JP6192141B1 - 骨量減少抑制剤、及びそれを有効成分とする骨粗鬆症の予防又は改善剤 - Google Patents
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(2)分子量が170万〜230万のHA又はその塩からなるプロスタグランジンE2産生抑制剤。
(3)分子量が170万〜230万のHA又はその塩からなる骨量減少抑制剤。
(4)(3)に記載の骨量減少抑制剤を有効成分とする骨粗鬆症の予防又は改善剤。
(5)適用対象が閉経後の女性である、(4)に記載の骨粗鬆症の予防又は改善剤。
(6)経口剤又は皮下剤である、(4)又は(5)に記載の骨粗鬆症の予防又は改善剤。
(7)前記経口剤が消化管溶性剤である、(6)に記載の骨粗鬆症の予防又は改善剤。
(8)前記消化管溶性剤が骨量減少抑制剤及び製薬上許容可能な担体を含有する核、並びに卵殻及び腸溶性ポリマーを含有し、前記核の周囲を被覆する被覆層を含む徐放性消化管溶性剤である、(7)に記載の骨粗鬆症の予防又は改善剤。
(9)分子量170万〜230万のHA又はその塩を有効成分として含有する骨粗鬆症の予防又は改善用食品。
(10)分子量170万〜230万のHA又はその塩を有効成分として含有する骨粗鬆症の予防又は改善用飲料。
本発明の第1の発明は骨芽細胞増殖促進剤である。本発明の骨芽細胞増殖促進剤は、所定の分子量のヒアルロン酸又はその塩からなり、骨芽細胞に作用してその増殖を促進することができる。
本発明の第2の発明はプロスタグランジンE2(PGE2)産生抑制剤である。本発明のPGE2産生抑制剤の構成は、第1態様に記載の骨芽細胞増殖促進剤と同じで、分子量のHA又はその塩からなり、PGE2を産生する様々な細胞に作用してその産生を抑制することができる。
本発明の第3の発明は骨量減少抑制剤である。本発明の骨量減少抑制剤の構成も第1及び第2態様と同じである。
4−1.概要
本発明の第4の態様は、骨粗鬆症の予防又は改善剤(本明細書ではしばしば「骨粗鬆症予防改善剤」と表記する)である。本発明の骨粗鬆症の予防又は改善剤は、第3態様の骨量減少抑制剤を有効成分とする。
「骨粗鬆症」は、代謝性骨疾患の1種であり、骨量の減少により骨密度が低下し、骨強度が低下する結果、骨が脆弱化して骨折しやすくなる疾患をいう。原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症に大別され、原発性骨粗鬆症は、さらに閉経後骨粗鬆症(I型骨粗鬆症)と老人性骨粗鬆症(II型骨粗鬆症)に分類される。「閉経後骨粗鬆症(I型骨粗鬆症)」とは、骨吸収を抑制するエストロゲンの欠乏や分泌量の低下によって生じる高回転型の骨粗鬆症であり、閉経後の女性に多く見られ、主として海綿骨が侵される。通常、椎骨や橈骨遠位端での骨折が多い。一方、「老人性骨粗鬆症(II型)」は、骨芽細胞数の減少と機能低下により骨形成が不十分となる低回転型の骨粗鬆症であり、加齢によって発症し、海綿骨と皮質骨の両方が侵される。通常、椎骨や大腿骨頸部での骨折が多い。本発明の骨粗鬆症予防改善剤の対象となる骨粗鬆症は、上記いずれも包含する。
4−3−1.構成成分
本発明の骨粗鬆症予防改善剤は、必須構成成分として有効成分を、また選択的構成成分として溶媒及び担体を含む。以下、各構成成分について説明をする。
本発明の骨粗鬆症予防改善剤は、第3態様の骨量減少抑制剤を有効成分として有効量包含する。本明細書において「有効量」とは、有効成分としての機能、すなわち薬理効果を発揮する上で必要な量で、かつそれを適用する被験体に対して有害な副作用をほとんど又は全く付与しない量をいう。この有効量は、被験体の情報、適用方法、剤形、及び適用回数等の様々な条件によって変わり得る。
本発明の骨粗鬆症予防改善剤は、必要に応じて薬学的に許容可能な溶媒中に溶解することができる。「薬学的に許容可能な溶媒」とは、製剤技術分野において通常使用する溶媒をいう。例えば、水若しくは水溶液、又は有機溶剤が挙げられる。水溶液には、例えば、生理食塩水、ブドウ糖又はその他の補助剤を含む等張液、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液が挙げられる。補助剤には、例えば、D-ソルビトール、D-マンノース、D-マンニトール、塩化ナトリウム、その他にも低濃度の非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。有機溶剤には、エタノールが挙げられる。
本発明の骨粗鬆症予防改善剤は、必要に応じて薬学的に許容可能な担体を含むことができる。「薬学的に許容可能な担体」とは、製剤技術分野において通常使用する添加剤をいう。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、乳化剤、流動添加調節剤、滑沢剤、ヒト血清アルブミン等が挙げられる。
本発明の骨粗鬆症予防改善剤の剤形は、特に限定しない。被験体の体内で有効成分を失活させず、目的の部位にまで送達できる形態であればよい。
剤形は、固形剤(錠剤、カプセル剤、ドロップ剤、トローチ剤を含む)、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤(内用水剤、乳剤、シロップ剤を含む)が挙げられる。固形剤であれば、必要に応じて、当該技術分野で公知の剤皮を施した剤形、例えば、消化管溶性剤、糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠にすることができる。好ましくは核及び被覆層を含む消化管溶性剤である。
皮下投与、組織内投与(筋肉内投与を含む)、経粘膜投与、リンパ管内投与、及び経直腸的投与にさらに細分される。骨粗鬆症予防改善剤もそれぞれの投与法に適した剤形にすればよい。例えば、全身投与、組織内投与及び皮下投与に適した剤形としては、液剤やゲル剤が挙げられる。経粘膜投与に適した剤形としては、液剤(塗布剤、点眼剤、点鼻剤、吸引剤を含む)、懸濁剤(乳剤、クリーム剤を含む)、粉剤(点鼻剤、吸引剤を含む)、ペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、硬膏剤等を挙げられる。リンパ管内投与に適した剤形としては、液剤等が挙げられる。経直腸的投与に適した剤形としては、坐剤等を挙げることができる。非経口投与の場合、好ましい剤形は、皮下投与に適した液剤又はゲル剤からなる皮下剤である。皮下剤の具体例には、注射剤が挙げられる。注射剤は、前記賦形剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、pH調節剤等と適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
本発明の骨粗鬆症予防改善剤の適用経路は、経口投与でも非経口投与でもよい。非経口投与には、前述のように、例えば皮下投与、組織投与、経粘膜投与、リンパ管内投与、及び経直腸的投与が該当する。本発明の骨粗鬆症予防改善剤を局所投与する場合には、経口投与又は皮下投与が好ましく、皮下投与であれば注射等で皮下に直接投与すればよい。投与量は、有効成分が奏効する上で有効な量であればよい。有効量は、前述のように被験体情報に応じて適宜選択される。骨粗鬆症予防改善剤の薬理効果を得る上で、大量投与が必要な場合、被験体に対する負担軽減のために数回に分割して投与することもできる。例えば、通常成人1日当たりの骨粗鬆症予防改善剤の有効量を、1日1回又は数回に分けて、連続的に、又は断続的に長期間、例えば、1年以上、又は2年以上にわたり投与してもよい。
本発明の骨粗鬆症予防改善剤の適用対象となる被験体は限定しないが、ヒトであれば女性、特に閉経を迎える50歳前後及びそれ以降の女性、月経不順や卵巣機能不全等によりエストロゲン分泌量が低下している患者、骨粗鬆症罹患患者が好ましい。特に閉経前後の女性で、骨粗鬆症の症状がまだ現れていない被験体は、本発明の骨粗鬆症予防改善剤の適用対象として特に好適であり、期待される予防効果も高い。
本発明の第5の態様は、骨粗鬆症の予防又は改善用の食品又は飲料(本明細書ではしばしば「骨粗鬆症予防改善用飲食品」と表記する)である。本発明の骨粗鬆症予防改善用飲食品は、分子量170万〜230万のHA又はその塩を有効成分として含有する。200万を中心とする前後30万、好ましくは前後20万のHAは、骨代謝を担う骨芽細胞と破骨細胞の両者に作用することで、骨代謝異常を起因とする骨量の減少を抑制し、骨代謝、すなわち骨のリモデリングを回復させることができる骨量減少抑制剤として利用することもできる。この所定の分子量を有するHAからなる骨量減少抑制剤は、第4態様の骨粗鬆症予防改善剤に記載のように経口投与でもその薬理効果を奏し得る。したがって、分子量170万〜230万のHAを配合した飲食品の形態とすることで、普段の食事と共に無理なく毎日有効成分を摂取することができる。
(目的)
分子量の異なるHAの骨芽細胞に対する増殖促進作用を検証する。
骨芽細胞には、マウス骨芽細胞様細胞(MC3T3-E1細胞)(理化学研究所細胞開発バンク)を用いた。MC3T3細胞を10%の胎仔血清(FBS)を含有したα-MEM培地(10%FBS+α-MEM)で5%CO2存在下にて37℃で培養した後、96ウェルプレートに1×104/100μL/ウェルとなるように播種した。続いて、分子量3万、30万、200万のHAを生理食塩溶液で1mg/mLに調整した後、10μLの各HA溶液(HA-3、HA-30、HA-200)をウェルに添加して5%CO2存在下にて37℃で48時間培養した。HA原体は、キッコーマン・バイオケミファ社より購入した。HA未添加を対照とした。
各分子量のHAによるMC3T3-E1細胞の増殖作用の結果を図1に示す。HAは、分子量依存的にMC3T3-E1細胞増殖作用が認められた。さらにSNPの添加により、HAの細胞増殖作用は分子量に依存して相加的に促進した。HA-3に比較してHA-200の細胞増殖性が有意に高値を示した。以上の結果から、高分子量HA、特に200万は骨芽細胞の細胞増殖性を促進することが示唆された。
(目的)
高分子量HAによる骨芽細胞でのPGE2産生抑制作用を検証する。
骨芽細胞には実施例1と同様にMC3T3-E1細胞を、またHAには実施例1で骨芽細胞に対して有意な細胞増殖性促進効果が認められた分子量200万のHA-200を用いた。MC3T3-E1細胞に対するPGE2産生の誘導刺激にはIL-1α(インターロイキン1α)を用いた。
MC3T3-E1細胞のIL-1α刺激によるPGE2産生の結果を図2に示す。HA-200を添加したレーンC及び陽性対照のレーンDでは、レーンBで示すIL-1α刺激によるMC3T3-E1細胞からのPGE2産生を有意に抑制した。実施例1及び2の結果から、HA-200には骨芽細胞様細胞であるMC3T3-E1細胞の増殖を促進する作用とPGE2の産生を抑制する作用を有することが明らかとなった。つまり、HA-200は骨組織に対して骨形成を促進し、骨吸収を抑制できることが示唆された。
(目的)
HA-200におけるエストロゲンの分泌低下による骨量減少の抑制作用及び軟骨変性抑制作用を検証する。
エストロゲンの分泌低下モデルには、卵巣摘出処理を行ったラット(OVXラット)を用いた。ラットには、SD系♀ラット(8週齢、体重168±5g)を用いた。イソフルランの吸入麻酔下で手術により両方の卵巣を摘出した。卵巣摘出1週間後から、無処置対照群(A群)、OVX群(B群)及び被験物質投与群(C〜E群)を調製した。各群は3匹で構成されている。被験物質投与群は、HA-200を30mg/kgを、毎日4週間経口投与した群(C群)、週1回4週間皮下投与した群(D群)とした。また、陽性対照は、80μg/kgの骨粗鬆症治療剤(PTH(1-34):フォルティオ[登録商標]皮下注キット600μg;一般名:テリパラチド、日本イーラーラリー社)を週1回4週間皮下投与した群(E群)とした。投与終了1週間後に体重を測定し、剖検を行った。剖検は、イソフルラン吸入麻酔下に放血致死させて、子宮重量を測定し、左右大腿骨及び脛骨と椎体骨を摘出した。左大腿骨、脛骨及び椎体骨は、10%中性緩衝ホルマリン液に固定し、10%EDTAにて脱灰した後、パラフィンブロックを作製した。なお、椎体骨は第3から第5腰椎の組織標本を作製した。
剖検時における各群のラットの体重と子宮重量を表1に示す。
各群の右脛骨のマッソントリクローム染色像における組織学的評価は、骨端軟骨から3mmの範囲で1mm2の面積当たりの海綿骨量と骨梁表面に付着していない多核巨細胞数及び骨梁表面に結合している3核以上の破骨細胞数を算定した。この組織学的評価、すなわち脛骨海綿骨量、多核巨細胞数及び3核以上の破骨細胞数を表2に、また海綿骨の組織像を図3に、右脛骨のマイクロCT分析による前額断面画像を図4に、そして骨密度(BV/TV)の結果を図5に示す。同様に各群の第4腰椎のヘマトキシリン−エオジン染色における組織学的評価は、骨端軟骨から2.5mmの範囲で1mm2の面積当たりの海綿骨量を算定した。この組織学的評価、すなわち腰椎の界面骨量を表3に示した。
A群、B群、C群及びD群の右脛骨の抗6B6抗体染色像(上段)及びTB染色像(下段)を図6に示す。A群と比較して、B群では抗6B6抗体染色陽性像が強く認められ、また同一部位でのTB染色性の低下が認められた。これは、OVXによる軟骨基質の変性、すなわち酸性ムコ多糖の漏出を示唆している。一方、OVXラットにHA-200を投与したC群及びD群では、B群と比較して抗6B6抗体陽性像が低下し、またTB染色性の増加傾向が認められた。
(目的)
ヒトにおけるHA-200の効果を検証するため、HA-200の投与による骨密度及び骨代謝マーカーの変動を検証する。
(1)消化管溶性剤HA-200の10mg/粒の製造
HA原体は、キッコーマン・バイオケミファ社より購入した。消化管溶性剤HA-200の10mg/粒の製造は、スノーデン社に委託し、特許第4630931号に開示の方法に基づき、主に小腸で溶解するようにシェラックでフィルムコートした上部消化管溶性錠剤として製造した。
試験施設は、駒木台クリニック(千葉県流山市小摩木台493-10、院長:豊島弘道)とした。インフォームドコンセントを行ったボランティア5名を投与対象者とした。ボランティアの性別、YAM値及び骨密度は、表4に示した。投与対象者の平均年齢は61.4±2.5歳である。
HA原体は、キッコーマン・バイオケミファ社より購入した。消化管溶性剤HA-200(10mg/粒)は、スノーデン社で委託製造し、シェラックでフィルムコートして製剤化した。服用は、特許第4630931号で取得したときの臨床試験で腸機能改善効果が認められた服用量を基準とした。すなわち、就寝前3粒/日を原則として、4ヶ月又は6ヶ月毎に原則として1年間骨密度(YAM値)をDCS-600EXV(ALOKA社)を用いてDEXA法で測定した。また、骨代謝マーカーには、血清中のTRACP-5b(骨型酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ)及び血清中のP1NPを用いた。TRACP-5bは、骨吸収の亢進に伴い増加する物質で、ヒトでは破骨細胞のみに由来するため骨吸収の状態を正確に反映するマーカーとなる。この検査項目は、BML社に委託した。またP1NPは、骨組織に大量に存在するI型コラーゲン前駆体の代謝産物であり、骨形成の早期マーカーとなる。なお、下記の項目に該当する対象者は試験から除外した。すなわち、骨粗鬆症薬の服用対象者(ただし、Ca製剤であれば可)、長期間のステロイド剤の服用対象者、抗リウマチ薬(MTX)の服用対象者、甲状腺機能亢進症罹患患者、卵巣機能不全患者、糖尿病罹患患者、肝不全患者、腎不全患者、胃切除の既往症対象者であり。一部の対象者については、血清中のP1NP(I型プロコラーゲン-N-プロペプチド)、TRACP-5bも測定し、骨代謝マーカーの変動について検討した。
各ボランティアの骨密度年間変化率を表4及び図7に、また経月的な変化率を図8に示し、2例(d及びe)の経月的な骨密度、骨代謝マーカーの変動を図9に示す。
Claims (3)
- 分子量が170万〜230万のヒアルロン酸又はその塩からなる骨量減少抑制剤を有効成分として含む消化管溶性経口剤からなる骨粗鬆症の予防又は改善剤であって、
前記消化管溶性経口剤が
骨量減少抑制剤及び製薬上許容可能な担体を含有する核、並びに
卵殻及び腸溶性ポリマーを含有し、前記核の周囲を被覆する被覆層
を含む徐放性消化管溶性経口剤である、前記骨粗鬆症の予防又は改善剤。 - 適用対象が閉経後の女性である、請求項1に記載の骨粗鬆症の予防又は改善剤。
- 分子量170万〜230万のヒアルロン酸又はその塩を含む消化管溶性剤を有効成分として含有する骨粗鬆症の予防又は改善用食品であって、
前記消化管溶性剤が
分子量170万〜230万のヒアルロン酸又はその塩を含有する核、並びに
卵殻及び腸溶性ポリマーを含有し、前記核の周囲を被覆する被覆層
を含む徐放性消化管溶性剤である、前記骨粗鬆症の予防又は改善用食品。
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