KR102308505B1 - 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근섬유 형성의 촉진 또는 파골세포의 분화억제 기전을 통한 근감소증 또는 골다공증 치료용 조성물 - Google Patents

시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근섬유 형성의 촉진 또는 파골세포의 분화억제 기전을 통한 근감소증 또는 골다공증 치료용 조성물 Download PDF

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정수한
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Abstract

본 발명은 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근감소증 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근감소증 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물은 골밀도 감소와 관련한 파골세포의 분화를 저하하고 근 섬유 형성을 촉진함으로써 근육량을 증가시켜 골다공증을 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근섬유 형성의 촉진 또는 파골세포의 분화억제 기전을 통한 근감소증 또는 골다공증 치료용 조성물{COMPOSITION FOR TREATMENT OF SARCOPENIA OR OSTEOPOROSIS THROUGH THE MECHANISM OF PROMOTING MYOBLAST DIFFERENTIATION OR INHIBITING THE DIFFERENTIATION OF OSTEOCLAST COMPRISING Cyclo (L-phenylalanyl-L-proline)}
본 발명은 근육감소와 골밀도 감소에 따른 골다공증 치료용 조성물에 관한 것으로 보다 상세하게는 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근섬유 형성의 촉진 또는 파골세포의 분화억제 기전을 통한 골다공증 치료용 조성물에 대한 것이다.
신체가 노화하게 되면 체내 지방분이 증가하고, 고형분과 수분이 감소하며 특히 뼛속의 칼슘이 소실되어 뼈의 질량이 감소하며, 이로 인하여 골밀도가 낮아지게 된다. 또한, 연골조직이 얇아지고 탄력이 약화되어 관절염을 일으키키도 하며 수의근의 용적이 감소되어 운동능력이 떨어지게 된다.
신체의 구조적 변화 중 특히 운동능력의 감소와 골밀도의 감소의 경우 노년의 일상적인 거동을 불편하게 할 뿐만 아니라 골절의 위험을 크게 증가하는 요인이 된다.
고관절 골절은 엉덩이관절 주위의 골절을 뜻하며 주로 골다공증(osteoporosis)이 심한 70세 이상의 고령층에서 발생한다. 낙상이 주요한 원인이 되며 이에 기여하는 다양한 원인이 있겠으나 근력의 약화와 골밀도의 감소를 주요 원인으로 꼽을 수 있다.
골다공증과 노인성 근감소증은 인구의 고령화와 더불어 관심이 높아지고 있으나 아직 이렇다할 해결책을 찾지 못하고 있다. 구체적으로, 골다공증 치료제로써는 호르몬제, 비스포스포네이트, RANKL 항체, PTH 펩타이드가 사용되고 있으나, 사용대상 및 사용기간에 제한이 있고 부작용이 보고된 바 있다. 또한, 부수적으로 기존의 약물은 복용시 순응도가 낮아 사용감이 좋은 약제에 대한 임상적 니즈가 역시 존재하는 것으로 보고되고 있다. 또한, 근육 양을 증가시키기 위하여 근육을 감소시키는 미오스타틴(myostatin)과 액티빈 수용체(activin receptor)를 타겟으로 바이오 제제의 약물이 개발 중이지만 비교적 낮은 효능과 부작용의 문제가 보고된 바 있다.
사이클릭 디펩티드(cyclic di-peptide, CDP)는 두 개의 α- 아미노산 사이의 펩티드 결합에 의해 만들어진 일종의 디펩티드이다. 하나의 펩타이드 결합으로 만들어진 일반적인 디펩타이드와 비교하여, 사이클릭 디펩타이드는 두 개의 펩타이드 결합을 가지고 있어 고리 구조를 형성한다.
이러한 작은 분자는 물리 화학적 반응에 의해 생성되거나 미생물 발효 과정에서 부산물로 얻어지는 물질이다. 구성 아미노산에 따라 다양한 유형의 사이클릭 디펩티드가 있지만 공통된 특징이 존재한다. 펩타이드 결합은 물리적 및 화학적 반응에 안정성을 부여하고 고리 구조는 소수성을 띄도록 하여 세포 내 침투를 촉진할 수 있다.
본 발명자는 포유류에 대한 cFP의 생리적 영향을 이해하기 위해 cFP의 경구 투여가 마우스의 근골격계에 미치는 영향을 조사하기 위하여 예의 노력한 결과 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드의 근감소증의 예방 또는 치료, 골다공증의 예방 또는 치료와 관련한 신규용도를 확인하여 본 발명에 이르게 되었다.
KR 2013-0139806 A EP 1061936 A
Schiaffino, S., Dyar, K. A., Ciciliot, S., Blaauw, B. & Sandri, M. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. FEBS Journal (2013) doi:10.1111/febs.12253. Bikle, D. D. et al. Role of IGF-I signaling in muscle bone interactions. Bone (2015) doi:10.1016/j.bone.2015.04.036.
본 발명의 일실시예에 따른 골다공증 치료용 조성물은 골밀도 감소와 관련한 파골세포의 분화를 저하시킴으로써 골다공증을 예방하거나 치료하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 골다공증 치료용 조성물은 근 섬유 형성을 촉진함으로써 근감소증을 예방하거나 또는 치료하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 것으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일양상에 따른 근감소증 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물은 하기 화학식의 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함한다.
[화학식]
Figure 112021016613284-pat00001
여기서, 치료용 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따른 근모세포의 분화촉진 및/또는 파골세포의 형성억제를 위한 조성물은 하기 화학식의 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상에 따른 의약외품 조성물은 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상에 따른 근육증대 및/또는 뼈 강화용 건강기능성 식품 조성물은 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상에 따른 식용 가축의 근육증대 및/또는 뼈 강화를 위한 사료 첨가용 조성물은 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상에 따르면, 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 또는 골다공증의 예방 또는 치료방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양상에 따르면, 하기 화학식의 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근섬유 형성의 촉진용 조성물이 제공된다.
[화학식]
Figure 112021016613284-pat00002
본 발명의 또다른 양상에 따르면, 하기 화학식의 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 파골세포 분화 억제용 조성물이 제공된다.
[화학식]
Figure 112021016613284-pat00003
본 발명에 있어서 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 근감소증 또는 골다공증의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에 있어서 용어, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 근감소증 또는 골다공증의 증상을 억제, 경감 또는 완화시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있으며, 공인된 근감소증 또는 골다공증에 대한 치료효과를 가진다고 알려진 약물을 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
상기 "약학적으로 허용가능한"이란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 활성 물질의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.
상기 담체는 자연적이거나 또는 비자연적인 담체가 될 수 있는데, 제형에 따라, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제와 같은 다양한 담체를 사용하여 제제화 할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양의 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 아울러, 단일 또는 다중 투여될 수 있다.
상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이와 같은 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직하게는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 0.001 내지 1500 ㎍/ml로 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.001 내지 1000 ㎍/ml으로 포함할 수 있다.
다른 실시양태로서, 본 발명은 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근감소증 또는 골다공증의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 근감소증 또는 골다공증의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 식품 조성물은 식품학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
상기 식품 조성물은 근감소증 또는 골다공증의 억제에 도움을 주는 기능을 가질 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 첨가할 수 있는 식품의 종류에는 별다른 제한이 없으며, 예를 들어 각종 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
상기 식품 조성물에는 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드 이외에도 근감소증 또는 골다공증 억제활성에 방해가 되지 않는 다른 성분을 추가할 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
상기 천연 탄수화물의 예는 포도당, 과당 등의 단당류; 말토스, 수크로스 등의 이당류; 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 식품 조성물은 건강기능성 식품의 제조를 위하여 사용되거나, 건강기능성 식품에 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "건강기능성 식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능성 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 조성물을 건강기능식품에 포함하여 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드는 원료 조성물 중 0.1 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 1 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능성 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 실시예에 따른 조성물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 실시예에 따른 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 근감소증 또는 골다공증의 발병 가능성이 있거나 또는 근감소증 또는 골다공증을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 개체는 근감소증 또는 골다공증이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 근감소증 또는 골다공증 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다.
구체적으로, 상기 개체는 근감소증 또는 골다공증의 예방 또는 치료가 필요한 개체로서, 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 실시예에 따른 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 근감소증 또는 골다공증의 치료방법은 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 조성물은 근감소증 또는 골다공증의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 인간, 조류 및 어류 등 어느 개체에나 적용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 골다공증 치료용 조성물은 골밀도 감소와 관련한 파골세포의 분화를 저하시킴으로써 골다공증을 예방하거나 치료할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 골다공증 치료용 조성물은 근 섬유 형성을 촉진함으로써 근감소증을 예방하거나 치료할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 것으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 cFP 처리에 따른 근모세포의 근 섬유 형성 촉진결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 cFP 처리에 따른 파골세포의 분화 억제결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 위관 영양법에 의한 cFP의 경구 투여 및 그에 따른 마우스의 근육 질량 증가를 도시한 그래프이다.
도 4는 cFP를 자유급수(free drinking)한 경우의 마우스의 대퇴골 해면골(trabecular bone of mouse femur)에 대한 효과를 도시한 그래프이다.
본 발명의 목적 및 효과, 그리고 그것들을 달성하기 위한 기술적 구성들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 본 발명을 설명함에 있어서 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다. 그리고 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기증을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있다. 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
근육의 성장은 개개의 근모세포들간의 결합에 따른 근 섬유 형성에 기인한다. 따라서 근 성장의 향상은 근모세포의 결합을 유도한 환경에서 근 섬유 형성 정도를 통해 추정할 수 있다. 이를 위하여 대상의 근육조직에서 근모세포를 분리 및 배양하고 또한 분리한 근모세포를 이용하여 근 섬유를 형성하는지를 관찰하였다.
다음으로 근 섬유 형성 평가는 근 섬유를 형성하는 근모세포의 숫자와 형성된 근 섬유의 두께를 통해 판단이 가능하다. 이를 하여 먼저 근 섬유 염색을 통해 근 섬유 내 핵을 분별하기 위하여 고배율의 광학 현미경을 사용하였다. 또한 근 섬유의 두께의 측정을 함께 실시하였다.
파골세포의 분화는 개개의 골수유래 대식세포가 분화가 진행됨에 따라 세포 간 결합에 의해 형성된다. 따라서 우선하여 골수 유래 대식세포만을 분리 및 배양하였으며, 분리된 대식세포를 이용하여 파골세포로 분화시켰다.
다음으로 분화된 파골세포의 분화 정도를 파악하기 위해서는 TRAP(tartrate-resistant acid phosphatase) 염색법(stain assy)을 사용하였다. 대식세포가 파골세포로 분화되면 TRAP를 생성하는데 이를 염색함으로써 파골세포의 분화정도를 정량화 할 수 있다. 또한 파골세포의 성숙정도를 보기 위해서는 파골세포를 구성하고 있는 세포의 개수를 함께 파악하였다. 상기와 같이 파골세포의 분화정도는 파골세포의 핵내 개수와 TRAP 염색(tartrate-resistant acid phosphatase stain) 두 가지 지표를 이용하여 분석하였다.
다음으로, 본 발명의 실시예에 따라, 시클로엘페닐알라닐엘프롤린(cFP)의 구강투여에 따른 근육 무게의 증가 및 골량증가를 측정하였다. 근육 무게의 측정은 해부학적 근육 분류에 따라 마우스의 근육을 분리하여 무게를 측정해주었다. 또한, 마우스의 허벅지 뼈에 대한 해면골 분석은 고해상도 마이크로 CT(high-resolution micro-CT, SMX-90CT system)을 이용하여 수행되었으며 허벅지 뼈의 성장판을 기준으로 1mm 아래쪽을 분석의 시작점으로 하여 시작점에서 부터 뼈의 아래쪽으로 1.5 mm까지 분석하였다. 각각의 지표들은 다음을 의미한다. 골 부피/전체 부피 (BV/TV, %), 골 면적/골 부피 (BS/BV, 1/mm), 해면골의 두께 (Tb.Th, mm), 해면골의 단위면적당 숫자 (Tb.N, 1/mm), 해면골의 분리도 (Tb.Sp, mm).
이하에서는 본 발명의 실시예에 대하여 구체적으로 설명하기로 한다.
실시예 1: cFP처리에 따른 근모세포의 분화
가. 근모세포(Myoblast)의 준비
5 주령 수컷 CrljOri : CD1 (ICR) 마우스를 희생시킨 다음 뒷다리 근육 조직을 수득하였다. 근육 조직을 메스로 5 분 동안 다졌다. 다진 근육 용액을 37 ℃에서 60 분 동안 배양한 후 1500 rpm에서 5 분 동안 원심 분리하였다. 수득 된 세포를 염기성 FGF (2.5ng/ml) 존재하에 20 % 열불활성화된 말 혈청과 50unit/ml의 페니실린을 함유하는 Ham 's F-10 배지로 젤라틴 코팅없이 1 시간 동안 세포 배양 접시에 도말하였다. 1 시간 후, 부유 세포를 젤라틴 코팅없이 2 차 세포 배양 접시로 옮기고 1 시간 동안 배양하였다. 이 과정을 반복한 다음 세포를 젤라틴 코팅 접시로 옮겼다. 배양된 세포는 근모세포로 사용되었다.
나. 근모세포의 분화 및 LADD 염색(근 섬유 형성 실험)
근육 조직에서 얻은 근모세포를 10% 마트리겔(Matrigel)이 전처리 된 48 웰(well) 조직배양 플레이트에 well 당 3 x 104 개씩 배양하였다. 약 24시간 배양 후 성장 배양액을 5% 열불활성화된 말 혈청 및 50 unit/ml의 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 DEM 융합배지에서 추가로 배양하였다. 배지는 2일에 한번 교체되었다. 배양 후 48 웰의 세포를 PBS(phosphate buffered saline)로 세척하고 70% 에탄올을 이용하여 고정시켰다. 에탄올이 제거되고 톨루이딘 블루(Toluidine blue)와 푹신(Fuchsin)을 포함하는 LADD 염색 시약을 이용하여 형성된 근 섬유를 염색하였다. 1분간 인큐베이션(incubation)한 후 염색된 세포들은 정제수로 LADD염색용액이 물에 침출되지 않을 때까지 증류수로 세척하였다. 세척후 세포를 실온에서 10분간 건조시켰다.
도 1은 cFP 처리농도에 따른 근모세포의 근 섬유 형성 촉진결과를 도시한 그래프이다. 도 1을 참고하면, cFP로 처리된 근모세포의 배양 배지는 비히클(vehicle)이 처리된 근모세포에 비하여 근모세포의 융합을 촉진하였음을 알 수 있다 ((A) LADD 염색으로 염색된 근관(myotube). 스케일 바 = 100 μm.; (B) 비히클 및 농도별 cFP 처리에 따른 근관 직경과 근관의 핵 수. ANOVA-Tukey 테스트가 수행되었음)
실시예 2: cFP의 처리에 따른 파골세포 형성실험
가. μCT 분석
마우스 대퇴골을 고해상도 μCT (SMX-90CT 시스템; Shimadzu, Kyoto, Japan)로 분석하였다. μCT의 스캐닝 이미지는 VG Studio MAX 1.2.1 프로그램 (Volume Graphics, Heidelberg, Germany)에 의해 재구성되었다. 각각의 3 차원 이미지는 TRI/3D-VIE (RATOC System Engineering, Kyoto, Japan)를 사용하여 골 부피, 피질 골 부피, 섬유주 수 및 섬유주 분리를 측정하기 위해 분석되었다. 3D 이미지는 CT 볼륨 프로그램 (버전 1.11, SkyScan)에서 얻었다.
나. 골수유래 대식세포 (Bone marrow-derived macrophage, BMM) 준비
5 주령 수컷 CrljOri : CD1 (ICR) 마우스를 희생시킨 다음 마우스에서 대퇴골과 경골을 채취하였다. 골수세포는 대퇴골과 경골에서 골수를 씻어내어 얻었다. 비부착 성 골수 세포를 α-MEM과 함께 3 일 동안 M-CSF (30 ng/ml)로 추가 배양하여 골수유래 대식세포(BMM)를 생성하였다.
다. 파골세포 분화 및 Tartrate-resistant acid phosphatase(TRAP) 염색
파골세포를 생성하기 위해, BMM (4 x 104 세포/웰)을 M-CSF (30 ng/ml) 및 RANKL (100ng/ml)의 존재하에 10 % (v/v) 열불활성화 된 소 태아혈청(FBS) 및 50 unit/ml의 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 α-MEM 컴플리트배지(complete medium)로 4 일 동안 48 웰 플레이트에서 배양하였다. 배지는 매 3 일마다 교환하였다. 다핵세포 (MNC)는 4 일째에 관찰되었다. 세포를 10 % 포르말린 용액에 20 분 동안 고정하고 0.1 % Triton X-100으로 1 분 동안 투과화(permeabilized)시켰다. PBS로 2 회 세척한 후 시그마알드리치사(Sigma-Aldrich)의 Leukocyte Acid Phosphatase Assay Kit를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 세포를 염색하였다. 세포 내 핵의 개수가 5개 이상인 파골세포를 기준으로 well당 분화된 파골세포의 숫자를 파악하여 분화 정도를 평가하였다.
도 2는 cFP 처리농도에 따른 파골세포의 분화 억제결과를 도시한 그래프이다. 도 2를 참조하면, cFP의 농도에 의존적으로 골수유래 대식세포의 파골 세포로의 분화가 억제되었음을 확인할 수 있다.
실시예 3: cFP를 구강섭취한 후의 근육 및 해면골 분석
가. 실험용 마우스의 준비
동물 연구는 동물 지침에 따라 수행되었다. 모든 실험 절차는 서울 대학교 동물 병원 동물 관리위원회의 승인을 받았다. 4 주 또는 6 주 령의 수컷 C57BL/6J 마우스는 오리엔트바이오사(OrientBio, 성남, 한국)에서 구입하여 일정한 온도 (22 ℃)와 습도 (55 %) 및 12 시간주기로 명암이 유지되는 SPF 동물 시설에 보관되었다. 모든 동물에게 자유급식 시스템(free feeding and drinking system)이 제공되었다. 구강 위관 영양(oral gavage)은 매 24 시간마다 cFP 를 스테인리스 강 재질의 공급관을 통해 제공하였고, 1 회 투여시 용액 100ul를 경구 투여하였다. 대체적 수단으로 cFP는 음용수와 혼합하여 자유급수 시스템을 통해 투여되었다. 마우스는 이산화탄소 안락 사실에서 희생시켰다.
나. 근육 체취 및 무게 측정
CO2 가스를 이용하여 마우스를 안락사 시킨 후 근육의 해부학적 분류에 따라 대흉근 (pectoralis major muscle), 허벅지근 (Quadriceps muscle), 종아리근 (Gastrocnemius muscle)을 분리해 낸다. 분리한 근육들은 미세저울을 이용하여 무게를 측정하였다.
다. 허벅지 뼈의 해면골 분석
안락사 시킨 마우스에서 분리해낸 허벅지 뼈를 micro-CT 기계를 이용하여 허벅지 뼈의 전체적인 분석 데이터를 확보하였다. 확보한 데이터 중 마우스의 성장판에서 말단방향으로 1mm를 시작점으로 하여 말단방향으로 1.5 mm를 범위로 지정한 뒤 해면골 부분을 재형성 및 분석하여 해면골의 지표들을 얻었다.
도 3은 위관 영양법에 의한 cFP의 경구 투여 및 그에 따른 마우스의 근육 질량 증가를 도시한 그래프이고, 도 4는 cFP를 자유급수(free drinking)한 경우의 마우스의 대퇴골 해면골(trabecular bone of mouse femur)에 대한 효과를 도시한 그래프이다.
도 3을 참고하면 위관 영양법에 의한 cFP의 경구 투여는 대조군에 비하여 마우스의 근육 질량을 증가시킨 것을 확인할 수 있다. 또한, 도 4를 참고하면, cFP 투여 그룹의 BV/TV(bone volume/total bone volume), Tb.Th (trabecular thickness), Tb.N(trabecular number)의 해면골 지수가 유의하게 높았으며, 정제수를 투여한 그룹의 BS/BV(bone surface/trabecular bone volume), TB.Pf(trabecular bone pattern factor) 및 Tb.Sp(trabecular separation)의 낮은 해면골 지수를 확인할 수 있다.
상기 실시예를 종합하면, 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드는 근감소증 또는 골다공증의 원인이 되는 근육 감소 및 파골세포의 분화와 관련하여, 구강투여를 통해 생체의 근육의 양을 증가시키며 파골세포의 분화를 저하시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
본 명세서와 도면에는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 개시하였으며, 비록 특정 용어들이 사용되었으나, 이는 단지 본 발명의 기술 내용을 쉽게 설명하고 발명의 이해를 돕기 위한 일반적인 의미에서 사용된 것이지, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 여기에 개시된 실시예 외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형예들이 실시 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식의 시클로엘페닐알라닐엘프롤린(Cyclo (L-phenylalanyl-L-proline)) 디펩타이드를 포함하는 근감소증 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물.
    [화학식]
    Figure 112021075547588-pat00004

  2. 제1항에 있어서,
    상기 치료용 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 치료용 조성물.
  3. 삭제
  4. 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근감소증 또는 골다공증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
  5. 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근육증대 및/또는 뼈 강화용 건강기능성 식품 조성물.
  6. 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 식용 가축의 근육증대 및/또는 뼈 강화를 위한 사료 첨가용 조성물.
  7. 제1항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 또는 골다공증 예방 또는 치료방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
KR1020210018445A 2021-02-09 2021-02-09 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근섬유 형성의 촉진 또는 파골세포의 분화억제 기전을 통한 근감소증 또는 골다공증 치료용 조성물 KR102308505B1 (ko)

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