SK283674B6 - Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje - Google Patents

Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK283674B6
SK283674B6 SK1114-95A SK111495A SK283674B6 SK 283674 B6 SK283674 B6 SK 283674B6 SK 111495 A SK111495 A SK 111495A SK 283674 B6 SK283674 B6 SK 283674B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
crystalline
free acid
ceftiofur
oil
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
SK1114-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK111495A3 (en
Inventor
Michael J. Dunn
Michael S. Bergen
Gregory E. Hardee
Kenneth Paul Shephard
Robert S. Chao
Jeffrey L. Havens
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of SK111495A3 publication Critical patent/SK111495A3/sk
Publication of SK283674B6 publication Critical patent/SK283674B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Abstract

Opisuje sa kryštalická voľná kyselina cefalosporínového antibiotika ceftiofuru, ktorá je kyselinou 7-[2-(2-amino-1,3- tiazol-4-yl)-2-metoxy-imino)-acetamido]-3-[(fur-2- ylkarbonyl)tiometyl]-3-cefem-4-karboxylovej, spôsoby jej prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ju obsahujú. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka novej, kryštalickej formy voľnej kyseliny ceftiofuru, spôsobu jej prípravy a farmaceutických kompozícií s trvalým uvoľňovaním, ktoré obsahujú túto kryštalickú formu.
Doterajší stav techniky
Známe sú mnohé zlúčeniny cefalosporínu, ich deriváty a spôsoby ich prípravy. Napríklad sú známe nasledujúce deriváty: amorfný cefuroxím axetil, jeho kryštalická sodná soľ, jeho naftyridínový derivát a jeho seskvihydrát (USA patenty 4 820 833; 4 298 732; 4 442 101), kryštalický cefemkarboxylát sodný (USA patent 4 692 519), kryštalický cefem heptahydrát (USA patent 4 555 404), kryštalický cefalosporín di- alebo trihydrát (USA patenty 4 812 561; 5 017 380; 4 933 443), monohydrát ccfadroxilu (USA patent 4 898 938), bezvodý kryštalický ceftazidím a jeho pentahydrát (USA patenty 4 624 948; 4 616 080; EP 0 278 656), solvát sodnej soli amoxicilín pyrolidónu (USA patent 4 318 852), monohydrát sodnej soli cefazolínu (USA patent 4 104 470), kryštalický o-formylcefamandol (USA patent 4 006 138), soli derivátov kyseliny 3-acetoxymetyl7-(imino-acetamido)-cefalosporánovej, ktoré môžu byť alebo kryštalické alebo amorfné (USA patent 5 103 012), kryštalický monohydrát 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxy-fenyl)acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny (USA. patent 4 504 657), kryštalický hydrochlorid syn-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino]-3-metyl-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny (USA patent 4 400 503), kryštalické adičné soli kyseliny cefému (kanadská prihláška vynálezu 2 018 794), kryštalický (pivaloyloxy)mctyl-7[l-[2-(2-ammo-4-tiazolyl)acetamido]-3-[[[l-[2-(dimetylamino)etylj-1 H-tetrazol-5-yl]tio]metyl]-3-cefem-4-karboxylát (Chemical Abstracts 97, 38761q (1982)), kryštalický cefalexín (Chemical Abstracts 84, 184895j (1976), kryštalický monohydrát cefalexínu (USA patent 3,531,481), kryštalický tetrahydrát 7-(D-2-naftylglycylamido)-3-metyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (USA patent 4 474 780), príprava špecifických kryštalických zlúčenín cefalosporínu miešaním a prídavkom metanolu a butylacetátu (Chemical Abstracts 110, 212490z (1989)), spôsob výroby čistých kryštalických produktov antibiotík, ako sú penicilín a cefalosporín, pôsobením etanolu v jednom alebo dvoch krokoch (USA patent 4 912 211).
Z veľkého počtu patentov a literárnych odkazov, ktoré sa týkajú zlúčenín cefalosporínu sa zdá, že výskyt bezvodej alebo nesolvatovanej, neiónovej, kryštalickej formy zlúčeniny cefalosporínu je vzácny. Väčšina takýchto kryštalických foriem sú skôr soli, hydráty, solváty alebo ich deriváty.
Antibiotikum cefalosporínu 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-etoxyimino)-acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)tiometyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (tiež známa ako 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyimino)-acetamido]-3-[2-(furanyl-karbonyltio-metyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-1-karboxylová kyselina) vzorca (I) v uvedenej schéme vzorcov, jej soľ alkalického kovu, soľ alkalickej zeminy a amóniové soli kyslej karboxylovej skupiny a jej ľahko hydrolyzovateľné esterové skupiny sú opísané a chránené v USA patente 4 464 367 (Labeeuw a kol.). Táto voľná kyselina zlúčeniny cefalosporínu je teraz známa pod generickým názvom „ceftiofur“. Pozri tiež Merck Index, jedenáste vydanie, 1948 (1989).
Sodná soľ ceftiofuru sa v súčasnosti predáva firmou The Upjohn Company pod názvom NAXCEL(R) alebo EXCENEL(R) Sterile Solution na liečenie chorôb dýchacích ciest hovädzieho dobytka (bovine respirátory desease (BRD)). Tento produkt sa podáva intramuskulárne (IM) v denných dávkach počas tri až päť dní.
Voľná kyselina, jej soli kovov a amónne soli a esterové formy tohto cefalosporínového antibiotika sú chemicky tak trochu nestabilné a získavajú sa vo forme amorfných zlúčenín, ktoré sa ťažko čistia a pri výrobe farmaceutických formulácií, ktoré ich obsahujú, sa s nimi nepríjemne pracuje. Táto amorfná voľná kyselina a jej soli sú pevné látky, ktoré sa ťažko izolujú a vo farmaceutických výrobných podnikoch sa s nimi ťažko pracuje, čomu sa v oblasti farmácie radšej predchádza.
Ale vopred nemožno povedať ako vyrábať špecifickú kryštalickú formu určitej zlúčeniny aktívneho lieku. Konkrétne nemožno vopred povedať ako možno vyrobiť bezvodú alebo nesolvatovanú, neiónovú, kryštalickú formu cefalosporínu.
USA patent 4 464 367 (Labeeuw a kol.), ako už bolo uvedené, chráni prípravu amorfnej formy voľnej kyseliny ceftiofuru v príklade 1 (b).
USA patent 4 937 330 (Sacks a kol.) opisuje prípravu sodnej soli ceftiofuru neutralizáciou hydrochloridu pomocou bázickej živice. Amorfná voľná kyselina sa opisuje ako medziprodukt v tomto procese.
USA patent 4,902,683 (Amin a kol.) opisuje a chráni hydrobromidy a hydrochloridy ceftiofuru, kryštalickú formu hydrochloridu, spôsoby ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, na veterinárne použitie. USA patent 5 079 007 (Putnam) opisuje antibiotické implantáty s trvalým uvoľňovaním aktívnej zložky, ktoré obsahujú kryštalický hydrochlorid ceftiofuru a amorfnú sodnú soľ ceftiofuru.
USA patent 4 877 782 (Cazers a kol.) opisuje komplexy zinku s ceftiofurom, ktoré sa používajú ako antibiotiká, zvlášť vo veterinárnej medicíne. USA patent 5 143 137 (Cazers a kol). opisuje disulfidové deriváty ceftiofuru, ktoré sa používajú ako antibakteriálne činidlá, zvlášť vo veterinárnej medicíne.
USA patenty 4 912 212 (Ochiai a kol.) a 4 973 684 (Ochiai a kol.) opisujú zlúčeniny cefemu, ktoré majú radikály nukleofilnej zlúčeniny v polohe 3.
USA patent 5 013 713 (Mitchell) opisuje spôsoby postupného uvoľňovania biologicky aktívnych somatotropínov.
USA patent 4 521 431 (Crookes) opisuje novú kryštalickú formu ranitidínu, označenú ako forma 2, ktorá má oproti kryštalickej forme 1 výhodné filtračné a vysušovacie charakteristiky.
Hoover v „Dispensing of Medication“, 8. vydanie, Mack Pub. Co. (1976) a editor J.R. Robinson v „Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems“, Marcel Dekker, (1978) opisujú techniku na postupné uvoľňovanie liečiva do tela znížením rozpustnosti liečiva (jedným alebo viacerými spôsobmi), čo znižuje rýchlosť rozpúšťania, ak je liečivo podávané v suspenzii.
V. H. Guerrini a kol. diskutujú vo „Pharmacokinetic evaluation of a slow-release cefotaxime suspension in the dog and sheep“, Am. J. Vet. Res., vol.47, no. 9 (1986) koncepciu formulácií s trvalým uvoľňovaním liečiva. Guerrini a kol. uvádzajú, že podkožné (sc) podávanie cefotaxímu v olejovej suspenzii u psa alebo ovce zaisťuje uspokojivú a dlhšie trvajúcu koncentráciu plazmy (Cp), ako je to pri vodných roztokoch preparátov podávaných intramuskulárne (im) (iba ovce) alebo podávaných podkožné (ovce a psi).
Žiaden z týchto odkazov neopisuje kryštalickú formu ceftiofuru, ktorý je bezvodý alebo nesolvatovaný, a ktorý je vo forme voľnej kyseliny alebo v neiónovej forme.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa predovšetkým týka: kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru vzorca (I), čo je 7-[2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-2-metoxy-imino)-acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
kompozície, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca (I), kde podstata zlepšenia spočíva v tom, že: aspoň štyridsať percent zlúčeniny vzorca (I) je v kryštalickej forme, farmaceutické kompozície, ktoré zahrnujú kryštalickú zlúčeninu vzorca (I), a spôsob prípravy voľnej, kryštalickej kyseliny vzorca (1), ktorý zahrnuje následovné kroky:
a) zmiešanie roztoku zlúčeniny vzorca (I) v rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou s vodou, a to v rozmedzí teplôt medzi 20°Ca60°C.
V tomto dokumente nasledovné termíny majú tieto významy:
Pod „trvalým uvolňovaním“ („Sustained-release“) sa rozumie formulácia, v ktorej je liečivo pacientovi biologicky dostupné v merateľnej dávke počas predĺženej doby.
Pod „farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom sa rozumie ľubovoľný nosič alebo excipient, ktorý sa bežne používa vo farmaceutických kompozíciách, ktorý je dobre známy, a ktorý' odborník v tejto oblasti ľahko pripraví. Takýto nosič alebo excipient môže byť tuhá alebo kvapalná látka a môže obsahovať jedno alebo viacero suspenzačných, dispergačných, stabilizačných, emulgačných, tlmivých, zahusťovacích, sladiacich, aromatizačných, sfarbujúcich alebo konzervačných činidiel.
„Rozpustnosť“ je priamy dôsledok štruktúry tuhej látky a medzimolekulových síl, ktoré spájajú tuhú látku a je definovaná ako množstvo liečiva, ktoré sa nachádza v roztoku za podmienok, keď sa dosiahne rovnováha medzi roztokom a tuhým materiálom.
„Rýchlosť rozpúšťania“ je kinetický preklad pre rozpustnosť v dobre miešanom systéme za podmienok, keď je látka ponorená „Uvoľňovanie in vivo“ je biologický dôsledok rýchlosti rozpúšťania zlúčeniny, ktorý je charakterizovaný pomerom času k maximálnej koncentrácii a maximálnou koncentráciou v sledovanej biologickej kvapaline.
„Hygroskopičnosť“ je schopnosť zlúčeniny odoberať vlhkosť z atmosféry alebo odovzdávať vlhkosť do atmosféry pri zmenách relatívnej vlhkosti.
Tento vynález sa týka kryštalickej formy 7-[2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-2-metoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)tiometyl]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny (tiež známej ako 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxyimino)-acetamido]-3-[2-(furanylkarbonyltiometyl)-8-oxo-5-tia- 1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-l-karboxylová kyselina), taktiež nazývanej ceftiofur, vzorca (1), ktorý je uvedený v schéme vzorcov. Kryštalická forma podľa tohto vynálezu je presnejšie opísaná ako neiónová, kryštalická forma bezvodého alebo nesolvatovaného ceftiofuru. Ako už bolo uvedené, môže byť cefalosporínové antibiotikum nazvané podľa jedného z dvoch rozdielnych názvoslovných systémov. Niektorí uprednostňujú formálnejší systém podľa Chemical Abstracts, kde sa zlúčenina označuje ako derivát „bicyklického“ kruhového systému. Niektorí zas uprednostňujú jednoduchšie názvoslovie podľa kruhového systému „cefemu“.
Kryštalické organické zlúčeniny sa skladajú z veľkého počtu atómov, ktoré sú usporiadané v periodickom zoskupení v trojrozmernom priestore. Štrukturálna periodickosť sa obvykle prejavuje výraznými fyzikálnymi vlastnosťami, ako sú napríklad ostré, zreteľné spektrálne charakteristiky pri: väčšine spektroskopických metód (napríklad difrakcia rontgenového žiarenia, infračervená alebo NMR spektroskopia v tuhom stave). Difrakcia rontgenového žiarenia (XRD) je uznávaná ako jedna z najcitlivejších metód určovania kryštalinity tuhých látok. Kryštály poskytujú výrazné difrakčné maximá, ktorc vznikajú pri špecifických uhloch v zhode s medzirovinnými vzdialenosťami mriežky, ako vyplýva z Braggovho zákona.
Na druhej strane, amorfné materiály nemajú pravidelné usporiadanie. Tieto materiály často obsahujú voľný priestor medzi molekulami, podobne ako v kvapalnom stave. Amorfné tuhé látky normálne poskytujú XRD bez charakteristických píkov, so širokými, difúznymi halo, ako dôsledok neprítomnosti dlhšej vzdialenosti (long range) usporiadania v kryštálovej mriežke.
Vo väčšine farmaceutických aplikácií sa uprednostňujú kryštalické materiály. Kryštalické formy tej istej látky sú termodynamicky stabilnejšie ako amorfné formy. Táto termodynamická stabilita sa odráža v nižšej rozpustnosti a zlepšenej fyzikálnej stabilite kryštalickej formy. Pravidelné husté usporiadanie molekúl v kryštalických tuhých látkach vylučuje začlenenie chemických nečistôt. Preto majú kryštalické materiály vo všeobecnosti vyššiu chemickú čistotu ako ich amorfní dvojníci. Husté usporiadanie v kryštalickej tuhej látke vytláča molekuly do dobre definovaných pozícií v mriežke a znižuje molekulárnu pohyblivosť, ktorá je predpokladom na chemické reakcie. Preto sú kryštalické tuhé látky, s niekoľkými malými výnimkami, chemicky stabilnejšie ako amorfné tuhé látky rovnakého chemického zloženia.
Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru podľa tohto vynálezu má výrazné spektrum v infračervenej spektroskopii s Fourierovskou transformáciou a výrazný profil v práškovej difrakcii rontgenového žiarenia (XRD). Obidvomi metódami možno rozoznať tento materiál od iných tuhých látok, ktoré obsahujú ceftiofur. Takéto látky zahrnujú kryštalický hydrochlorid ceftiofuru, amorfnú sodnú soľ ceftiofuru, amorfnú voľnú kyselinu ceftiofuru a amorfnú zinočnatú soľ ceftiofuru. Identita materiálu, ako je ceftiofur bola potvrdená chromatograficky a spektrálne. Kryštalinita materiálu bola potvrdená pomocou XRD záznamu. XRD merania boli doplnené sledovaním dvojlomu pri mikroskopu s polarizovaným svetlom. Dvojlom je metóda, ktorá bola akceptovaná v USA Pharmacopeia ako spôsob na stanovenie kryštalinity (USA Pharmacopeia and National Formulary, zväzok 22, strana 1577, (1989)). Materiál existuje ako neasociovaná voľná kyselina ceftiofuru, čo bolo potvrdené absenciou chloridov (tieto sa nachádzajú vo východiskovom materiáli, v hydrochloride ceftiofuru).
Reprezentatívne záznamy FTIR a XRD kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru podľa tohto vynálezu sú znázornené na obrázkoch 2, 4 a 5 a amorfná voľná kyselina ceftiofúru, ktorá bola pripravená a opísaná v príklade l(b) USA patentu 4 464 367, je znázornená na obrázkoch 1 a 3. Ako je odborníkovi v tejto oblasti zrejmé, zlúčenina z obrázku 3 je v amorfnej forme, ako je vidieť zo širokých, nerozlíšených píkov v jej XRD spektre. Obrázok 1, ktorý znázorňuje FTIR spektrum tejto zlúčeniny, je v zhode s touto interpretáciou. Zlúčenina na obrázkoch 4 a 5 je v kryštalickej forme, ako vyplýva z ostrých, zreteľných píkov jej XRD spektra. Obrázok 2, kde je uvedené FTIR spektrum tejto zlúčeniny, je v zhode s interpretáciou na obrázkoch 4 a 5. V tabuľke I sú uvedené charakteristické difrakčné piky pre kiyštalickú voľnú kyselinu ceftiofuru podľa tohto vynálezu.
Okrem toho, kryštalickú voľnú kyselinu ceftiofuru podľa tohto vynálezu, ktorá obsahuje aminoskupinu a skupinu karboxylovej kyseliny, možno znázorniť vo forme zwitteriónu (alebo bipolámeho iónu), ako jc uvedené vo vzorci (IA) uvedenej schémy vzorcov. Mnohé z jej fyzikálnych a chemických vlastností zodpovedajú štruktúre zwitteriónu. Je to neprchavá, kryštalická tuhá látka, ktorá sa topí za rozkladu pri vysokých teplotách a je nerozpustná v nepolárnych rozpúšťadlách, ale je čiastočne rozpustná vo vode. Jednou z najcitlivejších a bežne používaných analytických metód, ktoré sa používajú na identifikáciu štruktúry zwitteriónu voľných aminokyselín, je infračervená spektroskopia (IR). Napríklad, asymetrické a symetrické väzbové vibrácie iónu NH,+ sú priradené v oblasti 3250 a 2600 - 2400 cm1, kým väzbové vibrácie karboxylátového iónu COO' sú umiestnené pri asi 1565 cm'1. Je nutné poznamenať, že väzbová vibrácia C=O normálnej karboxylovej kyseliny (nie aminokyseliny) a objavuje v spektrálnej oblasti 1750 - 1700 cm1. IR spektrum kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru podľa tohto vynálezu v tuhej fáze (pozri obrázok 2) je plne konzistentné so štruktúrou zwitteriónu vzorca (IA).
Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru podľa tohto vynálezu má výhodné fyzikálne vlastnosti. Má nižšiu rozpustnosť vo vodných rozpúšťadlách ako jej východiskový materiál, kryštalická soľ hydrochloridu. Predpokladá sa, že táto nižšia rozpustnosť prispieva k jej nízkej rýchlosti rozpúšťania a k jej schopnosti postupného uvoľňovania in vivo, ako sa ďalej diskutuje v príkladoch. Taktiež, jej hygroskopičnosť a stabilita (v mase a vo formuláciách) sú lepšie ako pri iných soliach ceftiofuru, ako sú kryštalická soľ hydrochloridu a amorfná voľná kyselina. Okrem toho, kryštalická voľná kyselina je značne stabilnejšia, má lepšie spracovateľské charakteristiky a v dôsledku jej zvýšenej stabilite pri vyšších teplotách sa dá ľahšie sušiť. Všetky tieto vlastnosti sú veľmi užitočné pri formulácii farmaceutického produktu z kryštalickej voľnej kyseliny.
Porovnanie týchto fyzikálno-chemických vlastností kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru podľa tohto vynálezu, amorfnej voľnej kyseliny ceftiofuru, ktorý bol pripravený ako je opísané v príklade l(b) v USA patente 4 464 367, a kryštalickej soli hydrochloridu ceftiofuru je sumarizované v tabuľke II. Z tejto tabuľky je zrejmé, že merateľné vlastnosti kryštalickej voľnej kyseliny podľa tohto vynálezu sú zreteľne odlišné a lepšie oproti vlastnostiam amorfnej voľnej kyseliny a kryštalickej soli hydrochloridu. Taktiež je z tabuľky zrejmé, že i keď bolo možné očakávať, že sa fyzikálno-chemické vlastnosti zlúčeniny zlepšia v dôsledku prechodu z amorfnej formy na kryštalickú formu, výhodné vlastnosti kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru oproti kryštalickej soli hydrochloridu ceftiofuru boli nepredvídateľné a neočakávané. Prekvapujúco a neočakávane je kryštalická voľná kyselina podľa tohto vynálezu bczvodá, kým kryštalická soľ hydrochloridu existuje ako hemihydrát alebo ako monohydrát, alebo ako zmes týchto dvoch látok pri normálnej izbovej relatívnej vlhkosti. Bezvodý charakter voľnej kyseliny spôsobuje zlepšenie vlastností formulácie.
Taktiež, ako je v ďalšom demonštrované na príkladoch, kryštalická voľná kyselina má vlastnosti na trvalé uvoľňovanie in vivo, kým kryštalická soľ hydrochloridu nemá použiteľné vlastnosti na trvalé uvoľňovanie.
Ďalšou vlastnosťou týchto zlúčenín ceftiofúru, ktorá je porovnaná v tabuľke II, je ich termická stabilita (teplota rozkladu stanovená pomocou difereciálnej skanovacej kalorimetrie (DSC)). (Teploty rozkladu uvedené neskôr a v tabuľke II sú približné a sú výsledkom jediného stanovenia z typickej vzorky týchto zlúčenín). Ceftiofur je v tuhom stave za vysokých teplôt termicky nestabilný. Jeho topenie je sprevádzané rozkladom. Za týchto okolností je užitočnejšie porovnávať teploty rozkladu ako teploty topenia, pretože vzorka sa rozkladá pred ukončením procesu topenia. DSC je vhodná technika na sledovanie množstva tepla, ktoré sa vyvíja v priebehu rozkladu vzorky. Pík teploty rozkladu a začiatok rozkladu možno odčítať z priebehu tepelného toku ako funkcie teploty.
Rozklad voľnej kyseliny ceftiofuru a soli hydrochloridu ceftiofuru je exotermický a prebieha v dvoch stupňoch. Prvý stupeň rozkladu sa prejavuje pri nižších teplotách a je z veľkej miery ukončený skôr, ako začne druhý stupeň. Pri prvom stupni rozkladu sa tvorí exotermický pík pri teplote, ktorá závisí od tuhej fázy. Začiatok pre tento pík sa obvykle zisťuje ako priesečník základnej línie a krivky piku. Keďže tento prudký začiatok poskytuje dobrý odhad teploty, pri ktorej začína rozklad, odráža termickú stabilitu tuhej fázy.
Za podmienok typického DSC merania 5 °C/minútu, teplota začiatku rozkladu pre typickú vzorku amorfnej voľnej kyseliny ceftiofuru bola približne 144 °C. Široký exoterm rozkladu mal pík pri teplote približne 177 °C. Za rovnakých podmienok, začiatočná teplota rozkladu pre typickú vzorku kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru bola približne 212 °C a teplota piku bola približne 222 °C. Zvýšenie počiatku rozkladu kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru odráža veľké zvýšenie termickej stability kryštalickej fázy, ako dôsledok pravidelného usporiadania molekúl v kryštalickej mriežke.
Ako už bolo predtým uvedené, soľ hydrochloridu ceftiofuru je ďalšou kryštalickou tuhou látkou, ktorá obsahuje molekulu ceftiofúru. Pri DSC meraní pri rýchlosti ohrevu 5 °C/minútu, počiatok termického rozkladu typickej vzorky soli hydrochloridu ceftiofuru bola 187 °C a teplota piku bola 192 °C. Prekvapujúco a neočakávane má kryštalická voľná kyselina ceftiofuru lepšiu termickú stabilitu pri meraní pomocou DSC ako kryštalická soľ hydrochloridu.
Z toho vyplýva, že je ťažko predpovedať, aké vlastnosti bude mať kryštalická zlúčenina. Okrem toho, ako je ďalej doložené príkladmi, je ťažko predpovedať, ako možno pripraviť kryštalickú formu akejkoľvek danej zlúčeniny.
Je typické, že na získanie kryštalickej formy organickej zlúčeniny sa táto zlúčenina rozpustí v organickom rozpúšťadle, v ktorom je minimálne rozpustná pri izbovej teplote a potom sa zahrieva, aby sa získal roztok zlúčeniny. Potom sa roztok ochladzuje, a počas tohto ochladzovania zlúčenina vykryštalizuje.
Pri príprave kryštalického hydrochloridu ceftiofuru sa uvažuje, že zahŕňa typickú kryštalizáciu. Niekoľko spôsobov prípravy hydrochloridu ceftiofuru je opísaných v USA patente 4 902 683. V jednej, ľahko použiteľnej metóde, sa soľ hydrochloridu získa pridaním kyseliny chlorovodíkovej do roztoku ceftiofúru v zmesi rozpúšťadiel voda-acetón, a nasledovným pomalým ochladením výsledného roztoku sa získa kryštalický hydrochlorid ceftiofuru.
Ale príprava kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru podľa tohto vynálezu predstavuje prekvapujúci a jedinečný prístup k príprave kryštalickej zlúčeniny. V postupe podľa tohto vynálezu, sa kryštalizácia voľnej kyseliny ceftiofuru uskutočňuje vo vode pri teplote 20 až 60 °C, pričom zvýšenie teploty vedie k zvýšeniu výťažku. Tak napríklad, v jednom ľahko použiteľnom spôsobe podľa tohto vynálezu, sa roztok voľnej kyseliny ceftiofuru v tetrahydrofuráne pridá za miešania do teplej vody. Na začiatku sa voľná kyselina ceftiofuru zráža vo forme amorfnej tuhej látky, ale ďalšie miešanie a zahrievanie má za následok tvorbu kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru, ktorá je jediným polymorfom.
Takýto spôsob vyvolania kryštalizácie zlúčeniny nie je typický. V skutočnosti, keď chemik rozpustí organickú zlúčeninu v organickom, s vodou miešateľnom rozpúšťadle a zriedi tento roztok s vodou aby vyvolal zrážanie (obvykle označované ako „knockout vodou“), najskôr by očakával, že získa amorfnú a nie kryštalickú látku.
Konkrétnejšie, kryštalická forma voľnej kyseliny ceftiofuru podľa tohto vynálezu sa pripravila kombináciou kryštalického hydrochloridu ceftiofuru vzorca (II), ktorý sa pripravil podľa USA patentu 4 902 683 a ktorý je týmto odkazom začlenený do tohto dokumentu, s ľubovoľným zo skupiny niekoľkých rozdielnych vodno-organických rozpúšťadiel, ktoré zahrnujú roztoky vody v pomere 1 : 1 s vodou miešateľným rozpúšťadlom, ako je napríklad acetón, acetonitril, metanol, tetrahydrofúrán (THF) alebo izopropanol, alebo roztoky vody v pomere 3 : 7 s vodou miešateľným rozpúšťadlom, ako jc napríklad etanol. Použitie polyvinylpyridínovej živice na neutralizáciu soli hydrochloridu ceftiofuru je ďalej opísané v USA patente 4 937 330 (Sacks a kol.), ktorý je týmto odkazom zahrnutý do tohto dokumentu.
Výhodný spôsob prípravy kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru vychádza z kryštalického hydrochloridu ceftiofuru, na ktorý sa pôsobí polyvinylpyridínovou živicou v zmesi rozpúšťadiel tetrahydrofurán-voda, s cieľom odstrániť chlorovodík z ceftiofuru. Po filtrácii tejto zmesi s cieľom odstránenia polyvinylpyridínovú živicu, sa filtrát pomaly pridáva do vody, čo je výhodnejší postup, alebo sa voda pridáva do filtrátu. Voda musí mať teplotu v rozmedzí medzi 20 °C až 60 “C. Je výhodné, keď má voda teplotu medzi 40 °C a 60 °C. Najvýhodnejšie je, keď má voda teplotu približne 50 °C. Pomer vody k filtrátu je v rozmedzí 10 : 1 až 2:1. Výhodne sa používa pomer vody k filtrátu približne 3:1. Táto zmes sa potom mieša počas medzi tridsať (30) minút až dvadsaťštyri (24) hodín. Výhodne sa zmes mieša v časovom rozmedzí medzi tridsať (30) minút a štyrmi (4) hodinami. Je výhodnejšie, keď sa zmes mieša približne dve (2) hodiny. Najvýhodnejšie je, keď sa zmes mieša počas medzi tridsiatimi (30) minútami a jednou (1) hodinou. Nakoniec sa zmes prefiltruje, výhodne okamžite, a suší sa postupmi, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti, aby sa získala kryštalická voľná kyselina podľa tohto vynálezu. Neskôr uvedený príklad 3 uvádza najvýhodnejší spôsob prípravy kryštalickej voľnej kyseliny podľa tohto vynálezu.
Modifikáciou opísaného spôsobu prípravy (napríklad doby zahrievania a miešania) možno získať kompozície voľnej kyseliny ceftiofuru, ktoré obsahujú rôzny percentuálny obsah kryštalickej voľnej kyseliny. Napríklad, predĺženie doby zahrievania a miešania má typicky za dôsledok vznik kompozície, ktorá obsahuje viac kryštalickej voľnej kyseliny. Uprednostňujú sa kompozície, ktoré obsahujú aspoň štyridsať percent (40 %) alebo päťdesiat percent (50 %) kryštalickej voľnej kyseliny, najvýhodnejšie sú kompozície, ktoré obsahujú aspoň sedemdesiat percent (70 %).
Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru podľa tohto vynálezu sa používa ako aktívna zlúčenina antibiotického lie čiva vo forme farmaceutických dávok na liečenie hodnotných cicavcov a ľudí a na liečenie bakteriálnych infekcií týchto hodnotných cicavcov a ľudí. V súčasnosti sa predpokladá, že táto zlúčenina bude zvlášť užitočná ako veterinárne antibiotikum, na liečenie hodnotných zvierat, ako sú napríklad dobytok, ošípané, kone, ovce, kozy, psi a mačky, s cieľom potierania účinkov bakteriálnych infekcií, ktoré sú spôsobené organizmami, ako sú napríklad Pasturella hemolitica, Pasturella multiocida, Salmonella typhimurium, Salmonella choleraeasuis, Actinbacillus plearopneumoniae, Streptococcus suis, Haemophilus somnus, E. coli, Staphylococcus aureas a podobne, z ktorých niektoré sú bežne spojené s chorobami zvierat, ako sú napríklad choroby dýchacích ciest pri hovädzom dobytku a choroby dýchacích ciest pri ošípaných.
Výraz Jednotková dávka“ v tomto dokumente označuje fyzikálne konkrétne jednotky, vhodné ako jednotlivé dávky pre daných cicavcov, pričom každá jednotka obsahuje ako základnú aktívnu zložku vopred stanovené množstvo kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru podľa tohto vynálezu, spolu s požadovanými farmaceutickými prostriedkami, ktoré uspôsobujú uvedenú zložku na systematické podávanie. Špecifikácia nových jednotkových dávok podľa tohto vynálezu je daná a je priamo závislá od fyzikálnych charakteristík základnej aktívnej zložky a od konkrétneho účinku, ktorý sa má dosiahnuť so zreteľom na obmedzenia, ktoré vyplývajú zo zloženia takéhoto základného aktívneho materiálu na prospešné účinky pri ľuďoch a zvieratách tak, ako je podrobne opísané v tomto dokumente. Príkladmi vhodných foriem dávkovacích jednotiek v súhlase s týmto vynálezom sú kvapalné prípravky vo vhodných kvapalných nosičoch na intramuskulárne, intramamálne a intravenózne podávanie, čapíky a sterilné suché prípravky na extemporárnu prípravu (zmiešaním tesne pred podávaním) sterilných injektovateľných preparátov vo vhodnom kvapalnom nosiči, alebo na podávanie ako tuhý implantát. Vhodné tuhé riedidlá alebo nosiče na podávanie vo forme tuhých farmaceutických jednotiek sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z lipidov, sacharidov, proteínov alebo minerálnych tuhých látok, ako sú napríklad škrob, sacharóza, laktóza, kaolín, fosforečnan vápenatý, želatína, kolofónia, kukuričný sirup, kukuričný škrob, mastenec, a podobne. Kvapalné preparáty sa pripravujú vo vode alebo vo vodných nosičoch, ktoré výhodne obsahujú suspenzačné činidlá, ako napríklad metylcelulózu, algináty, traganty, pektíny, kelgíny, karagenan, kolofóniu, polyvinylpyrolidín, polyvinylalkohol a podobne, ktoré zvyšujú viskozitu kompozície. Okrem toho, na injektovateľné formy musí byť formulácia sterilná a môže byť kvapalná do takej miery, aby bola ľahko injektovateľná, alebo výrobok môže byť tuhý pre implantáty. Takéto preparáty musia byť stabilné vo výrobných a skladovacích podmienkach a bežne obsahujú okrem základného rozpúšťadla alebo suspenzačnej kvapaliny aj konzervačné látky, ktoré majú povahu baktériostatických alebo fungistatických činidiel, ako sú napríklad parabent, chlórbutanol, benzylalkohol, kyselina benzoová, fenol, thimerosal a podobne, ktoré chránia prípravok proti mikroorganizmom. V mnohých prípadoch je výhodné použiť aj osmoticky aktívne činidlá, ako sú napríklad cukry alebo chlorid sodný, v izotonických koncentráciách. Nosiče a vehiculum zahrnujú rastlinné oleje, dimetylacetamid, dimetylformamid, etyllaktát, etylkarbonát, izopropylmyristát, etanol, polyoly, ako napríklad glycerín, propylénglykol, kvapalné polyetylénglykoly, a podobne. Každý tuhý prípravok na následnú extemporámu prípravu sterilných injektovateľných preparátov je sterilizovaný tak, že sa vystaví pôsobeniu tepla, ožaruje sa kobaltom Co60, alebo sa vystaví pôsobeniu sterilizačného plynu, napríklad etylénoxidu. Uvedené nosiče, vehiculum, zrieďovadlá, povrchovo aktívne činidlá, nastavovadlá, konzervačné látky, izotonické činidlá, a podobne predstavujú farmaceutické prostriedky, ktoré uspôsobujú preparáty na systematické podávanie.
Rôzne formy farmaceutického dávkovania, ktoré sú uvedené v príkladoch USA patentu 4 902 683 (Amin a kol.), zvlášť v stĺpcoch 9 až 16, a implantáty antibiotík, opísané v USA patente 5 079 007 (Putnam), sú týmto odkazom tiež začlenené do tohto vynálezu.
V dôsledku nižšej rozpustnosti kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru je jej rýchlosť rozpúšťania nižšia. V dôsledku toho je nižšia rýchlosť absorpcie a takto môžu byť pripravené rôzne preparáty s kontrolovaným uvoľňovaním alebo s trvalým uvoľňovaním. Preparáty s kontrolovaným uvoľňovaním alebo s trvalým uvoľňovaním môžu byť výhodne podané jedenkrát počas liečenia, na rozdiel od denného dávkovania iných preparátov. Tak napríklad, sodná soľ ceftiofuru, ktorá sa v súčasnosti predáva pod názvom NAXCEL® alebo EXCENEL(R) Sterile Solution, sa podáva intramuskuláme v denných dávkach počas troch až piatich dní.
Pri použití kritéria pre trvalé uvoľňovanie ako doby, počas ktorej koncentrácie v plazme zotrvávajú vyššie, ako je minimálna koncentrácia (t>o,2), možno urobiť porovnanie rôznych derivátov ceftiofuru. Vo vodných preparátoch možno vidieť obrátené poradie (ako sa očakávalo z údajov rozpustnosti) medzi rozpustnosťou vo vode pri neutrálnej hodnote pH a dobou, nad zvolenou minimálnou koncentráciou solí ceftiofuru (sodná soľ < kryštalický hydrochlorid < < kryštalická voľná kyselina < zinočnatá soľ). Pri olejových formuláciách je vidieť neočakávané poradie doby účinnosti (sodná soľ < kryštalický hydrochlorid < zinočnatá soľ < kryštalická voľná kyselina), pričom kryštalická voľná kyselina má túto dobu najdlhšiu. Tento rozdiel má praktický aj štatistický význam. Keďže kryštalický hydrochlorid má oveľa vyššiu rozpustnosť ako kryštalická voľná kyselina, tieto údaje poukazujú na vlastnosti, ktoré umožňujú postupné uvoľňovanie kryštalickej voľnej kyseliny, zvlášť pri olejových preparátoch, ktoré sú ďalej vysvetlené v príkladoch 5 a 6.
Príprava takýchto olejových preparátov je dobre známa odborníkom v tejto oblasti. Konvenčné olejové preparáty a spôsoby ich prípravy sú uvedené v USA patente 5 013 713 (Mitchell), ktorý je týmto odkazom začlenený do tohto vynálezu, konkrétne stĺpec 6, riadky 17-59, stĺpec 7, riadky 22 - 37, stĺpec 7, riadok 48 až stĺpec 8, riadok 4 a stĺpec 9, riadok 59 až stĺpec 10, riadok 23. Výhodné oleje zahrnujú kukuričný olej, arašidový olej, sezamový olej, olivový olej, palmový olej, saflorový olej, sójový olej, olej zo semien bavlníka, repkový olej, slnečnicový olej a ich zmesi. Najvýhodnejší je olej zo semien bavlníka.
Ako už bolo uvedené, preparáty podľa tohto vynálezu možno používať parenterálne, napríklad intraperitoneálne injekčné, alebo výhodne subkutánne alebo intramuskuláme. Taktiež, ako už bolo uvedené, čas postupného uvoľňovania je časové obdobie, počas ktorého je aktívne liečivo dodávané rýchlosťou, ktorá je požadovaná na dosiahnutie biologického účinku, a ktorá je typicky indikovaná koncentráciou liečiva v krvnom obehu cicavca.
Farmaceutické jednotkové dávky kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru (aktívna zložka) podľa tohto vynálezu sa pripravujú v súlade s predchádzajúcim všeobecným opisom tak, aby sa zaistila liečenému cicavcovi dávka od približne 1,1 do 6 mg/kg aktívnej zložky na jednotkovú dávku. Výhodne sa používa dávkovanie približne 2 až 6 mg/kg aktívnej zložky, pričom najvýhodnejšia dávka je približne
4,4 mg/kg, zvlášť pre choroby dýchacích ciest hovädzieho dobytka a ošípaných. Variácie uvedených dávok kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru pre špecifických cicavcov alebo choroby, ktoré sa liečia, sú známe a zrejmé odborníkovi v tejto oblasti veterinárneho lekárstva.
Okrem toho, množstvo aktívnej látky, ktoré sa dodáva v jednotkovej farmaceutickej dávke je množstvo, ktoré je postačujúce na zaistenie antibiotických účinkov v rámci uvedených účinných netoxických rozsahoch dávkovania. Tak napríklad, injektovateľné preparáty kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru podľa tohto vynálezu, ako už bolo uvedené, majú výhodne koncentráciu aktívnej zložky v rozmedzí približne dvadsať (20) až dvesto (200) mg/ml s cieľom, aby sa poskytla, ako už bolo uvedené, liečenému cicavcovi vhodná dávka aktívnej zložky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1: FTIR spektrum amorfnej voľnej kyseliny ceftiofuru.
Obrázok 2: FTIR spektrum kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru.
Obrázok 3: XRD difrakčný záznam amorfnej voľnej kyseliny ceftiofuru.
Obrázok 4: XRD difrakčný záznam kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru.
Obrázok 5: XRD difrakčný záznam kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru.
Obrázok 6: Porovnanie rozpúšťania olejových suspenzií ceftiofuru.
Obrázok 7: Dispozičný profil voľnej kyseliny ceftiofuru v plazme, amorfná verzus kryštalická.
Obrázok 8: Ceftiofur v plazme, hydrochlorid ceftiofuru verzus kryštalická voľná kyselina ceftiofuru.
Obrázok 9: Porovnanie rýchlosti rozpúšťania ceftiofuru.
Schéma vzorcov
SK 283674 Β6
Tabuľka I
Charakteristické XRD difrakčné piky kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru
1 ........ ........... | Uhol dve-théta** | (stupeň) 1 1-----------------------------r J Vzdialenosť d { | (Angstrdm) | -----------------------------------------------------------------------------------------------, Relatívna intenzita*’$| (relatívne Jednotky) l
1 —— | 38,45* | 2,339 | 65 |
| 38,20 1 2,354 | 25 |
1 36,85 1 2,437 | 13 1
| 35,35 1 2.833 1 25 |
| 32,35 | 2,765 | 26 |
| 28,30 | 3,151 | 31 1
| 27,80 1 3,206 I 28 |
| 27,15 | 3,282 | 40 |
| 25,65 | 3,470 | 95 |
1 25,25 | 3,524 | 68 |
1 24,45 I 3,638 1 53 |
| 23,50 | 3,783 | 40 |
1 21,60 1 1 60 |
| 21,40 1 | 48 |
| 19,85 | 4,469 | 70 |
1 18,15 I 4,884 I 56 1
| 15,30 I 5,786 I íoo |
| 14,50 | 6,104 | 37 |
1 10,55 | 8,379 I 35 |
| 8,60 1 j 10,273 j 1 Ľ 29 | l
difrakčný pík hliníkovej mištičky
7-+0,10° *: Relatívna intenzita pre každý pík sa stanovila z pomeru jeho intenzity k intenzite najsilnejšieho piku pri difŕakčnom uhle 15,3°, ktorého hodnota sa zvolila 100.
s: V tabuľke sú dané iba tie piky, ktoré mali relatívnu intenzitu väčšiu ako 10.
Tabuľka II
Porovnanie vlastností kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru, amorfnej voľnej kyseliny ceftiofuru a kryštalického hydrochloridu ceftiofuru
1----------------------------------------------j. [Vlastnosti | 1 1 1 1 1 i Kryštalická ) voľná | kyselina | 1 ------------------r Amorfná | voľná | kyselina J I Kryštalická ] soľ | hydiochloridu [ 1
1 1 [Terraická | 1 začiatok=212°C| 1 začiatok=144°C| 1 začiatok»187°C|
| stabilita ] 1 1 1
|(teplota f plk-222°C | plk-177»C | plk-192°C |
|rozkladu DSC) | 1 I 1 1 1 1 1 1
1 1 (Rozpustnosť | 1 -0 mg/ral | -----------M ...o- | -100 mg/ntl | 1 100 mg/ml |
| -PH7 | 1 1 1 1 1 1 1 1
1 1 |Rýchlosť ( 1 nÍ2ka | 1 vysoká | 1 vysoká |
[rozpúšťania* | 1 I 1 l i 1 1 1
1 1 [Uvolňovanie | 1 predĺžené | 1 rýchle | 1 rýchle |
]in vivo | 1 1 1 1 t
[Čistota J 1 1 vysoká | 1 I nízka | 1 vysoká | 1
1 1 [Stabilita vo ) 1 stabilné J nestabilné | 1 nestabilné [
(vodných formúl| 6 mesiacov | do 6 | do 6 |
|(>90% pôvodnej[ I t 1 1 týždňov | týždňov | 1
1-------------------------------------1- |Hygroskop. | I t 1 nízka | 1 vysoká | 1 1 stredná [ 1
1--------------------r [Spracovanie | 1 IahSie sa [ 1 ťažko sa J • 1 ľahšie sa |
1 1 i mikromelie | L- mikromelie | mikromelie| ____________________________________________________________1
Znázornené graficky na obrázku 9.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je v ďalšom opísaný pomocou podrobných príkladov.
Experimentálne podmienky FTIR:
A. Infračervené spektrum látky v príklade 1 sa získalo meraním na prístroji Matson Galaxy 5020 FTIR spektrometre. Vzorka na meranie sa pripravila ako tableta KBr s 1 % obsahom zlúčeniny. Dôležité parametre prístroja sú uvedené nižšie:
Rozlišovacia schopnosť: 2 cm'1 Citlivosť: 1
Infračervená oblasť: 4000 - 600 cm’1
Infračervené spektrum uvedené na obrázku 1 sa zmeralo za týchto podmienok. Získané FTIR spektrum tejto zlúčeniny zodpovedá spektru amorfnej látky.
B. Infračervené spektrum látky v príklade 2 sa získalo meraním na prístroji Digilab FTS-40 FTIR spektrometre. Vzorka na meranie sa pripravila ako disperzia v minerálnom oleji. Dôležité parametre prístroja sú uvedené: Rozlišovacia schopnosť: 2 cm’1
Počet snímaní: 16
Apodizácia: Funkcia Boxcar Detektor: MCT-B, citlivosť: 1 Infračervená oblasť: 4000 - 600 cm 1
Infračervené spektrum uvedené na obrázku 2 sa zmeralo za týchto podmienok. Získané FTIR spektrum tejto zlúčeniny zodpovedá spektru kryštalickej látky.
XRD experimentálne podmienky:
A. Na snímanie XRD záznamu práškovitej vzorky z príkladu 2 sa použil Rigaku DMAX-A rontgenový difraktometer. Prístroj používa radiáciu medi s niklovým filtrom (CuKd, 1,5406 A). Hlavné parametre pristroja boli nastavené nasledovne: napätie 40 KV, prúd 30 mA, prierez lúča 1° a prierez detektora (prijímacia štrbina) 0,30 mm. Všetky záznamy sa snímali v spektrálnej oblasti 3 - 40° dvoch théta uhlov pri rýchlosti skanovania 1,5° dva-théta/min. (veľkosť kroku 0,05° a výpočtový čas 2 sekundy/krok). Každý XRD skan vytvoril ASCII súbor, ktorý sa potom previedol (pomocou programového vybavenia Galactics SpectraCalc) na binárny formát na analýzu dát a výstup. Vzorka sa pomlela na jemný prášok a vložila do hliníkovej mištičky.
S použitím tohto postupu sa získal XRD záznam uvedený na obrázku 4 a v tabuľke 1. Získaný XRD záznam ukázal, že vzorka je kryštalická.
B. Na snímanie XRD záznamu práškovitých vzoriek z príkladov 1 a 2 sa použil difraktometer Siemens D-500. Prístroj používa radiáciu medi s niklovým filtrom (CuKd). Ďalšie parametre prístroja boli nastavené nasledovne: napätie 40 KV, prúd 30 mA, prierez lúča 0,3°, prierez detektora 0,05°, kontinuálna rýchlosť skanu 2° dve-théta/min. Rýchlosť posunu zapisovača bola nastavená na 1,0° dvethéta/min. Spektrálna oblasť je 3 - 40° dve-théta. Vzorka sa v prípade nutnosti pomlela na jemný prášok a potom sa vložila do hliníkovej mištičky.
S použitím tohto postupu sa získali XRD záznamy uvedené na obrázkoch 3 a 5. Vzorka z obrázku 3 bola ručne mletý, ubitý prášok. Jeho výsledný XRD záznam ukázal, že je amorfný. Vzorka z obrázku 5 bola ubitý prášok. Jeho získaný XRD záznam ukázal, že je kryštalický.
Príklad 1
Príprava amorfnej voľnej kyseliny ceftiofuru
Na prípravu voľnej kyseliny ceftiofuru sa použil nasledovný postup, opísaný v príklade 1 (b) USA patentu 4 464 367 (Labeeuw a kol.) (postúpený fy. Sanofi, Paríž, Francúzsko):
Zmes 50 g tritylovaného ceftiofuru, 83 ml kyseliny mravčej a 83 ml vody sa zahrieva za miešania v rozmedzí teplôt 53° až 58 °C počas 30 minút. Získaná suspenzia sa odfiltruje a tuhý podiel sa premyje s 83 ml zmesi kyselina mravčiavoda v pomere 70 : 30. Filtrát sa zriedi s 334 ml etanolu a zahustí za vákua na olej. Tento materiál sa suší za vákua 60 hodín. Získaná pena sa rozmieša na kašu so 167 ml etanolu. Táto kaša sa odfiltruje a premyje s dietyléterom. Tuhý podiel sa rozpustí v 835 ml acetónu a 1567 ml etanolu. Tento roztok sa zahustí za vákua na objem 167 ml. Získaná kaša sa ochladí na 25 °C a prefiltruje. Tuhý podiel sa premyje dvakrát etanolom a dvakrát éterom. Získaná tuhá látka po vysušení pri izbovej teplote poskytla 15,1 g amorfnej voľnej kyseliny ceftiofuru.
Fyzikálne charakteristiky sú následovné: FT1R spektrum: Uvedené na obrázku 1. XRD: Uvedené na obrázku 3.
FTIR a XRD spektrá poukazujú na to, že získaný produkt je amorfný (nekryštalický).
Príklad 2
Príprava kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru
Suspenzia, pripravená zo 75,12 g hydrochloridu ceftiofuru v 375 ml tetrahydrofuránu a 37,5 ml vody sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. K takto získanej suspenzii sa pridá 37,5 g polyvinylpyridínovej živice a 225 ml tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút a potom sa odfiltruje. Živica sa premyje so 150 ml tetrahydrofuránu. Filtrát sa vyhreje na teplotu vyššiu ako 45 °C a zriedi sa s 1075 ml vody, ktorá má teplotu 50 °C. K tomuto zakalenému roztoku sa pridá 2,25 g kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru a výsledná zmes sa mieša približne 30 minút. Táto suspenzia sa ďalej zriedi pomalým pridaním 905 ml vody, pričom sa zmes udržuje pri teplote vyššej ako 45 °C. Získaná kaša sa mieša v rozmedzí teplôt 50 až 55 °C počas tridsať (30) minút až jednu (1) hodinu a postupne sa ochladí na 19 “C a odfiltruje. Tuhá látka sa premyje vodou a vysuší pod dusíkom, čím sa získa približne 65 g kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru (ktorý má približne obsah kryštalického podielu 94,5 %). Fyzikálne chrakteristiky sú následovné: FTIR spektrum: Uvedené na obrázku 2. XRD: Uvedené na obrázkoch 4 a 5.
FTIR a XRD spektrá poukazujú, že získaný produkt je kryštalický. V uvedenej tabuľke I sú uvedené charakteristické difrakčné piky kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru podľa tohto vynálezu.
Príklad 3
Príprava kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru
Hydrochlorid ceftiofuru (17,1 g) sa rozmieša na suspenziu počas aspoň jednej hodiny v 70 ml tetrahydrofuránu a 5,1 ml vody. K tejto suspenzii sa pridá 8,6 g polyvinylpyridínovej živice a potom 60 ml tetrahydrofuránu. Kaša sa mieša 45 minút a potom sa odfiltruje. PVP živica sa premyje dvomi 31 ml dávkami tetrahydrofuránu. Filtrát sa potom pomaly pridáva počas jednej hodiny k 515 ml vody, vyhriatej na teplotu 45 - 55 °C. Táto suspenzia sa mieša 30 minút pri 45 - 55 °C a odfiltruje sa ihneď po ukončení pridávania. Tuhé podiely sa premyjú so 70 ml vody a vysušia pri teplote 50 °C, pričom sa získa 13,5 g kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru.
Príklad 4
Olejový preparát s trvalým uvoľňovaním
Príkladom preparátu s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje kryštalickú voľnú kyselinu ceftiofuru podľa tohto vynálezu, ktorá sa pripraví postupmi, ktoré sú známe odborníkom v tejto oblasti, obsahuje nasledovné zložky: Voľná kyselina ceftiofuru (kryštalická)
100 mg aktivity na mililiter Lecitín (Phospholipon 90-H) 0,5 mg na mililiter Monooleját sorbitolu (Span 80) 1,5 mg na mililiter Olej zo semien bavlníka podľa potreby
Príklad 5
Dispozícia plazmy u vodných suspenzií kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru s trvalým uvoľňovaním u dobytka
Šestnástim holštýnskym teľatám sa podala kryštalická voľná kyselina ceftiofuru vo forme vodnej suspenzie (100 mg/ml) intramuskuláme (IM) alebo subkutánne (SC) ako jednotlivá dávka 1,1 mg aktívneho ceftiofuru/kg v krížovej štúdii (každé teľa dostalo každú dávku), s dvojtýždňovým výplachom medzi jednotlivými dávkami. Vzorky krvi sa odoberali sériovo každých 120 hodín na analýzu ceftiofuru a jeho metabolitov (stanovované ako desfuroylccftiofur acetamid pomocou HPLC). Primárna rozhodovacia premenná bol čas, za ktorý koncentrácia metabolitov ceftiofuru bola vyššia ako 0,2 Tg/ml (t>0>2) a druhou rozhodovacou premennou bola „relatívna plocha pod krivkou závislosti koncentrácia-čas“ (AUC) pri liečení a podráždenie v mieste vpichu posúdené antemortom pri vizuálnej a manuálnej prehliadke miest vpichu v danom čase. Oboje, tak t>0,2. ako aj AUC sa vypočítali jednak pomocou metódy prediktívnej farmakokinetickej rovnice, jednak priamou grafickou metódou lichobežníkov (AUC) a logaritmickou lineárnou interpoláciou (t>o2)·
Hodnota t>o,2 pre kryštalickú voľnú kyselinu ceftiofuru vo vodnej suspenzii bola 26,98 hodín po IM podávaní a 30,43 hodín po SC podávaní (P = 0,257).
Príklad 6
Dispozícia plazmy u olejových suspenzií kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru s trvalým uvoľňovaním u dobytka: porovnanie s roztokom sodnej soli ceftiofuru vo vode
Šestnástim holštýnskym teľatám sa podala kryštalická voľná kyselina ceftiofuru vo forme olejovej suspenzie (100 mg/ml) alebo ako sodná soľ ceftiofuru (NAXCEL<R) Sterile Powder) v roztoku vo vode (50 mg/ml) subkutánne (SC) v krížovej štúdii (každé teľa dostalo každú dávku) s dvojtýždňovým výplachom medzi jednotlivými dávkami (2,2 mg aktívneho ceftiofuru/kg živej váhy). Vzorky krvi sa odoberali sériovo každých 120 hodín po podaní liečiva na analýzu ceftiofuru a jeho metabolitov (stanovované ako desfuroylceftiofur acetamid pomocou HPLC). Primárnou rozhodovacou premennou bol čas, počas ktorého koncentrácia metabolitu ceftiofuru zostávala vyššia ako 0,2 Tg/ml (t>0,2) a sekundárnou rozhodovacou premennou bola „relatívna plocha pod krivkou závislosti koncentrácia-čas“ (AUC) pri liečení a podráždenie v mieste vpichu posúdené antemortom pri vizuálnej a manuálnej prehliadke miest vpichu v danom čase. Oboje, tak t>0 2, ako aj AUC, sa vypočítali jednak pomocou metódy prediktívnej farmakokinetickej rovnice, jednak priamou grafickou metódou lichobežníkov (AUC) a logaritmickou lineárnou interpoláciou (Loj)·
Olejová suspenzia kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru bola rovnako biologicky dostupná ako roztok sodnej soli ceftiofuru vo vode, keď oba preparáty boli podávané subkutánne (P > 0,05). Pri porovnaní hodnoty t>0.2 pre sodnú soľ ceftiofuru (45,50 hodín), hodnota t>0 2 bola pre kryštalickú voľnú kyselinu ceftiofuru (121,58 hodín) značne dlhšia (P < 0,0001). Polčas koncovej fázy (zodpovedajúci ab sorpčnej fáze v tomto flip-flop farmakokinetickom modele) bol pre kryštalickú voľnú kyselinu taktiež dlhší.
Príklad 7
Rozpúšťanie preparátov olejových suspenzií ceftiofuru in vitro
Vzorky 100 mg kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru, amorfnej voľnej kyseliny ceftiofuru (pripravené podľa postupu v príklade 1) a kryštalického hydrochloridu ceftiofuru, ktoré boli všetky pripravené vo forme olejových preparátov, ako bolo opísané v príklade 4, boli dávkované do teflónových rozpúšťacích misiek a uzavreté dialyzačnou membránou s konštantným povrchom. Nadávkované misky sa umiestnili do štandardného rozpúšťacieho prístroja, ktorý obsahoval 500 ml vodného rozpúšťacieho média s hodnotou pH 7, ktoré sa miešalo rotačným miešadlom pri 50 otáčkach za minútu.
Získané výsledky sú uvedené ďalej na obrázku 6. (Na obrázku 6 sú všetky formulácie 100 mg/ml. Taktiež je uvedená štandardná odchýlka. Vzorka, označená ako nízkokryštalická, mala obsah kryštalického podielu stanoveného pomocou XRD približne 32,7 %, vzorka, označená ako vysokokryštalická, mala obsah kryštalického podielu stanoveného pomocou XRD približne 74,7 %). Preparáty, ktoré obsahovali kryštalický hydrochlorid ceftiofuru a amorfnú voľnú kyselinu ceftiofuru, majú veľmi rýchle rozpúšťanie v rozpúšťačom médiu. Preparáty kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru, zvlášť vysokokryštalické vzorky, majú výrazné zníženie uvoľňovania liečiva do vodného rozpúšťacieho prostredia.
Príklad 8
Dispozícia plazmy u olejových suspenzií voľnej kyseliny ceftiofuru podávaných dobytku subkutánne
Dobytku sa podala subkutánne jedna dávka (4,4 mg/kg živej váhy) kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru a amorfnej voľnej kyseliny ceftiofuru (obe pripravené, ako je opísané v príkladoch 1,3 a 4). Po 120 hodinách sa stanovila v plazme koncentrácia ceftiofuru a koncentrácia metabolitu ceftiofuru. Ako primáme rozhodovacie kritérium (ktoré má najbližší vzťah k účinnosti) sa uvažovala doba, počas ktorej koncentrácia metabolitu ceftiofuru zostávala vyššie ako 0,2 mcg/ml (t>02). Menej dôležité parametre zahrnovali „plochu pod krivkou závislosti koncentrácia-čas“ (AUC) pre každé podávanie a čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií (tmax).
Výsledky sú v ďalšom znázornené graficky na obrázku 7, ako závislosť koncentrácie acetamidu desfuroylceftiofuru (DCA) v plazme verzus čas, pri použití priemernej hodnoty pre 6 zvierat/liečenie. Oba údaje, tak t>fA2, ako aj AUC, sa vypočítali pomocou metódy prediktívnej farmakokinetickej rovnice a priamou grafickou metódou lichobežníkov (AUC) a logaritmickou lineárnou interpoláciou (t>02) Zistená hodnota t>o>2 po dávkovaní kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru bola 101 hodín, kým amorfná voľná kyselina ceftiofuru poskytla hodnotu 41 hodín. Okrem toho, porovnanie AUC hodnôt ukazuje, že kryštalická voľná kyselina ceftiofuru má túto hodnotu dvojnásobnú oproti pôvodne chránenej amorfnej voľnej kyseline ceftiofuru (183 mcg hod/ml verzus 70 mcg hod/ml). Toto je zvlášť významné vzhľadom na skutočnosť, že tieto dve formy dosahujú štatisticky rovnocenné hodnoty maximálnej koncentrácie (9,1 mcg/ml pre amorfnú voľnú kyselinu ceftiofuru verzus 7,3 mcg/ml pre kryštalickú voľnú kyselinu ceftiofuru). Pri sekundárnom parametri postupného uvoľňovania, doby do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (tma,), kryštalická forma má oneskorené uvoľňovanie v porovnaní s amorfnou formou voľnej kyseliny ceftiofuru (8 hodín verzus 2 hodiny).
Príklad 9
Dispozícia plazmy u olejových suspenzií kryštalického ceftiofuru, porovnanie kryštalického hydrochloridu ceftiofuru a kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru
V samostatných, ale obdobne urobených štúdiách, uskutočnených v tom istom laboratóriu, boli dobytku subkutánne podávané suspenzie kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru (CFA) a kryštalického hydrochloridu ceftiofuru (HCI) v dávke 2,2 mg/kg živej váhy. V každom experimente sa získali po 120 hodinách po podaní liečiva vzorky plazmy na stanovenie ceftiofuru a jeho metabolitov. Výsledky sú ďalej uvedené graficky na obrázku 8, ako závislosť koncentrácie plazmy (v logaritmickej škále) verzus čas, s použitím priemerných hodnôt pre 16 zvierat/liečenie Ako primáme rozhodovacie kritérium (ktoré má najbližší vzťah k účinnosti) sa uvažoval čas, počas ktorého koncentrácia metabolitu ceftioíiiru zostávala vyššie ako 0,2 mcg/ml (t>0,2). Menej dôležité parametre zahrňovali „plochu pod krivkou závislosti koncentrácia-čas“ (AUC) pre každé podávanie, dobu dosiahnutia maximálnych koncentrácií a hodnoty maximálnych koncentrácií.
Hodnoty AUC boli porovnateľné pre obidve kryštalické formy (103,3 pre kryštalický hydrochlorid a 121,3 pre kryštalickú voľnú kyselinu). Ale parameter t>0,2, ktorý bol použitý na hodnotenie postupného uvoľňovania, bol významne vyšší pre formu kryštalickej voľnej kyseliny (121,6 hodín verzus 38,5 hodín). Podobne ako amorfný materiál uvedený v príklade 8, kryštalický hydrochlorid mal rýchlejšie uvoľňovanie pomocou kritéria v porovnaní s kryštalickou voľnou kyselinou (2 hodiny pre hydrochlorid verzus 8 hodín pre kryštalickú látku).

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ktorá je kyselinou 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-metoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)tiometyl]-3-cefem-4-karboxylovej.
  2. 2. Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru podľa nároku
    1, vyznačujúca sa tým, že má nasledovné vlastnosti stanovené rôntgenovou práškovou difrakciou:
    | Uhol dve-théta** | Vzdialenosť d [ Relatívna intenzita*»$| j (stupeň) | (Angstrtta) | (relatívne jednotky) j
    33,45* | 2,339 | 65 38,20 | 2,354 | 25 33,85 | 2,437 | 13 35,35 | 2.537 | 25 32,35 | 2,765 | 26 28,30 | 3,151 | 31 27,80 | 3,206 | 28 27,15 | 3,282 | 40 25,65 | 3,470 | 95 25,25 | 3,524 | 68 24,45 | 3,638 | 53 23,50 | 3,783 | 40 21,60 | 4,111 | 60 21,40 j 4,149 | 48 19,85 ] 4,469 | 70 18,15 | 4,884 | 56 15,30 | 5,786 | 100 14,50 | 6,104 | 37 10,55 | 8,379 | 35 8,60 | 10,273 | 29
    I_________________________________________________________________________________________I-----------------------------------------------------------------------1------------------------------------------------------------------------------------------------------1 *: difrakčný pík hliníkovej mištičky **:_+ 0,10° #: Relatívna intenzita pre každý pík sa stanovila z pomeru jeho intenzity k intenzite najsilnejšieho piku pri difrakčnom uhle 15,3°, ktorého hodnota sa zvolila 100.
    V tabuľke sú dané iba tie piky, ktoré mali relatívnu intenzitu väčšiu ako 10.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia zahrnujúca kryštalickú voľnú kyselinu ceftiofuru vzorca (I), podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že kryštalický podiel vo voľnej kyseline ceftiofuru vzorca (I) predstavuje aspoň štyridsať percent.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, v y značujúca sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyzná í u j ú c a sa tým, že kryštalický podiel vo voľnej kyseline ceftiofuru vzorca (I) predstavuje aspoň päťdesiat percent.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyzná í u j ú c a sa tým, že kryštalický podiel vo voľnej kyseline ceftiofuru vzorca (I) predstavuje aspoň sedemdesiat percent.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyzná í u j ú c a sa tým, že obsahuje kryštalickú voľnú kyselinu ceftiofuru vzorca (I).
  8. 8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, v y značujúca sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že je to kompozícia s trvalým uvoľňovaním.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyzná í u j ú c a sa tým,že obsahuje 20 až 200 mg/ml kryštalickej voľnej kyseliny ceftiofuru vzorca (I).
  11. 11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznač u j ú c a sa tým, že je vo forme vhodnej na injekčné subkutánne alebo intramuskuláme podávanie.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že je bezvodá.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyzná č u j ú c a sa tým, že obsahuje olej.
  14. 14. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že olej je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria: kukuričný olej, arašidový olej, sezamový olej, olivový olej, palmový olej, saflorový olej, sójový olej, olej zo semien bavlníka, repkový olej, slnečnicový olej a ich zmesi.
  15. 15. Spôsob prípravy kryštalickej voľnej kyseliny ceftioíuru vzorca (I), podľa nárokov 1 až 2 o
    I OCH, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledovné kroky:
    a) zmiešanie roztoku zlúčeniny vzorca (I) v rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou a je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí acetón, tetrahydrofúrán a etanol, pričom voda má teplotu v rozmedzí 20 °C až 60 °C.
  16. 16. Spôsob prípravy podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je tetrahydrofúrán (THF).
  17. 17. Spôsob prípravy podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že voda má teplotu v rozmedzí medzi 40 “C a 60 °C.
  18. 18. Spôsob prípravy podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že teplota vody je približne 50 °C.
  19. 19. Spôsob prípravy podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že pomer vody k THF roztoku voľnej kyseliny ceftiofuru vzorca (I) je v rozmedzí 10 : 1 až 2 : 1.
  20. 20. Spôsob prípravy podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že pomer vody k THF roztoku voľnej kyseliny ceftiofuru vzorca (I) je 3 : 1.
  21. 21. Spôsob prípravy podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje:
    b) miešanie reakčnej zmesi, ktorá sa získa v kroku a) počas v časovom rozmedzí medzi tridsať minút až dvadsaťštyri hodín.
  22. 22. Spôsob prípravy podľa nároku 21, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že čas miešania je v rozmedzí medzi tridsať minút až štyri hodiny.
  23. 23. Spôsob prípravy podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že čas miešania je v rozmedzí medzi tridsať minút až jednou hodinou.
SK1114-95A 1993-03-12 1994-03-07 Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje SK283674B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3329193A 1993-03-12 1993-03-12
PCT/US1994/001862 WO1994020505A1 (en) 1993-03-12 1994-03-07 Crystalline ceftiofur free acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK111495A3 SK111495A3 (en) 1995-12-06
SK283674B6 true SK283674B6 (sk) 2003-11-04

Family

ID=21869579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1114-95A SK283674B6 (sk) 1993-03-12 1994-03-07 Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5721359A (sk)
EP (1) EP0690864B1 (sk)
JP (1) JP3852946B2 (sk)
KR (1) KR100296810B1 (sk)
CN (1) CN1055090C (sk)
AT (1) ATE202109T1 (sk)
AU (1) AU694419B2 (sk)
BR (1) BR1101034A (sk)
CA (1) CA2155322C (sk)
CZ (1) CZ289332B6 (sk)
DE (2) DE122005000055I2 (sk)
DK (1) DK0690864T3 (sk)
ES (1) ES2157254T3 (sk)
FI (1) FI120307B (sk)
FR (1) FR05C0045I2 (sk)
GR (1) GR3036514T3 (sk)
HU (1) HU222244B1 (sk)
IL (1) IL108910A (sk)
LU (1) LU91206I2 (sk)
LV (1) LV12889B (sk)
NL (1) NL300208I2 (sk)
NO (2) NO313199B1 (sk)
NZ (1) NZ263002A (sk)
PL (1) PL184611B1 (sk)
PT (1) PT690864E (sk)
RU (1) RU2136685C1 (sk)
SI (1) SI0690864T1 (sk)
SK (1) SK283674B6 (sk)
TW (1) TW267170B (sk)
WO (1) WO1994020505A1 (sk)
ZA (1) ZA941586B (sk)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736151A (en) * 1996-12-09 1998-04-07 Pharmacia & Upjohn Company Antibiotic oil suspensions
US6074657A (en) * 1997-03-20 2000-06-13 Pharmacia & Upjohn Company Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal
US7829100B2 (en) * 2000-09-12 2010-11-09 Teagarden Dirk L Pharmaceutical composition having modified carrier
NZ524694A (en) * 2000-09-12 2005-05-27 Upjohn Co Pharmaceutical composition having modified carrier
KR100423895B1 (ko) * 2001-02-19 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제 조성물
MXPA04000294A (es) * 2001-07-10 2004-05-04 Pharmacia & Upjhon Company Tiacin oxazolidinonas cristalinas.
CA2455050C (en) 2001-08-15 2007-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene) methyl]-2, 4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof
US20030181398A1 (en) † 2002-03-21 2003-09-25 Brown Scott A. Method of administering an injectable antibiotic to an animal
US20040022815A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Orchid Health Care Novel pharmaceutical composition of ceftiofur
KR20040015622A (ko) * 2002-08-13 2004-02-19 대한뉴팜(주) 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물
US20040115822A1 (en) * 2002-09-12 2004-06-17 Schapaugh Randal Lee Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition
US7659061B2 (en) * 2002-11-19 2010-02-09 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical compositions having a modified vehicle
US20040115837A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Schapaugh Randal Lee Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
ES2329244T3 (es) * 2003-03-27 2009-11-24 Basilea Pharmaceutica Ag Cefalosporina en forma cristalina.
US8039482B2 (en) 2004-03-25 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
BRPI0617561A2 (pt) * 2005-10-12 2011-08-23 Orchid Chemicals & Pharm Ltd sal de sódio cristalino antibiótico de cefalosporina
US8470809B2 (en) * 2005-10-12 2013-06-25 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
CN101835750B (zh) 2007-08-22 2013-07-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 环丙基酰胺衍生物
EP2303026B1 (en) 2008-06-17 2020-09-09 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods
WO2010020871A2 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
CA2743551C (en) * 2008-11-19 2017-08-15 Merial Limited Formulations comprising ceftiofur and ketoprofen or ceftiofur and benzyl alcohol
SG172926A1 (en) * 2009-01-30 2011-08-29 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
BR112012020780A2 (pt) * 2010-02-18 2016-05-03 Astrazeneca Ab forma sólida, composição farmacêutica, e, uso de uma forma sólida.
BR112012020629A2 (pt) 2010-02-18 2018-06-19 Astrazeneca Ab forma cristalina, e, método para a terapia de um distúrbio
CA2834999A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Zoetis Llc Novel cephalosporins useful as antibacterial agents
CN104039369B (zh) 2011-07-20 2017-06-16 布莱阿姆青年大学 疏水性塞拉集宁化合物和包含该化合物的装置
EP2760454B1 (en) 2011-09-13 2018-08-29 Brigham Young University Products for healing of tissue wounds
US9603859B2 (en) 2011-09-13 2017-03-28 Brigham Young University Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds
US9694019B2 (en) 2011-09-13 2017-07-04 Brigham Young University Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones
CN104080459B (zh) 2011-09-13 2018-07-03 布莱阿姆青年大学 用于治疗骨疾病和断骨的组合物
CA2859325A1 (en) 2011-12-21 2013-07-25 Brigham Young University Oral care compositions
CN102584855B (zh) * 2012-02-16 2014-06-25 青岛科技大学 一种改进的头孢噻呋的制备方法
US9533063B1 (en) 2012-03-01 2017-01-03 Brigham Young University Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof
US10039285B2 (en) 2012-05-02 2018-08-07 Brigham Young University Ceragenin particulate materials and methods for making same
BR112015008804A2 (pt) 2012-10-17 2017-07-04 Univ Brigham Young tratamento e prevenção de mastite
WO2014087972A1 (ja) * 2012-12-03 2014-06-12 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑ10誘導体およびその製造方法
WO2014107740A2 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Brigham Young University Methods for reducing cellular proliferation and treating certain diseases
US10568893B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
BR112015023747B1 (pt) 2013-03-15 2023-04-18 Brigham Young University Uso de um composto antimicrobiano catiônico esteroide (csa) para a preparação de uma composição para tratar, reduzir, ou prevenir inflamação aguda ou crônica e/ou dor aguda ou crônica associada com uma doença ou um sintoma de doença
US11524015B2 (en) 2013-03-15 2022-12-13 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
RU2546675C2 (ru) * 2013-04-11 2015-04-10 Федеральное казённое предприятие "Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов" (ФКП "ГосНИИХП") Способ определения степени кристалличности составов на основе дифениламина
US9387215B2 (en) 2013-04-22 2016-07-12 Brigham Young University Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods
EP3042893B1 (en) * 2013-09-05 2018-10-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel crystalline arylalkylamine compound and method for producing same
US11690855B2 (en) 2013-10-17 2023-07-04 Brigham Young University Methods for treating lung infections and inflammation
US20150203527A1 (en) 2014-01-23 2015-07-23 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobials
CA2844321C (en) 2014-02-27 2021-03-16 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds
US10220045B2 (en) 2014-03-13 2019-03-05 Brigham Young University Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration
US9867836B2 (en) 2014-03-13 2018-01-16 Brigham Young University Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal
US9931350B2 (en) 2014-03-14 2018-04-03 Brigham Young University Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use
US9686966B2 (en) 2014-04-30 2017-06-27 Brigham Young University Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system
US10441595B2 (en) 2014-06-26 2019-10-15 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10238665B2 (en) 2014-06-26 2019-03-26 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10227376B2 (en) 2014-08-22 2019-03-12 Brigham Young University Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods
US10155788B2 (en) 2014-10-07 2018-12-18 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof
MX2017005120A (es) * 2014-10-21 2018-02-12 Ariad Pharma Inc Formas cristalinas de 5-cloro-n4-[-2-(dimetilfosforil) fenil]-n2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il] pirimidin-2,4-diamina.
US10370403B2 (en) 2015-04-22 2019-08-06 Brigham Young University Methods for the synthesis of ceragenins
US9527883B2 (en) 2015-04-22 2016-12-27 Brigham Young University Methods for the synthesis of ceragenins
KR101753842B1 (ko) * 2015-05-12 2017-07-04 한국화학연구원 불화퀴놀론계 항생제를 담지한 서방형 제제 및 이의 제조방법
US9434759B1 (en) 2015-05-18 2016-09-06 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds
CN106543203B (zh) * 2015-09-18 2019-07-02 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法
CA3011323A1 (en) * 2016-01-22 2017-07-27 Sandoz Ag Crystalline eravacycline bis-hydrochloride
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
KR101898282B1 (ko) * 2016-05-24 2018-09-13 주식회사 고려비엔피 항생제의 서방형 수의학적 조성물 및 이의 제조방법
EP3481820B1 (en) 2016-07-07 2023-10-18 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sgc stimulator
US10959433B2 (en) 2017-03-21 2021-03-30 Brigham Young University Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity
US11186556B1 (en) * 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
TW202233625A (zh) * 2020-11-18 2022-09-01 美商傳達治療有限公司 Ｆｇｆｒ抑制劑及其製造及使用方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1207933B (de) * 1962-12-26 1965-12-30 American Home Prod Verfahren zur Herstellung von kristallwasser-freiem D-alpha-Aminobenzylpenicillin
US3489752A (en) * 1967-09-05 1970-01-13 Bristol Myers Co 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB1532682A (en) * 1976-04-27 1978-11-22 Bristol Myers Co Process for the preparation of cephadroxil
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4400503A (en) * 1981-10-30 1983-08-23 Eli Lilly And Company Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
DE3313818A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
KR890002631B1 (ko) * 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IT1181672B (it) * 1984-10-25 1987-09-30 Upjohn Co Cefalosporina alogenidrato cristallino
US4902683A (en) * 1984-10-25 1990-02-20 The Upjohn Company Crystalline cephalosporin hydrohalide salts
US4937330A (en) * 1985-08-12 1990-06-26 The Upjohn Company Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt
GB8608962D0 (en) * 1986-04-12 1986-05-14 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics
IT1214587B (it) * 1986-12-23 1990-01-18 Giovanni Bonfanti Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri.
ATE76874T1 (de) * 1987-02-02 1992-06-15 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von ceftazidimepentahydrat.
DE3869135D1 (de) * 1987-07-29 1992-04-16 Upjohn Co Kontrollierte freisetzung von antibiotika-salzen aus einem implantat.
AU617377B2 (en) * 1987-11-10 1991-11-28 Pharmacia & Upjohn Company Cephalosporin antibiotics
US4877782A (en) * 1988-02-16 1989-10-31 The Upjohn Company Zinc ceftiofur complexes

Also Published As

Publication number Publication date
ATE202109T1 (de) 2001-06-15
PL184611B1 (pl) 2002-11-29
CA2155322A1 (en) 1994-09-15
DE122005000055I1 (de) 2006-02-23
NO953564D0 (no) 1995-09-11
US5721359A (en) 1998-02-24
FR05C0045I1 (sk) 2006-01-06
EP0690864B1 (en) 2001-06-13
NL300208I1 (nl) 2006-02-01
CZ289332B6 (cs) 2002-01-16
KR100296810B1 (ko) 2001-10-24
NO313199B1 (no) 2002-08-26
TW267170B (sk) 1996-01-01
JPH08507519A (ja) 1996-08-13
IL108910A0 (en) 1994-06-24
DK0690864T3 (da) 2001-09-17
NO2005025I2 (no) 2010-11-22
ES2157254T3 (es) 2001-08-16
LV12889B (lv) 2002-12-20
FI120307B (fi) 2009-09-15
IL108910A (en) 1999-10-28
CN1119016A (zh) 1996-03-20
DE122005000055I2 (de) 2008-06-05
NO953564L (no) 1995-11-07
ZA941586B (en) 1995-09-07
AU694419B2 (en) 1998-07-23
SI0690864T1 (en) 2001-10-31
LU91206I2 (fr) 2006-05-30
FI954250A (fi) 1995-09-11
FI954250A0 (fi) 1995-09-11
PT690864E (pt) 2001-11-30
HU9501960D0 (en) 1995-09-28
CA2155322C (en) 2000-02-29
FR05C0045I2 (sk) 2007-08-03
NL300208I2 (nl) 2006-05-01
PL310556A1 (en) 1995-12-27
HUT73781A (en) 1996-09-30
NZ263002A (en) 1996-12-20
JP3852946B2 (ja) 2006-12-06
WO1994020505A1 (en) 1994-09-15
BR1101034A (pt) 2002-04-30
GR3036514T3 (en) 2001-12-31
CN1055090C (zh) 2000-08-02
SK111495A3 (en) 1995-12-06
DE69427469D1 (en) 2001-07-19
HU222244B1 (hu) 2003-05-28
DE69427469T2 (de) 2001-10-31
NO2005025I1 (no) 2005-12-05
EP0690864A1 (en) 1996-01-10
CZ9502290A3 (cs) 2001-08-15
RU2136685C1 (ru) 1999-09-10
AU6351094A (en) 1994-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283674B6 (sk) Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje
US6486149B2 (en) Composition comprising a crystallographically stable, amorphous cephalosporin and processes for the preparation thereof
EP2870163B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof
PL172830B1 (pl) Preparat farmaceutyczny do zwalczania bakterii PL PL PL PL PL
WO2006106529A1 (en) A co-spray dried composition of cefepime with base and process for preparation thereof
CN112094249A (zh) 磺胺甲噻二唑-糖精共晶及其制备方法与应用
PL196046B1 (pl) Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej
RU2074858C1 (ru) Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция
JPH01199977A (ja) セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物
NZ759132A (en) Solid forms of { [5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid, compositions, and uses thereof
NZ759132B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
NZ719970B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
JPWO2004039816A1 (ja) セフェム化合物の無機酸塩の結晶
KR20070007766A (ko) 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올하이드로클로라이드의 결정질 형태

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: PAH P&U LLC, NEW YORK, NY, US

Free format text: FORMER OWNER: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC, KALAMAZOO, MI, US

Effective date: 20130619

SPCT Transfer of rights of an spc

Owner name: ZOETIS LLC, US

Free format text: FORMER OWNER: PHARMACIA + UPJOHN COMPONY LLC,US

Spc suppl protection certif: 40 7-2005

Effective date: 20130619

TC4A Change of owner's name

Owner name: ZOETIS P&U LLC, FLORHAM PARK, NJ, US

Effective date: 20130619

TE4A Change of owner's address

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC, KALAMAZOO, MI, US

Effective date: 20130619

MK4A Patent expired

Expiry date: 20140307

SPCC Change of address or name of an owner of an spc

Owner name: ZOETIS SERVICES LLC, US

Spc suppl protection certif: 40 7-2005

Effective date: 20170314

SPCE Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 40, PDO 7-2005

Effective date: 20190308