JP2022020446A - 骨形成促進剤および骨形成促進用経口組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】安全性の高い天然物の中から骨の形成を促進する作用を有するものを見出し、それを有効成分とする骨形成促進剤、および当該成分を配合した骨形成促進用経口組成物を提供する。【解決手段】本発明に係る骨形成促進剤の有効成分として、ブラックジンジャー抽出物を用いる。また、本発明に係る骨形成促進用経口組成物に、ブラックジンジャー抽出物を配合する。【選択図】図１

Description

本発明は、骨形成促進剤および骨形成促進用経口組成物に関するものである。

骨はリン酸カルシウムの一種であるヒドロキシアパタイトとＩ型コラーゲンを主成分とした組織であり、我々の体の支持のみならず、血中カルシウム濃度の維持や血液生産の場として重要な役割を果たしている。骨は、間葉系幹細胞から分化した骨芽細胞が、骨基質蛋白と基質小胞を介して石灰化することにより形成され、破骨細胞により吸収（破壊）される。このように、骨では形成と吸収（破壊）が常に繰り返されており（骨リモデリング）、この骨の代謝がバランスよく行われることにより骨密度が正常に保たれる（非特許文献１）。

近年の高齢化社会の進行や食生活の変化により骨のリモデリングのバランスが崩れ、骨疾患患者の増加が報告されている。骨関連疾患の代表例である骨粗鬆症は主に骨吸収の亢進による骨密度の低下がもたらす疾患である。また、骨粗鬆症の他にも、関節リウマチ、変形性関節症および歯周病等も、骨のリモデリング異常と密接に関連する骨関連疾患である。

したがって、骨の形成を促進し、骨のリモデリングの異常を是正することによって、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症および歯周病等の骨関連疾患の予防、治療および改善を行うことができると考えられる。
骨形成を促進する成分として、ローヤルゼリー、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸（特許文献１）が知られている。

特開２０１９－６２９３１号公報

日腎会誌，2014；56(8)：1188-1195.

本発明は、安全性の高い天然物の中から骨の形成を促進する作用を有するものを見出し、それを有効成分とする骨形成促進剤、ならびに当該成分を配合した骨形成促進用経口組成物を提供することを目的とする。

上記課題を解決するために、本発明に係る骨形成促進剤は、ブラックジンジャー抽出物を有効成分とすることを特徴とする。また、本発明に係る骨形成促進用経口組成物は、ブラックジンジャー抽出物を配合したことを特徴とする。

本発明によれば、天然物に由来するブラックジンジャー抽出物を有効成分とすることにより、作用効果に優れ、かつ安全性の高い骨形成促進剤を提供することができる。さらに、ブラックジンジャー抽出物を配合することにより、上記作用に優れた骨形成促進用経口組成物を提供することができる。

骨形成促進作用試験の結果を表すグラフである。

以下、本発明の実施の形態について説明する。
本実施形態に係る骨形成促進剤は、ブラックジンジャー抽出物を有効成分とするものである。また、本実施形態に係る骨形成促進用経口組成物は、ブラックジンジャー抽出物が配合されるものである。

ブラックジンジャー（黒ショウガ）は、ショウガ科バンウコン属の植物であり、学名はＫａｅｍｐｆｅｒｉａ ｐａｒｖｉｆｌｏｒａである。ブラックジンジャーは、東南アジアのタイ等に分布しており、この地域から容易に入手可能である。

ブラックジンジャー抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法により容易に得ることができる。なお、ブラックジンジャー抽出物には、ブラックジンジャーの抽出液、当該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、当該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。

抽出原料として使用し得るブラックジンジャーの構成部位は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ブラックジンジャーの根茎部などを用いることができる。

上記植物の抽出物は、抽出原料を乾燥した後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して抽出溶媒による抽出に供することにより得ることができる。乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。また、ヘキサン、ベンゼン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。なお、脱脂等の前処理を行うことにより、ブラックジンジャーの極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。

抽出溶媒としては、極性溶媒を使用することが好ましく、例えば、水、親水性有機溶媒等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて、室温又は溶媒の沸点以下の温度で使用することが好ましい。

抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等のほか、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、濾過、イオン交換、浸透圧調整、緩衝化等が含まれる。したがって、本実施形態において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。

抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級脂肪族アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコール等が挙げられる。

２種以上の極性溶媒の混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を抽出溶媒として使用する場合には、水と低級脂肪族アルコールとの混合比が９：１～１：９（容量比）であることが好ましく、７：３～２：８（容量比）であることがさらに好ましい。また、水と低級脂肪族ケトンとの混合液を使用する場合には、水と低級脂肪族ケトンとの混合比が９：１～２：８（容量比）であることが好ましく、水と多価アルコールとの混合液を使用する場合には、水と多価アルコールとの混合比が８：２～１：９（容量比）であることが好ましい。

本発明において、抽出原料であるブラックジンジャーから、骨形成促進作用を有する物質を抽出するにあたって特殊な抽出方法を採用する必要はなく、室温又は還流加熱下で、任意の抽出装置を用いて抽出することができる。

具体的には、抽出溶媒を満たした処理槽内に、抽出原料としてのブラックジンジャーの根茎部を投入し、更に必要に応じて時々攪拌しながら、３０分間～２時間静置して可溶性成分を溶出した後、濾過して固形物を除去し、得られた抽出液から抽出溶媒を留去し、乾燥することにより抽出物が得られる。抽出溶媒量は通常、抽出原料の５～１５倍量（質量比）である。抽出条件は、抽出溶媒として水を用いた場合には、通常５０℃～９５℃にて１～４時間程度である。また、抽出溶媒として水とエタノールとの混合溶媒を用いた場合には、通常４０℃～９０℃にて３０分間～４時間程度である。なお、溶媒で抽出することにより得られる抽出液は、抽出溶媒が安全性の高いものであれば、そのまま本発明の骨形成促進剤として用いることができる。

得られるブラックジンジャーの抽出液は、当該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液の乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物を得るため、常法に従って希釈、濃縮、乾燥、精製等の処理を施してもよい。

以上のようにして得られるブラックジンジャー抽出物は、優れた骨形成促進作用を有しているため、骨形成促進剤の有効成分として用いることができる。本実施形態に係る骨形成促進剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品等の幅広い用途に使用することができる。

本実施形態に係る骨形成促進剤は、ブラックジンジャー抽出物のみからなるものでもよいし、ブラックジンジャー抽出物を含有する組成物を製剤化したものでもよい。

本実施形態に係る骨形成促進剤は、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味・矯臭剤等を用いることができる。骨形成促進剤は、他の組成物（例えば、外用剤、経口組成物等）に配合して使用することができるほか、錠剤、カプセル剤等として使用することができる。

本実施形態に係る骨形成促進剤を製剤化した場合、ブラックジンジャー抽出物の含有量は、特に限定されるものではなく、目的に応じて適宜設定することができる。

なお、本実施形態の骨形成促進剤は、必要に応じて、骨形成促進作用を有する他の天然抽出物等を、ブラックジンジャー抽出物とともに配合して有効成分として用いることができる。

本実施形態の骨形成促進剤の患者に対する投与方法としては、経口投与、経皮投与等が挙げられ、疾患の種類に応じて、その予防・治療等に好適な方法を適宜選択すればよい。

また、本実施形態の骨形成促進剤の投与量は、疾患の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減すればよい。

本実施形態に係る骨形成促進剤は、有効成分であるブラックジンジャー抽出物が有する骨形成促進作用を通じて、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症および歯周病等の骨関連疾患の予防、治療または改善に用いることができる。ただし、本実施形態に係る骨形成促進剤は、これらの用途以外にも骨形成促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。

また、本実施形態に係る骨形成促進剤は、優れた骨形成促進作用を有するので、これらの作用機構に関する研究のための試薬としても好適に利用することができる。

本実施形態の骨形成促進剤は、優れた骨形成促進作用を有しているため、例えば、外用剤または経口組成物に配合するのに好適である。この場合、ブラックジンジャー抽出物をそのまま配合してもよいし、ブラックジンジャー抽出物から製剤化した骨形成促進剤を配合してもよい。

ここで、外用剤としては、その区分に制限はなく、経皮的に使用される医薬品、医薬部外品、皮膚化粧料等を幅広く含むものである。

外用剤におけるブラックジンジャー抽出物の配合量は、外用剤の種類に応じて適宜調整することができるが、好適な配合率は、０．０００１～１０質量％であり、特に好適な配合率は、０．００１～１質量％である。

経口組成物とは、人の健康に危害を加えるおそれが少なく、通常の社会生活において、経口又は消化管投与により摂取されるものをいい、行政区分上の食品、医薬品、医薬部外品等の区分に制限されるものではない。したがって、本実施形態における「経口組成物」は、経口的に摂取される一般食品、飼料、健康食品、保健機能食品（特定保健用食品，栄養機能食品，機能性表示食品）、医薬部外品、医薬品等を幅広く含むものである。本実施形態に係る経口組成物は、当該経口組成物またはその包装に、ブラックジンジャー抽出物が有する好ましい作用を表示することのできる経口組成物であることが好ましく、保健機能食品（特定保健用食品，栄養機能食品，機能性表示食品）、医薬部外品または医薬品であることが特に好ましい。

ブラックジンジャー抽出物またはブラックジンジャー抽出物から製剤化した骨形成促進剤を経口組成物に配合することにより、骨形成促進用途に好適な経口組成物とすることができる。上記作用は、経口組成物に付与されることで作用効果が発揮されやすいため、好適である。

ブラックジンジャー抽出物を経口組成物に配合する場合、その配合量は、使用目的、症状、性別等を考慮して適宜変更することができるが、添加対象となる経口組成物の一般的な摂取量を考慮して、成人１日あたりの抽出物摂取量が約１～１０００ｍｇになるようにするのが好ましい。なお、添加対象経口組成物が顆粒状、錠剤状又はカプセル状の場合、ブラックジンジャー抽出物の添加量は、添加対象経口組成物に対して通常０．１～１００質量％以上であり、好ましくは５～１００質量％以上である。

本実施形態の経口組成物を製造する際には、例えば、デキストリン、デンプン等の糖類；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類などの任意の助剤を添加して任意の形状の経口組成物にすることができる。

ブラックジンジャー抽出物を配合し得る経口組成物は特に限定されないが、その具体例としては、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；スープ、シチュー、サラダ、惣菜、漬物；その他種々の形態の保健機能食品；錠剤、カプセル剤、ドリンク剤などが挙げられる。これらの経口組成物にブラックジンジャー抽出物を配合するときには、通常用いられる補助的な原料や添加物を併用することができる。

なお、本実施形態の骨形成促進剤、外用剤および経口組成物は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物（例えば，マウス，ラット，ハムスター，イヌ，ネコ，ウシ，ブタ，サル等）に対して適用することもできる。

以下、試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の各例に何ら制限されるものではない。

〔製造例１〕ブラックジンジャー抽出物の製造
抽出原料としてブラックジンジャーの根茎部の粉砕物１００ｇを、６０容量％エタノール１０００ｍLに投入し、穏やかに攪拌しながら２時間、８０℃に保った後、濾過した。濾液を４０℃の減圧下で濃縮し、更に減圧乾燥機で乾燥して、抽出物（粉末状）を２３．９ｇ得た（試料１）。

〔試験例１〕骨形成促進作用試験
製造例１で得られたブラックジンジャー抽出物（試料１）について、骨形成促進作用を以下のように試験した。

ヒト間葉系幹細胞（human mesenchymal stem cells：ｈＭＳＣｓ，Lonza社製）をα－ＭＥＭ培地（Life Technologies社製，10％FBS（HyClone社製），1％ antibiotics（Life Technologies社製）含有）で培養（３７℃，５％ＣО_２）した。２日おきに培地を交換した。

１×１０³個のｈＭＳＣ（passage５～７）を９６well プレートに播種し、上記のα－ＭＥＭ培地で培養し、１００％コンフルエントの後、被験試料（試料１，試料濃度は下記図１を参照）を含有する骨分化誘導培地（ＯＳ）に交換した。骨分化誘導培地としては、分化因子である10mM β-Glycerophosphate、100nM Dexamethasoneおよび50μg/ml L-Ascorbic acid 2-phosphateを含有したα－ＭＥＭ培地（10％FBS，1％ antibiotics含有）を使用した。陰性対照として、分化因子を含有しないα－ＭＥＭ培地（10％FBS，1％ antibiotics含有）（ＯＳ（－））を使用した。２日おきに培地交換を行い、１４日間培養した。なお、各試料濃度および陰性対照において、反復として２wellずつ試験を行った。

培養後、細胞をＰＢＳで洗浄し、９５％エタノールで１０分間細胞を固定した。その後、アリザリンレッド染色液を添加し、室温で３０分染色した。染色後、蒸留水で数回洗浄した。アリザリンレッド染色により石灰化を確認した後、Ｉｍａｇｅ Ｊによる画像解析により、アリザリンレッドによって染色された面積の割合を求めた。各試験濃度および陰性対照（反復数２）における割合の平均値を図１に示す。

図１に示すとおり、試料１は優れた骨形成促進作用を有することが認められた。

〔配合例１〕
下記組成のクリームを常法により製造した。
ブラックジンジャー抽出物（試料１） ０．０５ｇ
クジンエキス ０．１ｇ
オウゴンエキス ０．１ｇ
流動パラフィン ５．０ｇ
サラシミツロウ ４．０ｇ
スクワラン １０．０ｇ
セタノール ３．０ｇ
ラノリン ２．０ｇ
ステアリン酸 １．０ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.） １．５ｇ
モノステアリン酸グリセリル ３．０ｇ
油溶性カンゾウエキス ０．１ｇ
１，３－ブチレングリコール ６．０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル １．５ｇ
香料 ０．１ｇ
精製水 残部（全量を１００ｇとする）

〔配合例２〕
下記組成に従い、乳液を常法により製造した。
ブラックジンジャー抽出物（試料１） ０．１０ｇ
ホホバオイル ４．００ｇ
１，３－ブチレングリコール ３．００ｇ
アルブチン ３．００ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル（20E.O.） ２．５０ｇ
オリーブオイル ２．００ｇ
スクワラン ２．００ｇ
セタノール ２．００ｇ
モノステアリン酸グリセリル ２．００ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.） ２．００ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．１５ｇ
グリチルレチン酸ステアリル ０．１０ｇ
黄杞エキス ０．１０ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１０ｇ
イチョウ葉エキス ０．１０ｇ
コンキオリン ０．１０ｇ
オウバクエキス ０．１０ｇ
カミツレエキス ０．１０ｇ
香料 ０．０５ｇ
精製水 残部（全量を１００ｇとする）

〔配合例３〕
下記組成の美容液を常法により製造した。
ブラックジンジャー抽出物（試料１） ０．００１ｇ
カミツレエキス ０．１ｇ
ニンジンエキス ０．１ｇ
キサンタンガム ０．３ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ０．１ｇ
カルボキシビニルポリマー ０．１ｇ
１，３－ブチレングリコール ４．０ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ｇ
グリセリン ２．０ｇ
水酸化カリウム ０．２５ｇ
香料 ０．０１ｇ
防腐剤（パラオキシ安息香酸メチル） ０．１５ｇ
エタノール ２．０ｇ
精製水 残部（全量を１００ｇとする）

〔配合例４〕
常法により、以下の組成を有する錠剤を製造した。
ブラックジンジャー抽出物（試料１） ５．０ｍｇ
ドロマイト（カルシウム20％、マグネシウム10％含有） ８３．４ｍｇ
カゼインホスホペプチド １６．７ｍｇ
ビタミンＣ ３３．４ｍｇ
マルチトール １３６．８ｍｇ
コラーゲン １２．７ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル １２．０ｍｇ

〔配合例５〕
常法により、以下の組成を有する経口液状製剤を製造した。
＜１アンプル（１本１００ｍＬ）中の組成＞
ブラックジンジャー抽出物（試料１） ０．５質量％
ソルビット １２．０質量％
安息香酸ナトリウム ０．１質量％
香料 １．０質量％
硫酸カルシウム ０．５質量％
精製水 残部（１００質量％）

本発明の骨形成促進剤は、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症および歯周病等の骨関連疾患の予防、治療または改善などに大きく貢献できる。

Claims (2)

1. ブラックジンジャー抽出物を有効成分とすることを特徴とする骨形成促進剤。
2. ブラックジンジャー抽出物を配合したことを特徴とする骨形成促進用経口組成物。

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