CN116829167A - 通过促进肌纤维形成或抑制破骨细胞生成的机制治疗肌少症或骨质疏松症的含环-l-苯丙氨酰-l-脯氨酸二肽的组合物 - Google Patents
通过促进肌纤维形成或抑制破骨细胞生成的机制治疗肌少症或骨质疏松症的含环-l-苯丙氨酰-l-脯氨酸二肽的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于预防或治疗肌少症或骨质疏松症的组合物，包含环‑L‑苯丙氨酰‑L‑脯氨酸二肽。根据本发明，包含环‑L‑苯丙氨酰‑L‑脯氨酸二肽的用于预防或治疗肌少症或骨质疏松症的组合物抑制与骨密度下降有关的破骨细胞生成，促进肌肉纤维的形成，从而增加肌肉质量，因此可以预防或治疗骨质疏松症。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗因肌肉流失和骨密度降低导致的骨质疏松症的组合物，更具体地说，涉及一种通过促进肌纤维形成或抑制破骨细胞生成的机制治疗骨质疏松症的组合物，该组合物包含环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
背景技术
随着身体的衰老，体内的脂肪会增加，固体和水分会减少，骨质会因钙质的流失而减少，尤其是骨骼中的钙质，从而导致骨密度降低。此外，软骨组织变薄，弹性减弱，引起关节炎，自主肌肉体积减少，导致运动能力差。
在身体结构的变化中，尤其是运动能力下降和骨密度降低成为，不仅使老年人的日常生活不便，还显著增加骨折风险的因素。
髋部骨折是指髋关节周围的骨折，主要发生在70岁以上患有重度骨质疏松症的老年人中。髋部骨折的主要原因是摔倒，导致髋部骨折的原因有很多，但肌肉力量减弱和骨密度下降可以说是主要原因。
随着人口的老龄化，骨质疏松症和老年性肌少症越来越受到人们的关注，但目前还没有找到明显的解决方案。具体来说，激素、双磷酸盐、RANKL抗体和PTH肽被用作骨质疏松症的治疗剂，但对使用对象和持续时间有限制，而且已经报道了副作用。此外，据报道，由于传统药物在服用时依从性较低，因此临床上需要使用感良好的药物。为了增加肌肉体积，目前正在开发针对肌生成抑制蛋白和活化素受体的生物药物，这些药物会减少肌肉质量，但已经报道，其疗效和副作用相对较低。
环二肽(CDP)是一种由两个α-氨基酸之间的肽键构成的二肽。与由单个肽键组成的一般二肽相比，环二肽有两个肽键以形成环状结构。
这些小分子是通过生化反应产生的物质，或者是微生物发酵过程中作为副产品获得。根据组成氨基酸，环二肽有多种类型，但有一些共同的特征。肽键使其在物理和化学反应中具有稳定性，而环状结构则使其具有疏水性，这有利于其在细胞内的渗透。
为了了解cFP对哺乳动物的生理影响，本发明的发明人试图研究口服cFP对小鼠肌肉骨骼系统的影响。结果，本发明的发明人证实了环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽在预防或治疗肌少症和骨质疏松症方面的新用途，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
根据本发明的一种实施方式，用于治疗骨质疏松症的组合物的目的是通过抑制与骨密度下降相关的破骨细胞生成来预防或治疗骨质疏松症。
根据本发明的另一种实施方式，用于治疗骨质疏松症的组合物的目的是通过促进肌纤维的形成来预防或治疗肌少症。
本发明的目的并不局限于上述目的，本领域技术人员可以通过以下描述清楚地了解未提及的其他目的。
解决问题的方案
为了实现上述目的，在本发明的一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗肌少症或骨质疏松症的组合物，该组合物包含由下式表示的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
[式]
本文中，治疗组合物可进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种促进成肌细胞分化和/或抑制破骨细胞形成的组合物，该组合物包含由下式表示的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种准药物组合物，其包含环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于增加肌肉和/或增强骨骼的保健功能食品组合物，该组合物包含环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于可食用家畜的增加肌肉和/或增强骨骼的饲料添加剂组合物，该组合物包含环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种预防或治疗肌少症或骨质疏松症的方法，该方法包含向非人类受试者施用包含环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽的组合物的步骤。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种促进肌肉纤维形成的组合物，该组合物包含由下式表示的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
[式]
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于抑制破骨细胞分化的组合物，该组合物包含由下式表示的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
[式]
在本发明中，术语“预防”指通过施用根据本发明的组合物来抑制或延迟肌少症或骨质疏松症的发作的任何行为。
在本发明中，术语“治疗”是指通过施用根据本发明的组合物来抑制、减轻或缓解肌少症或骨质疏松症的症状的任何行为。
本发明的药物组合物可以作为单一制剂使用，也可以通过进一步加入已知对肌少症或骨质疏松症有治疗作用的药物，制备成组合制剂并使用。
本发明的药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体。
上述“药学上可接受的”是指不会对生物体产生明显刺激，也不会抑制施用的活性物质的生物活性和特性。
载体可以是天然或非天然载体。根据制剂的不同，本发明的组合物可以使用各种载体配制，如稀释剂或赋形剂，如填充剂、扩展剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂。例如，口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和胶囊剂。这些固体制剂通过将本发明的一种或多种化合物与一种或多种合适的赋形剂(如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等)混合制备。除简单赋形剂外，还可使用润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉等。用于口服给药的液体制剂有悬浮剂、溶液剂、乳剂和糖浆剂，上述制剂除了一般使用的简单稀释剂(如水和液体石蜡)外，还可含有各种赋形剂，如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。用于肠胃外给药的制剂包括灭菌水溶液、水不溶性赋形剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。除活性化合物外，水不溶赋形剂和混悬剂还可含有丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、可注射酯(如乙醇酸酯)等。栓剂除活性化合物外，还可含有机油醇、宏醇、吐温61、可可脂、月桂脂、甘油明胶等。
药物组合物可以是选自由片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、灭菌水溶液、水不溶性赋形剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂和栓剂组成的组中的任何一种制剂。
此外，本发明的药物组合物可以含有药学有效量的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
术语“药学有效量”指的是足以治疗疾病的量，其受益/风险比合理，适用于医疗。有效剂量水平取决于各种因素，包括受试者类型和严重程度、年龄、性别、药物活性、对药物的敏感性、给药时间、给药途径和排泄率、治疗持续时间、伴随药物以及医学领域众所周知的其他因素。
本发明的药物组合物可以单独给药，也可以与其他治疗药物联合给药。在联合给药时，可以按顺序给药，也可以同时给药。此外，本发明的药物组合物可以单剂量或多剂量给药。
重要的是，在考虑到上述所有因素的情况下，用最小的剂量获得最大的疗效，同时不产生副作用，并且这种剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
优选地，根据本发明的药物组合物可含有环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽，其量为0.001至1500μg/ml，更优选地，其量为0.001至1000μg/ml。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或改善肌少症或骨质疏松症的保健功能食品组合物，该组合物包含环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽。
在本发明中，术语“改善”是指通过使用本发明的组合物改善或有利于疑似或患有肌少症或骨质疏松症的个体的症状的任何行为。
本发明的食品组合物可进一步包括生理上可接受的载体。
本发明的食品组合物可具有帮助抑制肌少症或骨质疏松症的功能。
本发明的食品组合物包括各种形式，如药丸、粉末、颗粒、沉淀物、片剂、胶囊或液体。本发明的食品并无特别限制。例如，本发明的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽可以添加到各种饮料、口香糖、茶、复合维生素、保健品等中。
除了环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽外，还可以在食品组合物中添加不干扰肌少症或骨质疏松症抑制活性的其他成分，其种类没有特别限制。例如，与传统食品一样，本发明的食品组合物也可以含有其他成分，如各种草药提取物、卫生学上可接受的食品补充添加剂或天然碳水化合物。
本发明中使用的术语“食品补充添加剂”是指可以补充添加到食品中的成分，本领域技术人员可以适当选择和使用，添加到食品中，以生产各种配方的保健功能食品。食品补充添加剂的实例包括各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、香精(包括天然香精和合成香精)、着色剂和填充剂、果胶酸及其盐类、藻酸及其盐类、有机酸、保护性胶体粘稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸剂等，但本发明的食品补充添加剂的种类并不限于上述实例。
上述天然碳水化合物可以是单糖，如葡萄糖和果糖；双糖，如麦芽糖和蔗糖；多糖，如糊精和环糊精；以及糖醇，如喜力多(xilytole)、山梨醇和赤藓糖醇中的一种。此外，天然甜味剂(奇异果甜蛋白、甜叶菊提取物，例如瑞鲍迪甙A、甘草甜素等)和合成甜味剂(糖精、阿斯巴甜等)也可作为甜味剂包括在内。
该食品组合物可用于制备保健功能食品，也可包含在保健功能食品中。
本发明中使用的术语“保健功能食品”是指使用对人体具有有益的功能性的原料或成分制备和加工的片剂、胶囊、粉末、颗粒、液体和丸剂形式的食品。本文中，功能性是指获得对健康应用的有益效果，如控制人体结构和功能的营养成分或生理功能。本发明的保健功能食品可以通过本领域常用的方法制备，也可以通过添加本领域常用的原料和成分制备。与一般药物不同的是，本发明的保健功能食品还具有以下优点：因为以食物为原料而不会产生长期服用药物可能出现的副作用，并且便携性好。
本发明的组合物可以包含在保健功能食品中。在这种情况下，组合物可以原样添加，也可以按照常规方法与其他食品成分混合。活性成分的混合比例可根据使用目的(预防、保健或治疗)进行调节。
一般来说，为了生产食品，本发明的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽的添加量可占原料组合物的0.1-1重量％，优选0.5-1重量％。但是，如果出于健康和卫生或调节健康状况的需要而长期服用，其含量可以低于上述标准。
本文中的食品并不受限制。例如，本发明的组合物可以添加到肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、点心、饼干、比萨饼、馄饨、面粉制品、口香糖、乳制品(包括冰淇淋)、汤、饮料、茶、饮品、酒类饮品和复合维生素等中，广义上讲，几乎所有适用于生产保健功能食品的食品都可以包括在内。
对于可含有根据本发明实施方式的组合物的保健功能食品的类型没有特别限制。具体实例包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、点心、饼干、比萨饼、馄饨、面粉制品、口香糖、乳制品(包括冰淇淋)、汤、饮料、茶、饮品、酒精饮品和复合维生素等，可以包括所有保健功能食品，也可以包括用作动物饲料的食品。
此外，当本发明的保健功能食品组合物以饮料的形式使用时，可以像传统饮料一样，含有各种甜味剂、调味剂或天然碳水化合物作为附加成分。上述天然碳水化合物可以是单糖(如葡萄糖和果糖)、双糖(如麦芽糖和蔗糖)、多糖(如糊精和环糊精)以及葡萄糖醇(如喜利多、山梨醇和赤藓糖醇)中的一种。根据本发明的实施方式，天然碳水化合物的含量优选为每100ml组合物约0.01至0.04g，更优选0.02至0.03g，但并不总是限于此。甜味剂可以是奇异果甜蛋白和甜叶菊提取物等天然甜味剂，也可以是糖精和阿斯巴甜等合成甜味剂。
除上述成分外，本发明的保健功能食品组合物还可以包括各种营养素、维生素、矿物质、香精、着色剂、果胶酸及其盐类、藻酸及其盐类、有机酸、保护性胶体粘稠剂、pH值调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸剂等。本发明的组合物还可以包括天然果汁、水果饮料和/或可添加到蔬菜饮料中的果肉。
在本发明的另一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗肌少症或骨质疏松症的方法，包括向处于发展为肌少症或骨质疏松症的风险或患有肌少症或骨质疏松症的受试者施用环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽的步骤。
在本发明中，受试者是指所有患有或可能发展为肌少症或骨质疏松症的动物，包括人类。通过向疑似患有肌少症或骨质疏松症的受试者施用包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以有效地治疗受试者。
具体来说，受试者是需要预防或治疗肌少症或骨质疏松症的受试者，可以是人类以及需要治疗类似症状的哺乳动物，如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、营养品、狗和猫，但并不总是限于此。
本发明中使用的术语“给药”是指通过任何合适的方法将本发明的药物组合物引入受试者体内。根据本发明的实施方式的组合物可以通过各种途径给药，可以是口服，也可以是肠胃外给药，只要能到达靶组织即可。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的有效量表示药学有效剂量。
本发明中使用的术语“药学有效剂量”是指足以治疗疾病的剂量，其受益/风险比合理，适用于医疗或改善。有效剂量水平取决于各种因素，包括受试者类型和严重程度、年龄、性别、疾病类型、药物活性、对药物的敏感性、给药时间、给药途径和排泄率、治疗持续时间、伴随药物以及医学领域众所周知的其他因素。
本发明的组合物可以单独给药，也可以与其他治疗药物联合给药。在联合用药时，可以按顺序给药，也可以同时给药。此外，本发明的药物组合物可以单剂量或多剂量给药。重要的是，在考虑到上述所有因素的情况下，用最小的剂量获得最大的效果，同时不产生副作用，并且这种剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
本发明的组合物的优选剂量可根据患者的体重和状况、疾病的严重程度、药物的制剂、给药途径和时间来确定。合适的每日总用量可由医生在医学判断范围内确定，但一般为0.001至1000mg/kg，优选0.05至200mg/kg，更优选0.1至100mg/kg。给药频率可以是一天一次或一天几次。
给药方法不受限制，只要是本领域的常规方法即可。例如，组合物可以通过口服、直肠给药、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、宫内注射、鞘内注射或脑血管内注射等方式给药。
有益效果
根据本发明一种实施方式的治疗骨质疏松症的组合物可以通过抑制与骨密度下降相关的破骨细胞生成来预防或治疗骨质疏松症。
根据本发明的另一实施方式的治疗骨质疏松症的组合物可以通过促进肌纤维的形成来预防或治疗肌少症。
本发明的效果并不局限于上述效果，本领域技术人员可以通过以下描述清楚地了解未提及的其他效果。
附图说明
图1是一组显示了根据cFP处理促进成肌细胞的肌纤维形成的结果的照片和图((A)经LADD染色的肌管。比例尺＝100μ1；(B)肌管的直径和肌管中细胞核的数量取决于cFP处理浓度和载体)。
图2是一组显示了根据cFP处理抑制破骨细胞生成的结果的照片和图((A)用TRAP染色的破骨细胞；(B)破骨细胞的数量取决于cFP处理浓度和载体)。
图3是一组显示通过灌胃法口服施用cFP后小鼠肌肉质量增加的图。
图4是一组显示自由饮用cFP对小鼠股骨的骨小梁影响的图。
具体实施方式
参照下面详细描述的实施方式和附图，本发明的目的和效果以及实现这些目的和效果的技术配置将变得清晰明了。在描述本发明时，如果确定对已知功能或配置的详细描述可能会不必要地模糊本发明的要点，则将省略详细描述。后面描述的术语可能会根据用户和操作者的意图或习惯而有所不同。
然而，本发明并不局限于下面公开的实施方式，可以以各种不同的形式实现。提供这些实施方式仅是为了使本发明的公开内容完整，并向本领域技术人员充分告知本发明的范围，本发明仅由权利要求书的范围来定义。因此，应根据本说明书通篇内容进行定义。
肌肉生长是由于单个成成肌肌细胞之间的结合而形成肌纤维。因此，可以通过诱导成肌细胞结合的环境中肌纤维形成的程度来估计肌肉生长的改善情况。因此，从受试者的肌肉组织中分离出成肌细胞并进行培养，观察分离出的成肌细胞是否形成了肌纤维。
肌纤维的形成可通过测量形成肌纤维的成肌细胞数量和形成的肌纤维的厚度来评估。为此，使用高倍光学显微镜通过肌纤维染色来识别肌纤维中的细胞核。同时还测量了肌纤维的厚度。
随着单个骨髓源性巨噬细胞的分化进行，破骨细胞通过细胞间结合发生分化。因此，只分离和培养骨髓源性巨噬细胞，并将分离出的巨噬细胞分化为破骨细胞。
为了确定分化的破骨细胞的分化程度，使用了TRAP(抗酒石酸酸性磷酸酶)染色法。当巨噬细胞分化成破骨细胞时，会产生TRAP，其可以染色以定量破骨细胞的分化程度。此外，为了确认破骨细胞的成熟度，还对构成破骨细胞的细胞数量进行了鉴定。如上所述，破骨细胞的分化程度施用两个指标来分析：破骨细胞的细胞核数量和TRAP(抗酒石酸酸性磷酸酶)染色。
根据本发明的实施方式，测量了通过口服施用环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸(cFP)引起的肌肉重量和骨量的增加。肌肉重量是根据解剖学肌肉分类将小鼠的肌肉分开来测量的。此外，还使用高分辨率显微CT(SMX-90CT系统)对小鼠的股骨进行了骨小梁分析。以股骨生长板为基础，以下部1mm为分析起点，从起点至骨下1.5mm进行分析。各项指标的含义如下：骨体积/骨总体积(BV/TV，％)、骨表面/骨小梁体积(BS/BV，1/mm)、小梁厚度(Tb.Th，mm)、小梁数量(Tb.N，1/mm)、小梁分离度(Tb.Sp，mm)。
下面将通过以下实施例对本发明进行详细说明。
实施例
实施例1：根据cFP处理的成肌细胞的分化
<1-1>成肌细胞的制备
将5周龄雄性CrljOri：CD1(ICR)小鼠处死后，获得后肢肌肉组织。用手术刀将肌肉组织切碎5分钟。切碎的肌肉溶液在37℃下孵育60分钟，然后在1500rpm转速下离心5分钟。将得到的细胞在碱性FGF(2.5ng/ml)条件下悬浮在含20％热灭活马血清和50单位/毫升的青霉素的Ham's F-10培养基中，然后在细胞培养皿上铺板1小时，不涂明胶。1小时后，将悬浮细胞转移到无明胶涂层的二级细胞培养皿中培养1小时。重复这一过程后，将细胞转移到涂有明胶的培养皿中。培养的细胞用作成肌细胞。
<1-2>成肌细胞分化和LADD染色(肌纤维形成实验)
将从肌肉组织中获得的成肌细胞按每孔3×104个细胞的密度培养铺板在用10％基质胶(Matrigel)预处理的48孔组织培养板上，然后进行培养。培养约24小时后，在含有5％热灭活马血清和50单位/毫升青霉素/链霉素的DEM融合培养基中进一步培养细胞。培养基每两天更换一次。培养结束后，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)清洗48孔板上的细胞，并用70％的乙醇固定。除去乙醇，使用包括甲苯胺蓝和碱性品红在内的LADD染色试剂对形成的肌纤维进行染色。孵育1分钟后，用蒸馏水清洗染色的细胞，直到LADD染色液不浸入水中为止。洗涤后，将细胞在室温下干燥10分钟。
图1是一组显示了根据cFP处理促进成肌细胞的肌纤维形成的结果的照片和图。如图1所示，证实了与用载体处理的肌细胞的培养基相比，用cFP处理的成肌细胞的培养基促进了成肌细胞的融合((A)用LADD染色的肌管。尺度条＝100μm；(B)根据cFP在不同载体和浓度处理下的肌管的直径和肌管的细胞核数目。进行ANOVA-Tukey检验)。
实施例2：根据cFP处理的破骨细胞形成
<2-1>μCT分析
用高分辨率μCT(SMX-90CT系统；Shimadzu,Kyoto,Japan)分析小鼠股骨。μCT扫描图像由VG Studio MAX 1.2.1程序(Volume Graphics,Heidelberg,Germany)重建。使用TRI/3D-VIE(RATOC System Engineering,Kyoto,Japan)对每张三维图像进行分析，以测量骨体积、皮质骨体积、骨小梁数和骨小梁分离度。3D图像由CT Volume程序(1.11版，SkyScan)获得。
<2-2>骨髓源性巨噬细胞(BMM)的制备
将5周龄的雄性CrljOri：CD1(ICR)小鼠处死后，获取小鼠的股骨和胫骨。通过清洗股骨和胫骨的骨髓获得骨髓细胞。不粘附的骨髓细胞在含有M-CSF(30ng/ml)的α-MEM中进一步培养3天，生成骨髓源性巨噬细胞(BMM)。
<2-3>破骨细胞分化和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色
为了生成破骨细胞，在48孔板(4×104个细胞/孔)中用含10％(v/v)热灭活胎牛血清(FBS)和50单位/毫升的青霉素/链霉素的α-MEM完全培养基在M-CSF(30ng/ml)和RANKL(100ng/ml)的存在下培养BMM(4×104个细胞/孔)4天。培养基每3天更换一次。第4天观察多核细胞(MNC)。细胞在10％福尔马林溶液中固定20分钟，然后用0.1％ TritonX-100渗透1分钟。用PBS冲洗两次后，使用白细胞酸性磷酸酶检测试剂盒(Sigma-Aldrich)按照生产商的说明对细胞进行染色。根据细胞内有5个或更多细胞核的破骨细胞，确定每孔中分化的破骨细胞的数量，来评估细胞的分化程度。
图2是一组显示了根据cFP处理浓度抑制破骨细胞生成的结果的照片和图。如图2所示，证实了cFP以浓度依赖的方式抑制骨髓源性巨噬细胞向破骨细胞的分化。
实施例3：口服cFP后的肌肉和骨小梁分析
<3-1>实验小鼠的准备
动物研究按照动物研究指南进行。所有实验程序均获得首尔国立大学动物医院动物护理和使用委员会的批准。4周龄或6周龄雄性C57BL/6J小鼠购自Orient Bio Inc.(Seongnam,Korea)，安置在温度(22℃)、湿度(55％)可控的无特定病原体(SPF)动物设施中，光-暗周期为12小时。所有动物均提供自由进食和饮水系统。每24小时通过不锈钢供应管口服灌胃施用一次cFP，施用时，口服施用100μl溶液。或者将cFP与饮用水混合，通过自由饮水系统施用。小鼠在二氧化碳安乐死室中被处死。
<3-2>肌肉采集和称重
使用二氧化碳气体对小鼠实施安乐死后，根据肌肉的解剖学分类，分离胸大肌、股四头肌和腓肠肌。用微量天平对分离的肌肉进行称重。
<3-3>股骨的骨小梁分析
使用微型计算机断层扫描(Micro-CT)机，获得从安乐死小鼠分离出来的股骨的整体分析数据。在获得的数据中，以小鼠生长板远端方向1mm为起点，远端方向1.5mm为范围。然后，对骨小梁部分进行重建和分析，以获得骨小梁的指标。
图3是一组显示小鼠的根据灌胃口服施用cFP的肌肉质量增加的图。图4是一组显示在自由饮用cFP的情况下对小鼠股骨的骨小梁影响的图。
如图3所示，证实与对照组相比，灌胃口服施用cFP增加了小鼠的肌肉质量。如图4所示，证实cFP给药组的BV/TV(骨体积/骨总体积)、Tb.Th(骨小梁厚度)和Tb.N(骨小梁数量)的骨小梁指数显著较高，而纯化水给药组的BS/BV(骨表面/骨小梁体积)、TB.Pf(骨小梁模式因子)和Tb.Sp(骨小梁分离度)的骨小梁指数较低。
总结上述实施例，证实了环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽可以通过口服施用增加体内肌肉的量，抑制与引起肌少症或骨质疏松症的肌肉减少和破骨细胞生成有关的破骨细胞生成。
在本说明书及附图中，公开了本发明的优选实施方式，虽然使用了具体的术语，但这些术语仅是为了便于解释本发明的技术内容和帮助理解本发明而在一般意义上使用的，并不用于限制本发明的范围。对于本领域技术人员而言，显而易见的是，除了本文公开的实施方式之外，还可以根据本发明的技术思想实施其他修改。
工业可用性
本发明可用于预防或治疗肌少症或骨质疏松症。
Claims (7)
1.一种用于预防或治疗肌少症或骨质疏松症的组合物，包含下式的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽，
[式]
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
3.一种用于预防或改善肌少症或骨质疏松症的准药物组合物，包含下式的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽，
[式]
4.一种用于增加肌肉和/或增强骨骼的保健功能食品组合物，包含下式的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽，
[式]
5.一种用于食用家畜的增加肌肉和/或增强骨骼的饲料添加剂组合物，包含下式的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽，
[式]
6.一种用于治疗肌少症或骨质疏松症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的下式的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽的步骤，
[式]
7.下式的环-L-苯丙氨酰-L-脯氨酸二肽在制备用于治疗肌少症或骨质疏松症的药物中的用途，
[式]
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