KR102490355B1 - 타우로케노디옥시콜산 함량이 증대된 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

타우로케노디옥시콜산 함량이 증대된 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 식용동물의 쓸개를 분쇄 및 압착하여 담즙 현탁액을 얻는 단계; (b) 상기 담즙 현탁액을 열처리하여 열처리된 담즙을 얻는 단계; (c) 상기 열처리된 담즙을 산처리하고 1차 불순물을 제거하여 산처리된 담즙을 얻는 단계; 및 (d) 상기 산처리된 담즙을 활성탄 처리하고 2차 불순물을 제거하여 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙 추출물을 수득하는 단계;를 포함하고, 상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA)은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 제조방법 및 이에 따라 제조된 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112022010714258-pat00011

Description

타우로케노디옥시콜산 함량이 증대된 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법{Composition for preventing, improving or treating obesity comprising bile extract with increased taurochenodeoxycholic acid as an active ingredient and method for preparing the same}
본 발명은 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 타우로케노디옥시콜산 함량이 증대된 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
비만(obesity)은 병리학적으로 세계보건기구(WHO)에서 정한 이른바 표준 몸무게 기준치(body mass index; BMI)가 30 이상인 경우를 의미하고, 한국에서는 25 이상이면 비만으로 진단한다. 대부분의 경우 체중이 정상치보다 높은 것을 뜻하지만 정상체중이더라도 지방의 비율이 높은 경우도 비만으로 진단할 수 있다. 비만은 그 자체로는 문제가 되지 않을 수 있지만 이로 인해 발생되는 2차 합병증이 문제가 되고 있다.
이와 같이 비만은 각종 성인병의 원인이 된다. 체중이 증가하면 당뇨병을 일으키기 쉬우며 고혈압도 발생할 수 있다. 체중이 정상체중보다 20% 증가되면 당뇨병 발병 가능성은 정상인의 10배로 증가할 수 있다. 또한 심장 및 폐기능이 약해져서 수명이 단축될 수 있다. 고혈압, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증 등의 복합적인 요인들이 심장기능에 압박을 주어 돌발사를 유발하기도 한다. 여성의 경우는 여기에 더해 자궁 내막암의 발병률이 높아지며 담석증이 생길 가능성도 높아진다. 남성에게는 대장암과 전립선암의 발병확률이 높아질 수 있다.
한편, 닭 담즙에는 다양한 소화효소, 아미노산, 콜산(cholic acid) 등이 존재한다. 타우로케노디옥시콜산(TCDCA)은 수용성 물질로서, 닭 담즙에 다량 함유되어 있다고 알려져 있다. 담즙은 간에서 생성되어 쓸개에 축적되며, 인체의 소화와 흡수, 분비, 호르몬 대사 등을 조절한다. 담즙은 담즙산과 염분, 인지질, 콜레스테롤, 수분, 전해질로 구성되어 있으며, 약알칼리성 액체이다. 담즙산(bile acid)는 담즙의 주요 지질 성분으로 담즙의 약 10%를 차지하고 있으며, 담즙산을 100%로 산정하였을 때, 타우로케노디옥시콜산(TCDCA)는 약 42%, 글리코케노디옥시콜산(glyco-chenodeoxycholic acid, CDCA) 약 35%, 타우로콜산(tauro-cholic acid, TCA)은 약 16%, 콜산(cholic acid, CA)는 약 6.57%, 기타 0.29%로 구성되어 있다고 알려져 있다.
한국공개특허 제10-2019-0004965호
본 발명의 목적은 담즙 추출물에서 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량을 증대시키고 유연물질 함량을 최소화시킴으로써 담즙 원액에 비해 비만 억제 효능이 현저히 우수한 타우로케노디옥시콜산 함량이 증대된 담즙을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면,
(a) 식용동물의 쓸개를 분쇄 및 압착하여 담즙 현탁액을 얻는 단계;
(b) 상기 담즙 현탁액을 열처리하여 열처리된 담즙을 얻는 단계;
(c) 상기 열처리된 담즙을 산처리하고 1차 불순물을 제거하여 산처리된 담즙을 얻는 단계; 및
(d) 상기 산처리된 담즙을 활성탄 처리하고 2차 불순물을 제거하여 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙 추출물을 수득하는 단계;를 포함하고, 상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA)은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 제조방법이 제공된다.
[화학식 1]
Figure 112022010714258-pat00001
상기 조성물은 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 농도가 60 내지 85 mg/100 mg 일 수 있다.
단계 (b)에서, 상기 열처리는 70 내지 85℃의 온도로 30 내지 100분 동안 수행할 수 있다.
단계 (c)에서, 상기 산처리는 상기 담즙 산도를 pH 2.5 내지 pH 4.5로 조절할 수 있다.
단계 (d)에서, 상기 활성탄 처리는 상기 산처리된 담즙에 대하여 활성탄을 5 내지 15wt% 함량으로 첨가한 후 30 내지 60분 동안 교반할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,
상기 제조방법에 따라 제조된 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA)은 식용동물의 담즙으로부터 추출된 것일 수 있다.
상기 식용동물은 가금류일 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
상기 제조방법에 따라 제조된 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 개선용 식품 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
하기 화학식 1로 표시되는 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure 112022010714258-pat00002
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
하기 화학식 1로 표시되는 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 및 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 개선용 식품 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure 112022010714258-pat00003
본 발명의 타우로케노디옥시콜산 함량이 증대된 담즙을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 담즙 추출물에서 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량을 증대시키고 유연물질 함량을 최소화함으로써 담즙 원액에 비해 비만 억제 효능을 현저히 향상시킬 수 있다.
도 1은 실험예 1의 TCDCA 함량 분석 결과이다.
도 2는 실험예 2의 세포독성 분석 결과이다.
도 3은 실험예 3의 식이 섭취량(a)과 체중변화를 측정한 결과(b)이다.
도 4는 실험예 3의 마우스의 외양 사진(a), 간과 지방 조직의 사진(b) 및 마우스에서 채취한 지방조직의 위치(c)를 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 4의 산소 소모량 측정 결과이다.
도 6은 실험예 4의 에너지 소모량 분석 결과이다.
도 7은 실험예 5에 따른 닭 담즙 추출물과 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군의 체중 증가 억제능 비교 결과이다.
도 8은 실험예 5에 따른 닭 담즙 추출물과 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군의 간 및 지방조직 무게 비교 결과이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하, 본 발명의 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.
먼저, 식용동물의 쓸개를 분쇄 및 압착하여 담즙 현탁액을 얻는다(단계 a).
상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙 추출물은 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 농도가 60 내지 85 mg/100 mg 인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 65 내지 85 mg/100 mg, 더욱 더 바람직하게는 70 내지 85 mg/100 mg 일 수 있다.
타우로케노디옥시콜산(TCDCA)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이며, 하기 화학식 2로 표시되는 티우로우르소디옥시콜산(TUDCA)과는 하이드록시기 하나의 입체적 위치에 차이가 있는 이성질체이다.
[화학식 1]
Figure 112022010714258-pat00004
[화학식 2]
Figure 112022010714258-pat00005
상기 식용동물은 각종 가축일 수 있으며, 이 중 가금류인 것이 바람직하다. 왜냐하면 가금류의 담즙에 상대적으로 타우로케노디옥시콜산(TCDCA)의 함량이 높기 때문이다.
상기 가금류는 닭, 오리, 칠면조, 거위 등일 수 있으며, 개체수가 많고 생산가가 상대적으로 낮은 닭을 사용하는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 담즙 현탁액을 열처리하여 열처리된 담즙을 얻는다(단계 b).
상기 열처리는 70 내지 85℃의 온도로 30 내지 100분 동안 수행하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 75 내지 85℃ 온도에서 30 내지 60분 동안 수행할 수 있다. 70℃ 미만 온도로 30분 미만으로 열처리하는 경우 단백질 제거가 충분히 이루어지지 않을 수 있고, 80℃ 초과 온도로 100분 초과하여 열처리하는 경우 담즙 현탁액 내 유효성분이 변질될 우려가 있고, 불필요한 공정 비용이 발생할 수 있다.
상기 열처리는 중탕에 의해 수행되는 것이 바람직하고, 중탕에 의해 열처리를 수행함에 따라 담즙 현탁액의 가열이 균일하게 이루어도록 할 수 있다.
다음으로, 상기 열처리된 담즙을 산처리하고 1차 불순물을 제거하여 산처리된 담즙을 얻는다(단계 c).
상기 산처리는 상기 담즙 산도를 pH 2.5 내지 pH 4.5로 조절할 수 있고, 바람직하게는 pH 3 내지 pH 3.5로 조절하는 것이 바람직하고, pH 3 내지 pH 3.5 조건에서 단백질 불순물 제거 효율이 가장 높다. 상기 범위를 벗어나는 경우 단백질의 제거율이 충분하지 않을 수 있다.
또한, 상기 산도 조건에서 상기 산처리는 상기 열처리된 담즙에 산을 가하고 8 내지 16시간 동안 교반하여 수행되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 내지 14시간 동안 교반하여 수행될 수 있다. 8시간 미만으로 교반하는 경우 단백질 제거가 충분히 이루어지지 않을 수 있고, 16시간 초과 교반은 불필요한 공정 시간 및 비용이 발생할 수 있다.
상기 산처리는 염산(hydrochloric acid), 초산(acetic acid) 및 구연산(citric acid) 중에서 선택된 1종 이상에 의해 수행될 수 있고, 바람직하게는 초산(acetic acid)을 사용할 수 있다. 염산의 경우, 잔류 염산의 농도를 식품/의약품 약전에서 엄격히 규제하고 있는 위험 성분으로 공정 중 유해 물질에 의한 인체에 해를 입히거나 염산이 잔류하는 경우 인체에 적용하기에 부적합할 수 있다. 또한, 구연산은 건조 시료의 부피가 증가하는 점에서 적용에 어려움이 있을 수 있다.
상기 1차 불순물의 제거는 13,000 내지 17,000 rpm 조건으로 원심분리하여 수행하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 14,000 내지 16,000 rpm 조건으로 원심분리 하여 수행할 수 있다.
이후, 상기 산처리된 담즙을 활성탄 처리하고 2차 불순물을 제거하여 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙 추출물을 수득한다(단계 d).
상기 활성탄 처리는 상기 산처리된 담즙에 대하여 활성탄을 5 내지 15wt% 함량으로 첨가한 후 30 내지 60분 동안 교반하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 8 내지 12wt% 함량으로 활성탄을 첨가한 후 30 내지 45분 동안 교반하여 수행할 수 있다. 상기 조건에 따른 활성탄 처리에 의하여 단백질 제거 후 잔여하는 불순물들을 효과적으로 제거할 수 있다.
상기 2차 불순물의 제거는 13,000 내지 17,000 rpm 조건으로 원심분리하여 수행하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 14,000 내지 16,000 rpm 조건으로 원심분리 하여 수행할 수 있다.
상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙의 제조방법은 담즙 현탁액 1 내지 1000 ℓ을 원료로 수행될 수 있으므로, 대용량의 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙 제조에 매우 적합하다.
경우에 따라, 본 단계에 따라 수득된 액상의 결과물을 건조시키는 단계를 추가로 수행할 수 있고, 상기 건조는 동결건조에 따라 수행되는 것이 바람직하다.
한편, 본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 포함하는’이란 담즙 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물 내에서 담즙 추출물은 예를 들어, 0.001 mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 10 mg/kg 이상, 보다 더 바람직하게는 100 mg/kg 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 250 mg/kg 이상, 가장 바람직하게는 1 g/kg 이상 포함된다. 담즙 추출물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 담즙 추출물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명은 상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 제조방법에 따라 제조된 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112022010714258-pat00006
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10g/㎏이다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 제조방법에 따라 제조된 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 및 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112022010714258-pat00007
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 담즙 추출물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 담즙 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량이 증대된 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 담즙 추출물 또는 담즙 추출물 분말을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 담즙 추출물 또는 담즙 추출물 분말의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 비만증 예방, 개선 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 담즙 추출물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 담즙 추출물 또는 담즙 추출물 분말은 예방, 개선 또는 치료 용도로 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 포유동물에게 유효량의 담즙 추출물을 투여하는 것을 포함하는 예방, 개선 또는 치료용 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 치료방법에서 담즙 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예]
실시예 1: 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 닭 담즙 추출물(CBE) 제조
닭쓸개를 준비하여 분쇄 및 압착하여 닭 담즙 현탁액을 얻었다.
닭 담즙 현탁액을 85℃의 물에서 30분 동안 중탕 가열하여 열처리를 수행한 후, 40℃의 온도에서 15분 동안 냉각시켰다.
냉각시킨 열처리된 닭 담즙에 초산을 가하여 pH 3으로 산도를 조절하여 12시간 동안 초산 처리한 후, 15,000 rpm 조건으로 원심분리하여 1차 불순물을 제거하고 수산화나트륨을 가하여 pH 7로 중화시켰다.
단백질이 제거된 닭 담즙에 10wt% 함량으로 활성탄을 첨가하여 30분 동안 교반시켜 유연물질(unknown impurity)을 제거하였다. 이후, 15,000 rpm 조건으로 원심분리하여 2차 불순물과 활성탄을 제거하고 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 닭담즙 추출물(CBE)을 수득하였다.
비교예 1: 닭 담즙 추출물(CB) 제조
닭쓸개를 분쇄 및 압착하여 닭 담즙 추출물(CB)을 얻었다.
[실험예]
실험예 1: TCDCA 함량 분석
실시예 1 및 비교예 1에 따라 각각 수득된 닭 담즙 추출물의 건조시료에 대하여 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 함량을 HPLC를 이용하여 측정하였으며, 그 조건은 아래의 표 1에 정리된 바와 같다.
구분 세부내용
HPLC column C18 column
Buffer 조건 A buffer = DW, B buffer = Acetonitrile / Methanol
Protocol Reverse phase, Detection at 210 nm
시료 조건 각 단계별 시료 동결건조 100mg / DW 1㎖
이에 따라 측정된 TCDCA 함량 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 여기서 (a)는 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물, (b)는 비교예 1의 닭 담즙 추출물에 대한 분석 결과이다.
이에 따르면, 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 시료는 TCDCA의 함량이 67.1 내지 74.2 mg/100 mg으로 측정되었고, 비교예 1의 닭 담즙 추출물의 TCDCA 함량은 약 21.9 내지 23.5 mg/100 mg으로 측정되었다. 즉, 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 시료는 TCDCA 함량이 약 4배이면서 비교예 1의 닭 담즙 추출물에서 검출되는 불순물은 검출되지 않은 것을 확인할 수 있다.
실험예 2: 세포독성 분석
사람 섬유아세포주인 Hs68(CRL-1635, ATCC)를 페니실린(100IU/㎖), 스트렙토마이신(100㎍/㎖), 10% FBS(fetal bovine serum)가 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지에 넣고 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. Hs68 세포에 실시예 1의 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 닭 담즙 추출물의 세포독성을 MTT(3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-biphenyl tetrazolium bromide) 분석을 이용하여 진행하였다.
구체적으로, Hs68 세포를 24-웰 플레이트에 웰당 5×104개로 분주하여 24시간 배양한 후, 실시예 1의 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 닭 담즙 추출물을 농도별 (20㎍/㎖, 50㎍/㎖, 100㎍/㎖, 200㎍/㎖)로 24시간 처리하였다. 그 후 PBS로 두 번 세척한 다음 400 ㎕의 PBS를 넣고 농도별로 닭 쓸개 추출물이 첨가된 500 ㎕ 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후 MTT 용액 (5mg/㎖)을 각 웰에 50 ㎕씩 넣고, 4시간 동안 배양한 후 배양액을 제거한 다음 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide) 용액 200 ㎕를 넣고 10분간 흔들어 준 다음 마이크로플레이트 리더기로 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 상기 방법에 따라 수행한 세포독성 분석 결과를 도 2에 나타내었다. 이에 따르면, 200㎍/㎖의 처리 농도까지 세포 독성이 나타나지 않았다.
실험예 3: 체중 및 지방, 간 조직 크기 변화 분석
(1) 실험방법
C57BL6/J 마우스 (male, 7주령)를 다물에서 입수하여 체중에 따라 3개의 실험군 (군당 n=6)으로 나누고, 16주간 고지방 식이 (high fat diet, 60% fat calorie)를 제공하여 비만을 유도하였다. 정상 대조군은 일반 식이를 제공하였다.
구체적으로, 정상 대조군(NCD)은 일반 식이를 하였고, 고지방 식이 투여군(HFD)은 고지방 식이를 하였고, 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)은 고지방 식이를 먹이면서 상기 실시예 1의 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 닭 담즙 추출물을 100 mg/kg체중 농도로 이틀에 한번씩 13 주간 경구 투여하였다.
13주간의 실험 기간 종료 후, 모든 투여군의 간 및 서혜부 백색 지방조직(iWAT: inguinal white adipose tissue)과 부고환 백색 지방조직(eWAT: epididymal white adipose tissue)을 적출하여 무게를 측정하였다.
(2) 체중변화 분석
상기 방법에 따라 고지방 식이 투여군(HFD)과 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)의 식이 섭취량(a)과 체중변화를 측정한 결과(b)를 도 3에 나타내었다.
이에 따르면, 고지방 식이 투여군(HFD)과 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE) 사이의 식이 섭취량에는 유의적인 차이가 없었으며, 실험 4일째부터 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)의 체중이 고지방 식이 투여군(HFD)에 비하여 유의적으로 낮게 측정되었다(*p <0.001 HFD+CBE vs. HFD).
(3) 간 및 지방 조직의 크기 분석
상기 방법에 따른 실험 13주 후 정상 대조군(NCD), 고지방 식이 투여군(HFD) 및 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)인 마우스의 외양 사진(a), 간과 지방 조직의 사진(b) 및 마우스에서 채취한 지방조직의 위치(c)를 도 4에 나타내었다.
이에 따르면, 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)은 외관상으로도 고지방 식이 투여군(HFD)에 비하여 비만도가 낮은 것으로 보이며 정상 대조군(NCD)과도 큰 차이를 나타내지 않았다. 또한, 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)이 고지방 식이 투여군(HFD)에 비하여 간(liver)의 크기가 색깔도 암적색을 띠는 것으로 관찰되었고, 서혜부 백색 지방조직(iWAT: inguinal white adipose tissue)과 부고환 백색 지방조직(eWAT: epididymal white adipose tissue)의 크기도 현저히 작은 부피를 갖는 것으로 나타났다.
실험예 4: 산소 및 에너지 소모량 분석
(1) 실험방법
실험예 2와 동일한 조건에서 실험을 진행하여 대사량측정시스템 (Indirect Calorimetry, Oxymax System, Columbus Instruments, Columbus, OH, USA)을 이용하여 산소 소모량과 에너지 소모량을 측정하였다.
(2) 산소 소모량 분석
상기 방법에 따라 측정된 산소 소모량 측정 결과를 도 5에 나타내었다. 이에 따르면 저녁 7시부터 아침 7시까지 암상태에서 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)은 고지방 식이 투여군(HFD)에 비하여 유의적으로 산소 소모량이 높은 것으로 나타났다(**p <0.01 HFD+CBE vs. HFD). 다시 말해, 실시예 1의 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 닭 담즙 추출물을 투여할 경우 지방의 산화율이 높아져 지방 출적율을 저하시킬 수 있음을 알 수 있다.
(3) 에너지 소모량 분석
상기 방법에 따라 측정된 에너지 소모량 측정 결과를 도 6에 나타내었다. 이에 따르면 저녁 7시부터 아침 7시까지 암상태에서 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)은 고지방 식이 투여군(HFD)에 비하여 유의적으로 에너지 소모량이 높은 것으로 나타났다(**p < 0.01 HFD+CBE vs. HFD). 다시 말해, 실시예 1의 고함량 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 닭 담즙 추출물을 투여할 경우 에너지 소모량이 높아져 체내 지방을 감소시킬 수 있음을 알 수 있다.
실험예 5: 닭 담즙 추출물과 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물의 항비만 효과 비교
(1) 실험방법
C57BL6/J 마우스 (male, 7주령)를 다물에서 입수하여 체중에 따라 4개의 실험군 (군당 n=6)으로 나누고, 16주간 고지방 식이 (high fat diet, 60% fat calorie)를 제공하여 비만을 유도하였다. 정상 대조군은 일반 식이를 제공하였다. 구체적으로, 정상 대조군(NCD)은 일반 식이를 하였고, 고지방 식이 투여군(HFD)은 고지방 식이를 하였고, 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)은 고지방 식이를 먹이면서 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물을 100 mg/kg체중 농도로 이틀에 한번씩 16주간 경구 투여한 것이고, 비교예 1의 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CB)은 고지방 식이를 먹이면서 비교예 1의 닭 담즙 추출물을 100 mg/kg체중 농도로 이틀에 한번씩 경구 투여한 것이다.
16주간의 실험 기간 종료 후, 모든 투여군의 체중 및 간(liver), 서혜부 백색 지방조직(iWAT: inguinal white adipose tissue), 부고환 백색 지방조직(eWAT: epididymal white adipose tissue), 갈색 지방조직(BAT: brown adipose tissue)을 적출하여 무게를 측정하였다.
(2) 체중 증가 억제능 비교
상기 방법에 따라 측정한 체중 측정 결과를 도 7에 나타내었다. 이에 따르면, 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)과 비교예 1의 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CB) 모두 고지방 식이 투여군(HFD)에 대하여 유의적으로 체중이 낮게 측정되었다. 또한, 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)이 비교예 1의 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CB)에 비하여 체중이 유의적으로 낮게 측정되었다. 따라서, 고함량의 TCDCA이 일반적인 닭 담즙 추출물에 비하여 체중 감소 효과가 더 우수함을 확인할 수 있다 (*p < 0.01 HFD+CBE or HFD+CB vs. HFD).
(3) 간 및 지방조직 무게 비교
상기 방법에 따라 측정한 간 및 지방조직 무게 측정 결과를 도 8에 나타내었다. 이에 따르면, 간의 무게는 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)과 비교예 1의 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CB) 모두 고지방 식이 투여군(HFD)에 대하여 유의적으로 낮게 측정되었다 있다 (#p < 0.01 HFD+CBE or HFD+CB vs. HFD).
또한, 서혜부 백색 지방조직(iWAT)의 무게도 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)과 비교예 1의 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CB) 모두 고지방 식이 투여군(HFD)에 대하여 유의적으로 낮게 측정되었으며, 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)이 비교예 1의 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CB)에 비하여 서혜부 백색 지방조직(iWAT)의 무게가 더 낮게 측정된 것을 확인할 수 있다 있다 (#p < 0.01 HFD+CBE or HFD+CB vs. HFD).
한편, 부고환 백색 지방조직(eWAT)의 무게는 실시예 1의 고함량 TCDCA 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CBE)은 고지방 식이 투여군(HFD)에 대하여 유의적으로 낮게 측정되었으나, 비교예 1의 닭 담즙 추출물 투여군(HFD+CB)은 고지방 식이 투여군(HFD)에 대하여 유의적인 차이를 나타내지 않았다(#p < 0.01 HFD+CBE vs. HFD).
또한, 갈색 지방조직(BAT)의 무게는 모든 실험군에서 유의적인 차이가 나타나지 않았다.
하기에 본 발명의 담즙 추출물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1의 담즙 추출물 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1의 담즙 추출물 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1의 담즙 추출물 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1의 담즙 추출물 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1의 담즙 추출물 7.5 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1의 담즙 추출물 1,900 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1의 담즙 추출물 1,900 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
이상, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.

Claims (11)

  1. (a) 식용동물의 쓸개를 분쇄 및 압착하여 담즙 현탁액을 얻는 단계;
    (b) 상기 담즙 현탁액을 열처리하여 열처리된 담즙을 얻는 단계;
    (c) 상기 열처리된 담즙을 산처리하고 1차 불순물을 제거하여 산처리된 담즙을 얻는 단계; 및
    (d) 상기 산처리된 담즙을 활성탄 처리하고 2차 불순물을 제거하여 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 농도가 60 내지 85 mg/100 mg 인 담즙 추출물을 수득하는 단계;를 포함하고, 상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA)은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 개선용 조성물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112022079092713-pat00008
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    단계 (b)에서, 상기 열처리는 70 내지 85℃의 온도로 30 내지 100분 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 비만증 예방 또는 개선용 조성물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계 (c)에서, 상기 산처리는 담즙 산도를 pH 2.5 내지 pH 4.5로 조절하는 것을 특징으로 하는 비만증 예방 또는 개선용 조성물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 (d)에서, 상기 활성탄 처리는 상기 산처리된 담즙에 대하여 활성탄을 5 내지 15wt% 함량으로 첨가한 후 30 내지 60분 동안 교반하는 것을 특징으로 하는 비만증 예방 또는 개선용 조성물의 제조방법.
  6. 제1항, 및 제3항 내지 제5항 중에서 선택된 어느 한 항에 따라 제조된 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 농도가 60 내지 85 mg/100 mg 인 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 타우로케노디옥시콜산(TCDCA)은 식용동물의 담즙으로부터 추출된 것을 특징으로 하는 비만증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 식용동물은 가금류인 것을 특징으로 하는 비만증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제1항, 및 제3항 내지 제5항 중에서 선택된 어느 한 항에 따라 제조된 타우로케노디옥시콜산(TCDCA) 농도가 60 내지 85 mg/100 mg 인 담즙 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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KR20170110723A (ko) * 2015-02-16 2017-10-11 쑤저우 젤겐 바이오파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 중수소화 케노데옥시콜산 유도체 및 이의 화합물을 포함하는 약물 조성물
KR20190004965A (ko) 2017-07-05 2019-01-15 바이오센서연구소 주식회사 담즙산을 함유하는 피부 주름 개선 및 미백용 조성물

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