KR101318210B1 - 소회향 종자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
소회향 종자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 소회향 종자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 소회향 종자 추출물은 세포 독성이 없으며, 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화를 저해하고, 파골세포 분화의 초기 단계에 작용하며, 성숙 파골세포에서 흡수공 면적을 현저히 감소시키고, 난소를 적출한 동물 모델에서 난소 적출에 의해 유도된 골 손실을 감소시키며 골의 기계적 강도를 향상시킨다. 따라서, 본 발명에 따른 소회향 종자 추출물은 골다공증의 예방 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강식품으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 소회향 종자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
골다공증(osteoporosis)은 골 흡수와 골 형성의 균형이 무너져 발생하는 것으로 골 형성보다 과다하게 골 흡수가 진행되는데 기인한 질환이다. 골다공증은 골 조직의 석회가 감소되어 뼈의 치밀질이 엷어지고 그로 인해 골수강(骨髓腔)이 넓어지며, 증세가 진전됨에 따라 뼈가 약해지기 때문에 작은 충격에도 골절되기 쉽다. 골 조직은 조골세포에 의해 형성되고 파골세포에 의해 파괴 흡수가 끊임없이 반복되는 동적인 조직이다. 골다공증은 그 증세 자체보다는 골의 약화에 따라 용이하게 초래되는 각종 골절, 특히 대퇴골 골절 또는 척추골절 등이 장기간 활동을 제한하여 건강한 생활을 영위할 수 없고, 결과적으로 노인층 사망의 15%에 대한 원인제공을 하는 것으로 알려져 있다.
골다공증의 원인으로는 노령, 운동 부족, 저체중, 흡연, 저칼슘 식이, 폐경, 난소 절제 등이 알려져 있다. 또한, 골량은 유전적 요인, 영양 섭취, 호르몬의 변화, 운동 및 생활 습관의 차이 등 여러 가지 요인들에 의해 영향을 받으며, 개인차는 있지만 백인보다는 흑인이 골 흡수 수준이 낮아 골량이 더 높으며, 대개 골량은 14~18세에 가장 높고 노후에는 1년에 약 1%씩 감소한다. 특히 여성의 경우 30세 이후부터 골 감소가 지속적으로 진행되며, 폐경기에 이르면 호르몬 변화에 의해 골 감소가 급격히 진행된다. 즉, 폐경기에 이르면 에스트로겐 농도가 급속히 감소하는데, 이때 인터루킨-7(interleukin-7; IL-7)에 의한 것처럼 B-임파구(B-lymphocyte)가 다량 생성되어 골수(bone marrow)에 B 세포 전구체(pre-B cell)가 축적되고, 이로 인해 IL-6의 양이 증가하여 파골 세포의 활성을 증가시켜 결국 골량이 감소하게 된다.
이와 같이 골다공증은 정도에 차이는 있으나 노년층, 특히 폐경기 이후의 여성에게 있어서는 피할 수 없는 증상으로, 선진국에서는 인구가 노령화됨에 따라 골다공증 및 그 치료제에 대한 관심이 점차 증가되고 있다. 또한, 전세계적으로 골 질환 치료와 관련되어 약 1,300억 달러의 시장이 형성되어 있는 것으로 알려져 있으며 앞으로 더 증가할 것으로 예상되기 때문에, 세계적인 각 연구 기관과 제약회사에서는 골 질환 치료제 개발에 많은 투자를 하고 있으며, 골 흡수 억제제의 개발이 활발히 진행되고 있다.
골다공증과 관련하여 과거에는 주로 골의 무기질, 즉 칼슘과 인의 대사이상을 중심으로 연구가 진행되어 왔으나, 이의 발병 기전 규명에는 큰 진전을 보지 못하였다.
현재 골다공증 치료제로 사용되고 있는 물질로는 비스포스포네이트 제제(예를 들어, 알렌드로네이트, 에티드로네이트), 호르몬 제제(예를 들어, 랄록시펜), 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제, 칼슘 제제 등이 있다. 그러나, 비스포스포네이트 제제는 흡수율이 떨어지며 복용 방법이 까다로워 식도염을 유발시키고, 호르몬 제제는 평생 복용하여야 하며 장기 투여할 경우 유방암, 자궁암, 담석 및 혈전증 등의 부작용이 나타나고, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않고, 칼시토닌 제제는 고가이며 투여방법이 다소 어렵고, 칼슘 제제는 부작용은 적지만 치료보다는 예방 효과에 국한되는 단점이 있다.
이와 같이, 현재 시판되고 있는 골다공증 치료제는 그 효과가 일시적인 경우가 대부분이고 부작용이 심하며, 약물의 단기 투여만으로는 골다공증을 치료할 수 없어 약물의 장기 투여가 필수적이다. 따라서, 상기와 같은 부작용을 최소화하고 인체에 무해하여 장기간 안전하게 복용할 수 있는 골다공증 치료제의 개발이 필요하다. 이에 따라, 많은 연구자들이 생약재로부터 골다공증에 효과가 있는 물질을 얻기 위하여 꾸준히 연구하여 왔으며, 수많은 생약재 추출물에서 골다공증의 예방 또는 치료 효과가 있음이 확인되었다.
한편, 소회향(Foeniculum vulgare Miller)은 미나리과에 속하는 다년생 초본으로서 회향, 향자, 소향으로 불리기도 하며, 열매가 주로 약재로 사용된다. 소회향의 주요 성분으로는 아네톨(anethole), dl-리모넨(limonene), α-피넨 (pinene) 등이 알려져 있다. 소회향은 따뜻한 성질의 약재로 혈액 순환을 촉진시켜 주며, 구토, 복통, 생리통, 요통, 하지 요통, 신허요통 등에 효과가 있고, 항균 활성 및 항산화 활성이 있으며, 급성 췌장염, 만성 위염, 위산 과다, 소화기 질환에 효과가 있다고 알려져 있다.
상기한 바와 같이, 소회향의 다양한 약리활성은 보고되어 있지만, 골다공증에 대한 예방 또는 치료 효과에 대해서는 아직까지 알려져 있지 않으며, 이에 대한 연구도 전무한 상태이다.
본 발명자들은 생약재로부터 골다공증에 효과가 있는 물질을 얻기 위하여 연구하던 중, 소회향 종자 추출물이 세포 독성이 없으며, 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화를 저해하고, 파골세포 분화의 초기 단계에 작용하며, 성숙 파골세포에서 흡수공 면적을 현저히 감소시키고, 난소를 적출한 동물 모델에서 난소 적출에 의해 유도된 골 손실을 감소시키며 골의 기계적 강도를 향상시킴을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 소회향 종자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 소회향 종자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학 조성물 및 식품 조성물을 포함한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 소회향 종자 추출물은 통상적인 추출 방법에 의해 얻을 수 있고, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다. 통상적인 추출 방법은 초음파 추출법, 여과법 및 환류 추출법 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서는 소회향 종자 추출물을 하기와 같은 방법으로 추출하여 얻을 수 있다. 먼저, 소회향 종자를 물로 깨끗이 세척하고 건조한 후 분쇄한다. 분쇄된 소회향 종자를 물, C1~C4의 알콜 또는 물과 C1~C4의 알콜의 혼합용매로 50~70℃, 바람직하게는 60℃에서 5~7시간, 바람직하게는 6시간 동안 추출한다. 이때, 용매의 부피는 분쇄한 소회향 종자 중량의 1~10배, 바람직하게는 3~7배로 한다. 상기 C1~C4의 알콜은 메탄올 또는 에탄올 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 에탄올이다. 이후, 추출액을 원심분리하여 분리하고 상층액을 모아서 여과한 후 여액을 동결건조하여 분말 형태의 소회향 종자 추출물을 얻는다.
본 발명의 소회향 종자 추출물은 파골세포 전구체의 생성에 어떠한 영향도 미치지 않아 세포 독성이 없으며, 농도 의존적으로 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화를 저해하고, 파골세포의 분화 지표인 TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 현저히 감소시켜 파골세포의 형성을 현저히 저해하며, 파골세포-특이적 유전자(MMP-9, c-Src, NFATc1, DC-STAMP, Cathepsin K 및 TRAP)의 발현을 현저히 저해시킨다.
또한, 본 발명의 소회향 종자 추출물은 RANKL과 M-CSF를 처리한 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)에 소회향 종자 추출물을 분화 0일에 처리하고 4일 동안 배양한 경우 파골세포의 형성을 완전히 저해시키며, 소회향 종자 추출물을 분화 0일에 처리하고 6시간 또는 12시간 후에 소회향 종자 추출물을 제거한 다음 4일 동안 배양하여 세포 분화를 유도하더라도 파골세포의 형성을 완전히 저해시킨다. 그러나, 파골세포의 분화 시작 1일째에 소회향 종자 추출물을 처리하고 4일 동안 배양한 경우 TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 부분적으로 감소시키고, 파골세포의 분화 시작 2일째에 소회향 종자 추출물을 처리하고 4일 동안 배양한 경우 TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 감소시키지 않는다. 따라서, 본 발명의 소회향 종자 추출물은 파골세포 분화의 초기 단계에 작용함을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 소회향 종자 추출물은 농도 의존적으로 성숙 파골세포에서 흡수공 면적을 현저히 감소시키고, 난소를 적출한 동물 모델에서 대조군(OVX)에 비해 체중을 감소시키며, 해면골 그물구조를 증가시키고, 골밀도(BMD), 골 무기물 함량(BMC), 골 부피 분획(BVF), 조직 밀도(TMD), 및 피질 골밀도(Cr.BMD)의 값을 높게 나타내고, 해면골 분리(Tb.Sp.) 값은 낮게 나타낸다. 따라서, 본 발명의 소회향 종자 추출물은 난소 적출에 의해 유도된 골 손실을 감소시킴을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 소회향 종자 추출물은 난소를 적출한 동물 모델에서 대조군 (OVX)에 비해 극한 강도와 극한 강성을 높게 나타낸다. 따라서, 본 발명의 소회향 종자 추출물은 마우스의 대퇴부 골의 기계적 강도를 향상시킴을 알 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 소회향 종자 추출물은 세포 독성이 없으며, 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화를 저해하고, 파골세포 분화의 초기 단계에 작용하며, 성숙 파골세포에서 흡수공 면적을 현저히 감소시키고, 난소 적출 동물 모델에서 난소 적출에 의해 유도된 골 손실을 감소시키며 골의 기계적 강도를 향상시킨다. 따라서, 본 발명에 따른 소회향 종자 추출물은 골다공증의 예방 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강식품으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 소회향 종자 추출물과 함께 골다공증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 소회향 종자 추출물의 일일 투여량은 약 0.1~200㎎/㎏, 바람직하게는 약 1~50㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 골다공증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 골다공증의 예방 및 개선을 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 소회향 종자 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 소회향 종자 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 소회향 종자 추출물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 소회향 종자 추출물은 세포 독성이 없으며, 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화를 저해하고, 파골세포 분화의 초기 단계에 작용하며, 성숙 파골세포에서 흡수공 면적을 현저히 감소시키고, 난소를 적출한 동물 모델에서 난소 적출에 의해 유도된 골 손실을 감소시키며 골의 기계적 강도를 향상시킨다.
도 1은 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)에 본 발명의 소회향 종자 물 추출물을 농도별(0, 6.25, 12,5, 25, 50, 200 ㎍/㎖)로 처리한 후 세포 독성을 측정한 도이다.
도 2는 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 TRAP 염색을 통해 현미경으로 관찰한 도이다.
도 3은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 파골세포의 분화 지표인 TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 통해 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 파골세포-특이적 유전자(MMP-9, c-Src, NFATc1, DC-STAMP, Cathepsin K 및 TRAP)의 발현 정도로 관찰한 도이다.
도 5는 본 발명의 소회향 종자 물 추출물의 처리 시기에 따른 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 TRAP 염색, TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 통해 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 성숙 파골세포의 골 흡수에 미치는 영향을 흡수공 면적으로 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 체중 변화에 미치는 영향을 관찰한 도이다.
도 8은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 대퇴원위부의 조직형태학적 분석에 미치는 영향을 관찰한 도이다.
도 9는 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 골 손실에 미치는 영향을 관찰한 도이다.
도 10은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 대퇴부 골의 기계적 강도에 미치는 영향을 관찰한 도이다.
도 2는 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 TRAP 염색을 통해 현미경으로 관찰한 도이다.
도 3은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 파골세포의 분화 지표인 TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 통해 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 파골세포-특이적 유전자(MMP-9, c-Src, NFATc1, DC-STAMP, Cathepsin K 및 TRAP)의 발현 정도로 관찰한 도이다.
도 5는 본 발명의 소회향 종자 물 추출물의 처리 시기에 따른 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 TRAP 염색, TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 통해 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 성숙 파골세포의 골 흡수에 미치는 영향을 흡수공 면적으로 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 체중 변화에 미치는 영향을 관찰한 도이다.
도 8은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 대퇴원위부의 조직형태학적 분석에 미치는 영향을 관찰한 도이다.
도 9는 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 골 손실에 미치는 영향을 관찰한 도이다.
도 10은 본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 대퇴부 골의 기계적 강도에 미치는 영향을 관찰한 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1
:
소회향
종자 물 추출물의 제조
소회향 종자는 2008년 10월~11월 사이에 영천에서 수확한 것을 사용하였다. 소회향 종자를 물로 깨끗이 세척하고 건조한 후 분쇄하였다. 분쇄된 소회향 종자 200g과 1ℓ의 증류수를 약탕기(DWP-3800T; Separable Glass Pot, DaeWoong Co., Seoul, Korea)에 넣고 60℃에서 6시간 동안 추출하였다. 추출액을 원심분리기(High Speed Refrigerated Centrifuge, Beckman J2-21M/E, USA)를 이용하여 분리하고 상층액을 모아서 여과하였다. 여액을 동결건조기(IlShin TFD series, Seoul)에서 48시간 동안 건조시킨 후 분말 형태의 소회향 종자 물 추출물을 얻었다.
상기 얻어진 분말 형태의 소회향 종자 물 추출물은 인산염 완충액에 녹여서 100㎎/㎖의 농도로 조정하여 in vitro 및 in vivo 시험에 사용하였다.
실시예
2
:
소회향
종자 에탄올 추출물의 제조
소회향 종자를 물로 깨끗이 세척하고 건조한 후 분쇄하였다. 분쇄된 소회향 종자 200g과 1ℓ의 100% 에탄올(HPLC 등급)을 약탕기(DWP-3800T; Separable Glass Pot, DaeWoong Co., Seoul, Korea)에 넣고 6시간 동안 환류추출하였다. 추출액을 원심분리기를 이용하여 분리하고 상층액을 모아서 여과하였다. 여액을 동결건조기에서 48시간 동안 건조시킨 후 분말 형태의 소회향 종자 에탄올 추출물을 얻었다.
실험예
1
:
소회향
종자 물 추출물이 마우스 골수-유래 대식세포에서
RANKL
-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향
본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 마우스 골수-유래 대식세포의 제조
6~8 주령의 ICR 마우스의 경골(tibia)과 대퇴골(femur)을 적출하여 양끝을 절단하고 α-MEM을 통과시켜 골수세포를 수집한 다음, 10ng/㎖의 M-CSF (macrophage-colony stimulation factor)를 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 미부착 골수세포를 α-MEM으로 세척한 후 96-웰 플레이트에 3×104 cells/well이 되도록 분주하고 10ng/㎖의 M-CSF가 첨가된 α-MEM 배지에서 3일 동안 배양하였다. 이 단계의 세포들을 골수-유래 대식세포(marrow-derived macrophages, BMMs)로 간주하였다.
2. 세포 독성 측정
세포 독성 시험은 CellTiter 96? AQueous One Solution Cell Proliferation Assay kit (Promega, Medison, WI)를 이용하여 수행하였다. 구체적으로는, 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)에 상기 실시예 1에서 제조한 소회향 종자 물 추출물을 농도별(0, 6.25, 12,5, 25, 50, 200 ㎍/㎖)로 2일 동안 처리하고 20㎕의 CellTiter 96? AQueous One Solution Reagent를 각 웰에 가한 다음, 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 각 웰의 흡광도를 96-웰 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 490㎚에서 측정하였다. 각 결과값은 평균치±표준편차로 나타내었다. 통계 신뢰도는 2-tailed Student's t-test에 의하여 측정하였다. 동일하지 않은 차이를 가진 변수는 log-transformed numbers를 사용하여 분석하였다. p<0.05의 차이를 비교하여 신뢰도를 판단하였다.
결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 소회향 종자 물 추출물은 파골세포 전구체의 생성에 어떠한 영향도 미치지 않아 세포 독성이 없음을 알 수 있다.
3. 파골세포의
TRAP
염색
마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)를 96-웰 플레이트에 3×104 cells/well이 되도록 분주하고 RANKL(20ng/㎖)과 M-CSF(10ng/㎖)를 가하여 파골세포 분화를 유도한 후, 상기 실시예 1에서 제조한 소회향 종자 물 추출물을 농도별(0, 0.5, 1.0, 2.0 ㎍/㎖)로 처리하고 4~5일 동안 배양하였다. 그 다음, 파골세포의 분화 정도를 TRAP(tartrate resistant acid phosphatase kit 387-A; Sigma-Aldrich, MO) 염색을 통해 확인하였다. 먼저, 50mM 주석산염을 포함하는 50mM 아세트산 나트륨 완충액 (sodium acetate buffer) 10㎖에 1㎎/㎖의 나프톨 AS-MX 인산염과 N,N-디메틸포름아미드 100㎕를 첨가하여 염색액을 제조하였다. 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)를 10% 포름알데히드로 고정시키고, 상기 제조한 염색액을 45㎕ 씩 분주한 다음 항온기에서 30분 동안 방치하고 현미경으로 관찰하였다.
결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 소회향 종자 물 추출물은 농도 의존적으로 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화를 저해함을 확인하였다.
4. 파골세포의
TRAP
활성과
TRAP
-양성 다핵세포(
multinucleated
cells
, MNCs) 형성 측정
마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)를 96-웰 플레이트에 3×104 cells/well이 되도록 분주하고 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)에 RANKL(20ng/㎖)과 M-CSF (10ng/㎖)를 처리하여 파골세포 분화를 유도한 후, 상기 실시예 1에서 제조한 소회향 종자 물 추출물을 농도별(0, 0.5, 1.0, 2.0 ㎍/㎖)로 처리하고 4~5일 동안 배양하였다. 배지를 제거하고 인산염 완충액으로 세척한 다음, 10% 포름알데히드로 고정한 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)에 100㎕의 기질 용액(50mM 시트르산염 완충액 내 3.7mM의 p-니트로페닐 포스페이트, 10mM의 주석산염, pH 4.6)을 분주하여 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 배양 후, 반응 혼합물을 동일한 양의 0.1N-NaOH를 함유하는 새로운 플레이트에 옮기고 VERSA max 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 405㎚에서 흡광도를 측정하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 소회향 종자 물 추출물은 농도 의존적으로 마우스 골수-유래 대식세포에서 파골세포의 분화 지표인 TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 현저히 감소시켜 파골세포의 형성을 현저히 저해함을 알 수 있다. 즉, 소회향 종자 물 추출물은 0.5, 1.0, 2.0 ㎍/㎖에서 각각 56%, 76%, 99%의 파골세포 형성을 저해하였다.
5.
RANKL
-유도된 파골세포-특이적 유전자의
mRNA
발현 측정
소회향 종자 물 추출물이 파골세포 분화와 기능에 필요한 RANKL-유도된 파골세포-특이적 유전자(MMP-9, c-Src, NFATc1, DC-STAMP, Cathepsin K 및 TRAP)의 mRNA 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)를 3개 군으로 나누고, 첫 번째 군에는 M-CSF(10ng/㎖)를 처리하고, 두 번째 군에는 M-CSF(10ng/㎖)와 RANKL (20ng/㎖)를 처리하고, 세 번째 군에는 M-CSF(10ng/㎖), RANKL(20ng/㎖) 및 소회향 종자 물 추출물 2.0㎍/㎖을 처리한 후 4일 동안 배양하였다. 배양 후, RT-PCR을 수행하여 RANKL-유도된 파골세포-특이적 유전자(MMP-9, c-Src, NFATc1, DC-STAMP, Cathepsin K 및 TRAP)의 mRNA 발현을 확인하였다. 즉, 총 RNA는 TRI 시약을 사용하여 준비하였다. 2㎍의 총 RNA를 SuperScript Ⅱ 역전사 효소(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 사용하여 역전사하였으며, cDNA는 PCR로 증폭시켰다. MMP-9, c-Src, NFATc1, DC-STAMP, Cathepsin K, TRAP 및 GAPDH에 대한 프라이머와 PCR 조건은 각각 달리하였다. PCR 산물은 1% 아가로오스 겔에서 전기영동하였으며, 영상은 ImageQuant LAS 4000 documentation system (GE Healthcare, NJ)에 의하여 분석하였다.
결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 파골세포-특이적 유전자(MMP-9, c-Src, NFATc1, DC-STAMP, Cathepsin K 및 TRAP)는 RANKL에 의하여 발현되었지만, 소회향 종자 물 추출물 처리에 의하여 파골세포-특이적 유전자(MMP-9, c-Src, NFATc1, DC-STAMP, Cathepsin K 및 TRAP)의 발현이 현저히 저해되는 것을 확인하였다.
실험예
2
:
소회향
종자 물 추출물의 처리 시기에 따른 마우스 골수-유래 대식세포에서
RANKL
-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향
본 발명의 소회향 종자 물 추출물의 처리 시기에 따른 마우스 골수-유래 대식세포에서 RANKL-유도된 파골세포 분화에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)를 96-웰 플레이트에 3×104 cells/well이 되도록 분주하고 RANKL(20ng/㎖)과 M-CSF(10ng/㎖)를 처리한 다음 파골세포 분화를 유도한 후, 상기 실시예 1에서 제조한 소회향 종자 물 추출물 2.0 ㎍/㎖을 처리 시기별(분화 0, 1, 2일)로 처리한 후 4일 동안 배양하였다. 또한, 소회향 종자 물 추출물 2.0 ㎍/㎖을 분화 0일에 처리하고 6시간 또는 12시간 후에 소회향 종자 물 추출물을 제거한 다음 소회향 종자 물 추출물이 없는 분화 배양액으로 교환하고 4일 동안 배양하여 세포 분화를 유도하였다. 그 다음, 파골세포의 TRAP 염색, 및 TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 측정하여 파골세포의 분화 정도를 확인하였다.
결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, RANKL과 M-CSF를 처리한 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)에 소회향 종자 물 추출물을 분화 0일에 처리하고 4일 동안 배양한 경우 파골세포의 형성이 완전히 저해되었으며, 소회향 종자 물 추출물을 분화 0일에 처리하고 6시간 또는 12시간 후에 소회향 종자 추출물을 제거한 다음 세포 분화를 유도한 경우에도 파골세포의 형성이 완전히 저해되었다(* P<0.05 및 ** P<0.01). 그러나, 파골세포의 분화 시작 1일째에 소회향 종자 물 추출물을 처리하고 4일 동안 배양한 경우 TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 부분적으로 감소시켰다. 또한, 파골세포의 분화 시작 2일째에 소회향 종자 물 추출물을 처리하고 4일 동안 배양한 경우 TRAP 활성과 TRAP-양성 다핵 파골세포의 수를 감소시키지 않았다. 상기 결과에 의해, 본 발명의 소회향 종자 추출물은 파골세포 분화의 초기 단계에 작용함을 알 수 있다.
실험예
3
:
소회향
종자 물 추출물이 성숙 파골세포의 골 흡수에 미치는 영향
본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 성숙 파골세포의 골 흡수에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 마우스 골수-유래 대식세포(BMMs)를 골 절편에 3×104 cells/well이 되도록 분주하고 RANKL(20ng/㎖)과 M-CSF(10ng/㎖)를 처리하여 다핵 파골세포를 형성한 후, 상기 실시예 1에서 제조한 소회향 종자 물 추출물(2.0, 10.0 ㎍/㎖)을 처리하고 2일 동안 배양하였다. 배양 후, 격렬하게 교반하여 부착된 세포를 골 절편으로부터 완전히 제거하였다. 그 다음, 골 절편을 헤마톡실린으로 염색하여 골 절편 위에 있는 흡수공(resorption pit)을 시각화하였다. 파골세포의 골 흡수를 정량화하기 위해, 흡수공 면적을 영상 분석으로 분석하였다(Paint.NET; http://www.getpaint.net/index.html).
결과는 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 소회향 종자 물 추출물은 농도 의존적으로 성숙 파골세포에서 흡수공 면적을 현저히 감소시킴을 확인하였다.
실험예
4
:
소회향
종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 골 형성에 미치는 영향
본 발명의 소회향 종자 물 추출물이 난소 적출 마우스의 골 형성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 동물 모델 준비, 및 동물 모델의 체중 변화 측정
동물실험은 Guiding Principles in the Care and Use of Animals(National Research Council, 1996)와 경북대학교 실험동물 윤리위원회의 기준을 엄격히 준수하였다. 32마리의 암컷 C57BL/6 마우스(8주령)를 (주)대한바이오링크(Seoul, Korea)로부터 구입하였고, 실험 시작 1주일 전에 순응시켰다. 실험군은 4개 군으로 나누고, 1개 군당 8마리씩 할당하였으며, 하나의 실험군은 난소를 적출하지 않았고, 나머지 3개 실험군은 난소를 적출하였다[① 정상군 (SHAM, 난소를 적출하지 않음, n=8); ② 대조군 (OVX, 난소 적출함, n=8); ③ 소회향 종자 물 추출물의 저농도(30㎎/㎏) 처리군 (OVX + FvMS 30, 난소 적출함, n=8), ④ 소회향 종자 물 추출물의 고농도(100㎎/㎏) 처리군 (OVX + FvMS 100, 난소 적출함, n=8).
마우스는 공기가 조절되는 방에서 12시간 명/암 주기를 유지하고, 22±2℃ 온도에서 45~65%의 습도를 유지하면서 사육시켰고, 물과 사료를 자유로이 공급하였다. 정상군(SHAM) 및 대조군(OVX)에는 물을 경구투여 하였다. 2개의 실험군 (OVX+FvMS 30, 및 OVX+FvMS 100)에는 소회향 종자 물 추출물을 동물 모델의 난소 적출 후 10일째에 투여하였으며, 6주 동안 경구투여 하였다. 모든 실험군의 마우스는 펜타바비톨로 마취시키고, 심장천자로 방혈시키고 경추이탈(cervical dislocation) 시켰다. 혈청을 원심분리(1500xg)하여 분리하고, 골대사지표 분석을 하기 전에 -80℃에서 저장하였다. 양측 대퇴골은 16시간 동안 인산염 완충액(pH 7.4)에서 3.7% 포름알데히드로 고정하였고, 마이크로 CT(micro-computed tomography)를 위해 80% 에탄올에서 4℃에서 저장하였다. 각 실험군의 동물 모델로부터 난소를 적출한 후 즉시 무게를 측정하였다.
결과는 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 동물 모델에서 난소를 적출한 실험군의 경우 난소를 적출하지 않은 정상군(SHAM)에 비해 체중이 약 26.72±1.80 증가하였으며, 소회향 종자 물 추출물 처리군(OVX+FvMS 30, OVX+FvMS 100)의 경우 대조군(OVX)에 비해 체중이 약 9% 정도 감소하였다.
2. 마우스의
대퇴원위부(distal femur)의
조직형태학적 분석 - 마이크로
CT
각 실험군에 있는 마우스의 대퇴원위부의 조직형태학적 분석을 위해, eXplore Locus SP scanner(GE Healthcare)를 이용하여 마이크로 CT를 수행하였다. 영상 매개변수는 노출시간 3s/frame, 80kV의 X-선 에너지 세팅 및 80μA의 전류, 360°회전의 스캔 기술, 및 8×8×8㎛ 3D 화소 크기의 동위원소 해상도를 포함하였다. 이미지 분석은 소프트웨어 Reconstruction Utility & Microview 2.2 (GE Healthcare)를 사용하였다.
결과는 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, 동물 모델에서 난소를 적출하지 않은 정상군 (SHAM)의 경우 해면골 그물구조가 많이 관찰되었으나, 난소를 적출한 실험군의 경우 해면골이 빠져나간 것을 확인하였다. 또한, 소회향 종자 물 추출물 처리군의 경우 대조군(OVX)에 비해 해면골 그물구조가 증가되는 것을 확인하였다.
3. 골 분석
각 실험군에 있는 마우스의 골 분석을 위해, 성장 플레이트로부터 0.7~2.3㎜의 영역을 관심영역(ROI, region of interest)으로 선택하고, 영상 정보를 컴퓨터에 의하여 얻어진 자동 도메인 값을 기준으로 얻었다. 골 형태학적 매개변수, 예를 들어 골밀도(bone mineral density, BMD), 골 무기물 함량(bone mineral content, BMC), 골 부피 분획(bone volume fraction, BVF), 조직 밀도(tissue mineral density, TMD), 해면골 분리(trabecular separation, Tb.Sp.), 및 피질 골밀도 (cortical bone mineral density, Cr.BMD)는 관심영역(ROI)을 분석하여 얻었다.
결과는 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타난 바와 같이, 동물 모델에서 난소를 적출한 실험군은 난소를 적출하지 않은 정상군(SHAM)에 비해 골밀도(BMD), 골 무기물 함량(BMC), 골 부피 분획(BVF), 조직 밀도(TMD), 및 피질 골밀도(Cr.BMD)의 값은 낮게 나타났으나, 해면골 분리(Tb.Sp.) 값은 높게 나타났다(* P<0.05 vs 정상군(SHAM)). 또한, 소회향 종자 물 추출물 실험군의 경우 난소를 적출한 대조군(OVX)에 비해 골밀도(BMD), 골 무기물 함량(BMC), 골 부피 분획 (BVF), 조직 밀도(TMD), 및 피질 골밀도(Cr.BMD)의 값이 높게 나타났고, 해면골 분리(Tb.Sp.) 값은 낮게 나타났다(# P<0.05 vs 대조군(OVX)). 따라서, 본 발명의 소회향 종자 추출물은 난소 적출에 의해 유도된 골 손실을 감소시킴을 알 수 있다.
4. 마우스의 대퇴부 골의 기계적 강도 분석
각 실험군에 있는 마우스의 대퇴부 골의 기계적 강도를 3-점 굽힘시험 (bending test)으로 분석하였다. 구체적으로는, 각 실험군에 있는 마우스의 대퇴부 골을 만능 재료 시험기의 앤빌(anvil of a Universal Testing Machine (Instron 4202; Instron, Canton, MA))의 2개의 낮은 지지체 위에 위치시켰다. 모든 시험에서, 1.5㎜/min의 가로대의 이동속도(crosshead speed)를 이용하여 중량을 골간 (midshaft)에 적용하였다. 중량(load) 대 변위(displacement)의 결과는 Instron software(INSTRON series Ⅸ Automated Materials Tester, version 8.04.00)에 의해 자동적으로 기록되었으며, 이후 중량-변위 곡선으로부터 극한 강도(ultimate force, Fu)와 극한 강성(ultimate stiffness, S)을 계산하였다.
결과는 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타난 바와 같이, 동물 모델에서 소회향 종자 물 추출물 처리군은 대조군(OVX)에 비해 극한 강도와 극한 강성이 높게 나타났다. 따라서, 본 발명의 소회향 종자 추출물은 마우스의 대퇴부 골의 기계적 강도를 향상시킴을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예
1
: 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
소회향 종자 추출물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
소회향 종자 추출물 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
소회향 종자 추출물 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예
2
: 식품의 제조
본 발명의 소회향 종자 추출물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 조리용 양념의 제조
소회향 종자 추출물 20~95 중량%로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2. 토마토 케찹 및 소스의 제조
소회향 종자 추출물 0.2~1.0 중량%를 토마토 케찹 또는 소스에 첨가하여 건강 증진용 토마토 케찹 또는 소스를 제조하였다.
3. 밀가루 식품의 제조
소회향 종자 추출물 0.5~5.0 중량%를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
4. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
소회향 종자 추출물 0.1~5.0 중량%를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
5. 그라운드 비프(ground beef)의 제조
소회향 종자 추출물 10 중량%를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
6. 유제품(dairy products)의 제조
소회향 종자 추출물 5~10 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예
3
: 음료의 제조
1. 탄산음료의 제조
설탕 5~10%, 구연산 0.05~0.3%, 카라멜 0.005~0.02%, 비타민 C 0.1~1%의 첨가물을 혼합하고, 여기에 79~94%의 정제수를 섞어서 시럽을 만들고, 상기 시럽을 85~98℃에서 20~180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산가스를 0.5~0.82%를 주입하여 본 발명의 소회향 종자 추출물을 함유하는 탄산음료를 제조하였다.
2. 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 소회향 종자 추출물을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
3. 야채쥬스의 제조
소회향 종자 추출물 5g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
4. 과일쥬스의 제조
소회향 종자 추출물 1g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
Claims (6)
- 소회향 종자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 소회향 종자 추출물은 소회향 종자를 물, C1~C4의 알콜 또는 물과 C1~C4의 알콜의 혼합용매로 추출하여 얻은 것임을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 C1~C4의 알콜은 메탄올 또는 에탄올 중에서 선택된 것을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 소회향 종자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 소회향 종자 추출물은 소회향 종자를 물, C1~C4의 알콜 또는 물과 C1~C4의 알콜의 혼합용매로 추출하여 얻은 것임을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 C1~C4의 알콜은 메탄올 또는 에탄올 중에서 선택된 것을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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|---|
| 대한본초학회지, 25(4), 2010.12, pp.39-45 * |
| 대한의진균학회지, 15(4), 2010.12, pp.157-164 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130068842A (ko) | 2013-06-26 |
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