KR102106400B1 - 지유를 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물 - Google Patents
지유를 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지유 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물에 관한 것이다. 이에 의하여, 본 발명의 지유 추출물을 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물은 성장기에 있는 어린이나 청소년에 의약, 식품 등으로 투여할 경우 성장기에 있는 어린이나 청소년의 골길이 성장, 성장판 확장에 의해 뼈 성장을 촉진시킬 뿐 아니라, 골밀도 또한 유지하거나 높이는 효과가 있다.
Description
본 발명은 지유(Sanguisorba officinalis L.) 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 성장기의 소아나 청소년이 투여하거나 섭취함으로써 뼈 성장을 촉진시킬 수 있는 약학 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
교육열과 성장에 대한 관심이 높아지면서 부모들의 아이의 성장에 대한 관심이 높아지고 있다. 특히 발육, 키 성장에 대한 관심이 높아지는데 병원에서 아이들의 성장판 검사에 대한 항목이 필수로 들어갈 정도로 아이 성장에 대한 관심이 높다.
뼈는 칼슘과 인으로 이루어진 조직으로 인산칼슘복염, 콜라겐 섬유, glycoprotein, proteoglycan 이 주 구성물이며, 몸을 구성하고 지탱하는 역할을 수행하는 기관이다. 내부의 장기를 보호하는 역할을 수행하고 근육이 움직일 수 있도록 지탱하는 역할을 하며, 사람이 형태를 구성하고 유지하는 역할도 수행하지만, 뼈 속 골수에서는 몸의 산소운반체인 혈액을 생성할 수 있다.
뼈세포의 유형 중 하나인 조골 세포는 콜라겐과 알칼리인산분해효소를 분비하여 뼈를 형성하는 역할을 수행하는데, 알칼리인산분해효소의 경우 어떠한 기능을 수행하는지에 대해 아직 알려져 있지 않으나 뼈세포 생성이 높은 환자들의 혈장 내에서 높은 수치를 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한, 파골세포는 뼈를 파괴하는 세포로 뼈를 분해하여 인산과 칼슘을 혈장으로 흘려보내는 역할을 수행한다.
골 성장은 파골세포와 조골세포의 상호작용에 의해 이루어지는데, 파골세포에 의해 골이 흡수되면 조골세포는 다시 칼슘과 인을 조합하면서 골 성장이 이루어질 수 있다. 조골세포의 활성이 파골세포보다 높을 경우 골 성장이 이루어지며, 반대의 경우에는 골 파괴가 이루어져 골다공증을 일으킬 수 있다. 조골세포의 활성이 파골세포 보다 높아지는 경우는 성장호르몬이 분비되는 시기로 주로 성장기 아동이나 청소년기를 들 수 있다.
뼈를 구성하는 주요소인 칼슘과 인은 뼈를 구성할 때는 두 이온이 복합체를 이루어 존재하지만 이동할 때는 혈청에서 이온화 된 형태로 존재한다. 혈중 칼슘이온의 농도에 따라서도 칼슘 재흡수가 증가되거나 배설이 되면서 항상성이 유지된다.
한편, 성장에 영향을 주는 호르몬으로는 인슐린, 갑상선호르몬, 성 호르몬이 있는데 그 중에서 성장호르몬은 뇌하수체 전엽에서 분비되는 호르몬으로, 신체를 성장시키고, 뼈의 석회화를 촉진하며, 단백질 합성량 증가, 면역작용 촉진 등의 역할을 수행한다. 성장의 주 동력원인 뇌가 사용할 수 있는 에너지원이 포도당이기 때문에 성장 호르몬은 혈당과 연관성이 있다. 성장 호르몬이 과다하게 분비될 경우 지속적으로 혈중 당의 농도가 높아져 당뇨를 유발할 수도 있다.
성장기 아동의 육체적 건강에 도움을 주고, 대사성 질환 및 비만 유도를 방지하며 부작용이 없는 성장 호르몬 개선제에 대한 연구가 지속적으로 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로 성장기에 있는 어린이나 청소년에 의약, 식품 등으로 투여할 경우 대사성 질환이나 비만 유도의 부작용 없이 성장기에 있는 어린이나 청소년의 골길이 성장, 성장판 확장에 의해 뼈 성장을 촉진시킬 뿐 아니라, 골밀도 또한 유지하거나 높이는 효과가 있는 지유 추출물을 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면,
지유 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 약학 조성물이 제공된다.
상기 지유 추출물은 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출된 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 및 주사 액제 중에서 선택된 어느 하나의 제제로 제조된 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은 TGF-β(Transforming growth factor beta) 수용체 및 wnt 수용체 중에서 선택된 1종 이상의 신호전달을 향상시켜 골 성장을 유도하는 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은 성장기 어린이 또는 청소년의 뼈 성장 촉진용일 수 있다.
상기 약학 조성물은 비만인 성장기 어린이 또는 청소년의 뼈 성장 촉진용일 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,
지유 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물이 제공된다.
상기 지유 추출물은 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출된 것일 수 있다.
상기 식품 조성물은 TGF-β(Transforming growth factor beta) 수용체 및 wnt 수용체 중에서 선택된 1종 이상의 신호전달을 향상시켜 골 성장을 유도하는 것일 수 있다.
상기 식품 조성물은 성장기 어린이 또는 청소년의 뼈 성장 촉진용일 수 있다.
상기 식품 조성물은 비만인 성장기 어린이 또는 청소년의 뼈 성장 촉진용일 수 있다.
상기 식품 조성물은 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 및 유제 중에서 선택된 어느 하나의 제제로 제조된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
상기 식품 조성물을 포함하는 뼈 성장 촉진용 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품은 음료, 차류, 향신료, 껌 및 과자류 중에서 선택된 어느 하나의 식품 소재에 상기 지유 추출물을 첨가하여 제조된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
지유를 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출하여 지유 추출물을 제조하는 단계를 포함하는 뼈 성장 촉진용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
상기 단계 이후 감압 농축하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
지유를 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출하여 지유 추출물을 제조하는 단계를 포함하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물의 제조방법이 제공된다.
상기 단계 이후 감압 농축하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
상기 식품 조성물을 음료, 차류, 향신료, 껌 및 과자류 중에서 선택된 어느 하나의 식품 소재에 첨가하여 건강기능식품을 제조하는 뼈 성장 촉진용 건강기능식품의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 지유 추출물을 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물은 대사성 질환이나 비만 유도의 부작용 없이 성장기에 있는 어린이나 청소년에 의약, 식품 등으로 투여할 경우 성장기에 있는 어린이나 청소년의 골길이 성장, 성장판 확장에 의해 뼈 성장을 촉진시킬 뿐 아니라, 골밀도 또한 유지하거나 높이는 효과가 있다.
도 1은 실험예 1에 따른 조골세포 MG63 cell의 MTT분석에 의한 세포 독성검사 결과이다.
도 2는 실험예 2에 따른 MG63 세포의 ALP 활성도 측정 결과이다.
도 3 내지 도 5는 실험예 3에 따른 TGF-β 신호전달 관련 유전자의 mRNA 발현 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6 및 도 7은 실험예 4에 따른 wnt 신호전달 관련 유전자의 mRNA 발현 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 5에 따른 식이 공급 후 백서의 체중 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실험예 6에 따른 백서의 정강뼈(tibia)의 길이 성장 효과 분석 결과이다.
도 10은 실험예 6에 따른 백서의 넙다리뼈(femur)의 길이 성장 효과 분석 결과이다.
도 11은 실험예 7에 따른 백서의 관절 부위에 있는 성장판을 H-E로 염색한 현미경 이미지이다.
도 12는 실험예 7에 따른 성장판에서 증식부의 길이를 비교한 그래프이다.
도 13은 실험예 7에 따른 성장판에서 비대부의 길이를 비교한 그래프이다.
도 14는 실험예 7에 따른 관절 전체 길이를 비교한 그래프이다.
도 15는 실험예 8에 따른 요추(Lumbar spine)의 골밀도 변화를 측정한 결과이다.
도 16은 실험예 8에 따른 넙다리뼈(femur)의 골밀도 변화를 측정한 결과이다.
도 17은 실험예 9에 따른 혈청 내 ALP 농도를 측정한 결과이다.
도 18은 실험예 9에 따른 혈청 내 오스테오칼신(osteocalcin)의 농도를 측정한 결과이다.
도 2는 실험예 2에 따른 MG63 세포의 ALP 활성도 측정 결과이다.
도 3 내지 도 5는 실험예 3에 따른 TGF-β 신호전달 관련 유전자의 mRNA 발현 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6 및 도 7은 실험예 4에 따른 wnt 신호전달 관련 유전자의 mRNA 발현 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 5에 따른 식이 공급 후 백서의 체중 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실험예 6에 따른 백서의 정강뼈(tibia)의 길이 성장 효과 분석 결과이다.
도 10은 실험예 6에 따른 백서의 넙다리뼈(femur)의 길이 성장 효과 분석 결과이다.
도 11은 실험예 7에 따른 백서의 관절 부위에 있는 성장판을 H-E로 염색한 현미경 이미지이다.
도 12는 실험예 7에 따른 성장판에서 증식부의 길이를 비교한 그래프이다.
도 13은 실험예 7에 따른 성장판에서 비대부의 길이를 비교한 그래프이다.
도 14는 실험예 7에 따른 관절 전체 길이를 비교한 그래프이다.
도 15는 실험예 8에 따른 요추(Lumbar spine)의 골밀도 변화를 측정한 결과이다.
도 16은 실험예 8에 따른 넙다리뼈(femur)의 골밀도 변화를 측정한 결과이다.
도 17은 실험예 9에 따른 혈청 내 ALP 농도를 측정한 결과이다.
도 18은 실험예 9에 따른 혈청 내 오스테오칼신(osteocalcin)의 농도를 측정한 결과이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명에 있어서, 상기 지유 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 추출 용매로서 이용하여 추출된 것일 수 있다. 이 때 사용되는 유기용매의 종류나 물과 유기용매의 혼합 비율은 특별히 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 유기용매는 저급 알코올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 및 디에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매일 수 있다. 상기 저급 알코올은 탄소수 1 내지 6의 알코올일 수 있다. 예를 들어, 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜 등을 이용할 수 있다. 유기용매는 이 외에도 아세트산, DMFO(dimethyl-formamide), DMSO(dimethyl sulfoxide) 등의 극성 용매, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF(Tetrahydrofuran) 등의 비극성 용매를 사용할 수도 있다.
하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 지유를 유기용매로 추출할 경우 지유 추출물은 상층액과 하층액으로 분리되는데, 상층액은 지유 추출물의 오일 분획이며, 하층액은 일반적인 용매 추출물에 해당한다. 하층액을 다시 원심분리 또는 여과지를 통해 분리하면 액상과 고형 상태의 잔사로 나눠지는데 이 때의 잔사는 지유 추출물의 왁스 분획이다. 따라서, 본 발명의 지유 추출물은 지유 추출물의 오일 분획, 지유 추출물의 액상 분획, 지유 추출물의 왁스 분획을 모두 포함하는 개념으로 해석된다. 한 구체예에서, 상기 지유 추출물은 지유 추출물의 오일 분획, 지유 추출물의 액상 분획 및 지유 추출물의 왁스 분획으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 지유 추출물은 지유의 저급 알코올 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 지유의 에탄올 추출물일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ‘추출물’은 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 지유 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 또한, 상기 추출물이나 분획물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 지유 추출물에 포함된다.
한 구체예에서, 상기 지유 추출물은 지유의 유기용매 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물일 수 있다. 여기에서, 지유의 유기용매 추출물이라 함은 광의로는 앞서 설명한 지유 추출물의 오일 분획, 지유 추출물의 액상 분획, 지유 추출물의 왁스 분획을 모두 포함하며, 협의로는 이 중 지유 추출물의 액상 분획을 의미한다. 그러므로, 한 구체예에서, 상기 지유의 유기 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물은 지유 추출물의 액상 분획을 제2의 유기 용매로 재분획한 분획물을 의미할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 지유 추출물은 지유의 저급 알코올 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물일 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 지유 추출물은 지유의 에탄올 추출물을 헥산으로 재분획한 분획물일 수 있다. 하기 실시예에서 살펴볼 수 있는 바와 같이, 이러한 지유의 지용성 성분이 다량 함유되어 있는 지유 추출물의 분획물은 매우 우수한 효과를 나타낸다.
본 명세서에서 지유를 언급하면서 사용되는 용어 ‘추출물’은 지유에 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 지유 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 지유 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 지유 추출물은 광의로는 지유 자체를 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 지유 가공물, 예컨대, 지유 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 지유 추출물로 실험을 진행하긴 하였으나, 지유 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상가능할 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 포함하는’이란 지유 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물 내에서 지유 추출물은 예를 들어, 0.001 mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 10 mg/kg 이상, 보다 더 바람직하게는 100 mg/kg 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 250 mg/kg 이상, 가장 바람직하게는 1 g/kg 이상 포함된다. 지유 추출물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 지유 추출물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10g/㎏이다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 지유 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 지유 추출물 또는 지유 분말뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 지유 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 지유 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 지유 추출물 또는 지유 분말을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 지유 추출물 또는 지유 분말의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 뼈 성장 촉진용 의약 또는 식품의 제조를 위한 지유 추출물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 지유 추출물 또는 지유 분말은 뼈 성장 촉진 용도로 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 포유동물에게 유효량의 지유 추출물을 투여하는 것을 포함하는 뼈 성장 촉진 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 치료방법에서 지유 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[
실시예
:
지유
추출물 제조]
제조예
1:
지유
추출물의 제조
지유 200 g을 10배의 70% 에탄올로 1시간씩 3회에 걸쳐 환류 냉각 추출한 후 여과한 액을 감압농축기를 이용해 농축한 다음 동결건조하여 지유 추출물을 제조하였다.
[
실험예
: 생체 외 실험]
실험예
1: 조골세포
MG63
cell
의
MTT
분석에 의한 세포 독성검사
96 well plate에 MG63 세포를 10% FBS, 100 unit/㎖ 페니실린(penicillin), 100 ㎎/㎖ 스트렙토마이신(streptomycin) 등을 포함시킨 DMEM 배양액을 사용하였고, 37℃, 5% CO2배양기에서 배양하였다. 세포가 각 well에 70%이상 찼을 때 배양액을 제거하고 대조군과 처리군으로 각각 구분하여 동일조건에서 배양하였다. 처리군은 배양된 조골세포에 배양된 MG63 세포에 1 ㎍/mL와 5 ㎍/mL로 지유 추출물을 처리하고, 1시간 후에 100 ㎍/mL 팔미테이트(palmitate)를 처리하여 세포 독성을 유발하고, 24시간 후에 3-(4,5-dimethythiazol-2yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) 용액을 10 ㎕를 대조군과 지유 처리군에 첨가한 후 4시간 동안 CO2배양기에서 배양하였다. 반응액을 제거하고 100 ㎕의 dimethyl sulfozide (DMSO)를 첨가하여 세포 내에 형성된 formazan결정을 용해시킨 후, 지유 추출물 처리하지 않은 MG63 세포의 대조군, 1 ㎍/mL 지유 처리군, 및 5 ㎍/mL 지유 처리군을 준비하였다.
ELISA reader를 이용하여 570 ㎚ 파장에서 흡광도를 측정함으로써 대조군, 1 ㎍/mL 지유 처리군, 및 5 ㎍/mL 지유 처리군의 세포 생존율을 측정하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
지유 추출물은 팔미테이트에 의한 세포 독성을 억제하고 농도 의존적으로 세포사멸을 억제하고 세포의 생존을 높였으며, 고농도 지유 추출물은 대조군에 비해 세포 생존을 향상시켰다.
각 군 간 통계학적 유의성은 prism softward version7.0(Graphpad software inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 one way ANOVA와 T-test로 분석하였으며, 이하 실험예에서도 동일한 방법으로 분석하였다.
실험예
2:
MG63
세포의
ALP
활성도 측정
실험예 1과 동일하게 배양된 MG63 세포를 준비하고, ALP (alkaline phosphatase) 활성도 측정은 아래와 같은 방법으로 수행하였다.
MG63 세포는 96 well plate에 분주하고, 무처리된 대조군과 제조예 1의 지유 추출물 처리군으로 구분하여 CO2배양기에서 배양하였다. 이때, 처리군에서는 시료에 제조예 1의 지유 추출물을 1㎍/㎖, 및 5㎍/㎖ 농도로 각각 처리하였다. 4일 후 배양된 세포의 상청액(supernatant)을 수집한 후 Abcam (ab83369)의 키트를 사용하여 ALP 활성도를 405 ㎚ 파장에서 측정하였다. standard의 흡광도를 이용하여 단백질 농도와 흡광도의 관계식을 작성하고 이를 적용하여 각 처리군별 세포액의 단백질 농도를 계산하였다. ALP농도를 단백질 농도로 나누어 아래와 같은 관계식에 적용하여 ALP 활성도를 계산하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
[식]
ALP는 세포가 파괴 정도를 나타내지만 세포 실험에서는 조골세포가 파괴되어야 새로운 세포가 생성되므로 ALP활성이 증가하는 것이 세포 성장이 높아지는 것이고, 5㎍/㎖ 지유 처리군에서 ALP 활성이 약간 높아진 것으로 나타났으나 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다.
실험예
3:
TGF
-β 신호전달 관련 유전자의
mRNA
발현 분석
실험예 1과 동일한 조건으로 처리한 G-63세포의 대조군, 1 ㎍/mL 지유 처리군, 및 5 ㎍/mL 지유 처리군에서의 TGF-β 신호전달 관련 유전자의 mRNA 발현 분석 결과를 도 3 내지 도 5에 나타내었다.
뼈세포 성장에 관여하는 신호전달에는 여러 가지가 있지만 특정한 호르몬을 처리하지 않을 때는 transforming growth factor-β(TGF-β와 wnt 신호전달이 활성화될 때 뼈세포 성장이 증가하게 되므로 이 두 신호전달에 관여하는 유전자의 mRNA 발현을 측정하였다.
TGF-β 신호전달은 BMP-2 -> pSMAD1/5/7 -> SMAD4 -> 뼈 성장으로 이어지고, 이 과정에서 DKK1는 TGF-β를 억제하는 기전으로 작용한다.
본 연구에서는 고농도의 지유가 BMP-2의 발현을 증가시키므로 TGF-β 신호전달을 향상시킬 가능성이 높다. 또한 TGF-β에서 지유는 농도 의존적으로 pSMAD1/5/7의 결과 증가하는 SMAD4의 발현을 향상시켰다. TGF-β의 음성조절자(negative regulator)로 작용하는 DKK-1의 발현도 지유 추출물에서 억제되는 것으로 나타났다. 그러므로 지유 추출물은 TGF-β 수용체의 신호전달을 향상시키고 이것이 뼈의 세포 분열을 향상시킬 수 있을 것으로 사료된다..
실험예
4:
wnt
신호전달 관련 유전자의
mRNA
발현 분석
실험예 1과 동일한 조건으로 처리한 G-63세포의 대조군, 1 ㎍/mL 지유 처리군, 및 5 ㎍/mL 지유 처리군에서의 wnt 신호전달 관련 유전자의 mRNA 발현 분석 결과를 도 6 및 도 7에 나타내었다.
wnt 신호전달에 관여하는 LRP가 활성화되면 β-catenin이 인산화되지 않고 세포질에서 핵으로 이동하여 wnt target 유전자의 발현을 증가시켜 wnt 신호전달이 증가하게 되므로 LRP5와 β-catenin의 mRNA 발현을 조사하였다. 지유 추출물은 조골세포에서 TGF-β와 wnt 신호전달을 통해 세포 성장을 증가시키는 것으로 사료된다.
[
실시예
:
지유
추출물 투여]
실시예
1
4주령 성장기 수컷 백서에게 AIN-93G 사료에서 지방 함량만 43열량%로 조정한 사료와 함께 제조예 1에 따라 제조된 지유 추출물을 경구로 0.015% 식이를 4주간 제공하였다.
실시예
2
지유 추출물을 0.015% 식이를 제공하지 않고, 0.045% 식이로 제공한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 식이를 제공하였다.
음성 대조군
지유 추출물을 제공하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 식이를 제공하였다.
양성 대조군
지유 추출물 대신에 20㎍/kg체중(유트로핀_엘지생명과학)을 피하 주사 투여한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 식이를 제공하였다.
[
실험예
: 생체 내 시험]
실험예
5: 식이 공급 후 체중 측정
도 8은 4주 동안 수컷 백서에게 AIN-93G 사료에서 지방 함량만 43열량%로 조정한 사료를 공급한 후 체중을 측정하여 비교한 그래프이다.
이에 따르면, 4주 동안 식이를 공급한 후 체중은 대조군과 지유 추출물 투여 군간의 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
실험예
6: 뼈 성장 효과 분석
백서의 정강뼈(tibia)와 넙다리뼈(femur)의 길이 성장을 관찰하여 그 결과를 아래의 도 9에 및 도 10에 나타내었다.
도 9에 따르면, 4주 동안 식이를 공급한 후 정강뼈(tibia)의 길이는 음성대조군(35.966mm)에 비해 양성대조군(36.704)에서 통계적으로 유의하게 증가하였고, 실시예 2는 37.592mm로 음성대조군보다 104.52% 길었으며, 양성대조군 보다 더 큰 값을 나타내었다.
도 10에 따르면, 4주 동안 식이를 공급한 후에 넙다리뼈(femur) 길이는 양성대조군은 음성대조군과 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나 실시예 2에서는 음성대조군에 비해 통계적으로 유의하게 길어진 것을 관찰할 수 있었다.
실험예
7: 성장판의 H-E 염색
백서의 관절 부위에 있는 성장판을 H-E로 염색한 현미경 이미지를 도 11에 나타내었고, 성장판에서 증식부와 비대부의 길이를 비교한 그래프를 도 12 및 도 13에 나타내었으며, 관절 전체 길이를 비교한 그래프를 도 14에 나타내었다.
이에 다르면, 세포핵(nucleus)이 일정하게 증가하는지를 살펴 보았는데 음성대조군은 성장판 부위가 좁고 셀들이 불규칙적으로 나열되어 있는 것을 볼 수 있었으며, 양성 대조군은 성장판 부위가 넓고 세포의 핵들이 규칙적으로 나열 되어 있는 것을 볼 수 있었다.
실시예 1과 2는 음성대조군에 비해서는 농도 의존적으로 성장판 부위가 넓어지고 세포도 규칙적으로 나열된 것을 확인할 수 있었다.
실험예
8: 골밀도 변화 관찰
4주 후의 요추(Lumbar spine)의 골밀도 (bone mineral density; BMD)와 넙다리뼈(femur)의 골밀도를 측정하여 도 15 및 도 16에 각각 나타내었다.
4주 동안 요추(Lumbar spine)의 골밀도 (bone mineral density; BMD)의 증가량은 실시예 2가 음성대조군에 비해 많았으며, 넙다리뼈(femur)의 BMD의 증가량도 실시예 2가 음성대조군에 비해 많았으며 양성대조군도 음성대조군에 비하여 넙다리뼈의 골밀도를 증가시켰다.
실험예
9: 혈청 내
ALP
농도
백서를 해부하여 혈청 내 ALP(alkaline phosphatase) 농도를 측정한 결과를 도 17에 나타내었고, 혈청내 오스테오칼신(osteocalcin)의 농도를 도 18에 나타내었다.
이에 따르면, 뼈의 분해 정도를 나타내는 ALP 농도는 음성대조군에 비해 실시예 2에서 낮게 나타났고, 양성대조군과 유사한 값을 나타내었다.
또한, 뼈의 합성 정도를 알 수 있는 지표인 혈청 내 오스테오칼신(osteocalcin)의 농도는 음성대조군에 비해 실시예 2에서 높게 나타났으며 양성대조군과 통계적인 차이가 없었다.
결과적으로 넙다리뼈(femur), 정강뼈(tibia)의 길이가 음성대조군에 비해 실시예 2에서 더 긴 것과 혈청 내 오스테오칼신 농도와 양의 상관 관계를 나타낸다.
이상, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.
Claims (14)
- 지유 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절의 성장판 확장 촉진용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 지유 추출물은 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출된 것을 특징으로 하는 관절의 성장판 확장 촉진용 약학 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 관절의 성장판 확장 촉진용 조성물은 성장기 어린이 또는 청소년의 뼈 성장 촉진용인 것을 특징으로 하는 관절의 성장판 확장 촉진용 약학 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 관절의 성장판 확장 촉진용 조성물은 비만인 성장기 어린이 또는 청소년의 뼈 성장 촉진용인 것을 특징으로 하는 관절의 성장판 확장 촉진용 약학 조성물. - 지유 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절의 성장판 확장 촉진용 식품 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 지유 추출물은 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출된 것을 특징으로 하는 관절의 성장판 확장 촉진용 식품 조성물. - 삭제
- 제6항에 있어서,
상기 관절의 성장판 확장 촉진용 조성물은 성장기 어린이 또는 청소년의 뼈 성장 촉진용인 것을 특징으로 하는 관절의 성장판 확장 촉진용 식품 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 관절의 성장판 확장 촉진용 조성물은 비만인 성장기 어린이 또는 청소년의 뼈 성장 촉진용인 것을 특징으로 하는 관절의 성장판 확장 촉진용 식품 조성물. - 지유를 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출하여 지유 추출물을 제조하는 단계를 포함하는 관절의 성장판 확장 촉진용 약학 조성물의 제조방법.
- 제11항에 있어서,
상기 단계 이후 감압 농축하는 단계를 추가로 수행하는 것을 특징으로 관절의 성장판 확장 촉진용 약학 조성물의 제조방법. - 지유를 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출하여 지유 추출물을 제조하는 단계를 포함하는 관절의 성장판 확장 촉진용 식품 조성물의 제조방법.
- 제13항에 있어서,
상기 단계 이후 감압 농축하는 단계를 추가로 수행하는 것을 특징으로 하는 관절의 성장판 확장 촉진용 식품 조성물의 제조방법.
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