BR112015023747B1 - Uso de um composto antimicrobiano catiônico esteroide (csa) para a preparação de uma composição para tratar, reduzir, ou prevenir inflamação aguda ou crônica e/ou dor aguda ou crônica associada com uma doença ou um sintoma de doença - Google Patents

Uso de um composto antimicrobiano catiônico esteroide (csa) para a preparação de uma composição para tratar, reduzir, ou prevenir inflamação aguda ou crônica e/ou dor aguda ou crônica associada com uma doença ou um sintoma de doença Download PDF

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Abstract

MÉTODOS PARA TRATAR INFLAMAÇÃO, DOENÇAS AUTOIMUNES E DOR. São divulgados aqui métodos para tratar, reduzir, ou prevenir uma doença ou sintoma, tais como mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença crônica inflamatória do intestino, síndrome do intestino inflamatório, doença inflamatória crônica do intestino, doença celíaca, colite ulcerativa, úlcera gástrica, úlcera péptica, úlcera bucal, uma úlcera da nasofaringe, uma úlcera esofágico, úlcera duodenal, úlcera gastrointestinal, fibrose cística, uma doença autoimune, ou dor, que compreende a identificação de um do-ente em necessidade de tratamento e a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um esteroide antimicrobiano catiônico (CSA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os kits que compreendem tais composições e instruções em tais métodos também são aqui contempladas.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA TÉCNICA
[001]Compostos antimicrobianos catiônicos esteroides (“CSA”) para tratar certas doenças e sintomas como mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune e/ou dor.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]A inflamação é uma resposta biológica aos estímulos nocivos, tais como patógenos, células danificadas ou substâncias irritantes. Sendo assim, a inflamação é um componente importante do sistema de defesa não específico. Os sinais clássicos da inflamação aguda são dor (sensação dolorosa), calor (aquecimento), vermelhidão (rubor), inchaço (tumor) e perda de função. Embora infecções sejam causadas por microrganismos, a inflamação é uma das respostas pelo indivíduo infectado ao patógeno.
[003]A inflamação pode ser classificada como aguda ou crônica. A inflamação aguda é a resposta inicial do corpo a estímulos nocivos e é conseguida pelo movimento aumentado de plasma e leucócitos (especialmente granulócitos) a partir do sangue para os tecidos lesados. Uma cascata de eventos bioquímicos propaga e amadurece a resposta inflamatória, envolvendo o sistema vascular local, o sistema imune e várias células dentro do tecido lesado. A inflamação prolongada, conhecida como inflamação crônica, leva a um desvio progressivo no tipo de células presentes no local das inflamações e é caracterizada pela destruição simultânea e cura do tecido a partir do processo inflamatório.
[004]A destruição progressiva do tecido poderia comprometer a sobrevivência do organismo. Contudo, a inflamação crônica pode também levar a patologias no hospedeiro, tais como febre do feno, periodontite, aterosclerose, artrite reumatoide e até mesmo câncer (por exemplo, carcinoma da vesícula biliar). É por esse motivo que a inflamação é normalmente regulada estreitamente pelo corpo.
[005]A doença periodontal, como mucosite oral, gengivite e periodontite, é uma das doenças mais comuns, e estima-se que a sua forma grave aflija 10% da população dos Estados Unidos. A invasão bacteriana desempenha uma função essencial na doença periodontal. As bactérias também desencadeiam a expressão de uma resposta inflamatória no tecido hospedeiro, e esse processo pode conduzir à reabsorção do osso alveolar, à perda de tecido conjuntivo, à formação de bolsas periodontais e, finalmente, à perda do dente. Outras doenças são caracterizadas por uma resposta inflamatória do hospedeiro. Tais doenças incluem, entre outras, a mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, fibrose cística, doença celíaca, colite ulcerativa, úlceras gástricas, úlceras pépticas, úlceras bucais, úlceras nasofaríngeas, úlceras esofágicas, úlceras duodenais e úlceras gastrointestinais. Portanto, há necessidade de serem desenvolvidos novos métodos para tratar tais doenças.
[006]Muitos, porém, não todos os transtornos responsáveis por uma resposta inflamatória implicam transtornos autoimunes. Um transtorno autoimune é uma condição na qual o sistema imune ataca e destrói equivocadamente tecidos sadios do corpo. Em pacientes com um transtorno autoimune, o sistema imune não conseguir discernir a diferença entre tecido sadio e antígenos do corpo. O resultado é uma resposta imune que destrói tecidos corporais normais. Desconhece-se o motivo por que o sistema imune não consegue mais discernir a diferença entre tecidos sadios do corpo e antígenos. Uma teoria é que alguns microrganismos (como bactérias ou vírus) ou fármacos podem desencadear algumas dessas alterações, especialmente em pessoas portadoras de genes que as tornam mais propensas a apresentar transtornos autoimunes. Não obstante, são necessários novos tratamentos para ajudar a pessoas que sofrem de tais doenças.
[007]Como mencionado previamente, a dor é frequentemente um sinal de inflamação aguda (mas nem toda a dor é causada por inflamação). A dor pode ser dividida em duas categorias gerais - aguda e crônica. A dor aguda é caracterizada tipicamente pela rapidez de seu aparecimento, pela intensidade e pela curta duração. A dor crônica, no entanto, tende a ser persistente, tal como a dor associada com inflamação, artrite, etc. A dor crônica pode também fazer com os indivíduos exibam sensibilidade aumentada ao estímulo doloroso (hiperalgesia); sensação dolorosa ao estímulo normalmente não doloroso (alodínia); sensação de ardência; e descritores nociceptivos incomuns (cortante, penetrante, latejante, etc.). Além disso, a dor crônica pode também trazer consequências fisiológicas adicionais como ponto de gatilho produtor de dor (dor miofascial ou dor radicular) ou distrofia simpática (extremidades quentes ou frias, rigidez articular ou desmineralização óssea). Apesar de existirem vários métodos e substâncias para tratar a dor, tais métodos são frequentemente inconvenientes ou as substâncias comprometem as funções motoras do paciente e/ou podem levar à dependência. Além do mais, muitos dos tratamentos para a dor aguda podem provocar dependência e, portanto, não são apropriados para o uso prolongado. Assim, são necessários novos tratamentos e substâncias para a dor.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008]Algumas modalidades descrevem um método para tratar, reduzir ou prevenir uma doença ou sintoma selecionados a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune ou dor, compreendendo: identificar um paciente com necessidade de tratar, reduzir ou prevenir uma doença ou sintoma selecionados a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, fibrose cística, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune ou dor; e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antimicrobiano catiônico esteroide (CSA), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável.
[009]Em algumas modalidades, o CSA é um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0001
em que os anéis A, B, C e D são independentemente saturados ou são total ou parcialmente insaturados, desde que pelo menos dois dos anéis A, B, C e D sejam saturados; m, n, p e q são independentemente 0 ou 1; R1 a R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um alquila substituído ou não substituído, um hidroxialquila substituído ou não substituído, um alquiloxialquila substituído ou não substituído, um alquilcarboxialquila substituído ou não substituído, um alquilaminoalquila substituído ou não substituído, um alquilaminoalquilamino substituído ou não substituído, um alquilaminoalquilaminoalquilamino substituído ou não substituído, um aminoalquila substituído ou não substituído, um arila substituído ou não substituído, um arilaminoalquila substituído ou não substituído, um haloalquila substituído ou não substituído, um alquenila substituído ou não substituído, um alquinila substituído ou não substituído, oxo, um grupo de ligação acoplado a um segundo esteroide, um aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um aminoalquiloxialquila substituído ou não substituído, um aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um aminoalquilcarboxamido substituído ou não substituído, um di(alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N-HC(Q5)-C(O)-O—, H2N— HC(Q5)-C(O)—N(H)—, um azidoalquiloxi substituído ou não substituído, um cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—, um guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído, um alquilcarboxi amônio quaternário substituído ou não substituído e um guanidinoalquil carboxi substituído ou não substituído, em que Q5 é uma cadeia lateral de qualquer aminoácido (inclusive uma cadeia lateral de glicina, ou seja, H), e P.G. é um grupo protetor de amino; e R5, R8, R9, R10, R13, R14 e R17 são independentemente excluídos quando um dos anéis A, B, C ou D é insaturado a fim de completar a valência do átomo de carbono naquele local, ou R5, R8, R9, R10, R13 e R14 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um alquila substituído ou não substituído, um hidroxialquila substituído ou não substituído, um alquiloxialquila substituído ou não substituído, um aminoalquila substituído ou não substituído, um arila substituído ou não substituído, um haloalquila substituído ou não substituído, um alquenila substituído ou não substituído, um alquinila substituído ou não substituído, oxo, um grupo de ligação acoplado a um segundo esteroide, um aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um di(alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N—HC(Q5)-C(O)—O—, H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—, azidoalquiloxi, cianoalquiloxi, P.G.-HN—HC(Q5)- C(O)—O—, guanidinoalquiloxi e guanidinoalquilcarboxi, em que Q5 é uma cadeia lateral de qualquer aminoácido, P.G. é um grupo protetor de amino, desde que pelo menos dois ou três entre R1-4, R6 , R7 , R11, R12, R15, R16, R17 e R18 sejam selecionados independentemente a partir do grupo constituído por um aminoalquila substituído ou não substituído, um aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um alquilcarboxialquila substituído ou não substituído, um alquilaminoalquilamino substituído ou não substituído, um alquilaminoalquilaminoalquilamino substituído ou não substituído, um aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um arilaminoalquila substituído ou não substituído, um aminoalquiloxiaminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um aminoalquilcarboxiamido substituído ou não substituído, um alquilcarboxi amônio quaternário, um di(alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N-HC(Q5)- C(O)-O—, H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)—, azidoalquiloxi, cianoalquiloxi, P.G.-HN- HC(Q5)-C(O)—O—, um guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído e um guanidinoalquilcarboxi substituído ou não substituído.
[010]Em algumas modalidades, R1 a R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um (C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) hidroxialquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilamino-(C1-C18)alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquila substituído ou não substituído, um arila substituído ou não substituído, um arilamino-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) haloalquila substituído ou não substituído, um C2-C6 alquenila substituído ou não substituído, um C2-C6 alquinila substituído ou não substituído, oxo, um grupo de ligação acoplado a um segundo esteroide, um (C1-C18) aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila um substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxamido substituído ou não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N-HC(Q5)-C(O)-O—, H2N— HC(Q5)-C(O)—N(H)—, um (C1-C18) azidoalquiloxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—, um (C1-C18) guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário substituído ou não substituído e um (C1-C18) guanidinoalquil carboxi substituído ou não substituído, em que Q5 é uma cadeia lateral de qualquer aminoácido (inclusive uma cadeia lateral de glicina, ou seja, H) e P.G. é um grupo protetor de amino; R5, R8, R9, R10, R13, R14 e R17 são independentemente excluídos quando um dos anéis A, B, C ou D é insaturado a fim de completar a valência do átomo de carbono naquele local, ou R5, R8, R9, R10, R13 e R14 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um (C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) hidroxialquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquila substituído ou não substituído, um arila substituído ou não substituído, um (C1-C18) haloalquila substituído ou não substituído, um (C2-C6) alquenila substituído ou não substituído, um (C2-C6) alquinila substituído ou não substituído, oxo, um grupo de ligação acoplado a um segundo esteroide, um (C1-C18) aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um (C1C18) aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N—HC(Q5)-C(O)—O—, H2N— HC(Q5)-C(O)—N(H)—, um (C1-C18) azidoalquiloxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—, um (C1-C18) guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído e (C1-C18) guanidinoalquilcarboxi, em que Q5 é uma cadeia lateral de qualquer aminoácido e P.G. é um grupo protetor de amino; desde que pelo menos dois ou três entre R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 sejam selecionados independentemente a partir do grupo constituído por um (C1-C18) aminoalquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilcarboxi-(C1- C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino (C1-C18) alquilamino substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um arilamino (C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxiamido substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário substituído ou não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N-HC(Q5)-C(O)-O—, H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)—, um (C1-C18) azidoalquiloxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)—O—, um (C1-C18) guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído e um (C1-C18) guanidinoalquilcarboxi substituído ou não substituído.
[011]Em algumas modalidades, R1 a R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um (C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) hidroxialquila não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18)alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino, um (C1-C18) aminoalquila não substituído, um arila não substituído, um arilamino-(C1-C18) alquila não substituído, oxo, um (C1-C18) aminoalquiloxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila não substituído, (C1-C18) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C18) guanidinoalquil carboxi não substituído; R5, R8, R9, R10, R13, R14 e R17 são independentemente excluídos quando um dos anéis A, B, C ou D é insaturado a fim de completar a valência do átomo de carbono naquele local, ou R5, R8, R9, R10, R13 e R14 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um (C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) hidroxialquila não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1- C18)alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, um (C1-C18) aminoalquila não substituído, um arila não substituído, um arilamino-(C1-C18) alquila não substituído, oxo, um (C1-C18) aminoalquiloxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um(C1-C18) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila não substituído, (C1-C18) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C18) guanidinoalquil carboxi não substituído; desde que pelo menos dois ou três entre R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 sejam selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um (C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) hidroxialquila não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18)alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, um (C1-C18) aminoalquila não substituído, um arila não substituído, um arilamino-(C1-C18) alquila não substituído, oxo, um (C1-C18) aminoalquiloxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila não substituído, (C1-C18) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C18) guanidinoalquil carboxi não substituído.
[012]Em algumas modalidades, o CSA, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é selecionado a partir do composto da Fórmula (II): (II).
Figure img0002
[013]Em algumas modalidades, os anéis A, B, C e D são independentemente saturados.
[014]Em algumas modalidades, R3, R7, R12 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, um (C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) hidroxialquila não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1C18) alquilamino-(C1-C18)alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, um (C1-C18) aminoalquila não substituído, um arilamino- (C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi não substituído, um (C1C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila não substituído, (C1-C18) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C18) guanidinoalquil carboxi não substituído; e R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16 e R17 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio e (C1-C6) alquila não substituído.
[015]Em algumas modalidades, R3, R7, R12 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, um (C1-C6) alquila não substituído, (C1-C6) hidroxialquila não substituído, (C1-C16) alquiloxi-(C1-C5) alquila não substituído, (C1-C16) alquilcarboxi-(C1-C5) alquila não substituído, (C1-C16) alquilamino-(C1-C5)alquila não substituído, (C1-C16) alquilamino-(C1-C5) alquilamino, (C1-C16) alquilamino-(C1-C16) alquilamino-(C1-C5) alquilamino não substituído, um (C1-C16) aminoalquila não substituído, um arilamino-(C1-C5) alquila não substituído, um (C1-C5) aminoalquiloxi não substituído, um (C1-C16) aminoalquiloxi-(C1-C5) alquila não substituído, um (C1-C5) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C5) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um (C1-C5) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C5 alquil)amino-(C1-C5) alquila não substituído, (C1-C5) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C16) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C16) guanidinoalquilcarboxi não substituído.
[016]Em algumas modalidades, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, R14, R16 e R17 são, cada um, hidrogênio; e R9 e R13 são, cada um, metila. Em algumas modalidades, R3, R7, R12 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por aminoalquiloxi; aminoalquilcarboxi; alquilaminoalquila; alcoxicarbonilalquila; alquilcarbonilalquila; di(alquil)aminoalquila; alcoxicarbonilalquila; e alquilcarboxialquila. Em algumas modalidades, R3, R7 e R12 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por aminoalquiloxi e aminoalquilcarboxi; e R18 é selecionado a partir do grupo constituído por alquilaminoalquila; alcoxicarbonilalquila; alquilcarboniloxialquila; di(alquil)aminoalquila; alquilaminoalquila; alcoxicarbonilalquila; e alquilcarboxialquila. Em algumas modalidades, R3, R7 e R12 são iguais. Em algumas modalidades, R3, R7 e R12 são aminoalquiloxi. Em algumas modalidades, R18 é alquilaminoalquila. Em algumas modalidades, R18 é alcoxicarbonilalquila. Em algumas modalidades, R18 é di(alquil)aminoalquila. Em algumas modalidades, R18 é alquilcarboxialquila. Em algumas modalidades, R3, R7 e R12 são aminoalquilcarboxi. Em algumas modalidades, R18 é alquilaminoalquila. Em algumas modalidades, R18 é alcoxicarbonilalquila. Em algumas modalidades, R18 é di(alquil)aminoalquila. Em algumas modalidades, R18 é alquilcarboxialquila. Em algumas modalidades, R3, R7, R12 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por amino-C3-alquiloxi; amino-C3-alquil-carboxi; C8-alquilamino-C5-alquila; C8-alcoxi- carbonil-C4-alquila; C10-alcoxi-carbonil-C4-alquila; C8-alquil-carbonil-C4-alquila; di-(C5- alquil)amino-C5-alquila; C13-alquilamino-C5-alquila; C6-alcoxi-carbonil-C4-alquila; C6- alquil-carboxi-C4-alquila; e C16-alquilamino-C5-alquila. Em algumas modalidades, m, n e p são, cada um, 1 e q é 0.
[017]Em algumas modalidades, o CSA, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é selecionado a partir do composto da Fórmula (III):
Figure img0003
[018]Em algumas modalidades, o CSA, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é selecionado a partir do grupo constituído por:
Figure img0004
Figure img0005
[019]Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (III), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é:
Figure img0006
[020]Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (III), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é:
Figure img0007
[021]Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (III), ou seu sal
Figure img0008
[022]Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (III), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é:
Figure img0009
[023]Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal cloridrato. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal monocloridrato, um sal dicloridrato, um sal tricloridrato ou um sal tetracloridrato. Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um antibiótico ao paciente. Em algumas modalidades, o antibiótico é um antibiótico não CSA.
[024]Em algumas modalidades, é administrado ainda um antibiótico. Em algumas modalidades, o antibiótico é selecionado a partir do grupo constituído por um aminoglicosídeo, uma ansamicina, um carbacefem, um carbapenêmico, uma cefalosporina, um glicopeptídeo, uma lincosamida, um lipopeptídeo, um macrolídeo, um monobactâmico, um nitrofurano, uma oxazolidonona, um penicilina, um polipeptídeo, uma quinolona, uma sulfonamida e uma tetraciclina.
[025]Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um agente anti-inflamatório não CSA.
[026]Em algumas modalidades, o CSA inibe a reabsorção do osso alveolar. Em algumas modalidades, o CSA inibe a inflamação. Em algumas modalidades, o CSA inibe a inflamação mediada por um fator de necrose tumoral.
[027]Em algumas modalidades, o CSA é complexado com albumina ou um tensoativo. Em algumas modalidades, o CSA é complexado com um ou mais tensoativos do tipo poloxâmero. Em algumas modalidades, um ou mais tensoativos poloxâmeros são um poloxâmero sólido (flake). Em algumas modalidades, um ou mais tensoativos poloxâmeros possuem peso molecular com cerca de 3600 g/mol, para a cadeia central hidrofóbica de polioxipropileno, e possuem cerca de 70% de teor de polioxietileno. Em algumas modalidades, a razão de um ou mais poloxâmeros para CSA é entre aproximadamente 50:1 e aproximadamente 1:50. Em algumas modalidades, a razão de um ou mais poloxâmeros para CSA é entre aproximadamente 30:1 e aproximadamente 3:1. Em algumas modalidades, um ou mais poloxâmeros representam entre cerca de 10% e cerca de 40% em peso de uma formulação administrada ao paciente. Em algumas modalidades, um ou mais poloxâmeros representam entre cerca de 20% e cerca de 30% em peso da formulação. Em algumas modalidades, o CSA é administrado em uma formulação contendo aproximadamente menos de 20% em peso de CSA.
[028]Em algumas modalidades, o CSA é selecionado medindo um biomarcador ou submetendo uma amostra do paciente a um dispositivo para acompanhamento diagnóstico no paciente. Em algumas modalidades, o biomarcador é uma resposta celular ao CSA ou o dispositivo para acompanhamento diagnóstico mede uma resposta celular ao CSA. Em algumas modalidades, a resposta celular é uma mudança em níveis de mRNA associados com inflamação.
[029]Em algumas modalidades, a doença é mucosite oral. Em outra modalidade, a doença é gengivite. Em algumas modalidades, a doença é periodontite. Em algumas modalidades, a doença é mucosite gástrica. Em algumas modalidades, a doença é gastrite. Em algumas modalidades, a doença é colite. Em algumas modalidades, a doença é ileíte. Em algumas modalidades, a doença é doença de Crohn. Em algumas modalidades, a doença é doença inflamatória intestinal crônica. Em algumas modalidades, a doença é síndrome intestinal inflamatória. Em algumas modalidades, a doença é doença intestinal inflamatória crônica. Em algumas modalidades, a doença é doença celíaca. Em algumas modalidades, a doença é colite ulcerativa. Em algumas modalidades, a doença é uma úlcera gástrica. Em algumas modalidades, a doença é uma úlcera péptica. Em algumas modalidades, a doença é uma úlcera bucal. Em algumas modalidades, a doença é uma úlcera nasofaríngea. Em algumas modalidades, a doença é uma úlcera esofágica. Em algumas modalidades, a doença é uma úlcera duodenal. Em algumas modalidades, a doença é uma úlcera gastrointestinal. Em algumas modalidades, a doença é um transtorno autoimune. Em algumas modalidades, o sintoma é dor. Em algumas modalidades, o sintoma é dor causada, relacionada ou associada com uma doença selecionada a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, fibrose cística, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal.
[030]Em algumas modalidades, a dor é nociceptiva, neuropática, fantasma, psicogênica, dor episódica ou dor incidental. Em algumas modalidades, a dor é aguda ou crônica. Em algumas modalidades, o tratamento, a redução ou a prevenção de uma doença ou sintoma é independente da atividade antibiótica do CSA. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero é um humano. Algumas modalidades descrevem uma composição de CSA, compreendendo CSA e um ou mais poloxâmeros. Em algumas modalidades, a composição contém aproximadamente menos de 20% em peso de CSA; e entre cerca de 10% e cerca de 40% em peso de um ou mais poloxâmeros. Em algumas modalidades, a composição contém próximo ou menos 10% em peso de CSA; e entre cerca de 20% e cerca de 30% em peso de um ou mais poloxâmeros. Em algumas modalidades, a razão de um ou mais poloxâmeros para CSA e entre aproximadamente 30:1 e aproximadamente 3:1. Em algumas modalidades, um ou mais tensoativos poloxâmeros são poloxâmero sólido. Em algumas modalidades, um ou mais dos tensoativos poloxâmeros possuem peso molecular com cerca de 3600 g/mol, para a cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno, possuem cerca de 70% de teor de polioxietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda albumina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[031]As modalidades aqui reveladas serão descritas abaixo com referência a algumas modalidades detalhadas, com referência ocasional a quaisquer desenhos acompanhantes aplicáveis. Essas modalidades podem, no entanto, ser integradas em formas diferentes e não devem ser interpretadas como limitadas às modalidades aqui apresentadas. Ao invés, essas modalidades são fornecidas para que a presente descrição venha a ser aprofundada e completa e para que transmitam integralmente o âmbito das modalidades aos técnicos no assunto.
Definições:
[032]A menos que definidos de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste relatório descritivo possuem o mesmo significado conforme comumente entendido pelo técnico no assunto ao qual pertencem estas modalidades. A terminologia usada na presente descrição destina-se a descrever modalidades específicas somente e não tem como intenção limitar as. Neste relatório descritivo e nas reivindicações anexadas, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” destinam-se a incluir as formas no plural também, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Todas as publicações, os pedidos de patente, as patentes e outras referências citadas são aqui incorporadas, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente.
[033]Os termos e as expressões utilizados neste pedido de patente, e suas variações, especialmente nas reivindicações anexadas, a menos que expressamente indicado de outra forma, devem ser interpretados como termos abertos ao contrário de limitantes. Como exemplos do precedente, o termo “incluindo” deve ser lido para significar “incluindo, sem limitação”, “incluindo, entre outros”, ou os semelhantes; o termo “compreendendo”, neste relatório descritivo, é sinônimo de “incluindo”, “contendo” ou “caracterizado por”, sendo inclusivo e aberto e não exclui elementos adicionais, não recitados ou etapas de métodos; o termo “tendo” deve ser interpretado como “tendo ao menos”, o termo “inclui” deve ser interpretado como “inclui, entre outros”, o termo “exemplo” é usado para fornecer casos exemplares do item em questão, não uma lista exaustiva ou limitante destes; e o uso de termos como “preferivelmente”, “preferido”, “desejado” ou “desejável”, além de palavras de significado semelhante, não devem ser interpretados no sentido de implicar que certas características são críticas, essenciais ou mesmo importantes para a estrutura ou função da invenção, mas, em vez disso, destinam-se simplesmente a ressaltar características alternativas ou adicionais que podem ou não ser utilizadas em uma determinada modalidade. Além disso, o tempo “compreendendo” deverá ser interpretado como sinônimo das expressões "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando usado no contexto de um processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui pelo menos as etapas recitadas, mas que pode incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de um composto, composição ou dispositivo, o termo "compreendendo" significa que o composto, a composição ou o dispositivo inclui pelo menos as características ou os componentes recitados, mas que pode também incluir características ou componentes adicionais. Do mesmo modo, um grupo de itens ligados pela conjunção “e” não deve ser lido no sentido de requerer que cada um e todos aqueles itens estejam presentes no agrupamento, mas, em vez disso, deve ser lido como “e/ou” a menos que expressamente indicado o contrário. Da mesma maneira, um grupo de itens ligados pela conjunção “ou” não deve ser lido no sentido de requerer exclusividade mútua entre aquele grupo, mas sim, deve ser lido como “e/ou” a mesmo que expressamente indicado de outra forma.
[034]Entende-se que, em qualquer composto aqui descrito com um ou mais centros quirais, se uma estereoquímica absoluta não for expressamente indicada, então, cada centro pode ter independentemente configuração R ou configuração S, ou uma mistura destas. Assim, os compostos aqui providos podem ser enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, uma mistura racêmica, diastereosimericamente puros, diastereoisomericamente enriquecidos ou uma mistura estereosimérica. Além disso, entende-se que, em qualquer composto aqui descrito com uma ou mais ligações duplas gerando isômeros geométricos que podem ser definidos como E ou Z, cada ligação dupla pode ser independentemente E, Z ou uma mistura destes.
[035]Do mesmo modo, entende-se que, em qualquer composto descrito, todas as formas tautomérica destinam-se também a ser incluídas.
[036]Deverá ser entendido que, quando os compostos aqui descritos tiverem valências não satisfeitas, então as valências deverão ser preenchidas com hidrogênios ou seus isótopos, por exemplo, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério).
[037]Entende-se que os compostos aqui descritos podem ser marcados isotopicamente. A substituição com isótopos, como deutério, pode dar origem a certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou redução dos requisitos de dose. Cada elemento químico, conforme representado na estrutura de um composto, pode incluir qualquer isótopo do referido elemento. Por exemplo, na estrutura de um composto, um átomo de hidrogênio pode ser descrito explicitamente ou entendido como presente no composto. Em qualquer posição do composto em que um átomo de hidrogênio pode estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo, entre outros, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Assim, a referência no presente a um composto abrange todas as formas isotópicas potenciais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[038]Entende-se que os métodos e as combinações aqui descritos incluem formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos, que incluem os diferentes arranjos de empacotamento do cristal da mesma composição elementar de um composto), fases amorfas, sais, solvatos e hidratos. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol ou os semelhantes. Em outras modalidades, os compostos aqui descritos existem em forma não solvatada. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não de um solvente, e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol ou os semelhantes. Os hidratos são formados quando o solvente é álcool. Além disso, os compostos aqui providos existem em formas não solvatadas, bem como solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para fins dos compostos e dos métodos aqui providos.
[039]A menos que indicado de outra forma, todos os números expressando quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante, utilizados no relatório descritivo e nas reivindicações, deverão ser entendidos como modificados em todos os casos pelo termo “aproximadamente”. Dessa forma, a menos que indicado o contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo e nas reivindicações anexadas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas às quais se busca obter pelas presentes modalidades. No mínimo, e não como tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao âmbito das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significativos e de abordagens comuns de arredondamento.
[040]Não obstante o fato de que as faixas e parâmetros numéricos que estabelecem o amplo alcance das modalidades sejam aproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplos específicos são relatados o mais precisamente possível. Qualquer valor numérico, contudo, contém inerentemente erros que resultam necessariamente do desvio padrão encontrado em suas respectivas aferições em testes. Cada faixa numérica fornecida por todo este relatório descritivo e nas reivindicações incluirá toda faixa numérica mais estreita que se enquadre dentro de tal faixa numérica mais ampla, conforme o seria caso tais faixas numéricas mais estreitas estivessem todas expressamente escritas no presente. Quando uma faixa de valores é fornecida, entende-se que o limite superior e o inferior, e cada valor intermediário entre o limite superior e o inferior da faixa, são abrangidos pelas modalidades.
[041]Neste relatório descritivo, qualquer grupo "R" como, entre outros, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 representa substituintes que podem ser anexados ao átomo indicado. A menos que especificado de outra forma, um grupo R pode ser substituído ou não substituído.
[042]Um “anel” neste relatório descritivo pode ser heterocíclico ou carbocíclico. O termo “saturado”, neste relatório descritivo, refere-se a um anel com cada átomo no anel hidrogenado ou substituído de tal modo que a valência de cada átomo seja preenchida. O termo “insaturado”, neste relatório descritivo, refere-se a um anel quando a valência de cada átomo do anel pode não estar preenchida por hidrogênio ou outros substituintes. Por exemplo, átomos adjacentes de carbono no anel fundido podem estar unidos por ligação dupla. A insaturação pode também incluir excluir pelo menos um dos pares a seguir e completar a valência dos átomos de carbono no anel nessas posições excluídas por uma ligação dupla; tais como R5 e R9, R8 e R10; e R13 e R14.
[043]Sempre que um grupo é descrito como “substituído”, aquele grupo pode ser substituído com um, dois, três ou mais dos substituintes indicados, os quais podem ser iguais ou diferentes, cada um substituindo um átomo de hidrogênio. Caso não indicados substituintes, isso significa que o grupo “substituído” indicado pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados de modo individual e independente a partir de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, acilalquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminoácido, arila, heteroarila, heteroaliciclila, arilalquila, heteroarilalquila, (heteroaliciclil)alquila, hidroxi, hidroxila protegido, alcoxi, ariloxi, acila, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halogênio (por exemplo, F, Cl, Br e I), tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C- carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, oxo, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalquila, haloalcoxi, tri-halometanossulfonila, tri- halometanossulfonamido, amino, um grupo amino monossubstituídos e um grupo amino dissubstituído, RaO(CH2)mO-, Rb(CH2)nO-, RcC(O)O(CH2)pO- e derivados protegidos destes. O substituinte pode ser anexado ao grupo em mais de um ponto de ligação. Por exemplo, um grupo arila pode ser substituído com um grupo heteroarila em dois pontos de ligação para formar um sistema de anel aromático multicíclico fundido. Bifenila e naftaleno são dois exemplos de um grupo arila que é substituído com um segundo grupo arila.
[044]Neste relatório descritivo, “Ca” ou “Ca a Cb”, nos quais “a” e “b” são números inteiros, referem-se ao número de átomos de carbono em um grupo alquila, alquenila ou alquinila, ou o número de átomos de carbono no anel de um grupo cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila ou heteroaliciclila. Ou seja, o alquila, o alquenila, o alquinila, o anel do cicloalquila, o anel do cicloalquenila, o anel do cicloalquinila, o anel do arila, o anel do heteroarila ou o anel do heteroaliciclila podem conter de “a” a “b”, inclusive, átomos de carbono. Assim, por exemplo, um grupo “C1 a C4 alquila” refere-se a todos os grupos alquila contendo de 1 a 4 carbonos, ou seja, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-. Se nenhum “a” e “b” estiver designado em relação a um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroarila ou heteroaliciclila, deverá ser pressuposta a faixa mais ampla descrita nessas definições.
[045]Neste relatório descritivo, “alquila” refere-se a uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada, compreendendo um grupo hidrocarboneto inteiramente saturado (sem ligações duplas ou triplas). O grupo alquila pode ter 1 a 25 átomos de carbono (sempre que aparecer no presente, uma faixa numérica como “1 a 25” refere-se a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “1 a 25 átomos de carbono” significa que o grupo arila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 25 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “alquila” quando nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila pode também ser um alquila de tamanho médio com 1 a 15 átomos de carbono. O grupo alquila poderia também ser um alquila inferior com 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquila dos compostos pode ser designado como “C4” ou “C1-C4 alquila” ou designações semelhantes. A título de exemplo somente, “C1-C4 alquila” indica que há um a quatro átomos de carbono na cadeia alquílica, ou seja, a cadeia alquílica é selecionada a partir de metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t-butila. Os grupos alquila típicos incluem, entre outros, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciário, pentila e hexila. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído.
[046]Neste relatório descritivo, “alquenila” refere-se a um grupo alquila que contém na cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada uma ou mais ligações duplas. O grupo alquenila pode ter 2 a 25 átomos de carbono (sempre que aparecer no presente, uma faixa numérica, tal como “2 a 25”, refere-se a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “2 a 25 átomos de carbono” significa que o grupo alquenila pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, etc., até e incluindo 25 átomos de carbono, embora a presente definição abranja também a ocorrência do termo “alquenila” quando nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquenila pode também de um alquenila de tamanho médio com 2 a 15 átomos de carbono. O grupo alquenila poderia também ser um alquenila inferior com 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquenila dos compostos pode ser designado “C4” ou “C2-C4 alquila” ou designações semelhantes. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído.
[047]Neste relatório descritivo, “alquinila” refere-se a um grupo alquila que contém, na cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada, uma ou mais ligações triplas. O grupo alquinila pode ter 2 a 25 átomos de carbono (sempre que aparecer no presente, uma faixa numérica, tal como “2 a 25”, refere-se a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “2 a 25 átomos de carbono” significa que o grupo alquinila pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, etc., até e incluindo 25 átomos de carbono, embora a presente definição abranja também a ocorrência do termo “alquinila” quando nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquinila pode ser um alquinila de tamanho médio com 2 a 15 átomos de carbono. O grupo alquinila poderia também ser um alquinila inferior com 2 a 6 átomos de carbono. O grupo alquinila dos compostos pode ser designado como “C4” ou “C2-C4 alquila” ou designações semelhantes. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.
[048]Neste relatório descritivo, “arila” refere-se a um sistema de anel aromático carbocíclico (todo de carbono) monocíclico ou multicíclico (incluindo sistemas de anéis fundidos quando dois anéis carbocíclicos compartilham uma ligação química) que possui um sistema de elétrons pi inteiramente deslocalizados por todos os anéis. O número de átomos de carbono em um grupo arila pode variar. Por exemplo, o grupo arila pode ser um grupo C6-C14 arila, um grupo C6-C10 arila ou um grupo C6 arila (embora a definição de C6-C10 arila abranja também a ocorrência de “arila” quando nenhuma faixa numérica é designada). Os exemplos de grupos arila incluem, entre outros, benzeno, naftaleno e azuleno. Um grupo arila pode ser substituído ou não substituído.
[049]Neste relatório descritivo, “arilalquila” e “aril(alquil)” referem-se a um grupo arila conectado, como um substituinte, via um grupo alquileno inferior. O grupo arilalquila pode ter 6 a 20 átomos de carbono (sempre que aparecer no presente, uma faixa numérica, tal como “6 a 20”, refere-se a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “6 a 20 átomos de carbono” significa que o grupo arilalquila pode consistir em 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “arilalquila” quando nenhuma faixa numérica é designada). O grupo formado por alquileno inferior e arila de um arilalquila pode ser substituído ou não substituído. Os Exemplos incluem, entre outros, benzila, 2-fenilalquila, 3- fenilalquila e naftilalquila.
[050] “Grupos alquileno inferior” referem-se a grupos a C1-C25 alquila amarrados de cadeia linear, como grupos -CH2- amarrados, formando ligações para conectar fragmentos moleculares via seus átomos terminais de carbono. Os exemplos incluem, entre outros, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (- CH2CH2CH2-) e butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Um grupo alquileno inferior pode ser substituído trocando um ou mais hidrogênios do grupo alquileno inferior por um ou mais substituintes listados sob a definição de “substituído”.
[051]Neste relatório descritivo, “cicloalquila” refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto mono ou multicíclico completamente saturado (sem ligações duplas ou triplas). Quando composto por dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos de maneira fundida. Os grupos cicloalquila podem conter 3 a 10 átomos no(s) anel(éis) ou 3 a 8 átomos no(s) anel(éis). Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou substituído. Os grupos cicloalquila típicos incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
[052]Neste relatório descritivo, “cicloalquenila” refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto mono ou multicíclico que contém uma ou mais ligações duplas em pelo menos um anel; embora, se houver mais de uma, as ligações duplas não podem formar um sistema de elétrons pi inteiramente deslocalizados por todo os anéis (do contrário o grupo seria “arila”, conforme aqui definido). Quando composto por dois ou mais anéis, os anéis podem ser conectados um ao outro de maneira fundida. Um grupo cicloalquenila pode ser não substituído ou substituído.
[053]Neste relatório descritivo, “cicloalquinila” refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto mono ou multicíclico que contém uma ou mais ligações triplas em pelo menos um anel. Se houver mais de uma ligação tripla, as ligações triplas não podem formar um sistema de elétrons pi inteiramente deslocalizados por todos os anéis. Quando composto por dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos de maneira fundida. Um grupo cicloalquinila pode ser não substituído ou substituído.
[054]Neste relatório descritivo, “alcoxi” ou “alquiloxi” refere-se à fórmula - OR, em que R é um alquila, um alquenila, um alquinila, um cicloalquila, um cicloalquenila ou um cicloalquinila como definidos acima. Uma lista não limitante de alcoxis inclui metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. Um alcoxi pode ser substituído ou não substituído.
[055]Neste relatório descritivo, “acila” refere-se a um hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila conectado, como substituintes, via um grupo carbonila. Os exemplos incluem formila, acetila, propanoíla, benzoíla e acrila. Um acila pode ser substituído ou não substituído.
[056]Neste relatório descritivo, “alcoxialquila” ou “alquiloxialquila” refere-se a um grupo alcoxi conectado, como substituinte, via um grupo alquileno inferior. Os exemplos incluem alquil-O-alquila- e alcoxi-alquila- com os termos alquila e alcoxi aqui definidos.
[057]Neste relatório descritivo, “hidroxialquila” refere a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidroxi. Os grupos hidroxialquila exemplares incluem, entre outros, 2-hidroxietila, 3- hidroxipropila, 2-hidroxipropila e 2,2-dihidroxietil. Um hidroxialquila pode ser substituído ou não substituído.
[058]Neste relatório descritivo, “haloalquila” refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono-haloalquila, di-haloalquila e tri-haloalquila). Tais grupos incluem, entre outros, clorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila e 1-cloro-2- fluorometila, 2-fluoroisobutila. Um haloalquila pode ser substituído ou não substituído. O termo “amino” neste relatório descritivo refere-se a um grupo -NH2. Neste relatório descritivo, o termo “hidroxi” refere-se a um grupo -OH. Um grupo “ciano” refere-se a um grupo “-CN”. Um grupo “carbonila” ou “oxo” refere-se a um grupo C=O. O termo “azido” neste relatório descritivo refere-se a um grupo -N3.
[059]Neste relatório descritivo, “aminoalquila” refere-se a um grupo amino conectado, como substituinte, via um grupo alquileno inferior. Os exemplos incluem H2N-alquila- com o termo alquila aqui definido.
[060]Neste relatório descritivo, “alquilcarboxialquila” refere-se a um grupo alquila conectado, como substituinte, a um grupo carboxi que é conectado, como substituinte, a um grupo alquila. Os exemplos incluem alquil-C(=O)O-alquila- e alquil- O-C(=O)-alquila- com o termo alquila como aqui definido.
[061]Neste relatório descritivo, “alquilaminoalquila” refere-se a um grupo alquila conectado, como substituinte, a um grupo amino que é conectado, como substituinte, a um grupo alquila. Os exemplos incluem alquil-NH-alquila-, com o termo alquila como aqui definido.
[062]Neste relatório descritivo, “dialquilaminoalquila” ou “di(alquil)aminoalquila” refere-se a dois grupo alquilas conectados, cada um como substituinte, a um grupo amino que é conectado, como substituinte, a um grupo alquil,Alquila s exemplos incluem
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com o termo alquila como aqui definido.
[063]Ieste relatório descritivo, “alquilaminoalquilamino” refere-se a um grupo alquila conectado, como substituinte, a um grupo amino que é conectado, como substituinte, a um grupo alquila que é conectado, como substituinte, a um grupo amino. Os exemplos incluem alquil-IH-alquil-IH-, com o termo alquila como aqui definido.
[064]Ieste relatório descritivo, “alquilaminoalquilaminoalquilamino” refere-se a um grupo alquila conectado, como substituinte, a um grupo amino que é conectado, como substituinte, a um grupo alquila que é conectado, como substituinte, a um grupo amino que é conectado, como substituinte, a um grupo alquila. Os exemplos incluem alquil-IH-alquil-IH-alquila-, com o termo alquil como aqui definido.
[065]Neste relatório descritivo, “arilaminoalquila” refere-se a um grupo arila conectado, como substituinte, a um grupo amino que é conectado, como substituinte, a um grupo alquila. Os exemplos incluem aril-NH-alquila-, com os termos arila e alquila como aqui definidos.
[066]Neste relatório descritivo, “aminoalquiloxi” refere-se a um grupo amino conectado, como substituinte, a um grupo alquiloxi. Os exemplos incluem H2N-alquil- O- e H2N-alcoxi- com os termos alquila e alcoxi como aqui definidos.
[067]Neste relatório descritivo, “aminoalquiloxialquil” refere-se a um grupo amino conectado, como substituinte, a um grupo alquiloxi conectado, como substituinte, a um grupo alquila. Os exemplos incluem H2N-alquil-O-alquila- e H2N- alcoxi-alquila- com os termos alquila e alcoxi como aqui definidos.
[068]Neste relatório descritivo, “aminoalquilcarboxi” refere-se a um grupo amino conectado, como substituinte, a um grupo alquila conectado, como substituinte, a um grupo carboxi. Os exemplos incluem H2N-alquil-C(=O)O- e H2N- alquil-O-C(=O)- com o termo alquila como aqui definido.
[069]Neste relatório descritivo, “aminoalquilaminocarbonila” refere-se a um grupo amino conectado, como substituinte, a um grupo alquila conectado, como substituinte, a um grupo amino conectado, como substituinte, a um grupo carbonila. Os exemplos incluem H2N-alquil-NH-C(=O)- com o termo alquila como aqui definido.
[070]Neste relatório descritivo, “aminoalquilcarboxamido” refere-se a um grupo amino conectado, como substituinte, a um grupo alquila conectado, como substituinte, a um grupo carbonila conectado, como substituinte a um grupo amino. Os exemplos incluem H2N-alquil-C(=O)-NH- com o termo alquila como aqui definido.
[071]Neste relatório descritivo, “azidoalquiloxi” refere-se a um grupo azido conectado, como substituinte, a um grupo alquiloxi. Os exemplos incluem N3-alquil- O- e N3-alcoxi- com os termos alquila e alcoxi como aqui definidos.
[072]Neste relatório descritivo, “cianoalquiloxi” refere-se a um grupo ciano conectado, como substituinte, a um grupo alquiloxi. Os exemplos incluem NC-alquil- O- e NC-alcoxi- com os termos alquila e alcoxi como aqui definidos.
[073]Neste relatório descritivo, “guanidinoalquiloxi” refere-se a um grupo guanidinila conectado, como substituinte, a um grupo alquiloxi. Os exemplos incluem
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com os termos alquila e alcoxi como aqui definidos.
[074]Neste relatório descritivo, “guanidinoalquilcarboxi” refere-se a um grupo guanidinila conectado, como substituinte, a um grupo alquila conectado, como substituinte, a um grupo carboxi. Os exemplos incluem
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com o termo alquila como aqui definido.
[075]Neste relatório descritivo, “alquilcarboxi amônio quaternário” refere-se a um grupo amino quaternizado conectado, como substituinte, a um grupo alquila conectado, como substituinte, a um grupo carboxi. Os exemplos incluem
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com o termo alquil como aqui definido.
[076]O termo “átomo de halogênio” ou “halogênio”, neste relatório descritivo, significa qualquer um dos átomos radioestáveis da coluna 7 da Tabela Periódica dos Elementos, como flúor, cloro, bromo e iodo.
[077]Quando o número de substituintes não é especificado (por exemplo, haloalquila), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, “haloalquila” pode incluir um ou mais dos halogênios iguais ou diferentes.
[078]Neste relatório descritivo, o termo “aminoácido” refere-se a qualquer aminoácido (tanto aminoácidos padrão como não padrão), incluindo, entre outros, α- aminoácidos, β-aminoácidos, Y—aminoácidos e δ-aminoácidos. Os exemplos de aminoácidos adequados incluem, entre outros, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano e valina. Exemplos adicionais de aminoácidos adequados incluem, entre outros, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutírico, desidroalanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina e norleucina.
[079]Um grupo de ligação é uma porção bivalente utilizada para ligar um esteroide a outro esteroide. Em algumas modalidades, o grupo de ligação é utilizado para ligar um primeiro CSA com um segundo CSA (que pode ser igual ou diferente). Um exemplo de um grupo de ligação é (C1-C10) alquiloxi-(C1-C10) alquila.
[080]Os termos “P.G.” ou “grupo de proteção” ou “grupos protetores”, neste relatório descritivo, referem-se a qualquer átomo ou grupo de átomos que é adicionado a uma molécula a fim de impedir que grupos existentes na molécula sofram reações químicas indesejadas. Os exemplos de porções de grupos protetores são descritos em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, e em J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, cujos conteúdos são aqui incorporados, com a finalidade restrita de descrever grupos protetores adequados. A porção de grupos protetores pode ser escolhida de tal maneira que este seja estável frente a certas condições de reação e rapidamente removido em um estágio conveniente por meio de metodologia conhecida na técnica. Uma lista não limitante de grupos de proteção inclui benzila; benzila substituído; alquilcarbonilas e alcoxicarbonilas (por exemplo, t-butoxicarbonila (BOC), acetila ou isobutirila); arilalquilcarbonilas e arilalcoxicarbonilas (por exemplo, benziloxicarbonila); éter metílico (por exemplo, éter metoximetílico); éter etílico substituído; um éter benzílico substituído; éter tetrahidropiranílico; sililas (por exemplo, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, t-butildimetilsilila, tri-iso-propilsililoximetila, [2-(trimetilsilil)etoxi]metila ou t-butildifenilsilila); ésteres (por exemplo, benzoato éster); carbonatos (por exemplo, metoximetilcarbonato); sulfonatos (por exemplo, tosilato ou mesilato); cetal acíclico (por exemplo, dimetil acetal); cetais cíclicos (por exemplo, 1,3-dioxano, 1,3- dioxolanos e aqueles aqui descritos); acetal acíclico; acetal cíclico (por exemplo, aqueles aqui descritos); hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetais cíclicos (por exemplo, 1,3-ditiano ou 1,3-ditiolano); ortoésteres (por exemplo, aqueles aqui descritos) e grupos triarilmetila (por exemplo, tritila; monometoxitritila (MMTr); 4,4'- dimetoxitritila (DMTr); 4,4',4"-trimetoxitritila (TMTr)); e aqueles aqui descritos. Grupos protetores de amino são conhecidos pelos técnicos no assunto. Em geral, a espécie do grupo protetor não é crítica, desde que este seja estável frente às condições de quaisquer reações subsequentes em outras posições do composto e que possa ser removido no ponto apropriado sem afetar desfavoravelmente o restante da molécula. Além disso, um grupo protetor pode ser substituído por outro depois que transformações sintéticas substantivas são concluídas. Evidentemente, quando um composto diferir de um composto aqui descrito somente pelo fato de um ou mais grupos protetores do composto descrito terem sido substituídos com um grupo protetor diferente, aquele composto é abrangido pela invenção.
Compostos:
[081]Compostos úteis de acordo com esta invenção são aqui descritos, genericamente e com particularidades, e nas Patentes U.S. Nos 6 350 738, 6 486 148, 6 767 904, 7 598 234 e 7 754 705, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência neste pedido de patente. Os compostos incluem derivados esteroides, tais como antimicrobianos catiônicos esteroides (“CSAs”) e também designados como cerageninas ou antimicrobianos catiônicos seletivos), que exibem uma ou mais propriedades anti-inflamatórias, propriedades de alívio de sintomas autoimunes ou propriedades de alívio da dor, relevantes para tratar, reduzir ou prevenir uma doença ou sintoma, tais como mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, fibrose cística, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune e/ou dor. O técnico no assunto reconhecerá os compostos dentro da fórmula genérica aqui apresentada. Compostos adicionais da invenção dispondo de uma ou mais propriedades anti- inflamatórias, propriedades de alívio de sintomas autoimunes ou propriedades de alívio da dor, pertinentes para tratar, reduzir ou prevenir uma doença ou sintoma, tais como mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, fibrose cística, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune e/ou dor, são descritos e podem ser caracterizados utilizando os ensaios apresentados neste pedido de patente e na técnica.
Métodos e usos:
[082]Os presentes inventores descobriram que CSAs são úteis para modular respostas inflamatórias. Consequentemente, a presente invenção descreve métodos para tratar, reduzir ou inibir inflamação ou respostas inflamatórias, pela administração de um ou mais CSAs a um paciente com necessidade desse tratamento. No decorrer da descoberta dos presentes inventores, foi também constatado que CSAs são úteis para tratar a dor associada com inflamação. Especificamente, descobriu-se que CSAs são úteis para tratar um ou mais entre dentre mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal ou uma úlcera gastrointestinal ou a dor associada com as referidas doenças. Diversas dessas doenças são transtornos autoimunes. Como previamente e em geral descrito, um transtorno autoimune envolve uma condição que ocorre quando o sistema imune ataca por engano e destrói tecido sadio do corpo. Tais transtornos autoimunes incluem doença celíaca, certos tipos de artrite (como reativa e reumatoide), doença de Graves, etc.
[083]A presente invenção provê métodos para tratar doenças selecionadas a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal ou uma úlcera gastrointestinal, compreendendo identificar um paciente com necessidade de tratamento e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antimicrobiano catiônico esteroide (CSA) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável. São também aqui descritos métodos para reduzir, tratar ou aliviar a dor associada, derivada ou provocada por mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal ou uma úlcera gastrointestinal. A presente invenção também provê métodos para reduzir, tratar ou aliviar um transtorno autoimune.
[084]A fibrose cística é caracterizada por infecções pulmonares recorrentes e inflamação crônica em tecidos infectados do pulmão. IL-6 é um marcador de tal infecção. O tratamento com CSAs pode reduzir os níveis de IL-6; e tal redução de IL- 6 e/ou outras citocinas pró-inflamatórias em pacientes com fibrose cística pode reduzir a gravidade dos sintomas de fibrose cística, reduzir a formação de cicatrizes no pulmão e outras consequências adversas tardias, melhorando o conforto e a qualidade de vida do paciente.
[085]Além do mais, as observações iniciais dos inventores, referentes à dor, levaram à descoberta surpreendente de que CSAs são eficazes no controle da dor em geral, ao contrário da dor associada com inflamação. Dessa forma, a presente invenção provê métodos para tratar, reduzir ou prevenir a dor, compreendendo identificar um paciente com necessidade do referido tratamento e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos antimicrobiano catiônico esteroide (CSA) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a dor é nociceptiva, neuropática, fantasma, psicogênica, dor episódica ou dor incidental. Em algumas modalidades, a dor é aguda. Em outras modalidades, a dor é crônica. Em algumas modalidades, a dor é um ponto de gatilho que produz dor. Em outras modalidades, a dor é uma distrofia simpática. Em algumas modalidades, o paciente que sofre da dor tentou um ou mais recursos sem êxito contra a dor (como acupuntura ou fármacos como opioides).
[086]Algumas modalidades são um método para tratar, reduzir ou prevenir uma doença ou sintoma selecionados a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune ou dor, compreendendo: identificar um paciente com necessidade de tratar, reduzir ou prevenir uma doença ou sintoma selecionados a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, fibrose cística, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune ou dor; e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antimicrobiano catiônico esteroide (CSA) ou de a seu sal farmaceuticamente aceitável.
[087]Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antimicrobiano catiônico esteroide (CSA), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrada para tratar doenças inflamatórias orais. Tais doenças incluem especificamente mucosite oral, gengivite e periodontite. Em algumas modalidades, CSAs são administrados para prevenir tais doenças inflamatórias orais, especificamente mucosite oral, gengivite ou periodontite. Em outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antimicrobiano catiônico esteroide (CSA), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrada para tratar mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, um transtorno autoimune e uma úlcera gastrointestinal. Em algumas modalidades, CSAs são administrados para prevenir tais doenças, especificamente mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte e o desenvolvimento de úlcera. Em algumas modalidades, CSAs são administrados para tratar a dor associada com essas doenças.
[088]Algumas modalidades aqui descritas relacionam-se com um método para tratar, reduzir ou prevenir uma doença ou sintoma selecionados a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune ou dor, compreendendo administrar um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0015
em que os anéis A, B, C e D são independentemente saturados ou são total ou parcialmente insaturados, desde que pelo menos dois dos anéis A, B, C e D sejam saturados; m, n, p e q são independentemente 0 ou 1; R1 a R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um alquila substituído ou não substituído, hidroxialquila substituído ou não substituído, alquiloxialquila substituído ou não substituído, alquilcarboxialquila substituído ou não substituído, alquilaminoalquila substituído ou não substituído, alquilaminoalquilamino substituído ou não substituído, alquilaminoalquilaminoalquilamino substituído ou não substituído, um aminoalquila substituído ou não substituído, um arila substituído ou não substituído, um arilaminoalquila substituído ou não substituído, haloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, oxo, um grupo de ligação acoplado a um segundo esteroide, um aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um aminoalquiloxialquila substituído ou não substituído, um aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um substituído ou não substituídoaminoalquilcarboxamido, um di(alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N-HC(Q5)-C(O)-O—, H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—, azidoalquiloxi substituído ou não substituído, cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.- HN—HC(Q5)-C(O)—O—, guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído, alquilcarboxi amônio quaternário substituído ou não substituído e guanidinoalquil carboxi substituído ou não substituído, em que Q5 é uma cadeia lateral de qualquer aminoácido (inclusive uma cadeia lateral de glicina, ou seja, H) e P.G. é um grupo protetor de amino; e R5, R8, R9, R10, R13, R14 e R17 são independentemente excluídos quando um dos anéis A, B, C ou D é insaturado a fim de completar a valência do átomo de carbono naquele local, ou R5, R8, R9, R10, R13 e R14 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um alquila substituído ou não substituído, hidroxialquila substituído ou não substituído, alquiloxialquila substituído ou não substituído, um aminoalquila substituído ou não substituído, um arila substituído ou não substituído, haloalquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, oxo, um grupo de ligação acoplado a um segundo esteroide, um aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um di(alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N—HC(Q5)-C(O)—O—, H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—, azidoalquiloxi substituído ou não substituído, cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O— ,guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído e guanidinoalquilcarboxi substituído ou não substituído, em que Q5 é uma cadeia lateral de qualquer aminoácido, P.G. é um grupo protetor de amino; desde que pelo menos dois ou três entre R1-4, R6 , R7 , R11, R12, R15, R16, R17 e R18 seja, selecionados independentemente a partir do grupo constituído por um aminoalquila substituído ou não substituído, um aminoalquiloxi substituído ou não substituído, alquilcarboxialquila substituído ou não substituído, alquilaminoalquilamino substituído ou não substituído, alquilaminoalquilaminoalquilamino substituído ou não substituído, um aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um arilaminoalquila substituído ou não substituído, um aminoalquiloxiaminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um aminoalquilcarboxiamido substituído ou não substituído, um alquilcarboxi amônio quaternário substituído ou não substituído, um di(alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N-HC(Q5)-C(O)-O—, H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)—, azidoalquiloxi substituído ou não substituído, cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.- HN-HC(Q5)-C(O)—O—,guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído e um guanidinoalquilcarboxi substituído ou não substituído.
[089]Em algumas modalidades, R1 a R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um substituído ou não substituído (C1-C18) alquila, (C1-C18) hidroxialquila substituído ou não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, (C1C18) alquilamino-(C1-C18)alquila substituído ou não substituído, (C1-C18) alquilamino- (C1-C18) alquilamino substituído ou não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino substituído ou não substituído, um substituído ou não substituído (C1-C18) aminoalquila, um arila substituído ou não substituído, um substituído ou não substituído arilamino-(C1-C18) alquila, (C1-C18) haloalquila substituído ou não substituído, (C2-C6) alquenila substituído ou não substituído, (C2C6) alquinila substituído ou não substituído, oxo, um grupo de ligação acoplado a um segundo esteroide, um (C1-C18) aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxamido substituído ou não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N-HC(Q5)-C(O)-O—, H2N— HC(Q5)-C(O)—N(H)—, (C1-C18) azidoalquiloxi substituído ou não substituído, (C1C18) cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—, (C1-C18) guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário substituído ou não substituído e (C1-C18) guanidinoalquil carboxi substituído ou não substituído, em que Q5 é uma cadeia lateral de qualquer aminoácido (inclusive uma cadeia lateral de glicina, ou seja, H) e P.G. é um grupo protetor de amino; e R5, R8, R9, R10, R13, R14 e R17 são independentemente excluídos quando um dos anéis A, B, C ou D é insaturado a fim de completar a valência do átomo de carbono naquele local, ou R5, R8, R9, R10, R13 e R14 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um (C1C18) alquila substituído ou não substituído, (C1-C18) hidroxialquila substituído ou não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1C18) aminoalquila substituído ou não substituído, um arila substituído ou não substituído, (C1-C18) haloalquila substituído ou não substituído, (C2-C6) alquenila substituído ou não substituído, (C2-C6) alquinila substituído ou não substituído, oxo, um grupo de ligação acoplado a um segundo esteroide, um (C1-C18) aminoalquiloxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, di(C1-C18 alquil)aminoalquila, H2N—HC(Q5)-C(O)—O—, H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)— , (C1-C18) azidoalquiloxi substituído ou não substituído, (C1-C18) cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—,(C1-C18) guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído e (C1-C18) guanidinoalquilcarboxi substituído ou não substituído, em que Q5 é uma cadeia lateral de qualquer aminoácido e P.G. é um grupo protetor de amino; desde que pelo menos dois ou três entre R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 sejam selecionados independentemente a partir do grupo constituído por um (C1-C18) aminoalquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi substituído ou não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila substituído ou não substituído, (C1C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino substituído ou não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído, um arilamino (C1-C18) alquila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila substituído ou não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxiamido substituído ou não substituído, um (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário substituído ou não substituído, di(C1-C18 alquil)aminoalquila substituído ou não substituído, H2N-HC(Q5)-C(O)-O—, H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)—, (C1-C18) azidoalquiloxi substituído ou não substituído, (C1-C18) cianoalquiloxi substituído ou não substituído, P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)—O—,(C1-C18) guanidinoalquiloxi substituído ou não substituído e um (C1-C18) guanidinoalquilcarboxi substituído ou não substituído.
[090]Em algumas modalidades, R1 a R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um (C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) hidroxialquila não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, um (C1-C18) aminoalquila não substituído, um arila não substituído, um arilamino-(C1-C18) alquila não substituído, oxo, um (C1-C18) aminoalquiloxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila não substituído, (C1-C18) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C18) guanidinoalquil carboxi não substituído; e R5, R8, R9, R10, R13, R14 e R17 são independentemente excluídos quando um dos anéis A, B, C ou D é insaturado a fim de completar a valência do átomo de carbono naquele local, ou R5, R8, R9, R10, R13 e R14 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um (C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) hidroxialquila não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, um (C1-C18) aminoalquila não substituído, um arila não substituído, um arilamino-(C1- C18) alquila não substituído, oxo, um (C1-C18) aminoalquiloxi não substituído, um (C1C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila não substituído, (C1-C18) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C18) guanidinoalquil carboxi não substituído; desde que pelo menos dois ou três entre R1-4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, R17 e R18 sejam selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, hidroxila, um (C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) hidroxialquila não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, um (C1-C18) aminoalquila não substituído, um arila não substituído, um arilamino-(C1-C18) alquila não substituído, oxo, um (C1-C18) aminoalquiloxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila não substituído, (C1-C18) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C18) guanidinoalquil carboxi não substituído.
[091]Em algumas modalidades, o CSA, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula (I), é representado pela Fórmula (II):
Figure img0016
[092]Em algumas modalidades, os anéis A, B, C e D são independentemente saturados.
[093]Em algumas modalidades, um ou mais dos anéis A, B, C e D são heterocíclicos.
[094]Em algumas modalidades, os anéis A, B, C e D não são heterocíclicos.
[095]Em algumas modalidades, R3, R7, R12 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, um (C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) hidroxialquila não substituído, (C1-C18) alquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituído, (C1C18) alquilamino-(C1-C18) alquila não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, (C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino-(C1-C18) alquilamino não substituído, um (C1-C18) aminoalquila não substituído, um arilamino- (C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquiloxi não substituído, um (C1C18) aminoalquiloxi-(C1-C18) alquila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C18) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um (C1-C18) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C18 alquil)aminoalquila não substituído, (C1-C18) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C18) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C18) guanidinoalquil carboxi não substituído; e R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16 e R17 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio e (C1-C6) alquila não substituído.
[096]Em algumas modalidades, R3, R7, R12 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogênio, um (C1-C6) alquila não substituído, (C1-C6) hidroxialquila não substituído, (C1-C16) alquiloxi-(C1-C5) alquila não substituído, (C1-C16) alquilcarboxi-(C1-C5) alquila não substituído, (C1-C16) alquilamino-(C1-C5) alquila não substituído, (C1-C16) alquilamino-(C1-C5) alquilamino não substituído, (C1-C16) alquilamino-(C1-C16) alquilamino-(C1-C5) alquilamino não substituído, um (C1-C16) aminoalquila não substituído, um arilamino-(C1-C5) alquila não substituído, um (C1-C5) aminoalquiloxi não substituído, um (C1-C16) aminoalquiloxi-(C1-C5) alquila não substituído, um (C1-C5) aminoalquilcarboxi não substituído, um (C1-C5) aminoalquilaminocarbonila não substituído, um(C1-C5) aminoalquilcarboxamido não substituído, um di(C1-C5 alquil)amino-(C1-C5) alquila não substituído, (C1-C5) guanidinoalquiloxi não substituído, (C1-C16) alquilcarboxi amônio quaternário não substituído e (C1-C16) guanidinoalquilcarboxi não substituído.
[097]Em algumas modalidades, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, R14, R16 e R17 são, cada um, hidrogênio; e R9 e R13 são, cada um, metila.
[098]Em algumas modalidades, R3, R7, R12 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por aminoalquiloxi; aminoalquilcarboxi; alquilaminoalquila; alcoxicarbonilalquila; alquilcarbonilalquila; di(alquil)aminoalquila; alcoxicarbonilalquila; e alquilcarboxialquila.
[099]Em algumas modalidades, R3, R7 e R12 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por aminoalquiloxi e aminoalquilcarboxi; e R18 é selecionado a partir do grupo constituído por alquilaminoalquila; alcoxicarbonilalquila; alquilcarboniloxialquila; di(alquil)aminoalquila; alquilaminoalquila; alcoxicarbonilalquila; e alquilcarboxialquila. Em algumas modalidades, R3, R7 e R12 são iguais. Em algumas modalidades, R3, R7 e R12 são aminoalquiloxi. Em algumas modalidades, R3, R7 e R12 são aminoalquilcarboxi. Em algumas modalidades, R18 é alquilaminoalquila. Em algumas modalidades, R18 é alcoxicarbonilalquila. Em algumas modalidades, R18 é di(alquil)aminoalquila. Em algumas modalidades, R18 é alquilcarboxialquila.
[0100]Em algumas modalidades, R3, R7, R12 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por amino-C3-alquiloxi; amino-C3- alquil-carboxi; C8-alquilamino-C5-alquila; C8-alcoxi-carbonil-C4-alquila; C8-alquil- carbonil-C4-alquila; di-(C5-alquil)amino-C5-alquila; C13-alquilamino-C5-alquila; C6- alcoxi-carbonil-C4-alquila; C6-alquil-carboxi-C4-alquila; e C16-alquilamino-C5-alquila. Em algumas modalidades, m, n e p são, cada um, 1 e q é 0.
[0101]Em algumas modalidades, o CSA, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula (I), é representado pela Fórmula (III):
Figure img0017
[0102]Em algumas modalidades, o CSA, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é:
Figure img0018
Figure img0019
[0103]Em algumas modalidades, o CSA, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é:
Figure img0020
[0104]Em outras modalidades, o CSA, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é
Figure img0021
[0105]Em outras modalidades, o CSA, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é:
Figure img0022
[0106]Em outras modalidades, o CSA, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é:
Figure img0023
[0107]Em algumas modalidades, o CSA previne, inibe ou reduz os sintomas associadas com uma doença ou sintoma selecionado a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune, dor ou a dor associada com uma ou mais das referidas doenças. Por exemplo, em algumas modalidades, o CSA inibe a inflamação associada com as doenças mencionadas acima.
[0108]Em algumas modalidades, o CSA inibe a inflamação mediada por um fator de necrose tumoral. Em algumas modalidades, o CSA inibe, reduz ou previne a inflamação do ligamento periodontal ou do osso alveolar. Em outras modalidades, o CSA inibe, reduz ou previne a reabsorção de osso alveolar. Em algumas modalidades, o CSA inibe, reduz ou previne a reabsorção episódica de osso alveolar. Em outras modalidades, o CSA inibe, reduz ou previne a reabsorção contínua de osso alveolar. Em algumas modalidades, o CSA promove a regeneração de osso alveolar, de ligamento periodontal ou de cemento radicular. Em algumas modalidades, o CSA inibe, reduz ou previne a dor provocada por mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, um transtorno autoimune e uma úlcera gastrointestinal. Em algumas modalidades, o CSA inibe, reduz ou previne a dor.
[0109]Em algumas modalidades, o efeito terapêutico do CSA é derivado de sua estrutura semelhante a esteroide. Em outras modalidades, o efeito terapêutico do CSA é derivado de sua atividade antibiótica. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico do CSA é derivado de uma combinação de atividade antibiótica com anti- inflamatória. Em outras modalidades, o efeito terapêutico do CSA é derivado de uma combinação de atividade antibiótica com atividade contra dor. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico do CSA é derivado de uma combinação de atividade anti-inflamatória com contra dor. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico do CSA é derivado de uma modulação de NFKB. Em outras modalidades, o efeito terapêutico do CSA é derivado de uma modulação de IL-6. Em uma modalidade, o CSA é administrado para reduzir uma resposta inflamatória em pacientes com fibrose cística, incluindo, entre outros, uma resposta inflamatória caracterizada por níveis elevados de IL-6 (Para correlação entre fibrose cística e níveis de IL-6, ver, por exemplo, Paats, et al., J. Cyst. Fibros. 2013 Jun 7 p. S1569- 1993(13)00078-7.) Sais farmaceuticamente aceitáveis
[0110]Os compostos e as composições aqui descritos são opcionalmente preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, neste relatório descritivo, é um termo amplo e lhe deverá ser dado seu significado ordinário e costumeiro para o técnico no assunto (e não deverá ser limitado a um significado especial ou personalizado), e refere-se sem limitação a um sal de um composto que não cause irritação significativa a um organismo ao qual seja administrado e que não anule a atividade biológica e as propriedades do composto. Em algumas modalidades, o sal é um sal de adição de ácido do composto. Os sais farmacêuticos podem ser obtidos reagindo um composto com ácidos inorgânicos como ácido halídrico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os sais farmacêuticos podem também ser obtidos reagindo um composto com um ácido orgânico como ácidos carboxílicos ou sulfônicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico, ácido 1,2-etanodisulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico ou ácido naftalenossulfônico. Os sais farmacêuticos podem também ser obtidos reagindo um composto com uma base para formar um sal, tal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, como um sal de lítio, sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, como sal de cálcio, magnésio ou alumínio, um sal de bases orgânicas, como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, C1-C7 alquilamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, trietanolamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, e sais com aminoácidos, como arginina e lisina; ou um sal de uma base inorgânica, como hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, ou os semelhantes.
[0111]Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de cloridrato. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de monocloridrato, um sal de dicloridrato, um sal de tricloridrato ou um sal de tetracloridrato.
Coadministração:
[0112]Neste relatório descritivo, “coadministração” significa concomitantemente ou administrar uma substância seguida pela administração de uma segunda substância dentro de 24 horas, 20 horas, 16 horas, 12 horas, 8 horas, 4 horas, 1 hora, 30 minutos, 15 minutos, 5 minutos, 1 minuto, uma faixa limitada por quaisquer dois dos já números mencionados e/ou aproximadamente qualquer um dos números já mencionados.
[0113]Em algumas modalidades, um ou mais CSAs são coadministrados. Em outras modalidades, a coadministração de CSAs é responsável por seus benefícios terapêuticos. Em algumas modalidades, a coadministração é concomitante.
[0114]Em algumas modalidades, um ou mais CSAs com atividade antibiótica são administrados ao paciente. Em algumas modalidades, um único CSA é administrado e responsável pela atividade antibiótica e atividade para tratar qualquer um ou mais dentre dor, mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, fibrose cística, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal, um transtorno autoimune e/ou uma úlcera gastrointestinal e/ou a dor associada com qualquer uma das doenças citadas acima. Em algumas modalidades, um ou mais CSAs com atividade antibiótica são coadministrados ao paciente. Em outras modalidades, um antibiótico não CSA é administrado ao paciente. Em outras modalidades, um antibiótico não CSA é coadministrado ao paciente. Tais agentes incluem, entre outros, um antibiótico aprovado por agência reguladora. Em algumas modalidades, a agência reguladora é a Food and Drug Administration (FDA). Em outras modalidades, o antibiótico é um aminoglicosídeo, uma ansamicina, um carbacefem, um carbapenêmico, uma cefalosporina, um glicopeptídeo, uma lincosamida, um lipopeptídeo, um macrolídeo, um monobactâmico, um nitrofurano, uma oxazolidonona, uma penicilina, um polipeptídeo, uma quinolona, uma sulfonamida ou uma tetraciclina.
[0115]Em algumas modalidades, um ou mais agentes anti-inflamatórios não CSA são administrados ao paciente. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes anti-inflamatórios não CSA são coadministrados. Tais agentes incluem, entre outros, um agente anti-inflamatório aprovado por agência reguladora. Em algumas modalidades, a agência reguladora é a Food and Drug Administration (FDA). Em outras modalidades, o agente anti-inflamatório é um agente anti- inflamatório não esteroide (“NSAID”) como aspirina, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, rofecoxibe e os semelhantes. Em algumas modalidades, acetaminofeno é administrado com o CSA. Em outras modalidades, o agente anti-inflamatório é um agente anti-inflamatório esteroide como prednisona ou prednisolona.
[0116]Em algumas modalidades, o CSA é útil para tratar a dor associada com o referido estado de doença. Agentes adicionais para o alívio da dor são administrados ou coadministrados a um paciente com necessidade desse tratamento em certas modalidades. Tais agentes para o alívio da dor incluem, entre outros, um agente para alívio da dor aprovado por agência reguladora. Em algumas modalidades, a agência reguladora é a Food and Drug Administration (FDA). Agentes para o alívio da dor são bem conhecidos na técnica e incluem os NSAIDS e esteroides mencionados acima, bem como acetaminofeno, opioides e os semelhantes.
Composições farmacêuticas
[0117]Embora seja possível para os compostos aqui descritos ser administrados isoladamente, pode ser preferível formular os compostos como composições farmacêuticas (ou seja, formulações). Sendo assim, em ainda outro aspecto, são providas composições farmacêuticas úteis nos métodos e usos das modalidades descritas. Mais especificamente, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser úteis, entre outros, para tratar, reduzir ou prevenir uma doença ou sintoma selecionados a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal ou uma úlcera gastrointestinal, um transtorno autoimune, dor e/ou a dor associada com as referidas doenças. Uma composição farmacêutica é qualquer composição que pode ser administrada in vitro ou in vivo, ou ambos, a um sujeito a fim de tratar ou melhorar uma condição. Em uma modalidade preferida, uma composição farmacêutica pode ser administrada in vivo. Um sujeito pode incluir uma ou mais células ou tecidos, ou organismos. Em algumas modalidades exemplares, o sujeito é um animal. Em algumas modalidades, o animal é um mamífero. O mamífero pode ser um humano ou primata em algumas modalidades. Um mamífero inclui qualquer mamífero, como, a título de exemplo não limitante, gado, suínos, ovelhas, cabras, cavalos, camelos, búfalos, gatos, cães, ratos, camundongos e humanos.
[0118]Neste relatório descritivo os termos “farmaceuticamente aceitáveis” e “fisiologicamente aceitáveis” significam uma formulação biologicamente compatível, gasosa, líquida ou sólida, ou suas misturas, que é adequada para uma ou mais vias de administração, liberação in vivo ou contato. Uma formulação é compatível no sentido de que não destrói a atividade de um ingrediente ativo nela contido (por exemplo, um CSA), nem induz efeitos colaterais adversos que superem qualquer efeito ou benefício profilático ou terapêutico.
[0119]Em uma modalidade, as composições farmacêuticas podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como veículos, solventes, estabilizantes, adjuvantes, diluentes, etc., dependendo do modo de administração e da forma farmacêutica em particular. As composições farmacêuticas devem em geral ser formuladas para que alcancem um pH fisiologicamente compatível, e o seu pH pode variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, de preferência um pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, dependendo da formulação e da via de administração. Em modalidades alternativas, pode ser preferível que o pH seja ajustado para uma faixa de aproximadamente pH 5,0 a aproximadamente pH 8. Mais especialmente, as composições farmacêuticas podem compreender uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de pelo menos um composto, conforme aqui descrito, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Opcionalmente, as composições farmacêuticas podem compreender uma combinação dos compostos aqui descritos, ou podem incluir um segundo ingrediente ativo útil no tratamento ou na prevenção de infecção bacteriana (por exemplo, agentes antibacterianos ou antimicrobianos).
[0120]As formulações, por exemplo, para administração parenteral ou oral, estão mais tipicamente em forma de sólido, soluções líquidas, emulsões ou suspensões, enquanto as formulações inaladas para administração pulmonar estão em geral em forma de líquido ou pó, sendo as formulações em pó geralmente preferidas. Uma composição farmacêutica preferida pode também ser formulada em forma de sólido liofilizado que é reconstituído com um solvente fisiologicamente compatível antes da administração. Composições farmacêuticas alternativas podem ser formuladas em forma de xaropes, cremes, pomadas, comprimidos e os semelhantes.
[0121]As composições podem conter um ou mais excipientes. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são determinados em parte pela composição específica administrada, bem como pelo método em particular utilizado para administrar a composição. Dessa forma, existe uma ampla variedade de formulações adequadas de composições farmacêuticas (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences).
[0122]Os excipientes adequados podem ser moléculas carreadoras que incluem grandes macromoléculas de metabolismo lento, tais como proteínas, polissacarídeos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos e partículas virais inativas. Outros excipientes exemplares incluem antioxidantes como ácido ascórbico; agentes quelantes como EDTA; carboidratos como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico; líquidos como óleos, água, solução salina, glicerol e etanol; agentes hidratantes ou emulsificantes; substâncias tamponantes do pH; e os semelhantes. Os lipossomos estão também incluídos dentro da definição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0123]As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas em qualquer forma adequada para o método de administração pretendido. Quando destinadas ao uso oral, por exemplo, comprimidos, pastilhas, tabletes, suspensões aquosas ou oleosas, soluções não aquosas, pós dispersáveis ou grânulos (inclusive partículas micronizadas ou nanopartículas), emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires podem ser preparados. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer um preparado de sabor agradável.
[0124]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis especialmente adequados para o uso em conjunto com comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes, como celuloses, carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou de sódio; agentes desintegrantes, como povidona reticulada, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, como povidona, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
[0125]Os comprimidos podem ser não revestidos ou ser revestidos por técnicas conhecidas, incluindo microencapsulamento para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode-se empregar um material para retardar o tempo, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila isoladamente ou junto com uma cera.
[0126]As formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas gelatinosas duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, celuloses, lactose, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas gelatinosas moles, em que o ingrediente ativo é misturado com meio não aquoso ou oleoso, como glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[0127]Em outra modalidade, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões compreendendo um composto das modalidades em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado para a produção de uma suspensão.
[0128]Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como pós dispersáveis e grânulos adequados para preparar uma suspensão pela adição de excipientes adequados.
[0129]Os excipientes adequados para o uso juntamente com suspensões incluem agentes de suspensão, como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta, goma acácia, agentes dispersantes ou hidratantes, tais como um fosfatídeo natural (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitana); polissacarídeos e compostos semelhantes aos polissacarídeos (por exemplo, sulfato de dextrano); glicosaminoglicanos e compostos semelhantes aos glicosaminoglicanos (por exemplo, ácido hialurônico); e agentes espessantes, como carbômero, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. As suspensões podem também conter um ou mais conservantes como ácido acético, p-hidroxi-benzoato de metila e/ou n-propila; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes como sacarose ou sacarina.
[0130]As composições farmacêuticas podem também estar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como óleo de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, como parafina líquida, ou uma mistura destes. Os agentes emulsificantes adequados incluem gomas naturais, como goma acácia e goma tragacanta; fosfatídeos naturais, como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, como monooleato de sorbitana; e produtos da condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno, como monooleato de polioxietileno sorbitana. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes. Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, um agente aromatizante ou um corante.
[0131]Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem estar na forma de um preparado injetável estéril, como uma emulsão aquosa ou suspensão oleaginosa injetável estéril. Essa emulsão ou suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, utilizando aqueles agentes dispersantes ou hidratantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. O preparado injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável para via parenteral, como uma solução em 1,2-propanodiol.
[0132]O preparado injetável estéril pode também ser preparado como um pó liofilizado. Água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio estão entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser empregados como solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, ácidos graxos, como ácido oleico, podem do mesmo modo serem utilizados para preparar injetáveis.
[0133]Para obter uma forma farmacêutica estável solúvel em água de uma composição farmacêutica, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto aqui descrito pode ser dissolvido em uma solução aquosa de um ácido orgânico ou inorgânico, como solução a 0,3 M de ácido succínico, ou, mais preferivelmente, ácido cítrico. Se não houver disponível uma forma de sal solúvel, o composto pode ser dissolvido em um co-solvente adequado ou uma combinação de co-solventes. Os exemplos de co-solventes adequados incluem álcool, propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polissorbato 80, glicerina e os semelhantes em concentrações que variam de aproximadamente 0 a aproximadamente 60% do volume total. Em uma modalidade, o composto ativo é dissolvido em DMSO e diluído com água.
[0134]A composição farmacêutica pode também estar na forma de uma solução de uma forma em sal do ingrediente ativo em um veículo aquoso apropriado, como água ou solução salina isotônica ou solução de dextrose. São também contemplados compostos que foram modificados por substituições ou adições de grupos químicos ou bioquímicos que os tornam mais adequados para liberação (por exemplo, que aumentam a solubilidade, bioatividade, palatabilidade, diminuem reações adversas, etc.), por exemplo, por esterificação, glicosilação, PEGuilação e complexação.
[0135]Muitos agentes terapêuticos possuem meias-vidas indesejavelmente curtas e/ou apresentam toxicidade indesejável. Assim, o conceito de melhorar a meia-vida ou a toxicidade é aplicável a vários tratamentos e campos. As composições farmacêuticas podem ser preparadas, contudo, por complexação do agente terapêutico com um grupo bioquímico para melhorar tais propriedades indesejáveis. Proteínas representam um grupo bioquímico particular que pode ser complexadas com um CSA para administração em uma grande variedade de aplicações. Em algumas modalidades, um ou mais CSAs são complexados com uma proteína para o tratamento de infecção. Em outras modalidades, um ou mais CSAs são complexados com uma proteína para o tratamento, a redução ou a inibição de uma doença ou sintoma selecionado a partir de mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome intestinal inflamatória, doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, uma úlcera gástrica, uma úlcera péptica, uma úlcera bucal, uma úlcera nasofaríngea, uma úlcera esofágica, uma úlcera duodenal ou uma úlcera gastrointestinal, dor e/ou a dor associada com as referidas doenças. Em algumas modalidades, um ou mais CSAs são complexados com uma proteína para aumento da meia-vida do CSA. Em outras modalidades, um ou mais CSAs são complexados com uma proteína para diminuir a toxicidade do CSA. A albumina é uma proteína especialmente preferida para complexação com um CSA. Em algumas modalidades, a albumina é albumina livre de gordura.
[0136]Com respeito ao agente terapêutico contendo CSA, o grupo bioquímico para complexação pode ser adicionado à composição farmacêutica em 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 10; 20; 50 ou 100 equivalentes em peso, ou uma faixa limitada por quaisquer dois dos já números mencionados, ou aproximadamente qualquer um dos números. Em algumas modalidades, a razão do peso de albumina para CSA é próxima ou inferior a 18:1, como próxima ou inferior a 9:1. Em algumas modalidades, o CSA é revestido com albumina.
[0137]Alternativa ou adicionalmente, compostos não bioquímicos podem ser adicionados às composições farmacêuticas para reduzir a toxicidade do agente terapêutico e/ou melhorar a meia-vida. As quantidades e razões adequadas de um aditivo que pode reduzir a toxicidade podem ser determinadas por meio de um ensaio celular. Com respeito ao agente terapêutico contendo CSA, compostos redutores da toxicidade podem ser adicionados à composição farmacêutica em 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 10; 20; 50 ou 100 equivalentes em peso, ou uma faixa limitada por quaisquer dois dos números já mencionados, ou aproximadamente qualquer um dos números. Em algumas modalidades, o composto redutor da toxicidade é um anfodiacetato do coco como o Miranol® (coco anfodiacetato dissódico). Em outras modalidades, o composto redutor da toxicidade é um tenso ativo anfotérico. Em algumas modalidades, o composto redutor da toxicidade é um tensoativo. Em outras modalidades, a razão molar de coco anfodiacetato para CSA é entre aproximadamente 8:1 e 1:1, de preferência aproximadamente 4:1. Em algumas modalidades, o composto redutor da toxicidade é alantoína.
[0138]Em algumas modalidades, uma composição de CSA é preparada utilizando um ou mais tensoativos. Em modalidades específicas, o CSA é complexado com um ou mais tensoativos do tipo poloxâmero. Os tensoativos poloxâmeros são copolímeros triblocos não iônicos, compostos por uma cadeia central hidrofóbica de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) ladeada por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)). Em algumas modalidades, o poloxâmero é um líquido, pasta ou sólido (flake). Os exemplos de poloxâmeros adequados incluem aqueles conhecidos pelos nomes comerciais Synperonics, Pluronics ou Kolliphor. Em algumas modalidades, um ou mais do tensoativo poloxâmero na composição é um poloxâmero sólido (flake). Em algumas modalidades, um ou mais dos tensoativos poloxâmeros na composição possuem peso molecular com cerca de 3600 g/mol, para a cadeia central hidrofóbica de polioxipropileno, e possui cerca de 70% de teor de polioxietileno. Em algumas modalidades, a razão de um ou mais poloxâmeros para CSA é entre aproximadamente 50:1; aproximadamente 40:1; aproximadamente 30:1; aproximadamente 20:1; aproximadamente 10:1; aproximadamente 5:1; aproximadamente 1:1; aproximadamente 1:10; aproximadamente 1:20; aproximadamente 1:30; aproximadamente 1:40; e aproximadamente 1:50. Em outras modalidades, a razão de um ou mais poloxâmeros para CSA é entre 50:1; 40:1; 30:1; 20:1; 10:1; 5:1; 1:1; 1:10; 1:20; 1:30; 1:40; e 1:50. Em algumas modalidades, a razão de um ou mais poloxâmeros para CSA é entre aproximadamente 50:1 e aproximadamente 1:50. Em outras modalidades, a razão de um ou mais poloxâmeros para CSA é entre aproximadamente 30:1 e aproximadamente 3:1. Em algumas modalidades, o poloxâmero é Pluronic F127.
[0139]A quantidade de poloxâmero pode ter como base uma porcentagem em peso da composição. Em algumas modalidades, a quantidade de poloxâmero é cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, próximo de qualquer um dos números já mencionados, ou uma faixa limitada por quaisquer dos números já mencionados ou a formulação. Em algumas modalidades, um ou mais poloxâmeros representam entre cerca de 10% e cerca de 40% em peso de uma formulação administrada ao paciente. Em algumas modalidades, um ou mais poloxâmeros representam entre cerca de 20% e cerca de 30% em peso da formulação. Em algumas modalidades, a formulação contém aproximadamente menos de 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% ou 1% de CSA, ou próximo a qualquer um dos números já mencionados. Em algumas modalidades, a formulação contém aproximadamente menos de 20% em peso de CSA.
[0140]As formulações de poloxâmero descritas acima são especialmente adequadas para as aplicações aqui descritas, incluindo os métodos descritos de tratamento, revestimentos para dispositivos, preparo de formas de dose unitária (ou seja, soluções, enxaguatórios bucais, injetáveis), etc.
[0141]Em uma modalidade, os compostos aqui descritos podem ser formulados para administração oral em uma formulação à base de lipídios adequada para compostos com baixa solubilidade. As formulações à base de lipídios podem em geral aumentar a biodisponibilidade oral de tais compostos.
[0142]Sendo assim, uma composição farmacêutica compreende uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto aqui descrito, junto com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo constituído por: ácidos graxos de cadeia média ou ésteres de propilenoglicol destes (por exemplo, ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos comestíveis tais como ácido caprílico e cáprico) e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis tais como óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado.
[0143]Em uma modalidade preferida alternativa, ciclodextrinas podem ser adicionadas como promotores da solubilidade em água. As ciclodextrinas incluem hidroxipropila, hidroxietila, derivados glicosila, maltosila e maltotriosila de α-, β- e Y- ciclodextrina. Uma ciclodextrina promotora da solubilidade especialmente preferida é a hidroxipropil-o-ciclodextrina (BPBC), que pode ser adicionada a qualquer uma das composições descritas acima para melhorar ainda mais as características de solubilidade aquosa dos compostos das modalidades. Em uma modalidade, a composição compreende aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% de hidroxipropil-o-ciclodextrina, mais preferivelmente próximo a 1% até próximo a 15% de hidroxipropil-o-ciclodextrina e ainda mais preferivelmente próximo a 2,5% até próximo a 10% de hidroxipropil-o-ciclodextrina. A quantidade empregada de promotor da solubilidade dependerá da quantidade do composto das modalidades na composição.
[0144]Em algumas modalidades exemplares, um CSA compreende um multímero (por exemplo, um dímero, trímero, tetrâmero ou polímero de ordem mais elevada). Em algumas modalidades exemplares, os CSAs podem ser incorporados em composições ou formulações farmacêuticas. Tais composições/formulações farmacêuticas são úteis para a administração a um sujeito in vivo ou ex vivo. As composições e formulações farmacêuticas incluem veículos ou excipientes para a administração a um sujeito.
[0145]Tais formulações incluem solventes (aquosos ou não aquosos), soluções (aquosas ou não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo em água ou água em óleo), suspensões, xaropes, elixires, meios de dispersão e suspensão, revestimentos, agentes isotônicos e promotores ou retardadores da absorção, compatíveis com a administração farmacêutica ou o contato ou a liberação in vivo. Os solventes aquosos e não aquosos, as soluções e suspensões podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Tais veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem comprimidos (revestidos ou não), cápsulas (duras ou moles), microesferas, pó, grânulos e cristais. Compostos ativos suplementares (por exemplo, conservantes, agentes antibacterianos, antivirais e antifúngicos) podem também ser incorporados nas composições.
[0146]Co-solventes e adjuvantes podem ser adicionados à formulação. Exemplos não limitantes de co-solventes contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, alcoóis, como álcool isopropílico; glicóis, como propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, éter glicólico, glicerol; alcoóis de polioxietileno e ésteres de polioxietileno de ácidos graxos. Os adjuvantes incluem, por exemplo, tensoativos como lecitina de soja e ácido oleico; ésteres de sorbitana como trioleato de sorbitana; e polivinilpirrolidona.
[0147]Uma composição e/ou formulação farmacêutica contêm uma quantidade total do(s) ingrediente(s) ativo(s) suficiente para alcançar um efeito terapêutico pretendido.
[0148]O termo “material de embalagem” refere-se a uma estrutura física que abriga um ou mais componentes do kit. O material de embalagem pode manter os componentes em condições estéreis, e pode ser feito de um material comumente utilizado para tais finalidades (por exemplo, papel, fibra ondulada, plástico, folha laminada, ampolas, frascos, tubos, etc.). Um kit pode conter uma pluralidade de componentes, por exemplo, dois ou mais compostos isolados ou combinados com um agente ou tratamento ou fármaco para osteogênese, opcionalmente estéreis.
[0149]Um kit inclui opcionalmente um rótulo ou bula do produto incluindo uma descrição dos componentes (tipo, quantidades, doses, etc.), instruções para o uso in vitro, in vivo ou ex vivo, e quaisquer outros componentes nele contidos. Os rótulos ou bulas incluem “matéria impressa”, por exemplo, papel ou papelão, ou separa ou afixada a um componente, um kit ou a um material de embalagem (por exemplo, uma caixa), ou aposta a uma ampola, tubo ou frasco contendo um componente do kit. Os rótulos ou bulas podem incluir adicionalmente um meio para leitura em computador, como um disco (por exemplo, disquete removível, disco rígido, disco ZIP), disco óptico como CD- ou DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, fita magnética, ou mídia de armazenamento elétrico como RAM e ROM ou híbridos destes, como mídia de armazenamento magnético/óptico, mídia FLASH cartões do tipo de memória.
[0150]Qualquer técnico no assunto ao qual pertencem essas modalidades exemplares entenderá que as composições podem ser administradas de inúmeras maneiras. Em algumas modalidades exemplares, a administração pode ser enteral, parenteral ou tópica. Outras vias exemplares de administração para o contato ou a liberação in vivo que um composto pode opcionalmente ser formulado incluem inalação, respiração, intubação, instilação intrapulmonar, oral (bucal, sublingual, mucosa), intrapulmonar, retal, vaginal, intrauterina, intradérmica, tópica, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica intraocular, intratraqueal e epidural), intranasal, intratecal, intra-articular, intracavitária, transdérmica, iontoforética, oftálmica, óptica (por exemplo, corneana), intraglandular, intraórgão e/ou intralinfática.
[0151]As formas de liberação podem ser homogêneas, por exemplo, formas nas quais a composição está em solução, ou heterogêneas, por exemplo, formas nas quais a composição está contida dentro de lipossomos ou microesferas. As formas podem produzir um efeito imediato e podem, alternativa ou adicionalmente, produzir um efeito prolongado. Por exemplo, lipossomos ou microesferas, ou outros meios semelhantes para proporcionar uma liberação prolongada da composição, podem ser utilizados para prolongar o período durante o qual a composição é exposta à área visada; composições não encapsuladas podem também ser providas para um efeito imediato.
[0152]Em algumas modalidades, a composição ou o método inclui administrar um CSA proveniente de dispositivo(s) farmaceuticamente aceitável(is), como ataduras, curativos cirúrgicos, gazes, fitas adesivas, grampos cirúrgicos, clipes, hemostáticos, dispositivos intrauterinos, suturas, trocateres, cateteres, tubos e implantes. Em algumas modalidades, o implante é uma pílula, pellet, bastão, parafuso, wafer, disco e/ou comprimido. Os dispositivos podem liberar a composição a uma área visada por um período desejado de tempo. Em algumas modalidades exemplares, a composição pode ser incorporada em um revestimento de dispositivo médico. Em algumas modalidades, o revestimento contém CSA a 0,1% em peso, 1% em peso, 5% em peso, 10% em peso, 15% em peso, 20% em peso, 25% em peso, 50% em peso, próximo de qualquer um dos números já mencionados e/ou uma faixa limitada por quaisquer dois dos números já mencionados. Em algumas modalidades, a espessura do revestimento sobre o dispositivo depende do perfil desejado de eluição e da longevidade do dispositivo. As espessuras podem ser próximas de 1 nm, 50 nm, 100 nm, 500 nm, 1 μm, 10 μm, 50 μm, 100 μm, 250 μm, 500 μm, 750 μm, 1000 μm, uma faixa limitada por quaisquer dois dos números já mencionados ou pelo menos aproximadamente qualquer um dos números já mencionados ou inferior a aproximadamente qualquer um dos números já mencionados.
[0153]Os dispositivos de acordo com a invenção podem ser preparados segundo métodos conhecidos, e podem incluir ou ser feitos de material polimérico. Em alguns casos, o material polimérico será um material absorvível e, em outros casos, um material não absorvível ou, em outros casos, um material reabsorvível. Os dispositivos podem, evidentemente, incluir materiais absorvíveis, não absorvíveis, reabsorvíveis e combinações destes.
[0154]Os materiais absorvíveis podem ser materiais sintéticos e materiais não sintéticos. Os materiais absorvíveis sintéticos incluem, entre outros, polímeros celulósicos, polímeros de ácido glicólico, polímeros de metacrilato, polímeros de etileno acetato de vinila, copolímeros de etileno e álcool vinílico, policrapolactona, poliacetato, copolímeros de lactídeo e glicolídeo, polidioxanona, poliglactina, poliglecaprona, poligliconato, poligluconato e combinações destes. Os materiais absorvíveis não sintéticos incluem, entre outros, catgut, membrana de Cargile, fáscia lata, gelatina, colágeno e combinações destes.
[0155]Os materiais não absorvíveis sintéticos incluem, entre outros, nylons, rayons, poliésteres, poliolefinas e combinações destes. Os materiais não absorvíveis não sintéticos incluem, entre outros, seda, seda dérmica, algodão, linho e combinações destes.
[0156]Combinações dos dispositivos precedentes e carreadores/veículos são também previstas. Por exemplo, uma composição, gel ou pomada de CSA pode ser impregnado em uma atadura ou curativo de feridas para liberação do CSA a um local pretendido. Como outro exemplo, um dispositivo absorvível implantável pode ser carregado com um material contendo CSA e liberar o CSA do dispositivo ao longo de um período desejado. Formulações, composições ou dispositivos de liberação prolongada ou controlada podem ser utilizados. Um período desejado de liberação pode ser, por exemplo, de pelo menos aproximadamente 2, 3, 6, 10, 12, 18 ou 24 horas, ou 1, 2, 4, 8, 12, 20 ou 30 dias, ou 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais meses, além de qualquer valor intermediário. A forma física utilizada para liberar o CSA não é fundamental, e a escolha ou o desenho de tais dispositivos estão dentro do nível de capacidade do técnico no assunto.
[0157]Pode ser desejável propiciar outras condições para a prática dos presentes métodos. Por exemplo, pode ser desejável assegurar que a região alvo seja suficientemente oxigenada; em geral, a presença de oxigênio atmosférico é suficiente. Pode também ser desejável manter um nível desejado de umidade e uma determinada temperatura; em algumas modalidades, um ambiente aquecido, úmido é desejável. Embora não seja necessário, pode também ser desejável estabelecer ou manter um ambiente estéril.
[0158]Adicionalmente, pode ser desejável incluir outros agentes terapeuticamente benéficos na formulação. Por exemplo, os veículos ou carreadores podem também incluir umectantes ou hidratantes para manter um nível desejado de umidade na área tratada. Outras possibilidades incluem fármacos como anestésicos ou antibióticos, que proporcionam outros efeitos desejados. Mais uma vez, as possibilidades são ilimitadas e são deixadas ao encargo do clínico. Em algumas modalidades exemplares, a composição pode compreender um segundo CSA para os fins aos quais CSAs são conhecidos por servir.
Doses
[0159]As formulações podem, por conveniência, ser preparadas ou fornecidas em forma de dose unitária. As técnicas de preparo incluem levar o ingrediente ativo (por exemplo, CSA) a se associar com veículo(s) ou excipiente(s) farmacêutico(s). Em geral, as formulações são preparadas por associação uniforme e íntima do ingrediente ativo com veículos líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, moldar o produto. Por exemplo, um comprimido pode ser criado por prensagem ou moldagem. Os comprimidos prensados podem ser preparados pela prensagem, em uma máquina adequada, de um ingrediente ativo (por exemplo, um CSA) em forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, um lubrificante, um diluente inerte, um conservante, um agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem, em um equipamento adequado, de uma mistura do composto em pó (por exemplo, CSA) umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados, e podem ser formulados para que proporcionem uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles contido.
[0160]Os compostos (por exemplo, CSAs), incluindo formulações farmacêuticas, podem ser embalados em formas de dose unitária para facilidade da administração e uniformidade da dose. Uma “forma de dose unitária”, neste relatório descritivo, refere-se a uma unidade fisicamente distinta adequada como doses unitárias para o indivíduo a ser tratado, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de composto, opcionalmente em associação com um veículo farmacêutico (excipiente, diluente, veículo ou agente de preenchimento), que, quando administrada em uma ou mais doses, é calculada para produzir um efeito desejado (por exemplo, efeito ou benefício profilático ou terapêutico). As formas de dose unitária podem conter uma dose ou unidade diária, uma subdose diária, ou uma fração apropriada desta, de um composto administrado (por exemplo, CSA). As formas de dose unitária podem também incluir, por exemplo, cápsulas, pílulas, cachets, pastilhas, comprimidos, ampolas e frascos, enxaguatório bucal, etc., os quais podem incluir uma composição em estado de congelado-seco ou liofilizado; um veículo líquido estéril, por exemplo, pode ser adicionado antes da administração ou liberação in vivo. As formas de dose unitária incluem adicionalmente, por exemplo, garrafas, ampolas e frascos com as composições líquidas ali dispostas. As formas de dose unitária incluem ainda compostos para administração transdérmica, tais como “adesivos” que permanecem em contato com a epiderme do indivíduo por um período prolongado ou breve de tempo. As formas individuais de dose unitária podem ser incluídas em kits ou recipientes de doses múltiplas. As formulações farmacêuticas podem ser embaladas em formas de dose unitária única ou de múltiplas para facilidade da administração ou a uniformidade da dose.
[0161]Os compostos (por exemplo, CSAs) podem ser administrados de acordo com os métodos em qualquer frequência em bolus único ou doses múltiplas, por exemplo, uma, duas, três, quatro, cinco ou mais vezes por hora, por dia, por semana, por mês ou por ano, ou entre aproximadamente 1 a 10 dias, semanas, meses ou por tanto tempo quanto apropriado. As frequências exemplares são tipicamente de 1-7 vezes, 1-5 vezes, 1-3 vezes, 2 vezes ou uma vez, ao dia, por semana ou mensalmente. O momento de contato, a administração ex vivo ou a liberação in vivo podem ser estipulados pela infecção, pela patogênese, pelo sintoma, pela patologia e pelo efeito colateral adverso a ser tratado. Por exemplo, uma quantidade pode ser administrada ao indivíduo simultaneamente ou dentro de aproximadamente 1-60 minutos ou horas do aparecimento de um sintoma ou efeito colateral adverso, da patogênese ou da vacina. Composições farmacêuticas de ação prolongada podem ser administradas duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, a cada 3 a 4 dias ou toda semana dependendo da meia-vida e da taxa de depuração da formulação específica. Por exemplo, em uma modalidade, uma composição farmacêutica contém uma quantidade de um composto como aqui descrito que é selecionada para administração a um paciente em um esquema selecionado a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana e uma vez por semana.
[0162]A liberação localizada é também contemplada, incluindo, entre outras, técnicas de liberação nas quais o composto é implantado, injetado, infundido ou de outra forma liberado localmente. A liberação localizada é caracterizada por concentrações mais elevadas do fármaco no local da ação desejada em comparação a concentrações sistêmicas do fármaco. Formas já bem conhecidas para a liberação localizada podem ser utilizadas, incluindo injeções de ação prolongada; infusão diretamente no local de ação; formas de liberação de depósito; composições de liberação controlada ou sustentada; adesivos transdérmicos; bombas de infusão; e os semelhantes. Em alguns casos, a área pretendida para o tratamento pode ser lavada, enxaguada, pulverizada ou encharcada com uma composição de CSA. Como um exemplo não limitante, uma composição de CSA composição é formulada como um enxaguatório bucal, e a área pretendida para o tratamento é uma cavidade oral, como a boca. Em algumas modalidades, o CSA pode ser ainda incorporado em um material biodegradável ou bioerosível, ou pode ser inserido em ou sobre um dispositivo médico.
[0163]As doses podem variar dependendo se o tratamento é terapêutico ou profilático, do aparecimento, progressão, gravidade, frequência, duração, probabilidade ou suscetibilidade ao sintoma, o tipo de patogênese contra a qual o tratamento é direcionado, o desfecho clínico desejado, tratamentos prévios, simultâneos ou subsequentes, a saúde geral, idade, sexo ou raça do indivíduo, a biodisponibilidade, os potenciais efeitos colaterais sistêmicos, regionais ou locais, a presença de outros transtornos ou doenças no indivíduo e de outros fatores que serão reconhecidos pelo técnico no assunto (por exemplo, histórico médico ou familiar). A quantidade, frequência ou duração da dose pode ser aumentada ou reduzida, conforme indicado pelo resultado clínico desejado, o status da infecção, sintoma ou patologia, quaisquer efeitos colaterais adversos do tratamento ou da terapia. O técnico no assunto reconhecerá os fatores que podem influenciar a dose, a frequência e o momento necessário para que uma quantidade suficiente ou eficaz seja fornecida para proporcionar um efeito ou benefício profilático ou terapêutico. A dose exata será determinada pelo clínico, à luz dos fatores relacionados ao indivíduo que requer o tratamento. A dose e a administração são ajustadas para proporcionar níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito desejado. Será reconhecido que o tratamento conforme aqui descrito inclui prevenir uma doença, melhorar sintomas, desacelerar a progressão da doença, reverter lesões ou curar uma doença.
[0164]A dose pode variar amplamente, dependendo dos efeitos desejados e da indicação terapêutica. Alternativamente, as doses podem ter como base e ser calculadas de acordo com a área superficial do paciente, conforme é entendido pelos técnicos no assunto. Embora a dose exata venha a ser determinada com base em fármaco a fármaco, na maioria dos casos, é possível fazer algumas generalizações com respeito à dose. O regime posológico sistêmico diário para um paciente adulto humano pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 0,01 mg e 3000 mg do ingrediente ativo, de preferência entre 1 mg e 700 mg, por exemplo, 5 a 200 mg. A dose pode ser uma dose única ou uma série de duas ou mais fornecidas no decorrer de um ou mais dias, conforme for necessário para o indivíduo. Em algumas modalidades, os compostos serão administrados por um período de terapia contínua, por exemplo, por uma semana ou mais ou por meses ou anos. Doses adaptadas para tipos específicos das doenças aqui descritas, ou para pacientes em particular, podem ser selecionadas com base, em parte, nos valores de GI50, TGI e LC50 apresentados nos Exemplos que seguem.
[0165]Em casos em que doses humanas dos compostos tenham sido estabelecidas para pelo menos alguma condição, aquelas mesmas doses podem ser utilizadas, ou doses que são entre aproximadamente 0,1% e 500%, mais preferivelmente entre aproximadamente 25% e 250% da dose humana estabelecida. Quando nenhuma dose humana estiver estabelecida, como será o caso para composições farmacêuticas recentemente descobertas, uma dose humana adequada pode ser inferida a partir dos valores de ED50 ou ID50, ou de outros valores apropriados derivados de estudos in vitro ou in vivo, conforme qualificados por estudos de toxicidade e estudos de eficácia em animais.
[0166]Em casos de administração de um sal farmaceuticamente aceitável, as doses podem ser calculadas como a base livre. Conforme será entendido pelos técnicos no assunto, em certas situações, poderá ser necessário administrar os compostos aqui descritos em quantidades que excedam, ou mesmo excedam bastante, a faixa de dose preferida declarada acima a fim de tratar com eficácia e agressivamente doenças ou condições especialmente agressivas.
[0167]A quantidade e o intervalo entre as doses podem ser ajustados individualmente para proporcionar níveis plasmáticos da porção ativa que sejam suficientes para manter os efeitos moduladores, ou a concentração eficaz mínima (MEC). Por exemplo, as doses terapêuticas podem resultar em níveis plasmáticos de 0,05 μg/mL, 0,1 μg/mL, 0,5 μg/mL, 1 μg/mL, 5 μg/mL, 10 μg/mL, 15 μg/mL, 20 μg/mL, 25 μg/mL, 30 μg/mL, 35 μg/mL, 40 μg/mL, 45 μg/mL, 50 μg/mL, 55 μg/mL, 60 μg/mL, 65 μg/mL, 70 μg/mL, 75 μg/mL, 80 μg/mL, 85 μg/mL, 90 μg/mL, 95 μg/mL, 100 μg/mL, uma faixa limitada por quaisquer dois dos números já mencionados, ou aproximadamente qualquer um dos números e faixas mencionados antes. Em algumas modalidades, a dose terapêutica é suficiente para estabelecer níveis plasmáticos na faixa aproximada de 0,1 μg/mL à aproximada de 10 μg/mL. Em outras modalidades, a dose terapêutica é suficiente para estabelecer níveis plasmáticos na faixa 1 μg/mL a 20 μg/mL. A MEC variará para cada composto, porém, pode ser estimada a partir de dados in vitro. As doses necessárias para alcançar a MEC dependerão das características individuais e da via de administração. No entanto, ensaios por HPLC ou bioensaios podem ser utilizados para determinar as concentrações plasmáticas. Os intervalos entre as doses podem ser determinados utilizando o valor de MEC. As composições devem ser administradas utilizando um regime que mantenha os níveis plasmáticos acima da MEC por 10-90% do tempo, de preferência entre 30-90% e mais preferivelmente entre 50-90%. Em casos de administração local ou assimilação seletiva, a concentração local eficaz do fármaco pode não ser relacionada à concentração plasmática.
[0168]Os compostos aqui descritos podem ser avaliados quanto à eficácia e à toxicidade utilizando métodos conhecidos. Por exemplo, a toxicologia de um determinado composto, ou de um subconjunto dos compostos compartilhando certos grupos químicos, pode ser estabelecida determinando a toxicidade in vitro para uma linhagem celular, como uma linhagem celular de mamíferos e, de preferência, humana. Os resultados de tais estudos predizem frequentemente a toxicidade em animais, como em mamíferos ou, mais especificamente, em humanos. Alternativamente, a toxicidade de determinados compostos em um modelo animal, tais como em camundongos, ratos, coelhos ou macacos, pode ser determinada utilizando métodos conhecidos. A eficácia de um composto específico pode ser estabelecida utilizando diversos métodos reconhecidos, tais como métodos in vitro, modelos animais ou ensaios clínicos humanos. Ao selecionar um modelo para determinar a eficácia, o técnico no assunto pode ser orientado pelo estado da técnica para escolher um modelo, dose, via de administração e/ou regime apropriados.
[0169]Conforme aqui descritos, os métodos das modalidades também incluem o uso de um composto ou de compostos aqui descritos junto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de condições de doença. Assim, por exemplo, os ingredientes ativos combinados podem ser: (1) formulados e administrados conjuntamente ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada; (2) liberados alternadamente ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por outro regime de terapia combinada conhecido na técnica. Quando liberados em terapia alternada, os métodos aqui descritos podem compreender administrar ou liberar os ingredientes ativos sequencialmente, por exemplo, em solução, emulsão, suspensão, comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia alternada, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja, em série, ao passo que na terapia simultânea, doses eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas junto. Várias sequências de terapia combinada intermitente podem também ser utilizadas.
[0170]Algumas modalidades são direcionadas ao uso de diagnóstico de acompanhamento para identificar um tratamento apropriado para o paciente. Um diagnóstico de acompanhamento é um teste ou dispositivo diagnóstico in vitro que fornece informações que são essenciais para o uso seguro e eficaz de um produto terapêutico correspondente. Tais testes ou dispositivos podem identificar pacientes que provavelmente estão em risco de reações adversas como resultado do tratamento com um produto terapêutico em particular. Tais testes ou dispositivos podem também monitorar a capacidade de resposta ao tratamento (ou estimar a capacidade de resposta a possíveis tratamentos). Tal monitoramento pode incluir a programação, a dose, a descontinuação ou combinações de agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, o CSA é selecionado medindo um biomarcador no paciente. O termo biomarcador inclui, entre outros, regulação genética, níveis de proteínas, níveis de RNA e respostas celulares como citotoxicidade. Em algumas modalidades, um ou mais CSAs são selecionados submetendo uma amostra do paciente a um dispositivo para acompanhamento diagnóstico. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de tecido. Em outras modalidades, a amostra de tecido é representativa da área a ser tratada. Em algumas modalidades, a amostra de tecido contém uma parte da área a ser tratada. Em algumas modalidades, o biomarcador estudado é uma resposta celular ao CSA ou o dispositivo para acompanhamento diagnóstico mede uma resposta celular ao CSA. Em algumas modalidades, a resposta celular é uma mudança em níveis de mRNA associados com inflamação.
EXEMPLOS Síntese de CSAs:
[0171]Os compostos aqui descritos podem ser preparados por métodos conhecidos, tais como aqueles descritos na Patente U.S. No 6 350 738, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência neste pedido de patente. Um técnico no assunto entenderá facilmente que variações mínimas de materiais de partida e reagentes podem ser utilizadas para preparar antimicrobianos catiônicos conhecidos e novos. Por exemplo, o preparo de CSA-13 descrito na Patente U.S. No 6 350 738 (composto 133) pode ser utilizado para preparar CSA-92, utilizando hexadecilamina em vez de octilamina como revelado. Esquematicamente, por exemplo, o preparo de certos compostos pode ser realizado como segue:
Figure img0024
[0172]Como mostrado acima, o composto 1-A é convertido no mesilato, o composto 1-B, utilizando condições conhecidas. O tratamento do composto 1-B com uma amina secundária, como HNR1R2, resulta na formação do composto 1-C, cujos grupos funcionais azido são reduzidos com gás hidrogênio na presença de um catalisador adequado para fornecer o composto 1-D. Os catalisadores adequados incluem Paládio em Carbono e o catalisador de Lindlar. O reagente HNR1R2 não é especialmente limitado segundo esse esquema de reação. Por exemplo, quando R1 é hidrogênio e R2 é um C8-alquila, CSA-13 é obtido a partir da síntese. Quando R1 é hidrogênio e R2 é um C16-alquila, CSA-92 é obtido a partir da síntese. Quando R1 e R2 são os dois C5-alquila, CSA-90 é obtido a partir da síntese. Regulação do gene da inflamação
[0173]Para determinar a função das Ceragininas CSA-13, 44 e 90 sintéticas na inflamação, utilizando células-tronco mesenquimais (MSC), painéis de mRNA alvos da SABiosciences e células primárias da Lonza foram selecionados. As células foram adquiridas a partir da Lonza.com e utilizadas frescas para cada teste, utilizando o meio e as condições de cultura recomendados. Após o tratamento, o mRNA foi isolado utilizando o Qiagen RNeasy Mini Kit®, e quantificado utilizando um NanoDrop 2000® por UV a 260 nm e razão 260/280 para pureza. O cDNA foi produzido utilizando um First Strand Kit® da SABiosciences e processado por PCR em tempo real utilizando um kit da mesma empresa para análise selecionada de vias de cicatrização de feridas. Os resultados da q-PCR foram transferidos para o centro da SABiosciences e para o site na Internet da Ingenuity.com para análise e mapeamento das vias. No Dia 1, células MSC primárias humanas foram semeadas em 200.000 células/cavidade utilizando placas de 6 cavidades com 3 mL do meio recomendado - Meio Basal para MSC + BulletKit (50mL de Suplemento para Crescimento, 10 mL de L-Glutamina e 0,5 mL de Gentamicina-Sulfato de Anfotercina-B) por 24 horas. Apenas passagens iniciais de células foram utilizadas, e nunca do estoque congelado. No Dia 2, as células foram tratadas com os compostos dissolvidos em DMSO diluído 1:1000 ou mais para evitar efeitos do solvente. A concentração final de teste para o CSA-13 foi de 5,0 μM. O tratamento durou 8 horas e foi seguido pelo isolamento de RNA utilizando o QIAGEN RNeasy Mini Kit® (74104). O RNA foi medido a 260/280 nm utilizando um NanoDrop 2000® e normalizado para 2,4 ng por cavidade, e o cDNA foi preparado utilizando o kit QIAGEN First Strand 330401. A q-PCR foi executada como quantificação absoluta e o limiar definido em 0,1 unidades. Células dendríticas foram semeadas a 500.000 células/cavidade utilizando uma placa de 24 cavidades com 500 μL de Meio de Crescimento Completo Lonza LGM-3 com e sem o composto. O tratamento durou 8 horas e foi seguido pelo isolamento de RNA utilizando o QIAGEN RNeasy Mini Kit® (74104). O RNA foi medido a 260/280 nm utilizando um NanoDrop 2000® e normalizado para 2,4 ng por cavidade, e o cDNA foi preparado utilizando o kit QIAGEN First Strand 330401. A PCR foi executada como quantificação absoluta e o limiar definido em 0,1 unidades. Os resultados desses experimentos estão resumidos nas Tabelas 1-3 para CSA-13, 44 e 90, respectivamente. Os resultados realçam a modulação significativa de genes relacionados à inflamação, tais como IL1A (Interleucina-1 alfa), IL1B (Interleucina-1 beta), TLR2 (Receptor Toll-like 2), TLR4 (Receptor Toll-like 4), TLR6 (Receptor Toll-like 6), TLR8 (Receptor Toll-like 8), TLR9 (Receptor Toll-like 9), TNF (Fator de necrose tumoral), TNFRSF1A (Membro 1A da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral), IRAK2 (Quinase 2 associada ao receptor de interleucina-1), NFKB1 (Intensificador do fator nuclear do polipeptídeo kappa light em células B 1), NFKB2 (Intensificador do fator nuclear do polipeptídeo kappa light em células B 2) e NFKBIA (Intensificador do fator nuclear do polipeptídeo kappa light em células B inibidoras, alfa). Tais resultados ilustram claramente o potencial de CSAs para modular inflamação. Tabela 1: Resultados da expressão gênica para CSA-13
Figure img0025
Tabela 2: Resultados da expressão gênica para CSA-44
Figure img0026
Tabela 3: Resultados da expressão gênica para CSA-90
Figure img0027
Modelo animal de periodontite:
[0174]Os compostos CSA e formulações são testados quanto à capacidade para erradicar infecção por P. gingivalis e evitar a perda de osso alveolar em modelo de ligadura em ratos de doença periodontal. O modelo de ligadura em ratos é reconhecido como um dos diversos modelos para avaliar a eficácia de formulações tópicas para o tratamento e/ou a prevenção de periodontite. Resumidamente, a periodontite experimental será induzida em 4 grupos de 8 ratos (controle simulado do tratamento, dois grupos de tratamento para avaliar dois compostos e formulações diferentes de CSA e um grupo de dose baixa de compostos e formulação de CSA com o agente anti-inflamatório cimetidina), colocando suturas de seda amarradas em volta dos segundos pré-molares mandibulares, seguido pela aplicação tópica de 109 CFU de P. gingivalis. Após o tratamento por 14 dias, os compostos e formulações são administrados em dias alternados prosseguindo até o Dia 42. Os compostos e formulações são esfregados com cotonete ao redor da boca e sobre os dentes do rato. Para assegurar a presença de material suficiente que recubra a boca e os dentes, são utilizados volumes de 500 μL. Na dose mais alta, isso significaria a adição de 50 μg de CSA. Em testes preliminares de toxicidade oral com os ratos, doses 1.000 vezes mais altas são bem toleradas. Consequentemente, prevê-se que a toxicidade não representará um problema.
[0175]No Dia 42, os animais do estudo são sacrificados. Secções mandibulares em bloco são obtidas e os tecidos são descalcificados e incorporados em parafina. Secções finas (5 micra) são corados com hematoxilina e eosina. A avaliação macroscópica e a histológica das amostras são conduzidas após a caracterização de infiltrado inflamatório celular e aferições histomorfométricas quantitativas. Imagens fotográficas representativas são também obtidas. A perda de osso alveolar é avaliada com o uso de varredura por MicroCT. A análise estatística é também realizada.
[0176]A perda de osso alveolar associada com periodontite é provocada por respostas inflamatórias à infecção bacteriana e pela formação de biofilme. Tal como descrito acima, as deficiências em peptídeos antimicrobianos resultam em periodontite grave. O peptídeo antimicrobiano endógeno LL-37 exibe atividade antibacteriana e atividade anti-inflamatória. LL-37 sequestra componentes da membrana bacteriana, como lipossacarídeos e ácido lipoteicóico que levam à repostas inflamatórias. Do mesmo modo, espera-se que CSAs se liguem a esses lipídios bacterianos e evitem, assim, as respostas inflamatórias. Prevê-se que esse modo de ação duplo seja muito eficaz em limitar a carga bacteriana e em inibir respostas inflamatórias que levam à perda de osso alveolar. Para separar esses dois efeitos, uma série de experimentos é realizada com o anti-inflamatório cimetidina. Recentemente, foi demonstrado que a aplicação tópica desse composto reduz a perda de osso alveolar em um modelo de doença periodontal. A comparação de CSAs e da formulação de CSA (ou seja, preparado com um tensoativo como pluronic), com ou sem cimetidina, fornece um método para avaliar as propriedades inflamatórias dos compostos e das formulações em teste nesse modelo.
Modelo animal de dor/inflamação:
[0177]Ratos Sprague Dawley machos adultos (200-250 g) são mantidos em um ciclo de 12/12 horas em claro/escuro com alimentos e água ad libitum. Os ratos são aclimatados por uma semana antes de serem usados nos experimentos. Os ratos são anestesiados com isoflurano por um período curto (5% para indução, depois 2% para manutenção) e sua pata esquerda é esfregada com cotonete contendo etanol. 0,15 mL de adjuvante completo de Freund (“CFA”) são injetados simultaneamente na superfície plantar da pata esquerda traseira do rato. A injeção de CFA induz imediatamente inflamação local, edema da pata e dor. Para estudos de comportamento, os ratos são colocados em um equipamento e deixados aclimatar por 30 minutos. No Dia 0, as medidas basais são lidas e os ratos recebem a injeção de CFA depois. No Dia 3, as leituras pós-CFA são obtidas e somente os ratos que atenderem aos critérios de hiperalgesia são incluídos no estudo no Dia 4.
[0178]Para avaliar a alodínia mecânica, os ratos são colocados sobre uma plataforma aramada elevada, e para restringir seus movimentos, coloca-se sobre cada animal uma câmara de plexiglass medindo 15 x 22 x 25 cm. Os limiares de retirada da pata ao estímulo mecânico (“PWT”) são medidos utilizando um conjunto de monofilamentos de Semmes Weinstein empregando o método de “up and down” de Dixon. Somente ratos que exibiram um PWT igual ou inferior a 8 g no Dia 3 (pós- CFA) são colocados em estudo. Para avaliar a hiperalgesia térmica, os ratos são colocados sobre placas de vidro com aplicação da fonte de calor vindo de baixo. No Dia 3 (pós-CFA), os ratos com latências para a retirada de 6 segundos ou menos são incluídos nos experimentos. Os ratos são então designados aleatoriamente para um grupo de veículo ou um grupo do fármaco. No Dia 4, os ratos são tratados com o veículo (solução salina) ou fármaco (CSA, CSA formulado ou a coadministração de CSA com anti-inflamatório e/ou agente para o alívio de dor) e, duas horas após o tratamento, as leituras são registradas. Todos os fármacos/veículo são administrados por gavagem oral a 5 mg/kg/mL. A análise estatística de dados comportamentais é realizada utilizando ANOVA unilateral seguido pelo teste de Student-Newman-Keul post hoc.
Marcadores inflamatórios secundários à pneumonia
[0179]IL-6 é um marcador de inflamação sistêmica. Ratos C57/BL6 fêmeas foram infectados no trato respiratório com uma dose não letal de P. aeruginosa como um modelo de pneumonia. Uma coorte (n=6) também recebeu CSA-13 80 mg/kg; uma segunda coorte (n=6) também recebeu CSA-13 40 mg/kg; uma terceira (n=6) não recebeu tratamento com CSA; e uma quarta (n=6) não foi infectada. O exame dos níveis de IL-6 nos rins 24 horas após a infecção demonstrou que os animais infectados não tratados com CSA apresentavam níveis de IL-6 >15 vezes aqueles de controle e 5-10 vezes mais elevados do que aqueles dos animais tratados com CSA. Assim, o tratamento com CSA reduziu significativamente os níveis de IL-6 no rim em um modelo de pneumonia.
Modelo animal adicional de dor
[0180]A aplicação de uma lâmpada de aquecimento às patas traseiras de camundongos é utilizada para determinar a sensibilidade a estímulos térmicos dolorosos. Durante esses testes, os animais estão despertos e podem se comportar livremente dentro dos limites da gaiola. No ensaio de sensibilidade térmica, o tempo transcorrido antes que o animal afaste a pata da fonte de calor (latência de retirada da pata traseira, HPWL) é registrado como a medida da sensibilidade térmica. Para examinar a influência de agentes sobre o comportamento defensivo, as relações entre dose cumulativa e resposta são testadas, em que uma alíquota de CSA é administrada a cada 60 minutos por injeção intraperitoneal.
Conclusão:
[0181]Além disso, embora o precedente tenha sido descrito em alguns detalhes por meio de ilustrações e exemplos para fins de clareza e compreensão, será entendido pelos técnicos no assunto que inúmeras e várias modificações podem ser efetuadas sem que, contudo, se desviem do espírito da presente invenção. Portanto, deve ser claramente entendido que as formas aqui descritas são ilustrativas apenas e não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção, mas sim a abranger também todas as modificações e alternativas provenientes do verdadeiro âmbito e espírito da invenção.

Claims (17)

1. Uso de pelo menos um composto antimicrobiano catiônico esteroide (CSA) de Fórmula (III), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição para tratar, reduzir, ou prevenir inflamação aguda ou crônica e/ou dor aguda ou crônica associada com uma doença ou um sintoma de doença selecionado dentre mucosite oral, gengivite, periodontite, mucosite gástrica, gastrite, colite, ileíte, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal crônica, síndrome inflamatória do intestino, doença inflamatória do intestino crônica, doença celíaca, colite ulcerativa, úlcera gástrica, úlcera péptica, úlcera bucal, úlcera nasofaríngea, úlcera esofágica, úlcera duodenal, úlcera gastrointestinal, fibrose cística, transtorno autoimune, inflamação mediada por um fator de necrose tumoral ou reabsorção de osso alveolar, o composto de Fórmula (III) compreendendo:
Figure img0028
em que: R3, R7 e R12 são selecionados independentemente do grupo consistindo em aminoalquiloxi e aminoalquilcarboxi; e R18 é selecionado do grupo consistindo em alquilaminoalquila; alcoxicarbonilalquila; alquilcarboniloxialquila; di(alquil)aminoalquila; alquiloxicarbonilalquila; e alquilcarboxialquila.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3, R7 e R12 são selecionados independentemente do grupo consistindo em (C1-C18) aminoalquiloxi substituído ou não substituído e (C1-C18) aminoalquilcarboxi substituído ou não substituído; e R18 é selecionado do grupo consistindo em (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila substituída ou não substituída; (C1-C18) alcoxicarbonil-(C1-C18) alquila substituída ou não substituída; (C1-C18) alquilcarboniloxi-(C1-C18) alquila substituída ou não substituída; di(C1-C18 alquil)aminoalquila substituída ou não substituída; (C1C18) alquiloxicarbonilalquila substituída ou não substituída; e (C1-C18) alquilcarboxi- (C1-C18) alquila substituída ou não substituída.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3, R7 e R12 são independentemente selecionados do grupo que consiste em (C1-C18) aminoalquiloxi não substituído e (C1-C18) aminoalquilcarboxi não substituído; e R18 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituída; (C1-C18) alcoxicarbonil-(C1-C18) alquila não substituída; (C1C18) alquilcarboniloxi-(C1-C18) alquila não substituída; di(C1-C18 alquil)aminoalquila não substituída; (C1-C18) alquiloxicarbonilalquila não substituída e (C1-C18) alquilcarboxi-(C1-C18) alquila não substituída.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3, R7 e R12 são selecionados independentemente do grupo que consiste em (C1-C5) aminoalquiloxi não substituído e (C1-C5) aminoalquilcarboxi não substituído; e R18 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C16) alquilcarboxi-(C1-C5) alquila não substituída, (C1-C16) alcoxycarbonil-(C1-C5) alquila não substituída, (C1C16) alquilcarboniloxi-(C1-C5) alquila não substituída, di(C1-C5 alquil)amino-(C1-C5) alquila não substituída, (C1-C16) alquiloxicarbonil-(C1-C5) alquila não substituída; e (C1-C16) alquilcarboxi-(C1-C5) alquila não substituída.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R3, R7 e R12 são iguais.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R3, R7 e R12 são um dentre aminoalquiloxi ou aminoalquilcarboxi.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R3, R7 e R12 são selecionados independentemente do grupo consistindo em amino-C3-alquiloxi e amino-C3-alquil- carboxi; e R18 é selecionado do grupo consistindo em C8-alquilamino-C5-alquila; C8- alcoxi-carbonil-C4-alquila; C10-alcoxi-carbonil-C4-alquila; di-(C5-alquil)amino-C5- alquila; C13-alquilamino-C5-alquila; C6-alcoxi-carbonil-C4-alquila; C6-alquil-carboxi-C4- alquila; e C16-alquilamino-C5-alquila.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto CSA de Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto CSA de Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é:
Figure img0032
um sal farmaceuticamente aceitável destes.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de cloridrato.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de monocloridrato, um sal de dicloridrato, um sal de tricloridrato ou um sal de tetracloridrato.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um antibiótico não CSA.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o antibiótico não CSA é um antibiótico selecionado do grupo consistindo em aminoglicosídeo, ansamicina, carbacefem, carbapenêmico, cefalosporina, glicopeptídeo, lincosamida, lipopeptídeo, macrolídeo, monobactâmico, nitrofurano, oxazolidonona, penicilina, polipeptídeo, quinolona, sulfonamida e tetraciclina.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o CSA, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é complexado com albumina ou um tensoativo.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o tensoativo é um ou mais tensoativos poloxâmero, em que a razão do um ou mais tensoativos poloxâmeros para CSA está entre cerca de 50 a 1 a cerca de 1 a 50, tal como em que a razão do um ou mais poloxâmeros para CSA está entre cerca de 30 a 1 e cerca de 3 a 1.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o um ou mais poloxâmeros é entre cerca de 10% a cerca de 40% em peso da composição, tal como entre cerca de 20% a cerca de 30% em peso da composição, e em que a composição contém menos de 20% em peso do CSA ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor é selecionada dentre dor nociceptiva, neuropática, fantasma, psicogênica, episódica ou incidental.
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