JP5819189B2 - 軟骨生成促進剤および軟骨損傷由来疾病の予防治療剤 - Google Patents
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Description
この出願は、平成21年3月25日に日本国特許庁に出願された出願番号2009−73856号の優先権の利益を主張する。優先権基礎出願はその全体について、出典明示により本明細書の一部とする。
(1)フコイダンを有効成分として含有する軟骨生成促進剤、
(2)該フコイダンの分子量が8,000〜400,000である、(1)に記載の軟骨生成促進剤、
(3)該フコイダンの分子量が50,000〜150,000である、(1)に記載の軟骨生成促進剤、
(4)フコイダンを有効成分として含有する、グルコサミノグリカンおよび/またはプロテオグリカン生成促進剤、
(5)該フコイダンの分子量が8,000〜400,000である、(2)に記載のグルコサミノグリカンおよび/またはプロテオグリカン生成促進剤、
(6)該フコイダンの分子量が50,000〜150,000である、(2)に記載のグルコサミノグリカンおよび/またはプロテオグリカン生成促進剤、
(7)フコイダンを有効成分として含有する、軟骨損傷および軟骨損傷に由来する疾病を予防または治療するための医薬または獣医薬組成物、
(8)該フコイダンの分子量が8,000〜400,000である、(7)に記載の医薬または獣医薬組成物、
(9)該フコイダンの分子量が50,000〜150,000である、(7)に記載の医薬または獣医薬組成物、
(10)軟骨損傷および軟骨損傷に由来する疾病を予防または治療するための医薬または獣医薬組成物の製造におけるフコイダンの使用、
(11)該フコイダンの分子量が8,000〜400,000である、(10)に記載の使用、
(12)該フコイダンの分子量が50,000〜150,000である、(10)に記載の使用、
(13)軟骨損傷および軟骨損傷に由来する疾病を予防または治療するために、動物対象に有効量のフコイダンを投与することを含む、方法、
(14)該フコイダンの分子量が8,000〜400,000である、(13)に記載の方法、
(15)該フコイダンの分子量が50,000〜150,000である、(13)に記載の方法、
を提供するものである。
供試動物として、白色ウサギ(体重約2.0kg)の雌を各群につき3羽用いた。入手後1週間環境に慣らせ、その後、メデトミジン0.1mg/kgを皮下注射し、ケタラール25mg/kgを筋肉内注射した。このような注射麻酔下の供試ウサギの左側膝関節部を剪毛、消毒後、膝関節外側からアプローチし、関節包をあけて、膝蓋骨を内側に移動させることによって膝関節部を完全に露出した。そして、Tamaiらの実験(Carbohydrate polymers、2002、vol.48、p.369〜378)を参考に、滑車溝近位、滑車溝遠位および内側滑車陵の計3箇所に直径2mm、深さ4mmの孔をハンドドリルによってあけた。その後、よく洗浄し、関節包を3−0PDS(ポリジオキサノン)を用いて縫合した。また、皮下組織と皮膚は一緒にステンレスワイヤーで縫合した。術後はアチパメゾール0.5mg/kgを一日2回希釈し皮下に注射し覚醒させた。
実施例1の損傷モデルにおける左大腿骨の手術部を肉眼でよく観察した。3週間後の治癒程度を見ると、フコイダン投与群では良好に治療しているものが多く、コントロール群では治癒していないものが多く見受けられた。損傷の治癒程度を表1に基づき点数化して評価した。
実施例1の損傷モデルにおける左側大腿骨を採材し、10%中性緩衝ホルマリン水溶液(ホルムアルデヒド液)で固定した後、5%ギ酸溶液によって振とう下で脱灰した。脱灰終了後、5%硫酸ナトリウム溶液で中和し、水洗した後脱水した。脱灰の完了した組織片を修復部位が縦断面になるように切り出しを行った。その後定法にしたがってパラフィン包埋を実施し、ミクロトームにて5μmに薄切した。得られた組織片を用いて、アルシアンブルー(AB)染色およびサフラニン−O(SO)染色を実施し、組織学的観察のための標本とした。標本について顕微鏡観察、および画像解析を実施した。画像解析は、修復部位の200倍画像をPhotograb ab−300 version1.0(マッキントッシュソフトウェア、アドビシステム、東京)を用いてデジタル化し、画素数として20,000ピクセルを無作為に6ヶ所設定し、その中の目的とする色調の占めるピクセル数を測定した。求めた数値について統計処理(t−検定)を実施した。
図2および図3は、それぞれ滑車溝近位および遠位のアルシアンブルー染色標本の顕微鏡観察結果である。フコイダン投与群においては修復部分がブルーに染色(図の濃色部分)されており、グルコサミノグリカンが多く含まれていることが示された。一方、コントロール群においてはほとんど染色されなかった。
図4および図5は、それぞれ滑車溝近位および遠位のサフラニン−O染色標本の顕微鏡観察結果である。フコイダン投与群においては修復部分が染色(図の濃色部分)されており、プロテオグリカンが多く含まれていることが示された。一方、コントロール群においてはほとんど染色されなかった。
図6は、アルシアンブルー染色画像およびサフラニン−O染色画像を上記方法で解析した結果である。この結果によれば、フコイダン投与群はどちらもコントロール郡に比較して有意に高い値を示し、グルコサミノグリカンおよびプロテオグリカンがフコイダン投与群において有意に多く存在していることが示された。
実施例1の損傷モデル作製において、フコイダン投与群として、分子量239,000および330,000のフコイダンをそれぞれ投与した。各々の投与群、およびコントロール群について、実施例3の方法に従ってアルシアンブルー染色およびサフラニン−O染色を実施し、画像解析を行った。
実施例1の損傷モデル作製において、フコイダン投与群として、分子量8,000、50,000、146,000、239,000、330,000、400,000および1,000,000のフコイダンをそれぞれ投与した損傷モデル群を作製した。
実施例5の各損傷モデル群における左大腿骨の手術部を、肉眼でよく観察した。各損傷モデル群について、実施例2の基準に基づいて治癒程度を評価した。求めた数値について、ターキー−クラマー(Turkey−Kramer)法による多重比較検定を実施した。結果は図8の通りとなった。この結果によると、全てのフコイダン投与群がコントロール群に比べて良好な治癒結果を示した。特に、分子量50,000、146,000および400,000の群がより良好な結果を示した。
実施例5の各損傷モデル群の組織学的観察を、実施例3の方法に従って行った。ターキー−クラマー法による多重比較検定を実施した。画像解析結果を図9および10に示す。この結果が示す通り、全てのフコイダン投与群がコントロール群に比べて良好な治癒結果を示した。特に、分子量50,000、146,000および239,000の群がより良好な結果を示した。最も良好な結果を示したのは分子量146,000の群であった。
Claims (1)
- フコイダンを有効成分として含有し、経口投与されるグルコサミノグリカンおよび/またはプロテオグリカン生成促進剤であって、該フコイダンの分子量は146000である剤。
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