CN105209465A - 治疗炎症、自身免疫性疾病和疼痛的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了治疗、减少或预防例如口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、囊性纤维化、自身免疫性疾病或疼痛的疾病或症状的方法，其包括鉴别需要治疗的患者和施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或者其药学上可接受的盐。本文还考虑包括这种组合物和关于这种方法的使用说明的试剂盒。

Description

治疗炎症、自身免疫性疾病和疼痛的方法
背景
技术领域
用于治疗例如口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、自身免疫性疾病和/或疼痛的某些疾病和症状的阳离子类固醇抗菌剂(“CSA”)化合物。
相关技术的描述
炎症是对例如病原体、受损细胞或刺激物的有害刺激的生物响应。因此，炎症是非特异性防御系统的重要组成部分。急性炎症的经典症状是疼痛(痛)、热(灼热)、泛红(发红)、肿胀(肿瘤)和功能丧失。虽然感染由微生物引起，然而炎症是受感染的受试者对病原体的响应之一。
炎症可分类为急性或慢性的。急性炎症是身体对有害刺激的初始响应，并通过血浆和白细胞(尤其是粒细胞)从血液到受伤组织的运动增加实现。生化事件的级联使炎症反应传播和成熟，涉及局部血管系统、免疫系统和受伤组织内的各种细胞。拖延的炎症，称为慢性炎症，导致存在于炎症部位的细胞的类型渐进转变，并且特征在于组织在炎症过程同时破坏和愈合。
组织的渐进性破坏会危害生物体的存活。然而，慢性炎症也能导致许多疾病，例如枯草热、牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和甚至癌症(例如，胆囊癌)。正是出于这个原因，通常身体严密地控制炎症。
牙周病，例如口腔粘膜炎、牙龈炎和牙周炎，是最常见的疾病之一，据估计其严重类型折磨美国人口的10％。细菌侵入在牙周病中起到必不可少的作用。细菌也引发宿主组织表达免疫炎症响应，而这个过程可以导致牙槽骨吸收、结缔组织丧失、牙周袋的形成和最终的牙齿丧失。其它疾病的特征是宿主的炎症反应。这样的疾病包括，但不限于：胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、囊性纤维化、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡和胃肠道溃疡。因此，需要开发用于治疗这些疾病的新方法。
很多，但不是全部，引起炎症反应的疾病牵涉自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是免疫系统错误地攻击和破坏健康的身体组织时发生的病况。在具有自身免疫性疾病的患者中，免疫系统无法辨别健康的身体组织和抗原之间的差异。结果是破坏正常人体组织的免疫响应。是什么原因导致免疫系统不再辨别健康的身体组织和抗原之间的差异是未知的。一种理论认为，某些微生物(如细菌或病毒)或药物可能会引发一些变化，尤其是在拥有更容易获得自身免疫性疾病的基因的人类中。无论如何，需要新的治疗方法来帮助患有这些疾病的患者。
如前所述，疼痛往往是急性炎症的征兆(但不是所有的疼痛均由炎症引起)。疼痛可分成两大类-急性和慢性的。急性疼痛的典型特征是发作快、强烈和持续时间短。然而，慢性疼痛往往是持久性的，如与炎症、关节炎等相关的疼痛。慢性疼痛也可能导致个体显示出对疼痛刺激增强的敏感性(痛觉过敏)；对正常非疼痛刺激的疼痛感觉(异常性疼痛)；灼热感和不寻常的伤害性描述语(刺痛、锐痛、搏动痛等)。此外，慢性疼痛也可能具有另外的生理后果，如产生疼痛(肌筋膜疼痛或神经根痛)的触发点或交感神经营养不良(热/冷四肢、关节僵硬或骨脱矿化)。虽然存在用于治疗疼痛的各种方法和物质，然而这样的方法常常是不方便的或者该物质损害患者的运动功能和/或可能导致上瘾。此外，许多对急性疼痛的治疗方法可能是上瘾的，因此，不适合长期使用。因此，需要新的疼痛治疗方法和物质。
发明内容
一些实施方案描述了治疗、减少或预防选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、自身免疫性疾病或疼痛的疾病或症状的方法，其包括：鉴定需要治疗、减少或预防选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、囊性纤维化、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、自身免疫性疾病或疼痛的疾病或症状的患者；和施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述CSA是具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
环A，B，C和D各自是饱和的，或完全地或部分地不饱和的，条件是环A，B，C和D中的至少两个是饱和的；
m，n，p和q各自为0或1；
R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，取代的或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的叠氮基烷氧基，取代或未取代的氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，取代或未取代的季铵基烷基羧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，以及P.G.是氨基保护基；以及当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，胍基烷氧基和胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.是氨基保护基团，条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17和R18中的至少两个或三个各自选自由取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基羧基酰氨基，季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)羟烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代的或未取代的C2-C6炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，和P.G.是氨基保护基；当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)羟烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基，取代或未取代的(C2-C6)烯基，取代的或未取代的(C2-C6)炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，和(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5是任意氨基酸的侧链，以及P.G.是氨基保护基；条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基，取代的或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基酰氨基，取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点处的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自具有式(II)的化合物：
在一些实施方案中，其中，环A，B，C和D各自是饱和的。
在一些实施方案中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；以及R1，R2，R4，R5，R6，R8，R9，R10，R11，R13，R14，R15，R16，和R17各自选自由氢和未取代的(C1-C6)烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C6)烷基，未取代的(C1-C6)羟烷基，未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基，(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷氧基，未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)胍基烷氧基，未取代的(C1-C16)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1，R2，R4，R5，R6，R8，R10，R11，R14，R16，和R17各自是氢；以及R9和R13各自为甲基。在一些实施方案中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧基烷基组成的组。在一些实施方案中，R3，R7和R12各自选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；以及R18选自由烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基氧基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧基烷基组成的组。在一些实施方案中，R3，R7和R12是相同的。在一些实施方案中，R3，R7和R12是氨基烷氧基。在一些实施方案中，R18是烷基氨基烷基。在一些实施方案中，R18是烷氧基羰基烷基。在一些实施方案中，R18是二(烷基)氨基烷基。在一些实施方案中，R18是烷基羧基烷基。在一些实施方案中，R3，R7和R12是氨基烷基羧基。在一些实施方案中，R18是烷基氨基烷基。在一些实施方案中，R18是烷氧基羰基烷基。在一些实施方案中，R18是二(烷基)氨基烷基。在一些实施方案中，R18是烷基羧基烷基。在一些实施方案中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C10-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；和C16-烷基氨基-C5-烷基组成的组。在一些实施方案中，m，n，和p各自为1且q为0。
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自具有式(III)的化合物：
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，具有式(III)的化合物或其药学可接受的盐是
在一些实施方案中，具有式(III)的化合物或其药学可接受的盐是
在一些实施方案中，具有式(III)的化合物或其药学可接受的盐是
在一些实施方案中，具有式(III)的化合物或其药学可接受的盐是
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐或四盐酸盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用抗生素。在一些实施方案中，抗生素是非CSA抗生素。
在一些实施方案中，进一步施用抗生素。在一些实施方案中，所述抗生素选自由氨基糖苷类、安沙霉素、碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可酰胺、脂肽、大环内酯物、单酰胺菌素(monbactam)、硝基呋喃、恶唑烷酮、青霉素、多肽、喹诺酮、磺酰胺和四环素组成的组。
在一些实施方案中，该方法进一步包括施用非CSA抗炎剂。
在一些实施方案中，所述CSA抑制牙槽骨的吸收。在一些实施方案中，所述CSA抑制炎症。在一些实施方案中，所述CSA抑制肿瘤坏死因子介导的炎症。
在一些实施方案中，所述CSA与白蛋白或表面活性剂络合。在一些实施方案中，所述CSA与一种或多种泊洛沙姆表面活性剂络合。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆表面活性剂为片状泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆表面活性剂具有分子量为约3600g/mol的聚氧丙烯中央疏水链并具有约70％的聚氧乙烯含量。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为约50:1至约1:50。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为约30:1至约3:1。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆占对患者施用的制剂的约10％至约40％(重量)。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆占制剂的约20％至约30％(重量)。在一些实施方案中，以包含少于约20％(重量)的CSA的制剂施用CSA。
在一些实施方案中，通过测量生物标记或将来自患者的样品置于患者中的伴随诊断设备来选择CSA。在一些实施方案中，所述生物标记为对CSA的细胞响应或所述伴随诊断设备测量对CSA的细胞响应。在一些实施方案中，所述细胞响应是与炎症相关的mRNA水平的变化。
在一些实施方案中，所述疾病是口腔粘膜炎。在另一个实施方案中，所述疾病是牙龈炎。在一些实施方案中，所述疾病是牙周炎。在一些实施方案中，所述疾病是胃粘膜炎。在一些实施方案中，所述疾病是胃炎。在一些实施方案中，所述疾病是结肠炎。在一些实施方案中，所述疾病是回肠炎。在一些实施方案中，所述疾病是克罗恩病。在一些实施方案中，所述疾病是慢性炎症性小肠病。在一些实施方案中，所述疾病是炎症性肠综合症。在一些实施方案中，所述疾病是慢性炎症性肠病。在一些实施方案中，所述疾病是乳糜泻。在一些实施方案中，所述疾病是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述疾病是胃溃疡。在一些实施方案中，所述疾病是消化性溃疡。在一些实施方案中，所述疾病是颊溃疡。在一些实施方案中，所述疾病是鼻咽溃疡。在一些实施方案中，所述疾病是食管溃疡。在一些实施方案中，所述疾病是十二指肠溃疡。在一些实施方案中，所述疾病是胃肠道溃疡。在一些实施方案中，所述疾病是自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述症状是疼痛。在一些实施方案中，所述症状是由选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、囊性纤维化、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠溃疡的疾病引起的、或与这些疾病相关或者关联的疼痛。
在一些实施方案中，所述疼痛是伤害性、神经性、幻觉的、心理性、突发性疼痛或偶发性疼痛。在一些实施方案中，所述疼痛是急性或慢性的。在一些实施方案中，所述治疗、减轻或预防疾病或症状独立于CSA抗菌活性。在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。一些实施方案描述了CSA组合物，其包含CSA和一种或多种泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述组合物包含少于约20％(重量)的CSA；以及约10％至约40％(重量)的一种或多种泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述组合物包含少于约10％(重量)的CSA；以及约20％至约30％(重量)的一种或多种泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为约30:1至约3:1。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆表面活性剂是片状泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆表面活性剂具有分子量为3600g/mol的聚氧丙烯中央疏水链并具有约70％的聚氧乙烯含量。在一些实施方案中，所述组合物还包含白蛋白。
详细说明
现将通过引用一些更详细的实施方案描述本文所公开的实施方案，偶尔参照任何可适用的附图。然而，这些实施方案可能以不同的形式呈现，并且不应被解释为限于在此阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案从而使得本公开将是彻底的和完整的，并且将充分地传达所述实施方案的范围给本领域的技术人员。
定义：
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有这些实施方案所属的领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。本文的说明书中使用的术语仅用于描述具体实施方案并且不旨在限制实施方案。如在说明书和所附的权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”，“一个(an)”和“所述”也意图包括复数形式，除非上下文另外明确指出。所有出版物，专利申请，专利和本文提及的其它参考文献都通过引用整体并入本文。
本申请中尤其是所附的权利要求中所使用的术语和短语和它们的变体，除非另有明确说明，应被解释为开放式的而不是限制性的。作为前述的实例，术语“包括(including)”应被理解为表示“包括，但不限于”，“包括但不限于”等；如本文所用术语“包括(comprising)”与“包括”，“含有”或“特征在于”同义，并且是包含性的或开放式的，并且不排除另外的，未陈述的要素或方法步骤；术语“具有”应该被解释为“至少具有”；术语“包括(includes)”应该被解释为”包括但不限于”；术语“实施例”用于提供所讨论的条目的示例性实例，不是其穷举或限制性罗列；如“优选地”，“优选的”，“期望的”或“可取的”的术语以及具有类似含义的词语的使用不应被理解为暗示某些特征对于本发明的结构或者功能是关键的，必要的，或甚至重要的，而是仅仅旨在强调可以或者不可以在特定的实施方案中使用的可选的或者附加的特征。另外，术语“包括”是要与短语“至少具有”或“至少包括”同义地解释。当在方法的上下文中使用时，术语“包括”是指该方法至少包括所述的步骤，但可以包括附加的步骤。当在化合物，组合物或设备的上下文中使用时，术语“包括”是指该化合物，组合物或设备至少包括所引述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。同样地，与连接词“和”连接的一组条目不应被理解为要求那些项目中的每一个存在于该分组中，而是应该被解读为“和/或”，除非另有明确说明。同样地，与连接词“或”连接的一组条目不应当被理解为要求组之间的相互排他性，而是应该被解读为“和/或”，除非另有明确说明。
应该理解的是，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指示绝对的立体化学，则每个中心可以独立地为R-构型或S-构型或它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯，对映体富集，外消旋混合物，非对映体纯，非对映体富集的或立体异构的混合物。此外，可以理解的是，在具有产生可以被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的本文所述的任何化合物中，每个双键可以独立地为E或Z或其混合物。
同样地，可以理解的是，所描述的任何化合物中，所有的互变异构形式也意欲包括在内。
应当理解，在本文公开的化合物具有未填充的化合价的情况下，则化合价要被氢或其同位素，例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)填充。
应当理解，本文所述的化合物可进行同位素标记。用如氘的同位素取代可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优点，诸如，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低。如在化合物结构中表示的各化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中氢原子可以被明确公开或理解为存在于该化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置上，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于：氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文提及的化合物包括所有可能的同位素形式，除非上下文另有明确说明。
应当理解，本文描述的方法和组合物包括结晶形式(也称为多晶型物，其包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列)，非晶相，盐，溶剂合物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化形式存在，带有药学上可接受的溶剂，例如水，乙醇，或类似物。在其他实施方案中，本文描述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且可以在用例如水，乙醇等药学上可接受的溶剂结晶化的工艺过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化的以及溶剂化的形式存在。一般而言，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
除非另有说明，表达说明书和权利要求中使用的成分的量、反应条件等的所有数字在所有情况下都应该被理解为通过术语“约”修饰的。因此，除非有相反的指示，在说明书和所附的权利要求中列举的数字参数是可以基于本实施方案所试图达到的期望属性而改变的近似值。最起码，以及并非试图将具有等同原则的申请限制到权利要求的范围，应该根据有效数字的数量和普通的舍入方法解释每个数值参数。
尽管阐述实施方案的宽范围的数值范围和参数是近似值，但尽可能精确地报告在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值固有地包含必然由在它们各自的试验测量中发现的标准偏差产生的某些误差。在整个本说明书和权利要求书中提供的每一数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每一较窄数值范围，就像这样的较窄数值范围在本文中明确写出一样。当提供一个数值范围时，应该理解，上限和下限以及该范围的上限和下限之间的每个中间值均涵盖在实施方案之内。
如本文所用，任何(多个)“R”基团，如，但不限于，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，和R18代表可以被连接到指定的原子的取代基。除非另有规定，R基团可以是取代或未取代的。
如本文所用的“环”可以是杂环或碳环。本文所用的术语“饱和的”是指环中的每个原子均是氢化的或取代的从而填满每个原子的化学价的环。本文所用的术语“不饱和的”是指其中环的各原子的化合价可以不填充有氢或其他取代基的环。例如，稠环中的相邻碳原子可以彼此以双键结合。不饱和也可包括删除以下对中的至少一个并以双键完成在这些已删除的位置上的环碳原子的化合价；如R5和R9，R8和R10；以及R13和R14。
当一个基团被描述为“取代的”时，该基团可以被一个，两个，三个或更多个指定的取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每个取代一个氢原子。如果未指定取代基，则意思是所指定的“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述一个或者多个基团单独地和独立地选自烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环炔基，酰基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，氨基酸，芳基，杂芳基，杂脂环基，芳烷基，杂芳烷基，(杂脂环基)烷基，羟基，保护的羟基，烷氧基，芳氧基，酰基，巯基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素(例如，F，Cl，Br和I)，硫代羰基，O-氨基甲酰，N-氨基甲酰，O-硫代氨基甲酰，N-硫代氨基甲酰，C-酰氨基，N-酰氨基，S-亚磺酰氨基，N-亚磺酰氨基，C-羧基，保护的C-羧基，O-羧基，异氰酸基，硫代氰酸基，硫代异氰酸基，硝基，氧代，甲硅烷基，氧硫基，亚磺酰基，磺酰基，卤代烷基，卤代烷氧基，三卤代甲磺酰基，三卤代甲磺酰胺基，氨基，单取代的氨基和二取代的氨基，RaO(CH2)mO-，Rb(CH2)nO-，RcC(O)O(CH2)pO-，和其受保护的衍生物。所述取代基可以一个以上的连接点连接到基团。例如，芳基可在两个连接点被杂芳基取代以形成稠合的多环芳环体系。联苯和萘是被第二芳基取代的芳基的两个实例。
如本文所用，“Ca”或者“Ca至Cb”，其中的“a”和“b”是整数，是指烷基，烯基或炔基中的碳原子的数量，或环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基或杂脂环基团的环中的碳原子的数量。即，烷基，烯基，炔基，环烷基的环，环烯基的环，环炔基的环，芳环，杂芳基的环或者杂脂环基的环可以包含从“a”到“b”个(包含性的)碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳原子的所有烷基，即，CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，(CH3)2CH-，CH3CH2CH2CH2-，CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果对于烷基，烯基，炔基，环烷基环烯基，环炔基，芳基，杂芳基或杂脂环基未指定“a”和“b”，则假定在这些定义中描述的最宽范围。
如本文所使用的，“烷基”是指包含完全饱和的(不含双键或三键)的烃基的直链或支链烃链。该烷基可具有1至25个碳原子(无论何时在本文中出现，如“1至25”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1至25个碳原子”是指该烷基可由1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，直到并包括25个碳原子组成，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的情况下术语“烷基”的出现)。该烷基也可以是具有1至15个碳原子的中等大小的烷基。该烷基也可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以被指定为“C4”或“C1-C4烷基”或类似的指定。仅通过举例的方式，“C1-C4烷基”表示在烷基链中具有一个至四个碳原子，即，该烷基链选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。该烷基可被取代或未被取代。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基。该烯基可具有2至25个碳原子(无论何时在本文中出现，如“2至25”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”是指该烯基可由2个碳原子，3个碳原子，4个碳原子等，直到并包括25个碳原子组成，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的情况下术语“烯基”的出现)。烯基也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的烯基。烯基也可以是具有1至6个碳原子的低级烯基。化合物的烯基可被指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的指定。烯基可以是未取代或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基。该炔基可具有2至25个碳原子(无论何时在本文中出现，如“2至25”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”是指该炔基可由2个碳原子，3个碳原子，4个碳原子等，直到并包括25个碳原子组成，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的情况下术语“炔基”的出现)。炔基也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的炔基。炔基也可以是具有2至6个碳原子的低级炔基。化合物的炔基可被指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的指定。炔基可以是未取代或取代的。
如本文所用，“芳基”是指在所有的环中具有完全离域的π电子体系的碳环(全部为碳)的单环或多环芳环体系(包括稠环体系，其中两个碳环共用化学键)。芳基中的碳原子的数目可以变化。例如，芳基可以是C6-C14芳基，C6-C10芳基，或C6芳基(尽管C6-C10芳基的定义包括未指定数值范围时“芳基”的出现)。芳基的实例包括，但不限于苯，萘和薁。芳基可被取代或未被取代。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的芳基。芳烷基可以具有6-20个碳原子(无论何时在本文中出现，如“6至20”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“6-20个碳原子”是指该芳烷基可由6个碳原子，7个碳原子，8个碳原子等，直到并包括20个碳原子组成，尽管本定义还包括在未指定数字范围的情况下术语“芳烷基”的出现)。芳烷基的低级亚烷基和芳基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基，2-苯基烷基，3-苯基烷基，和萘基烷基。
“低级亚烷基”指的是C1-C25直链烷基联结基团(tetheringgroup)，如-CH2-联结基团，形成键以通过其末端碳原子连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。可以通过用“取代的”定义中列举的(多个)取代基替换低级亚烷基的一个或者多个氢来取代低级亚烷基。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(不含双键或三键)的单或多环烃环体系。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合的方式连接在一起。环烷基可包含(多个)环中的3至10个原子或者(多个)环中的3至8个原子。环烷基可以是未取代或取代的。典型的环烷基包括，但不以任何方式限定于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或者多个双键的单或多环烃环体系；但是，如果存在多于一个的双键，那么这些双键不能在所有环中形成完全离域的π电子体系(否则该基团将是“芳基”，如本文定义的)。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烯基可以是未取代或取代的。
如本文所用，“环炔基”是指在至少一个环中含有一个或多个三键的单或多环烃环体系。如果存在多于一个的三键，那么这些三键不能在所有环中形成完全离域的π电子体系。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环炔基可以是未取代或取代的。
如本文所用，“烷氧基(alkoxy)”或“烷基氧基(alkyloxy)”指的是式-OR，其中，R是如上所定义的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基或环炔基。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基(异丙氧基)，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是取代或未取代的。
如本文所用，“酰基”指的是作为取代基经由羰基连接的氢，烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基。实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，和丙烯酰基。酰基可以是取代或未取代的。
如本文所用，“烷氧基烷基(alkoxyalkyl)”或“烷基氧基烷基(alkyloxyalkyl)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的烷氧基。实例包括带有本文中定义的术语烷基和烷氧基的烷基-O-烷基-和烷氧基-烷基-。
如本文所用，“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子由羟基取代的烷基。示例性的羟烷基包括，但不限于，2-羟乙基，3-羟丙基，2-羟丙基，和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是取代或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子由卤素取代的烷基(例如，单卤代烷基，二卤代烷基和三卤代烷基)。这类基团包括但不限于，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和1-氯-2-氟甲基，2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代或未取代的。
如本文所使用的术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“羰基”或“氧代”基团是指C＝O基团。
如本文所使用的术语“叠氮基”是指-N3基团。
如本文所用，“氨基烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的氨基。实例包括带有本文中定义的术语烷基的H2N-烷基-。
如本文所用，“烷基羧基烷基”指的是作为取代基连接到羧基的烷基，所述羧基作为取代基连接到烷基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的烷基-C(＝O)O-烷基-和烷基-O-C(＝O)-烷基-。
如本文所用，“烷基氨基烷基”是指作为取代基连接到氨基的烷基，所述氨基作为取代基连接到烷基。实例包括烷基-NH-烷基-，带有本文所定义的术语烷基。
如本文所用，“二烷基氨基烷基”或“二(烷基)氨基烷基”是指每个都作为取代基连接到氨基的两个烷基，所述氨基作为取代基连接到烷基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的
如本文所用，“烷基氨基烷基氨基”指的是作为取代基连接到氨基的烷基，该氨基作为取代基连接到烷基，该烷基作为取代基连接到氨基。实例包括烷基-NH-烷基-NH-，带有如本文所定义的术语烷基。
如本文所用，“烷基氨基烷基氨基烷基氨基”指的是作为取代基连接到氨基的烷基，该氨基作为取代基连接到烷基，该烷基作为取代基连接到氨基，该氨基作为取代基连接到烷基。实例包括烷基-NH-烷基-NH-烷基-，带有如本文所定义的术语烷基。
如本文所用，“芳基氨基烷基”是指作为取代基连接到氨基的芳基，所述氨基作为取代基连接到烷基。实例包括芳基-NH-烷基-，带有如本文所定义的芳基和烷基。
如本文所用，“氨基烷氧基”指的是作为取代基连接到烷氧基的氨基。实例包括H2N-烷基-O-和H2N-烷氧基-，带有如本文所定义的术语烷基和烷氧基。
如本文所用，“氨基烷氧基烷基”指的是作为取代基连接到烷氧基的氨基，所述烷氧基作为取代基连接到烷基。实例包括带有本文所定义的术语烷基和烷氧基的H2N-烷基-O-烷基-和H2N-烷氧基-烷基-。
如本文所用，“氨基烷基羧基”指的是作为取代基连接到烷基的氨基，所述烷基作为取代基连接到羧基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的H2N-烷基-C(＝O)O-和H2N-烷基-O-C(＝O)-。
如本文所用，“氨基烷基氨基羰基”指的是作为取代基连接到烷基的氨基，该烷基作为取代基连接到氨基，该氨基作为取代基连接到羰基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的H2N-烷基-NH-C(＝O)-。
如本文所用，“氨基烷基甲酰胺基”指的是作为取代基连接到烷基的氨基，该烷基作为取代基连接到羰基，该羰基作为取代基连接到氨基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的H2N-烷基-C(＝O)-NH-。
如本文所用，“叠氮基烷氧基”指的是作为取代基连接到烷氧基的叠氮基。实例包括带有本文所定义的术语烷基和烷氧基的N3-烷基-O-和N3-烷氧基-。
如本文所用，“氰基烷氧基”指的是作为取代基连接到烷氧基的氰基。实例包括带有本文所定义的术语烷基和烷氧基的NC-烷基-O-和NC-烷氧基-。
如本文所用，“胍基烷氧基”指的是作为取代基连接到烷氧基的胍基。实例包括带有本文所定义的术语烷基和烷氧基的
如本文所用，“胍基烷基羧基”指的是作为取代基连接到烷基的胍基，该烷基作为取代基连接到羧基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的
如本文所用，“季铵基烷基羧基”指的是作为取代基连接到烷基的季铵化的氨基，该烷基作为取代基连接到羧基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的
如本文所用的术语“卤原子”或“卤素”是指元素周期表的第7栏的辐射稳定的原子中的任何一种，如氟，氯，溴和碘。
如果未指定取代基的数目(例如卤代烷基)，则可以存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。
如本文所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准的氨基酸)，包括但不限于，α-氨基酸，β-氨基酸，γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基酸的实例包括，但不限于，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外例子包括，但不限于，鸟氨酸，羟丁赖氨酸(hypusine)，2-氨基异丁酸，脱氢丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，β-丙氨酸，α-乙基-甘氨酸，α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
连接基是用于将一个类固醇链接到另一个类固醇的二价部分。在一些实施方案中，连接基用于链接第一CSA和第二CSA(其可以是相同或不同的)。连接基的实例是(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基。
本文所使用的术语“P.G.”或“保护基”或者“(多个)保护基”是指添加到分子中以便防止分子中的现有基团发生不希望的化学反应的任何原子或原子团。保护基团的实例在T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3.Ed.JohnWiley&Sons,1999和J.F.W.McOmie,ProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPress,1973中描述，出于公开合适的保护基的有限目的，这两者在此通过引用并入本文。可以以这样的方式选择保护基部分，即它们对某些反应条件稳定并且利用本领域已知的方法在方便的阶段容易地被去除。保护基的非限制性列表包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧羰基(BOC)，乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(如甲氧基甲基醚)；取代的乙醚；取代的苄基醚；四氢吡喃醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基氧基甲基，[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮(如二甲基乙缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二恶烷，1,3-二氧戊环，以及本文所述的那些)；无环缩醛；环状缩醛(例如，本文描述的那些)；无环半缩醛；环状半缩醛；环状二硫缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二噻茂烷)；原酸酯(例如，本文描述的那些)和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；和本文所述的那些)。氨基保护基是本领域技术人员所熟知的。一般来说，保护基的种类并非是关键的，只要它对化合物的其他位置上的任何随后的(多个)反应的条件稳定并且可以在合适的时候被去除而不会不利地影响分子的其余部分。另外，在实质性的合成转化完成之后，保护基可以被取代成另一种。显然，当一种化合物仅仅由于本文公开的的化合物的一个或者多个保护基被不同的保护基取代而不同于所公开的化合物时，该化合物也在本公开的范围内。
化合物：
本文和美国专利第6,350,738，6,486,148，6,767,904，7,598,234和7,754,705号(其通过引用并入本文)一般性地或者具体地描述了根据本公开可用的化合物。化合物包括类固醇衍生物，例如阳离子类固醇抗菌剂(“CSA”，也被称为塞拉集宁或阳离子选择性抗菌剂)，其表现出与治疗、减少或预防如口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、囊性纤维化、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、自身免疫性疾病和/或疼痛的疾病或症状相关的一种或多种抗炎特性、自身免疫缓解特性或止痛特性。本领域技术人员将认出在本文列出的通式内的化合物。具有与治疗、减少或预防如口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、囊性纤维化、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、自身免疫性疾病和/或疼痛的疾病或症状相关的一种或多种抗炎特性、自身免疫缓解特性或止痛特性的本公开的其他化合物被描述并且可以使用本文阐述以及本领域中的测定法来表征。
方法和用途：
我们已发现，CSA可用于调节炎症反应。因此，本文公开了通过对需要的患者施用一种或多种CSA来治疗、减少或抑制炎症或炎症反应的方法。在我们发现的过程中，我们也发现CSA可用于治疗与炎症有关的疼痛。特别是，我们已发现，CSA可用于治疗口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡或胃肠道溃疡中的一种或者多种，或与所述疾病相关的疼痛。其中一些疾病是自身免疫性疾病。如前面和一般的描述，自身免疫性疾病涉及当免疫系统错误地攻击并破坏健康的身体组织时发生的病况。这样的自身免疫性疾病包括乳糜泻、某些类型的关节炎(如反应性和风湿性的)、格雷夫斯病等。
本文公开了治疗选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、或胃肠道溃疡的疾病的方法，其包括鉴定需要治疗的患者和施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐。本文还公开了减少、治疗或缓解与口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡或胃肠道溃疡相关、从这些疾病衍生或者引起的疼痛的方法。本文还公开了减少、治疗或缓解自身免疫性疾病的方法。
囊性纤维化的特点是反复肺部感染和感染肺组织中的慢性炎症。IL-6是这种感染的标志物。用CSA治疗可以降低IL-6水平；并且囊性纤维化患者中的IL-6和/或其他促炎性细胞因子的这种减少可以降低囊性纤维化症状的严重程度、减少肺疤痕和其他长期不良后果并提高患者的舒适性和生活质量。
此外，我们的关于疼痛的初步观察已导致令人惊奇的发现，即CSA通常能有效管理疼痛，而不是与炎症相关的疼痛。因此，本文公开了治疗、减少或预防疼痛的方法，其包括鉴定需要所述治疗的患者和施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述疼痛为伤害性、神经性、幻觉的、心理性、突发性疼痛或偶发性疼痛。在一些实施方案中，所述疼痛是急性的。在其他实施方案中，所述疼痛是慢性的。在一些实施方案中，所述疼痛是产生疼痛的触发点。在其他实施方案中，所述疼痛是交感神经营养不良。在一些实施方案中，遭受疼痛的患者已尝试一种或多种失败的疼痛疗法(如针刺疗法或例如阿片类药物的药物)。
一些实施方案是治疗、减少或预防选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、自身免疫性疾病或疼痛的疾病或症状的方法，其包括：鉴定需要治疗、减少或防止选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、囊性纤维化、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、自身免疫性疾病或疼痛的疾病或症状的患者；和施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐以治疗口腔炎症性疾病。这些疾病具体包括口腔粘膜炎、牙龈炎和牙周炎。在一些实施方案中，施用CSA以防止这种口腔炎症性疾病，特别是口腔粘膜炎、牙龈炎或牙周炎。在其他实施方案中，施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐以治疗胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、自身免疫性疾病以及胃肠道溃疡。在一些实施方案中，施用CSA以防止这样的疾病，特别是胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎和溃疡发展。在一些实施方案中，施用CSA以治疗与这些疾病相关的疼痛。
本文公开的一些实施方案涉及治疗、减少或预防选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、自身免疫性疾病或疼痛的疾病或症状的方法，其包括施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，环A，B，C和D各自是饱和的，或完全地或部分地不饱和的，条件是环A，B，C和D中的至少两个是饱和的；m，n，p和q各自为0或1；R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，取代的或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的叠氮基烷氧基，取代或未取代的氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，取代或未取代的季铵基烷基羧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，以及P.G.是氨基保护基；以及当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的叠氮基烷氧基，取代或未取代的氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.是氨基保护基团；条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基羧基酰氨基，取代或未取代的季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的叠氮基烷氧基，取代或未取代的氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16和R18各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)羟烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基，取代或未取代的(C2-C6)烯基，取代的或未取代的(C2-C6)炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，和P.G.是氨基保护基；而且当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)羟烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基，取代或未取代的(C2-C6)烯基，取代的或未取代的(C2-C6)炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，二(C1-C18烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5是任意氨基酸的侧链，以及P.G.是氨基保护基；条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基，取代的或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基酰氨基，取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；以及当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点处的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，具有式(I)的CSA或其药学上可接受的盐由式(II)表示：
在一些实施方案中，其中，环A，B，C和D各自是饱和的。
在一些实施方案中，环A，B，C和D中的一个或者多个是杂环。
在一些实施方案中，环A，B，C和D是非杂环。
在一些实施方案中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；以及R1，R2，R4，R5，R6，R8，R9，R10，R11，R13，R14，R15，R16，和R17各自选自由氢和未取代的(C1-C6)烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C6)烷基，未取代的(C1-C6)羟烷基，未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷氧基，未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)胍基烷氧基，未取代的(C1-C16)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1，R2，R4，R5，R6，R8，R10，R11，R14，R16，和R17各自是氢；以及R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧基烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7和R12各自选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；以及R18选自由烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基氧基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧基烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7和R12是相同的。
在一些实施方案中，R3，R7和R12是氨基烷氧基。
在一些实施方案中，R3，R7和R12是氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R18是烷基氨基烷基。
在一些实施方案中，R18是烷氧基羰基烷基。
在一些实施方案中，R18是二(烷基)氨基烷基。
在一些实施方案中，R18是烷基羧基烷基。
在一些实施方案中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；和C16-烷基氨基-C5-烷基组成的组。
在一些实施方案中，m，n，和p各自为1且q为0。
在一些实施方案中，具有式(I)的所述CSA或其药学上可接受的盐由式(III)表示：
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐是：
在一些实施方案中，所述CSA或其药学可接受的盐是
在一些实施方案中，所述CSA或其药学可接受的盐是
在一些实施方案中，所述CSA或其药学可接受的盐是
在一些实施方案中，所述CSA或其药学可接受的盐是
在一些实施方案中，CSA预防、抑制或减少与选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、自身免疫性病症、疼痛的疾病或者症状相关的症状，或与所述疾病中的一种或多种相关的疼痛。例如，在一些实施方案中，CSA抑制与上述疾病相关的炎症。
在一些实施方案中，CSA抑制由肿瘤坏死因子介导的炎症。在一些实施方案中，CSA抑制、减少或预防牙周韧带或牙槽骨的炎症。在其他实施方案中，CSA抑制、降低或预防牙槽骨吸收。在一些实施方案中，CSA抑制、降低或预防牙槽骨的间断性吸收(episodicresorption)。在其他实施方案中，CSA抑制、降低或预防牙槽骨的连续吸收。在一些实施方案中，CSA促进牙槽骨、牙周韧带或根牙骨质再生。在一些实施方案中，CSA抑制、降低或预防因口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、自身免疫性疾病以及胃肠道溃疡导致的疼痛。在一些实施方案中，CSA抑制、降低或预防疼痛。
在一些实施方案中，CSA的治疗效果源自其类固醇样结构。在其他实施方案中，所述CSA的治疗效果源自其抗菌活性。在一些实施方案中，所述CSA的治疗效果源自抗菌活性和抗炎活性的组合。在其他实施方案中，所述CSA的治疗效果选自抗菌活性和抗疼痛活性的组合。在一些实施方案中，所述CSA的治疗效果源自抗炎活性和抗疼痛活性的组合。在一些实施方案中，所述CSA的治疗效果源自NFKB的调节。在其他实施方案中，所述CSA的治疗效果源自IL-6的调节。在一个实施方案中，施用CSA以降低囊性纤维化患者中的炎症反应，包括但不限于特征为增加的IL-6水平的炎症反应。(对于囊性纤维化和IL-6水平之间的相关性，参见，例如Paats,etal.,J.Cyst.Fibros.2013Jun7p.S1569-1993(13)00078-7)。
药学上可接受的盐
本文公开的化合物和组合物任选地制备为药学上可接受的盐。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是广义的术语，且应被赋予对本领域技术人员而言普通和通常的含义(并且不被限定于特定的或专用的含义)，且是指但不限于不会对其所施用的生物体引起显著的刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐是化合物的酸加成盐。药用盐可以通过使化合物与诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)，硫酸，硝酸，和磷酸等的无机酸反应而获得。药用盐也可以通过使化合物与诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸的有机酸反应而获得，所述有机酸例如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，丙二酸，马来酸，富马酸，三氟乙酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，琥珀酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，烟酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，丁酸，苯乙酸，苯丁酸，丙戊酸，1,2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，或萘磺酸。药用盐也可以通过使化合物与碱反应以形成盐而得到，所述盐诸如铵盐，碱金属盐，如锂、钠或钾盐，碱土金属盐，如钙、镁或铝盐，有机碱的盐，如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇，带有氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐；或无机碱的盐，如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠，或类似的盐。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为单盐酸盐，二盐酸盐，三盐酸盐，或四盐酸盐。
共同施用：
如本文所用，“共同施用”是指同时地或者在施用一种物质之后接着在24小时，20小时，16小时，12小时，8小时，4小时，1小时，30分钟，15分钟，5分钟，1分钟，由任何两个前述数字界定的范围，和/或大约任何上述数字的时间内开始施用第二种物质。
在一些实施方案中，共同施用一种或多种CSA。在其他实施方案中，CSA的共同施用带来它们的治疗益处。在一些实施方案中，共同施用是同时进行的。
在一些实施方案中，对患者施用具有抗菌活性的一种或多种CSA。在一些实施方案中，单种CSA被施用并负责抗菌活性和用于治疗疼痛、口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、囊性纤维化、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、自身免疫性疾病和/或胃肠道溃疡中的任意一种或者多种，和/或与任何上述疾病相关联的疼痛的活性。在一些实施方案中，对患者共同施用具有抗菌活性的一种或多种CSA。在其他实施方案中，对患者施用非CSA抗生素。在其他实施方案中，对患者共同施用非CSA抗生素。这样的剂包括但不限于管理机构批准的抗生素。在一些实施方案中，所述管理机构是食品和药物管理局(FDA)。在其他实施方案中，所述抗生素是氨基糖苷类、安沙霉素、碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可酰胺、脂肽、大环内酯、单酰胺菌素、硝基呋喃、恶唑烷酮、青霉素、多肽、喹诺酮、磺酰胺或四环素。
在一些实施方案中，对患者施用一种或多种非CSA抗炎剂。在一些实施方案中，共同施用所述一种或多种非CSA抗炎剂。这样的剂包括但不限于管理机构批准的抗炎剂。在一些实施方案中，所述管理机构是食品和药物管理局(FDA)。在其他实施方案中，所述抗炎剂是非类固醇抗炎剂(“NSAID”)，如阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬(ibuprogen)、萘普生、罗非考昔等。在一些实施方案中，对乙酰氨基酚与CSA一起施用。在其他实施方案中，所述抗炎剂是甾体抗炎剂，例如泼尼松或泼尼松龙。
在一些实施方案中，CSA可用于治疗与所述疾病状态相关的疼痛。在某些实施方案中，对需要的患者施用或共同施用其他止痛药。这种止痛药包括但不限于管理机构批准的止痛药。在一些实施方案中，所述管理机构是食品和药物管理局(FDA)。止痛药是本领域熟知的并且包括上述NSAIDS和类固醇，以及对乙酰氨基酚、阿片类等。
药物组合物
虽然可以单独施用本文所述的化合物，但是可能优选地是将该化合物配制成药物组合物(即，制剂)。因此，在又一个方面中，提供了在所公开实施方案的方法和用途中有用的药物组合物。更具体地，本文描述的药物组合物可以(尤其是)用于治疗、减少或预防选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡或胃肠溃疡、自身免疫性疾病、疼痛的疾病或症状，和/或与所述疾病相关的疼痛。药物组合物是可以体外或体内或通过这两者对受试者施用以治疗或改善病况的任何组合物。在优选的实施方案中，可以在体内施用药物组合物。受试者可包括一种或多种细胞或组织，或有机体。在一些示例性实施方案中，受试者是动物。在一些实施方案中，动物是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物可以是人类或灵长类动物。哺乳动物包括任何哺乳动物，诸如作为非限制性的实例，牛，猪，绵羊，山羊，马，骆驼，水牛，猫，狗，大鼠，小鼠，和人类。
如本文所用的术语“药学上可接受的”和“生理学上可接受的”是指生物相容的制剂，气体，液体或固体，或它们的混合物，其适合于一种或多种施用途径，体内递送，或接触。制剂是相容的在于它不破坏其中的活性成分(例如，CSA)的活性，或诱导远远超过任何预防或治疗效果或益处的不利的副作用。
在一个实施方案中，药物组合物可以与诸如载体，溶剂，稳定剂，佐剂，稀释剂等的药学上可接受的赋形剂一起配制，取决于施用的具体模式和剂型。通常应该将该药物组合物配制成达到生理上相容的pH，并且可以为pH约3至pH约11，优选pH约3至pH约7，取决于制剂和施用途径。在可选的实施方案中，可以优选的是将pH调整到从约pH5.0至约pH8的范围内。更具体地，该药物组合物可以包括治疗或预防有效量的至少一种如本文所述的化合物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。任选地，所述药物组合物可以包括本文描述的化合物的组合，或者可以包括在细菌感染的治疗或预防中有用的第二活性成分(例如，抗细菌或抗微生物剂)。
例如用于肠胃外或口服施用的制剂最典型的是固体、液体溶液、乳剂或悬浮液，而用于肺部施用的可吸入制剂通常是液体或粉末，粉末制剂通常是优选的。优选的药物组合物还可以被配制成在施用之前与生理学相容的溶剂重构的冻干固体。可选的药物组合物可以配制成糖浆剂，霜剂，软膏剂，片剂，和类似物。
组合物可以含有一种或多种赋形剂。药学上可接受的赋形剂部分地由待施用的特定的组合物决定，以及由用于施用组合物的特定方法确定。因此，存在各种各样的药物组合物的合适的制剂(参见，例如，雷明顿的药物科学)。
合适的赋形剂可以是载体分子，其包括大的，代谢缓慢的大分子，如蛋白质，多糖，聚乳酸，聚乙醇酸，聚合氨基酸，氨基酸共聚物，和非活性病毒颗粒。其它示例性的赋形剂包括如抗坏血酸的抗氧化剂；如EDTA的螯合剂；例如糊精，羟烷基纤维素，羟烷基甲基纤维素，硬脂酸的碳水化合物；如油，水，盐水，甘油和乙醇的液体；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质；和类似物。脂质体也包括在药学上可接受的赋形剂的定义之内。
本文所述的药物组合物可以配制成适合于预期的施用方法的任何形式。例如当打算用于口服使用时，可以制备片剂，锭剂(troche)，糖锭剂(lozenge)，水性或油性悬浮液，非水性溶液，可分散粉末或颗粒(包括微粉化颗粒或纳米颗粒)，乳剂，硬或软胶囊，糖浆剂或酏剂。可根据本领域已知的用于药物组合物的制备的任何方法来制备打算用于口服使用的组合物，并且此类组合物可以包含一种或多种剂，包括甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。
尤其适用于与片剂一起使用的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，例如交联聚维酮、玉米淀粉或藻酸；结合剂，如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料可单独使用或与蜡一起使用。
用于口服使用的制剂还可以呈现为硬胶囊，其中活性成分与例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或者呈现为软胶囊，其中活性成分与例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油的非水性或油性介质混合。
在另一个实施方案中，药物组合物可以配制为悬浮液，所述悬浮液包括与适于制造悬浮液的至少一种药学上可接受的赋形剂混合的实施方案的化合物。
在又一个实施方案中，药物组合物可以配制成适合于通过加入合适的赋形剂制备悬浮液的可分散的粉末和颗粒。
适合关于悬浮液使用的赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶，阿拉伯树胶，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)的分散剂或润湿剂，环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如，硬脂酸聚氧乙烯酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)，环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)；多糖和类多糖化合物(如硫酸葡聚糖)；粘多糖和类粘多糖化合物(如，透明质酸)；和增稠剂，如卡波姆，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。所述悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，如乙酸，甲基和/或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，矿物油，如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，如脱水山梨醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳液也可含有甜味剂和调味剂。可以用甜味剂配制糖浆和酏剂，所述甜味剂例如甘油，山梨醇或蔗糖。这样的制剂也可含有缓和剂，防腐剂，调味剂或着色剂。
此外，药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，如无菌可注射水性乳液或油性悬浮液。可根据已知技术使用如上所述的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该乳液或悬浮液。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,2-丙二醇中的溶液。
该无菌可注射制剂也可以制备为冻干粉末。在可接受的媒介和溶剂中，可以使用的有水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的固定油都可以使用，包括合成的单或二甘油酯。此外，如油酸的脂肪酸同样可用于注射剂的制备。
为了获得药物组合物的稳定的水溶性剂型，本文描述的化合物的药学上可接受的盐可以溶解在有机酸或无机酸的水溶液中，如琥珀酸或更优选柠檬酸的0.3M溶液。如果不能获得可溶性盐形式，那么可以将化合物溶解在适当的助溶剂或助溶剂的组合中。合适的助溶剂的实例包括醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨醇酯80，甘油等，其浓度范围为总体积的约0至约60％。在一个实施方案中，将活性化合物溶解在DMSO中并用水稀释。
药物组合物还可以是活性成分的盐形式在例如水或等渗盐水或右旋糖溶液的适当的水性媒介中的溶液的形式。还考虑的是已通过化学或生化基团的取代或加成改性而使其更适于递送(如，增加溶解度，生物活性，适口性，降低不良反应，等)的化合物，例如通过酯化，糖基化，聚乙二醇化和络合。
许多疗法具有不期望的短半衰期和/或不希望的毒性。因此，改善半衰期或毒性的概念适用于各种治疗和领域。但是，可以通过使治疗剂与生化基团络合以改善这种不期望的性质来制备药物组合物。蛋白质是可以与CSA络合以便在各种各样的应用中施用的特定的生化基团。在一些实施方案中，一种或者多种CSA与蛋白质络合以治疗感染。在其他实施方案中，一种或多种CSA与蛋白质络合以治疗、减少或抑制选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡或胃肠溃疡、疼痛的疾病或症状，和/或与所述疾病相关的疼痛。在一些实施方案中，一种或多种CSA与蛋白质络合以增加CSA的半衰期。在其他实施方案中，一种或多种CSA与蛋白质络合以降低CSA的毒性。白蛋白是用于络合CSA的一个特别优选的蛋白。在一些实施方案中，白蛋白是不含脂肪的白蛋白。
对于CSA治疗剂，可以以0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，10，20，50，或100重量当量，或者由任意两个上述数字界定的范围，或约任何上述数值的量向药物组合物中加入用于络合的生化基团。在一些实施方案中，白蛋白与CSA的重量比为约18：1或更少，如约9:1或更少。在一些实施方案中，CSA用白蛋白包被。
可选地，或此外，非生化化合物可以加入到药物组合物中以减少治疗剂的毒性和/或改善半衰期。可通过细胞测定法来测定可以降低毒性的添加剂的合适的量和比率。对于CSA治疗剂，可以以0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，10，20，50，或100重量当量，或者由任意两个上述数字界定的范围，或约任何上述数值的量将降低毒性的化合物加入到药物组合物中。在一些实施方案中，降低毒性的化合物是椰油酰两性基二乙酸盐，如(椰油酰两性基二乙酸二钠)。在其它实施方案中，降低毒性的化合物是两性表面活性剂。在一些实施方案中，降低毒性的化合物是表面活性剂。在其他实施方案中，椰油酰两性基二乙酸盐与CSA的摩尔比率介于约8：1和1：1之间，优选约4：1。在一些实施方案中，降低毒性的化合物是尿囊素。
在一些实施方案中，利用一种或多种表面活性剂制备CSA组合物。在具体的实施方案中，CSA与一种或多种泊洛沙姆表面活性剂络合。泊洛沙姆表面活性剂是由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))中央疏水链和两条聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))亲水链侧翼构成的非离子型三嵌段共聚物。在一些实施方案中，泊洛沙姆是液体、糊状或片状(固体)。合适的泊洛沙姆的实例包括商品名为Synperonics、Pluronics或Kolliphor的那些。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种泊洛沙姆表面活性剂是片状泊洛沙姆。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种泊洛沙姆表面活性剂具有分子量为约3600g/mol的聚氧丙烯中央疏水链并具有约70％的聚氧乙烯含量。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为约50:1；约40:1；约30:1；约20:1；约10:1；约5:1；约1:1；约1:10；约1:20；约1:30；约1:40；或约1:50之间。在其他实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为50:1；40:1；30:1；20:1；10:1；5:1；1:1；1:10；1:20；1:30；1:40；或1:50之间。在一些实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为约50:1至约1:50。在其他实施方案中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为约30:1至约3:1。在一些实施方案中，所述泊洛沙姆是普朗尼克F127。
泊洛沙姆的量可以基于组合物的重量百分比。在一些实施方案中，泊洛沙姆的量为约10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，约任何上述数字，或由任两个前述数字所界定的范围或该明确的表达。在一些实施方案中，一种或多种泊洛沙姆占对患者施用的制剂的约10％至约40％(重量)。在一些实施方案中，一种或多种泊洛沙姆占制剂的约20％至约30％(重量)。在一些实施方案中，所述制剂包含小于约50％，40％，30％，20％，10％，5％，或1％的CSA，或约任何上述数字。在一些实施方案中，制剂包含小于约20％(重量)的CSA。
上述泊洛沙姆制剂特别适合用于本文所描述的应用，包括所描述的治疗方法、设备涂层、单位剂型(即，溶液，漱口剂，注射剂)的制备等。
在一个实施方案中，本文描述的化合物可以以适合于低溶解度化合物的基于脂质的制剂配制用于口服施用。基于脂质的制剂通常可增强这些化合物的口服生物利用度。
因此，药物组合物包括治疗或预防有效量的本文所述的化合物，连同选自如下的至少一种药学上可接受的赋形剂：中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，诸如辛酸和癸酸脂肪酸的可食用脂肪酸的丙二醇酯)和诸如聚乙二醇40氢化蓖麻油的药学上可接受的表面活性剂。
在另一种优选的实施方案中，环糊精可以作为水溶解性增强剂加入。优选的环糊精包括α-，β-，和γ-环糊精的羟丙基，羟乙基，葡糖基，麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解度增强剂是羟丙基-o-环糊精(BPBC)，其可以被加入到任何上述组合物中以进一步改善实施方案的化合物的水溶解性特征。在一个实施方案中，所述组合物包括约0.1％至约20％的羟丙基-o-环糊精，更优选约1％至约15％的羟丙基-o-环糊精，甚至更优选约2.5％至约10％的羟丙基-o-环糊精。所采用的溶解性增强剂的量将取决于组合物中的实施方案的化合物的量。
在一些示例性实施方案中，CSA包括多聚体(例如，二聚物，三聚物，四聚物，或更高级的聚合物)。在一些示例性实施方案中，多种CSA可以掺入到药物组合物或制剂中。这样的药物组合物/制剂可用于施用给受试者，在体内或离体。药物组合物和制剂包括用于施用给受试者的载体或赋形剂。
这样的制剂包括与药物施用或体内接触或递送兼容的溶剂(水性或非水性)，溶液(水性或非水性)，乳剂(例如，油包水或水包油)，悬浮液，糖浆，酏剂，分散和悬浮介质，包衣，等渗和吸收促进或延迟剂。水性和非水性溶剂，溶液和悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。这样的药学上可接受的载体包括片剂(包衣或未包衣)，胶囊(硬或软)，微珠，粉末，颗粒和晶体。补充活性化合物(例如，防腐剂，抗菌，抗病毒和抗真菌剂)也可以掺入组合物中。
助溶剂和佐剂可被添加到制剂中。助溶剂的非限制性实例包含羟基或其它极性基团，例如，醇，如异丙醇；二醇，如丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚；甘油；聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。佐剂包括，例如，表面活性剂，如大豆卵磷脂和油酸；山梨醇酯，如脱水山梨醇三油酸酯；和聚乙烯吡咯烷酮。
药物组合物和/或制剂包含足以达到预期的治疗效果的(多种)活性成分的总量。
术语“包装材料”是指容纳试剂盒的一种或多种组分的物理结构壳体。所述包装材料可以无菌保持组分，并可以由通常用于这种目的的材料(例如，纸，波纹纤维，玻璃，塑料，箔，安瓿，小瓶，管等)制成。试剂盒可包含多种组分，例如，单独的或者与成骨剂或治疗或药物组合的两种或更多种化合物，任选无菌的。
试剂盒任选地包括标签或插入件，其包括各组分的描述(类型，数量，剂量等)，用于体外，体内，或离体使用的使用说明，和其中的任何其它组分。标签或插入件包括“印刷品”，例如，纸或纸板，或单独的或被粘贴到组分，试剂盒或包装材料(例如，盒子)，或附接到含试剂盒组分的安瓿，管子或小瓶。标签或插入件还可以包括计算机可读介质，诸如磁盘(例如，软盘，硬盘，ZIP盘)，光盘如CD或DVD-ROM/RAM，DVD，MP3，磁带，或电子存储介质如RAM和ROM或这些的混合物，如磁/光存储介质，FLASH介质或存储器类型卡。
这些示例性实施方案所属的领域的普通技术人员将理解所述组合物可以以各种方式施用。在一些示例性实施方案中，施用可以是肠内的，肠胃外的，或局部的。化合物可任选地被配制的用于接触或体内递送的施用的其它示例性路径包括吸入，呼吸，插管，肺内滴注，口服(经颊，舌下，粘膜)，肺内，直肠，阴道，子宫内，皮内，局部，真皮，肠胃外(例如，皮下，肌内，静脉内，皮内，眼内，气管内和硬膜外)，鼻内，鞘内，关节内，腔内，经皮，离子电渗，眼，光(例如，角膜)，腺内，器官内，和/或淋巴内。
递送形式可以是均质的，例如，其中组合物是在溶液中的形式，或异质的，例如，其中组合物被包含在脂质体或微球内的形式。所述形式可以产生即刻效果，并且可以替代地，或另外地，产生扩展的效果。例如，脂质体，或微球，或提供所述组合物的延长释放的其他类似的手段，可用于延长组合物暴露到目标区域的时间；也可以提供用于产生即刻效果的非包封组合物。
在一些实施方案中，所述组合物或方法包括施用来自药学上可接受的(多个)设备的CSA，所述药学上可接受的设备如绷带，外科敷料，纱布，粘合带，外科钉，夹子，止血钳，子宫内避孕器，缝合线，套针，导管，管，和植入物。在一些实施方案中，植入物是丸剂(pill)，丹剂(pellet)，杆(rod)，螺钉，晶片，圆盘，和/或片剂。该设备可将组合物递送到目标区域一段所需的时间。在一些示例性实施方案中，组合物可被掺入到医疗设备涂层中。在一些实施方案中，所述涂层含有0.1重量％，1重量％，5重量％，10重量％，15重量％，20重量％，25重量％，50重量％，约任何上述数字，和/或由任意两个上述数字界定的范围的CSA。在一些实施方案中，在设备上的涂层的厚度取决于所需的洗脱图谱和设备的寿命。厚度可以是约1nm，50nm，100nm，500nm，1μm，10μm，50μm，100μm，250μm，500μm，750μm，1000μm，由任何两个前述数字界定的范围，或至少约任何上述数字，或小于约任何上述数字。
根据本发明的设备可以根据公知的方法制备，并且可以包括，或可以由聚合物材料制成。在一些情况下，聚合材料将是可吸收的材料和在其他情况下，是不可吸收的材料，或在其他情况下是可再吸收的材料。当然，设备可以包括可吸收的，不可吸收的，可再吸收的材料以及它们的组合。
可吸收的材料可以是合成材料和非合成材料。可吸收的合成材料包括，但不限于，纤维素聚合物，乙醇酸聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，乙烯-乙酸乙烯酯聚合物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚己内酰胺(polycaptrolactam)，聚乙酸酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，聚二恶烷酮，聚格拉丁(polyglactin)，聚卡普隆，聚葡糖酸酯(polyglyconate)，聚葡糖酸盐(polygluconate)和它们的组合。可吸收的非合成的材料包括，但不限于，羊肠线，卡吉耳氏膜(cargilemembrane)，阔筋膜，明胶，胶原，以及它们的组合。
不可吸收的合成材料包括但不限于尼龙，人造丝，聚酯，聚烯烃，以及它们的组合。不可吸收的非合成的材料包括但不限于丝绸，真皮丝，棉，亚麻，以及它们的组合。
也可以预想上述设备和载体/媒介的组合。例如，可以将CSA组合物，凝胶或软膏浸渍到绷带或伤口敷料以便递送CSA到目标位置。作为另一实例，可植入可吸收的设备可以装载CSA材料和在期望的时期内从设备释放CSA。可以使用缓释或控释制剂，组合物或设备。期望的递送期可以是例如至少约2，3，6，10，12，18，或24个小时，或1，2，4，8，12，20，或30天，或1，2，3，4，5，6，或更多个月，以及之间的任何值。用于递送CSA的物理形式并不严格并且这种设备的选择或者设计在本领域技术人员的水平内。
可能期望在本发明方法的实践中提供其他条件。例如，可能期望确保目标区域被充分地氧化；通常，大气氧气存在就足够了。也可能期望保持期望水平的湿度和特定温度；在一些实施方案中，温暖，潮湿的环境是合乎需要的。尽管不是必需的，也可能期望建立或维持无菌环境。
另外，可能理想的是在制剂中包括其他治疗上有益的试剂。例如，媒介或载体还可以包括湿润剂或保湿剂以在治疗的区域保持所需的湿度水平。其他的可能性包括例如麻醉剂或抗生素的药物，其提供其它所需的效果。再次，可能性是无限制的，并且留给医生决定。在一些示例性实施方案中，组合物可包括第二CSA，用于CSA已知提供的目的。
剂量
为方便起见，可以将所述制剂制备或提供为单位剂型。制备技术包括混合活性成分(例如，CSA)和(多种)药物载体或(多种)赋形剂。通常，通过均匀和紧密地混合活性成分和液体载体或者细碎的固体载体或两者，然后，如果需要的话，使产物成形来制备制剂。例如，片剂可以通过压制或模制来制备。可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分(例如，CSA)，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或者分散剂混合来制备压缩片剂。可以通过在合适的装置中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物(例如，CSA)的混合物来制备模制片剂。所述片剂可以任选地进行包衣或刻痕，并且可以配制以便缓慢或控制地释放其中的活性成分。
化合物(例如，CSA)，包括药物制剂可以以单位剂型进行包装以易于施用和剂量的均匀。这里所用的“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于待治疗的受试者的物理上离散的单位；含有预定量的化合物的每个单位任选地与药用载体(赋形剂，稀释剂，媒介或填充剂)联合，当以一个或多个剂量施用时，将每个单位计算成产生期望的效果(例如，预防或治疗效果或益处)。单位剂型可以包含所施用的化合物(例如，CSA)的日剂量或单位，每日亚剂量，或适当的分份。单位剂型也包括，例如，可包含冷冻干燥或冻干状态的组合物的胶囊，锭剂，扁囊剂，糖锭剂，片剂，安瓿和小瓶，漱口剂等；例如可以在体内施用或者递送之前加入无菌液体载体。单位剂型进一步包括例如其中放有液体组合物的瓶子、安瓿和小瓶。单位剂型还包括用于透皮施用的化合物，诸如与受试者的表皮接触一段延长的或短暂的时间的“贴剂”。单个单位剂型可以包含在多剂量试剂盒或容器中。药物制剂可以包装在单个或多个单位剂型中以易于施用和剂量的均匀。
可根据所述方法以任何频率以单次剂量或多次剂量施用化合物(例如，CSA)，例如，每小时、每天、每周、每月、或每年，或在约1至10天、周、月之间施用一次、两次、三次，四次、五次，或更多次，或只要适当。示例性的频率通常是每天、每周或每月1-7次，1-5次，1-3次，2次或一次。接触、离体施用或体内递送的时机可由待治疗的感染、发病机制、症状，病理学或不良副作用指示。例如，可以在症状或不利的副作用，发病机制，或接种疫苗的开始的基本上同时，或在约1-60分钟或数小时内对患者施用一个量。取决于特定的制剂的半衰期和清除率，可以每天两次，每天一次，每两天一次，每周三次，每周两次、每3至4天，或每周施用长效药物组合物。例如，在一个实施方案中，药物组合物所含如本文所述的化合物的量被选择为以选自以下的方案对患者施用：每天两次，每天一次，每两天一次，每周三次，每周两次，和每周一次。
还考虑局部递送，包括但不限于其中化合物被植入，注射，输注，或以其它方式局部递送的递送技术。局部递送的特征在于，与药物的全身浓度相比在期望作用的位点处具有更高浓度的药物。可以使用众所周知的局部递送形式，包括长效注射剂；直接进入作用位点的输注剂；储库递送形式；控释或缓释组合物；透皮贴剂；输注泵；和类似物。在一些情况下，可用CSA组合物洗涤、冲洗、喷射或淹没预期的治疗区域。作为非限制性的实例，将CSA组合物配制成漱口剂并且所需的治疗区域是口腔，例如口。在一些实施方案中，所述CSA可进一步掺入到可生物降解的或可生物蚀解的材料或投入医疗设备内或者上。
根据治疗是治疗性还是预防性的，症状的发作、进展、严重性、频率、持续时间、概率或易感性，治疗针对的发病类型，期望的临床终点，以前、同时或随后的处理，受试者的一般健康状况、年龄、性别或种族，生物利用度，潜在的不良全身性、区域性或局部副作用，受试者中其他病症或疾病的存在，以及本领域技术人员可以理解的其他因素(例如，医疗或家族史)，剂量可以变化。根据期望的临床结果，感染、症状或病理的状态，治疗或疗法的任何不良副作用，可以增加或者减小剂量、频率或持续时间。本领域的技术人员将了解可能影响剂量，频率和时序的因素，该剂量，频率和时序是为了提供足够或者有效的量以便提供预防或治疗效果或益处所需的。确切的剂量将由医师决定，根据与需要治疗的受试者相关的因素。调整剂量和施用以提供足够水平的(多种)活性剂或者维持期望的效果。将可以理解，如本文所述的治疗包括预防疾病，缓解症状，减缓疾病进展，逆转损伤，或治愈疾病。
剂量可以广泛地变化，这取决于期望的效果和治疗适应症。如本领域的那些技术人员所理解的，可选地，可以基于和根据患者的表面积计算剂量。虽然将基于逐个药物确定确切的剂量，但是在大多数情况下，可以作出关于剂量的一些概括。对于成人患者全身日剂量方案可以是，例如，介于0.01mg和3000mg之间的活性成分的口服剂量，优选介于1mg和700mg之间，例如5至200mg。所述剂量可以是在一天或多天期间施用的单个剂量或者两个或者更多个的系列剂量，根据受试者的需要。在一些实施方案中，化合物将被施用一段时间的持续治疗，例如一周或更长，或者数月或数年。可部分地基于下面的实施例中列出的GI50，TGI，和LC50值选择为本文描述的特定类型的疾病或特定的患者定制的剂量。
在已为至少一些病况确立了化合物的人类剂量的情况下，可以使用那些相同的剂量，或者是介于已经确立的人类剂量的约0.1％和500％之间，更优选地介于约25％和250％之间的剂量。在未确立人类剂量的情况下，如新发现的药物组合物的情况，可以从ED50或者ID50值，或者来自体外或体内研究的其他合适的值(如通过动物中的毒性研究和功效研究所取得的)推断合适的人类剂量。
在施用药学上可接受的盐的情况下，可以以游离碱计算剂量。如将被本领域的技术人员所理解的，在某些情况下，可能需要以超过或甚至远远超过上述优选的剂量范围的量施用本文所公开的化合物以便有效地和积极地治疗特别具有侵犯性的疾病或者病况。
可以单独地调整剂量和间隔以提供足以维持调节作用的活性部分的血浆水平，或最低有效浓度(MEC)。例如，治疗剂量可能导致0.05μg/mL，0.1μg/mL，0.5μg/mL，1μg/mL，5μg/mL，10μg/mL，15μg/mL，20μg/mL，25μg/mL，30μg/mL，35μg/mL，40μg/mL，45μg/mL，50μg/mL，55μg/mL，60μg/mL，65μg/mL，70μg/mL，75μg/mL，80μg/mL，85μg/mL，90μg/mL，95μg/mL，100μg/mL，由两个任何前述数字界定的范围，或约任何上述数字和范围的血浆水平。在一些实施方案中，治疗剂量足以建立在约0.1μg/mL至约10μg/mL的范围内的血浆水平。在其他实施方案中，治疗剂量足以建立在1μg/mL至20μg/mL的范围内的血浆水平。MEC将随每个化合物变化但是可以由体外数据进行估计。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。剂量间隔也可使用MEC值来确定。应该采用保持血浆水平高于MEC以10-90％的时间，优选30-90％和最优选50-90％的时间的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
可以使用已知的方法评价本文所公开的化合物的功效和毒性。例如，共享某些化学基团的特定化合物，或所述化合物的子集的毒理学可以通过确定对细胞系，例如哺乳动物，优选人类细胞系的体外毒性来建立。这些研究的结果通常可预测动物中的毒性，所述动物例如哺乳动物，或更具体地，人类。或者，可以使用已知的方法确定动物模型中的具体化合物的毒性，所述动物模型例如小鼠，大鼠，兔，或猴。具体化合物的功效可以利用几种公认的方法建立，例如体外方法，动物模型或人类临床试验。当选择模型来确定功效时，技术人员可以由本领域的状态指导来选择合适的模型，剂量，施用路径和/或方案。
如本文中所描述的，实施方案的方法还包括一起使用本文所描述的化合物或者多种化合物以及一种或多种另外的治疗剂以便治疗疾病病况。因此，例如，活性成分的组合可以是：(1)共同配制和以组合制剂同时施用或递送；(2)作为单独的制剂交替或者平行地递送；或者(3)通过本领域中公知的任何其它联合治疗方案。当以交替疗法递送时，本文所述的方法可包括依次地施用或递送活性成分，例如，以单独的溶液，乳液，悬浮液，片剂，丸剂或胶囊剂，或通过单独的注射器中的不同的注射剂。一般而言，在交替治疗期间，有效剂量的各活性成分是顺序给予的，即连续的，而在同时治疗中，有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。也可以使用各种次序的间歇组合疗法。
一些实施方案涉及使用伴随诊断从而为患者确定合适的治疗。伴随诊断是提供对于安全和有效地使用相应的治疗产品至关重要的信息的体外诊断测试或装置。这样的测试或装置可以鉴别可能处于由特定治疗产品的治疗引起的不良反应风险的患者。这样的测试或装置还可以监测对治疗的响应(或估计对可能的治疗的响应)。这样的监测可以包括方案(schedule)，剂量，停药(discontinuation)，或治疗剂的组合。在一些实施方案中，通过测量患者中的生物标志物选择CSA。术语生物标志物包括但不限于遗传调控，蛋白质水平，RNA水平，和细胞响应，如细胞毒性。在一些实施方案中，通过将来自患者的样品置于伴随诊断装置中而选择一种或多种CSA。在一些实施方案中，所述样品是组织样品。在其他实施方案中，所述组织样品代表待治疗的区域。在一些实施方案中，所述组织样品包含待治疗的区域的一部分。在一些实施方案中，所研究的生物标志物是对CSA的细胞响应或者所述伴随诊断装置测量对CSA的细胞响应。在一些实施方案中，所述细胞响应是与炎症相关的mRNA水平的变化。
实施例
CSA的合成：
本文所述的化合物可通过已知方法制备，例如在美国专利第6350738号中公开的那些，其通过引用并入本文。熟练的技术人员将容易理解，起始原料和试剂的微小变化可用于制备已知的和新颖的阳离子类固醇抗菌剂。例如，美国专利第6350738号中公开的CSA-13(化合物133)的制备可以用于通过利用十六烷基胺而不是辛胺来制备CSA-92，如所公开的。例如，示意性地，某些化合物的制备可如下完成：
如上所示，化合物1-A被转化为甲磺酸酯，化合物1-B，使用公知的条件。用仲胺(如HNR1R2)处理化合物1-B导致化合物1-C的形成，化合物1-C的叠氮官能团在合适的催化剂的存在下被氢气还原得到化合物1-D。合适的催化剂包括钯碳和林德拉催化剂。在此反应方案下，试剂HNR1R2没有特别的限制。例如，当R1是氢，R2是C8-烷基时，合成获得CSA-13。当R1是氢，R2是C16烷基时，合成获得CSA-92。当R1和R2均为C5-烷基时，合成获得CSA-90。
炎症基因调控：
为了利用间充质干细胞(MSC)确定合成的塞拉集宁CSA-13，44和90在炎症中的作用，选择来自SABiosciences的靶mRNA面板，和来自Lonza的原代细胞。细胞从Lonza.com购买并且对于使用推荐的培养基和培养条件的每个试验使用新鲜的细胞。处理之后，使用QiagenRNeasyMini分离mRNA并且利用NanoDrop通过260nm的UV和260/280比率定量纯度。使用SABiosciences的第一链试剂盒制备cDNA并且利用来自同一公司的试剂盒进行实时PCR以用于伤口愈合途径的选择的分析。来自q-PCR的结果被上传到SABiosciences站点和Ingenuity.com网站进行分析和途径映射。第1天，利用6孔板使用3ml推荐的培养基-hMSC基础培养基+BulletKit(50ml生长补充剂，10mlL-谷氨酰胺和0.5ml硫酸庆大霉素两性霉素-B)以200,000个细胞/孔铺板原代人MSC细胞并培养24小时。只使用早期传代的细胞，从不用来自冷冻储存的细胞。第2天，用溶解在DMSO中的稀释了1：1000以上的化合物处理细胞以避免溶剂的影响。CSA-13的最终测试浓度为5.0μM。处理历时8小时，然后是利用QIAGENRNeasy(74104)的RNA分离。使用在260/280nm下测量RNA并且标准化为2.4ng每孔，利用QIAGEN第一链试剂盒330401进行cDNA制备。q-PCR作为绝对定量运行并且阈值设定为0.1单位。利用24孔板用500μl的含和不含化合物的LonzaLGM-3完全生长培养基以500,000个细胞/孔铺设树突状细胞。处理历时8小时，随后是利用QIAGENRNeasy(74104)的RNA分离。利用在260/280nm下测量RNA并且标准化为2.4ng每孔，利用QIAGEN第一链试剂盒330401进行cDNA的制备。PCR作为绝对定量运行并且阈值设定为0.1单位。下面在表1-3中分别为CSA-13，44和90总结这些实验的结果。结果高度肯定与炎症相关的基因的显著调节，如IL1A(白细胞介素-1α)，IL1B(白细胞介素-1β)，TLR2(Toll样受体2)，TLR4(Toll样受体4)，TLR6(Toll样受体6)，TLR8(Toll样受体8)，TLR9(Toll样受体9)，TNF(肿瘤坏死因子)，TNFRSF1A(Tmor坏死因子受体超家族成员1A)，IRAK2(白细胞介素-1受体相关激酶2)，NFKB1(B细胞中的κ轻多肽基因增强子的核因子1)，NFKB2(B细胞中的κ轻多肽基因增强子的核因子2)，及NFKBIA(B细胞中的κ轻多肽基因增强子的核因子的抑制剂，α)。这些结果清楚地说明CSA调节炎症的潜力。
表1：CSA-13的基因表达结果
基因符号 调节倍数
IL1A -5.5237
IL1B -16.3901
TLR2 -7.6418
TLR4 -2.6139
TLR6 -4.8417
TLR8 -2.107
TLR9 -2.1421
TNF -8.1805
TNFRSF1A -5.1031
IRAK2 -43.5175
NFKB1 -3.4437
NFKB2 -4.2155
NFKBIA -22.966
表2：CSA-44的基因表达结果
基因符号 调节倍数
IL1A -6.0325
IL1B -28.5329
IRAK2 -31.8021
NFKB1 -3.2891
NFKB2 -2.2766
NFKBIA -52.206
TLR2 -15.7179
TLR4 -2.977
TLR6 -2.392
TLR8 -8.2256
TLR9 -1.8905
TNF -25.9588
TNFRSF1A -2.2461
表3：CSA-90的基因表达结果
基因符号 调节倍数
IL1A -6.96
1L1B -3.6734
IRAK2 -52.0069
NFKB1 -4.718
NFKB2 -2.5474
NFKBIA -26.0352
TLR2 -13.6933
TLR4 -3.4278
TLR6 -2.0885
TLR8 -4.1972
TLR9 -1.8613
TNF -4.8514
TNFRSF1A -7.3196
牙周炎的动物模型：
在牙周病的大鼠结扎模型中测试CSA化合物和制剂根除由牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)引起的感染和预防牙槽骨丧失的能力。大鼠结扎模型是公认的用于评价局部制剂治疗和/或预防牙周病的功效的几个模型之一。简要地说，通过放置围绕下颌第二前磨牙双边捆绑的缝合丝线而在4组8只大鼠(假处理对照，评估两种不同的CSA化合物和制剂的两个治疗组，和一组具有抗炎剂西咪替丁的低剂量CSA化合物和制剂)中诱导实验性牙周炎，然后局部应用109CFU的牙龈卟啉单胞菌。在14天的治疗之后，隔日施用所述化合物和制剂，持续42天。围绕大鼠口腔和在牙齿上擦拭化合物和制剂。使用500μL的体积以确保有足够的材料存在以涂布口腔和牙齿。对于最高剂量，这将加入50μg的CSA。在使用大鼠的初步口服毒性试验中，1000倍高的剂量耐受性良好。因此，可以预料，毒性将不再是问题。
在42天，安乐死所研究的动物。获得下颌块部分并进行组织脱钙和包埋入石蜡中。用苏木精和伊红染色薄切片(5微米)。进行样品的宏观和组织学评价，随后表征细胞炎症性浸润和定量组织形态学测量。也获得了代表性的摄影图像。使用MicroCT扫描评估牙槽骨丧失。还进行统计分析。
对细菌感染和生物膜形成的炎症反应引起与牙周炎相关的牙槽骨丧失。如上所述，抗菌肽的缺乏导致严重的牙周炎。内源性抗微生物肽LL-37显示抗菌活性和抗炎活性。LL-37隔绝导致炎症反应的细菌膜组分，如脂多糖和脂磷壁酸。同样，预计CSA结合这些细菌脂质，从而防止炎症反应。预计这种双重作用模式非常有效地限制细菌负担和抑制导致牙槽骨丧失的炎症反应。为了分开这两种效果，用抗炎西咪替丁进行一系列的实验。该化合物的局部应用最近显示减少牙周病模型中的牙槽骨丧失。CSA和CSA制剂(即，用诸如普朗尼克的表面活性剂制备的)含有和不含西咪替丁的比较，提供了在该模型中评价试验化合物和制剂的炎症性特性的方法。
疼痛/炎症的动物模型：
将成年雄性SpragueDawley大鼠(200-250g)保持在12/12小时亮/暗循环中，自由采食食物和水。在实验中使用之前，使大鼠适应一周。用异氟烷暂时地麻醉大鼠(5％诱导，然后2％维持)并用乙醇擦拭它们的左脚。将完全弗氏佐剂(“CFA”)0.15mL皮下注射到大鼠的左后爪的足底表面。CFA注射立刻引起局部炎症、足肿胀和疼痛。对于行为研究中，将大鼠放置在设备上并让其适应环境30分钟。在第0天，读取基线测量结果，之后用CFA注射大鼠。第3天，收集CFA后读数并只将满足痛觉过敏标准的大鼠置于第4天的研究。
为了评估机械性异常性疼痛，将大鼠置于升高的丝网平台上，而且为了限制它们的运动，将15×22×25cm的有机玻璃室放置在每个动物上方。使用迪克森上下方法通过一组塞姆斯温斯坦单丝测量机械性缩爪阈值(“PWT”)。只将在第3天(CFA后)显示8g或小于8g的PWT的大鼠置于研究。为了评估热痛觉过敏，将大鼠置于设有从底部施加的热源的玻璃板上。在第3天(CFA后)，将表现出6秒以下的缩回潜伏期的大鼠纳入实验中。然后将大鼠随机分配到溶媒组或药物组。在第4天，用溶媒(盐水)或药物(CSA，配制的CSA或CSA与抗炎和/或止痛药的共同施用)处理大鼠，并且在处理后的2小时采集读数。通过口腔喂食以5mg/kg/ml施用所有的药物/溶媒。使用单向ANOVA进行行为数据的统计分析，接着是Student-Newman-Keul的事后检验。
继发于肺炎的炎症标志物
IL-6是全身性炎症的标志物。以非致死剂量的绿脓杆菌感染雌性C57/BL6小鼠的呼吸道作为肺炎的模型。一个同期群(n＝6)也接受80mg/kg的CSA-13；第二个同期群(n＝6)也接受40mg/kg的CSA-13；第三个(n＝6)不接受CSA处理；以及第四个(n＝6)未感染。感染后24小时在肾脏中的IL-6水平检测表明，未用CSA处理的那些感染动物的IL-6水平是对照的IL-6水平的>15倍，并且比CSA处理过的动物的IL-6水平高5-10倍。因此，用CSA处理显著降低肺炎模型中的肾IL-6水平。
疼痛的其它动物模型
应用热灯到小鼠后爪用于确定对疼痛的热刺激的敏感性。在这些测试中，动物是清醒的并且可以在笼的范围内自由活动。在热敏感性测定中，将动物从热源缩回它的爪子之前所花费的时间(后爪缩回潜伏期，HPWL)作为热敏感性的度量。为了检测试剂对疼痛反应行为的影响，测试累积剂量响应关系，其中，每60分钟通过腹腔注射施用CSA的等分试样。
结论：
此外，虽然为了清楚和理解已经通过图示和实例的方式相当详细地描述前述内容，本领域技术人员应该理解的是可以进行多种和各种修改而不脱离本公开的精神。因此，应当清楚地理解，这里所公开的形式仅仅是说明性的并且不旨在限制本公开的范围，而是还包括符合本发明的真正范围和精神的所有修改和替代方案。

Claims (86)

1.一种治疗、减少或预防选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、囊性纤维化、自身免疫性疾病或疼痛的疾病或症状的方法，其包括：
鉴定需要治疗、减少或预防选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道溃疡、囊性纤维化、自身免疫性疾病或疼痛的疾病或症状的患者；和
施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述CSA是具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
环A，B，C和D各自是饱和的，或完全地或部分地不饱和的，条件是环A，B，C和D中的至少两个是饱和的；
m，n，p和q各自为0或1；
R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，取代的或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的叠氮基烷氧基，取代或未取代的氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，取代或未取代的季铵基烷基羧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，以及P.G.是氨基保护基；以及
当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，胍基烷氧基和胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.是氨基保护基团，
条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基羧基酰氨基，季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)羟烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代的或未取代的C2-C6炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，和P.G.是氨基保护基；
当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)羟烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基，取代或未取代的(C2-C6)烯基，取代的或未取代的(C2-C6)炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，和(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5是任意氨基酸的侧链，以及P.G.是氨基保护基；
条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基，取代的或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基(C1-C18)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基(C1-C18)烷基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基酰氨基，取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点处的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；
条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自具有式(II)的化合物：
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中，环A，B，C和D各自是饱和的。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；并且
R1，R2，R4，R5，R6，R8，R9，R10，R11，R13，R14，R15，R16，和R17各自选自由氢和未取代的(C1-C6)烷基组成的组。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C6)烷基，未取代的(C1-C6)羟烷基，未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基，(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷氧基，未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)胍基烷氧基，未取代的(C1-C16)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基组成的组。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中，R1，R2，R4，R5，R6，R8，R10，R11，R14，R16，和R17各自是氢；并且R9和R13各自为甲基。
10.根据权利要求1-2中的任一项所述的方法，其中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧基烷基组成的组。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中，R3，R7和R12各自选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；并且
R18选自由烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基氧基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧基烷基组成的组。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的方法，其中，R3，R7和R12是相同的。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的方法，其中，R3，R7和R12是氨基烷氧基。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的方法，其中，R18是烷基氨基烷基。
15.根据权利要求1-13中的任一项所述的方法，其中，R18是烷氧基羰基烷基。
16.根据权利要求1-13中的任一项所述的方法，其中，R18是二(烷基)氨基烷基。
17.根据权利要求1-13中的任一项所述的方法，其中，R18是烷基羧基烷基。
18.根据权利要求1-12中的任一项所述的方法，其中，R3，R7和R12是氨基烷基羧基。
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的方法，其中，R18是烷基氨基烷基。
20.根据权利要求1-18中的任一项所述的方法，其中，R18是烷氧基羰基烷基。
21.根据权利要求1-18中的任一项所述的方法，其中，R18是二(烷基)氨基烷基。
22.根据权利要求1-18中的任一项所述的方法，其中，R18是烷基羧基烷基。
23.根据权利要求1-2中的任一项所述的方法，其中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C10-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；和C16-烷基氨基-C5-烷基组成的组。
24.根据权利要求1-23中的任一项所述的方法，其中，m，n，和p各自为1且q为0。
25.根据权利要求1-24中的任一项所述的方法，其中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自具有式(III)的化合物：
26.根据权利要求1-25中的任一项所述的方法，其中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
27.根据权利要求1-26中的任一项所述的方法，其中，具有式(III)的化合物或其药学可接受的盐是
28.根据权利要求1-26中的任一项所述的方法，其中，具有式(III)的化合物或其药学可接受的盐是
29.根据权利要求1-26中的任一项所述的方法，其中，具有式(III)的化合物或其药学可接受的盐是
30.根据权利要求1-26中的任一项所述的方法，其中，具有式(III)的化合物或其药学可接受的盐是
31.根据权利要求1-30中的任一项所述的方法，其中，所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
32.根据权利要求1-31中的任一项所述的方法，其中，所述药学上可接受的盐是单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐或四盐酸盐。
33.根据权利要求1-32中的任一项所述的方法，其中，该方法进一步包括对患者施用抗生素。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述抗生素是非CSA抗生素。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述抗生素选自由氨基糖苷类、安沙霉素、碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可酰胺、脂肽、大环内酯物、单酰胺菌素、硝基呋喃、恶唑烷酮、青霉素、多肽、喹诺酮、磺酰胺和四环素组成的组。
36.根据权利要求1-35中的任一项所述的方法，其进一步包括施用非CSA抗炎剂。
37.根据权利要求1-36中的任一项所述的方法，其中，所述CSA抑制牙槽骨的吸收。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述CSA抑制炎症。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述CSA抑制肿瘤坏死因子介导的炎症。
40.根据权利要求1-39中的任一项所述的方法，其中，所述CSA与白蛋白或表面活性剂络合。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述CSA与一种或多种泊洛沙姆表面活性剂络合。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述一种或多种泊洛沙姆表面活性剂为片状泊洛沙姆。
43.根据权利要求40-42中的任一项所述的方法，其中，所述一种或多种泊洛沙姆表面活性剂具有分子量为约3600g/mol的聚氧丙烯中央疏水链并具有约70％的聚氧乙烯含量。
44.根据权利要求40-43中的任一项所述的方法，其中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为约50：1至约1:50。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为约30：1至约3:1。
46.根据权利要求40-45中的任一项所述的方法，其中，所述一种或多种泊洛沙姆占对患者施用的制剂的约10％至约40％(重量)。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述一种或多种泊洛沙姆占制剂的约20％至约30％(重量)。
48.根据权利要求1-47中的任一项所述的方法，其中，所述CSA以包含少于约20％(重量)的CSA的制剂进行施用。
49.根据权利要求1-48中的任一项所述的方法，其中，通过测量生物标记或将来自患者的样品置于患者中的伴随诊断设备来选择CSA。
50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述生物标记为对所述CSA的细胞响应或所述伴随诊断设备测量对所述CSA的细胞响应。
51.根据权利要求49-50中的任一项所述的方法，其中，所述细胞响应是与炎症相关的mRNA水平的变化。
52.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是口腔粘膜炎、牙龈炎。
53.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是牙周炎。
54.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是胃粘膜炎或胃炎。
55.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是结肠炎。
56.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是回肠炎。
57.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是克罗恩病。
58.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是慢性炎症性小肠病。
59.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是炎症性肠综合症。
60.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是慢性炎症性肠病。
61.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是乳糜泻。
62.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是溃疡性结肠炎。
63.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是胃溃疡。
64.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是消化性溃疡。
65.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是颊溃疡。
66.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是鼻咽溃疡。
67.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是食管溃疡。
68.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是十二指肠溃疡。
69.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是胃肠道溃疡。
70.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述症状是疼痛。
71.根据权利要求1-51中的任一项所述的方法，其中，所述疾病是自身免疫性疾病或囊性纤维化。
72.根据权利要求71所述的方法，其中，所述疾病是乳糜泻。
73.根据权利要求70所述的方法，其中，所述症状是由选自口腔粘膜炎、牙龈炎、牙周炎、胃粘膜炎、胃炎、结肠炎、回肠炎、克罗恩病、慢性炎症性小肠病、炎症性肠综合征、慢性炎症性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、颊溃疡、鼻咽溃疡、囊性纤维化、食管溃疡、十二指肠溃疡、胃肠溃疡的疾病引起的、或与这些疾病相关或者关联的疼痛。
74.根据权利要求70或者73所述的方法，其中，所述疼痛是伤害性、神经性、幻觉的、心理性、突发性疼痛或偶发性疼痛。
75.根据权利要求70或者73-74任一项所述的方法，其中，所述疼痛是急性或慢性的。
76.根据权利要求1-75中的任一项所述的方法，其中，所述治疗、减轻或预防疾病或症状独立于CSA抗菌活性。
77.根据权利要求1-76中的任一项所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。
78.根据权利要求77所述的方法，其中，所述哺乳动物是人类。
79.一种CSA组合物，其包含CSA和一种或多种泊洛沙姆。
80.根据权利要求79所述的CSA组合物，其中，所述组合物包含少于约20％(重量)的CSA；以及约10％至约40％(重量)的一种或多种泊洛沙姆。
81.根据权利要求80所述的CSA组合物，其中，所述组合物包含少于约10％(重量)的CSA；以及约20％至约30％(重量)的一种或多种泊洛沙姆。
82.根据权利要求79-81中的任一项所述的CSA组合物，其中，所述一种或多种泊洛沙姆与CSA的比为约30:1至约3:1。
83.根据权利要求79-82中的任一项所述的CSA组合物，其中，所述一种或多种泊洛沙姆表面活性剂是片状泊洛沙姆。
84.根据权利要求79-83中的任一项所述的CSA组合物，其中，所述一种或多种泊洛沙姆表面活性剂具有分子量为3600g/mol的聚氧丙烯中央疏水链并具有约70％的聚氧乙烯含量。
85.根据权利要求79-84中的任一项所述的CSA组合物，其中，所述组合物还包含白蛋白。
86.根据权利要求79-85中的任一项所述的CSA组合物，其中，所述CSA如权利要求2-32中的任一项所述。
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