, že tento iont je ve směsi přítomen v koncentraci vyšší než 100 mg/ml, (b) vyvolá se krystalizace shora zmíněné soli, s výhodou naočkováním nebo poškrábáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou s následujícím zředěním 2-propanolem a ochlazením, a (c) stabilní krystalický dinitrát se izoluje, s výhodou filtrací, promytím a vysušením ve vakuu.
4. Způsob podle bodu 1, k výrobě tepelně stabilního krystalického monohydrochloridu
7- [°C-(2-aminothiazol-4-yl)-oG-(Z)-methoxyiminoacetamidoJ -3- Q(1-methyl-l-pyrrolidinio) methylJ -3-cefem-4-karboxylátu, vyznačující se tím, že se (a) obojetný iont odpovídající shora uvedené soli rozpustí v 1 molekvivalentu kyseliny
CS 276717 336 chlorovodíkové, vyvolá se krystalizace shora zmíněné soli, s výhodou přidáním acetonu za míchání a shora zmíněný stabilní krystalický monohydrochlorid se izoluje, s vý hodou vakuovou filtrací s následujícím promytím acetonem a vysušením ve vakuu.
5. Způsob podle bodu 1, k výrobě tepelně stabilního krystalického dihydrochloridu 7- -(2-aminothiazol-4-yl) -Λ- (Z)-methoxyiminoacetamidoj -3- C(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl -3-cefem-4-karboxylátu, vyznačující se tím, že se obojetný iont odpovídající shora zmíněnému dihydrochloridu rozpustí v nejméně 2 molekvivalentech kyseliny chlorovodíkové, vyvolá se krystalizace shora zmíněného dihydrochloridu, s výhodou přidáním acetonu, a krystalický produkt se izoluje, s výhodou vakuovou filtrací s následujícím promytím acetonem a vysušením ve vakuu.
6. Způsob podle bodu 1, k výrobě tepelně stabilního krystalického di- nebo seskvi-orthofosfátu 7- [ee-(2-aminothiazol-4-yl)- oU-(Z)-methoxyiminoacetamido ]-3- [_ (1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl-3-cefem-4-karboxylátu, vyznačující se tím, že se obojetný iont odpovídající žádané adiční soli s orthofosforečnou kyselinou rozpustí v nejméně 2 molekvivalentech fosforečné kyseliny v případě přípravy di-orthofosfátu nebo v 1,5 molekviValentu fosforečné kyseliny v případě přípravy seskvi-orthofosfátu, vyvolá se krystalizace žádané adiční soli s orthofosforečnou kyselinou, s výhodou přidáním acetonu, a krystalický produkt se izoluje, s výhodou vakuovou filtrací s následujícím postupným promytím acetonem a etherem, a vysušením ve vakuu.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se stupeň (b) provádí ve vodném prostředí prostém organického rozpouštědla.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se obojetný iont používá ve stupni (a) v takovém množství, že je ve směsi přítomen v koncentraci nižší než 500 mg/ml.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se obojetný iont používá ve stupni (a) v takovém množství, že je ve směsi přítomen v koncentraci vyšší než 25 mg/ml.
10. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se obojetný iont používá ve stupni (a) v takovém množství, že je ve směsi přítomen v koncentraci pohybující se od 100 mg/ml do 200 mg/ml.
11. Způsob podle některého z bodů 1 a 7 až 10, vyznačující se tím, že se použijí odpovídá jící výchozí látky a pracovní postupy, za vzniku krystalického sulfátu 7- [«.-(2-aminothiazol-4-yl)-oO -(Z)-methoxy iminoacetamido J -3- [.(1-methyl-l-pyrrolidinio)methylJ -3-cefem-4-karboxylátu s následujícím práškovým rentgenovým difraktogramem d (1010m) I/X* (%)
12. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a pracovní postupy, za vzniku krystalického fosfátu 7- CoQ -(2-aminothiazol-4-yl)- -(Z)-methoxyiminoacetamidoJ-3- [(1-methylpyrrolidinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu s násle dujícím práškovým rentgenovým difraktogramem d (10~10m)1/1' (¾)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76223585A | 1985-08-05 | 1985-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS276717B6 true CS276717B6 (en) | 1992-08-12 |
Family
ID=25064475
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865827A CS276717B6 (en) | 1985-08-05 | 1986-08-04 | Process for preparing heat stable crystalline addition salts |
| CS903570A CS276849B6 (en) | 1985-08-05 | 1986-08-04 | Process for preparing heat stable crystalline mono chloride |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903570A CS276849B6 (en) | 1985-08-05 | 1986-08-04 | Process for preparing heat stable crystalline mono chloride |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0615548B2 (cs) |
| KR (1) | KR930003121B1 (cs) |
| AR (1) | AR243894A1 (cs) |
| AT (1) | AT390957B (cs) |
| AU (1) | AU597262B2 (cs) |
| BE (1) | BE905219A (cs) |
| CA (1) | CA1284994C (cs) |
| CH (1) | CH675581A5 (cs) |
| CS (2) | CS276717B6 (cs) |
| CY (1) | CY1614A (cs) |
| DD (2) | DD254941A5 (cs) |
| DE (1) | DE3626375A1 (cs) |
| DK (1) | DK162053C (cs) |
| EG (1) | EG18003A (cs) |
| ES (1) | ES2002112A6 (cs) |
| FI (1) | FI84484C (cs) |
| FR (1) | FR2585705B1 (cs) |
| GB (1) | GB2179936B (cs) |
| GR (1) | GR862055B (cs) |
| HK (1) | HK99691A (cs) |
| HU (1) | HU196602B (cs) |
| IE (1) | IE59222B1 (cs) |
| IL (1) | IL79608A (cs) |
| IT (1) | IT1197067B (cs) |
| LU (2) | LU88574I2 (cs) |
| MY (1) | MY102212A (cs) |
| NL (1) | NL8601991A (cs) |
| OA (1) | OA08672A (cs) |
| PT (1) | PT83134B (cs) |
| SE (1) | SE469633B (cs) |
| SG (1) | SG79791G (cs) |
| SU (1) | SU1516013A3 (cs) |
| YU (1) | YU45793B (cs) |
| ZA (1) | ZA865842B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4883868A (en) * | 1984-12-27 | 1989-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives |
| US4959469A (en) * | 1984-12-27 | 1990-09-25 | Banyu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| KR950010084B1 (ko) * | 1987-06-25 | 1995-09-06 | 반유세이야꾸 가부시끼가이샤 | 결정성 세팔로스포린 화합물, 그의 제조법 및 그의 제조 중간체 |
| JPH02101081A (ja) * | 1988-10-08 | 1990-04-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法 |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| DE69427469T2 (de) * | 1993-03-12 | 2001-10-31 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Kristallines ceftiofur (freie säure) |
| EP0638573A1 (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-15 | Lucky Ltd. | Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof |
| WO2005063772A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Sandoz Ag | Process for production of intermediates for use in cefalosporin synthesis |
| WO2008056221A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic |
| DE102012101680A1 (de) * | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1986
- 1986-07-28 CA CA000514766A patent/CA1284994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-28 FR FR8610892A patent/FR2585705B1/fr not_active Expired
- 1986-07-29 AR AR86304717A patent/AR243894A1/es active
- 1986-07-30 AU AU60694/86A patent/AU597262B2/en not_active Expired
- 1986-07-31 YU YU137186A patent/YU45793B/sh unknown
- 1986-08-01 FI FI863155A patent/FI84484C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 IE IE207886A patent/IE59222B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 ZA ZA865842A patent/ZA865842B/xx unknown
- 1986-08-04 GB GB8618989A patent/GB2179936B/en not_active Expired
- 1986-08-04 JP JP61183288A patent/JPH0615548B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 LU LU88574C patent/LU88574I2/fr unknown
- 1986-08-04 IL IL79608A patent/IL79608A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 CS CS865827A patent/CS276717B6/cs unknown
- 1986-08-04 CH CH3117/86A patent/CH675581A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 NL NL8601991A patent/NL8601991A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-08-04 DE DE19863626375 patent/DE3626375A1/de not_active Ceased
- 1986-08-04 CS CS903570A patent/CS276849B6/cs unknown
- 1986-08-04 SE SE8603308A patent/SE469633B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 LU LU86540A patent/LU86540A1/fr unknown
- 1986-08-04 SU SU864027914A patent/SU1516013A3/ru active
- 1986-08-04 PT PT83134A patent/PT83134B/pt unknown
- 1986-08-04 IT IT21409/86A patent/IT1197067B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-08-04 GR GR862055A patent/GR862055B/el unknown
- 1986-08-04 BE BE07217010A patent/BE905219A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 DK DK371886A patent/DK162053C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 DD DD86293433A patent/DD254941A5/de unknown
- 1986-08-05 HU HU863376A patent/HU196602B/hu unknown
- 1986-08-05 AT AT0211086A patent/AT390957B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 OA OA58918A patent/OA08672A/xx unknown
- 1986-08-05 KR KR1019860006445A patent/KR930003121B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-05 ES ES8600872A patent/ES2002112A6/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002279A patent/MY102212A/en unknown
-
1988
- 1988-03-30 DD DD88314213A patent/DD268395A5/de unknown
-
1989
- 1989-08-04 EG EG489/86A patent/EG18003A/xx active
-
1991
- 1991-10-02 SG SG797/91A patent/SG79791G/en unknown
- 1991-12-05 HK HK996/91A patent/HK99691A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-10 CY CY1614A patent/CY1614A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950003612B1 (ko) | 세팔로스포린 염 및 주사용 조성물 | |
| CS276717B6 (en) | Process for preparing heat stable crystalline addition salts | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| EP0303223B1 (en) | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds | |
| US4845087A (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| EP0587121B1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof | |
| EP0261990B1 (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt |