KR102620793B1 - 콩 및 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 콩 및 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 상기 발효물은 산화질소 대사체가 고정화 및 안정화된 것으로 본 발명의 혼합물은 조골세포의 분화유도, 골밀도 형성 등의 여성 갱년기 개선 효과가 우수하다.

Description

콩 및 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물{Composition for preventing, ameliorating or treating woman menopausal symptom comprising mixture of fermented soybean and fermented lettuce as effective component}
본 발명은 콩 및 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
여성 갱년기란 폐경 이행기, 폐경, 폐경 이후의 시기를 모두 포함하여 갱년기라고 하며, 이 시기에는 여성호르몬이 변화하는데 특히 여성호르몬인 에스트로겐의 수준이 감소하게 되는 것이 특징이다. 이러한 호르몬의 변화와 함께 다양한 갱년기 증상을 경험할 수 있으며, 개인에 따라 경험하는 증상의 종류, 중증도, 기간에는 차이가 있다.
폐경 후 첫 5년 동안 약 30% 이상의 교원질 손실이 일어나 피부, 상피 세포가 영향을 받고, 갱년기 여성의 3분의 1 이상이 비뇨기계 질환으로 고통받고 있으며, 갱년기 골다공증은 여성의 중년기 삶을 직접적으로 위협하는 질환으로 폐경 후 지속적인 여성호르몬 부족으로 인해 골량의 감소와 뼈의 강도 감소로 인해 심각한 합병증을 유발할 수 있다. 또한, 갱년기 여성호르몬의 변화에 의해서 나타나는 대사적 변화로 기초대사량이 감소하고 체지방이 증가하여 갱년기 비만이 나타날 가능성이 높다. 갱년기에는 기본적인 에너지 소비가 감소하게 되고 체지방 체중의 감소와 폐경 후에는 월경 중에 따른 황체기 에너지 소비의 소실 및 여성 호르몬 감소의 영향으로 안정시 대사율이 감소하고 신체활동도도 감소하여 체지방량의 증가와 체지방 분포가 변화하고 비만으로 발전되며, 이러한 비만에 의해 관상동맥, 심장질환, 뇌졸중, 당뇨병, 고혈압 등 치명적인 성인병의 발병에 노출되기 쉬워진다.
이러한 갱년기 증상의 개선을 위하여, 호르몬 대체요법, 비스테로이드계 제제 등의 약물 치료법이 개발되었으며, 현재 호르몬 대체요법이 가장 효과적인 방법으로 사용되고 있다. 그러나 호르몬을 장기 투여하는 경우에는 발암 위험성, 두통, 체중 증가와 같은 부작용 등이 발생하는 것으로 알려져 있다. 따라서 안전하고 효과적인 천연물 유래의 갱년기 및 폐경기 증상 개선제의 개발이 시도되고 있고, 여전히 요구되고 있다.
콩은 영양학적 측면뿐만 아니라 사포닌, 이소플라본, 레시틴과 같은 생리활성 물질에 관한 연구가 활발해지면서 기능성 식품의 재료로서 각광받고 있다. 특히 이소플라본은 식품의약품안전처 건강기능식품 고시형 원료로서 폐경기 이후 뼈 건강에 도움을 줄 수 있으며 일일 섭취권장량은 비배당체 이소플라본(aglycone, 아글리콘) 형태로 약 24~27 ㎍/g으로 설정되어 있다.
한편, 한국등록특허 제1824147호에는 '증진된 생리활성을 갖는 콩 발효조성물 및 이를 포함하는 갱년기 또는 폐경기 증상 개선용 건강기능성 식품'이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1917363호에는 '콩 발아배아 추출물을 포함하는 여성 갱년기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물'이 개시되어 있으나, 본 발명의 '콩 및 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물'에 대해서는 기재된 바가 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명자들은 향토자원을 활용한 천연 산화질소 대사체가 함유된 갱년기 개선 기능성 발효제품을 개발하기 위해, 난소절제 동물모델에서 콩(대두) 발효물이 혈중지질 개선 효과가 있음을 확인한 이전 연구 결과를 바탕으로 상기 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물을 이용하여 갱년기 증상 개선 효과를 검토한 결과, 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물이 조골세포의 분화유도 및 골밀도 형성의 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물은 조골세포의 분화유도 및 골밀도 형성의 효과가 우수하고, 안면홍조 개선, 불면증, 신경과민, 우울증 등의 증상 완화에도 효과가 있으며, 천연물로부터 유래하여 안전하므로, 여성 호르몬 저하증에 의하여 발병되는 여성 갱년기 증상의 예방, 개선 또는 치료를 위한 또는 식품 및 의약품의 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 콩 발효물에서 확인된 화합물을 보여준다.
도 2는 난소절제 동물모델을 이용한 콩 발효물의 혈중 지질개선 효과를 보여준다. SHAM: sham-operated group, OVC-C: Ovariectomized + D.W., OVX-MP: Ovariectomized + Whey-fermented extract, OVX-SB: Ovariectomized + Soybean-fermented extract.
도 3은 콩-상추 발효물의 혼합물(fSLE)의 조골세포 독성을 분석하기 위해 MG-63 조골세포에 fSLE을 처리한 후 세포 생존율(A)과 세포독성(B)을 분석한 결과이다.
도 4는 콩-상추 발효물의 혼합물(fSLE)이 조골세포의 골 성장 및 골 세포 분화 활성에 미치는 영향을 조사하기 위해 염기성 인산분해 효소(alkaline phosphatase, ALP) 활성을 분석한 결과이다.
도 5는 ERK 및 p38 MAPKs의 인산화가 콩-상추 발효물의 혼합물(fSLE)에 의한 조골세포 분화촉진에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 6은 난소를 절제한 흰쥐에서 갱년기증후군에 대한 콩-상추 발효물의 혼합물(fSLE)의 효과를 확인한 것으로, A는 체중변화를 분석한 결과이고, B는 해면골(trabecular bone)의 bone volume (BA/TA)을 분석한 결과이고, C는 μ-CT를 이용하여 경골의 골밀도를 조사한 결과이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 콩 발효물 또는 상추 발효물은 산화질소 대사체가 고정화 및 안정화된 발효물로서, 콩 또는 상추에 발효균주를 첨가하여 18 내지 35℃의 온도, 0.03 내지 0.1 mg/L의 용존산소 농도로 2 내지 45일 동안 발효하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 상세한 제조방법은 한국등록특허 제2129038호를 참고할 수 있다.
본 발명에 따른 콩 발효물 또는 상추 발효물 제조에 사용된 발효균주는 바람직하게는 기탁번호가 KCTC12501BP인 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) - Chun Hyun Su일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 실시예에 있어서, 상기 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물은 바람직하게는 콩 발효물과 상추 발효물이 6~9 : 4~1의 중량비로 혼합된 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 콩 발효물과 상추 발효물이 8 : 2의 중량비로 혼합된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 글루타치온(glutathione)을 추가로 포함할 수 있고, 상기 글루타치온은 순수한 글루타치온 또는 글루타치온을 함유하는 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 글루타치온 함유 효모 추출물일 수 있고, 더욱 바람직하게는 추출물 총중량에 대해 글루타치온 함유량이 7 내지 50 중량%인 글루타치온 함유 효모 추출물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물 이외에, 엉겅퀴, 꽃향유, 메밀, 천궁, 쇠무릎, 뽕나무, 벌꽃, 오미자, 오수유, 제주조릿대, 천문동, 백수오, 석류, 홍삼 및 회화나무열매로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추출물을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 환, 정제(tablet), 캡슐(capsule), 산제, 분말, 과립, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나로 제조하거나, 식품의 성분으로 첨가하여 제조될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 제조될 수 있다.
본 발명의 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물을 첨가할 수 있는 식품의 일례로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 중에서 선택된 어느 하나의 형태일 수 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물은 전술한 것과 같다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 여성 갱년기 질환은 안면홍조, 발한, 피부건조, 질건조증, 질위축, 하부 요도 위축, 질염, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 집중장애, 단기 기억장애, 불안, 신경과민, 기억력 감퇴, 근육통, 관절통 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있는데, 일반적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제 및 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강 내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 방식을 선택할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 콩 발효물과 상추 발효물의 혼합물의 양을 기준으로 0.01~3,000 mg/kg이고, 바람직하게는 1,000~2,000 mg/kg이고, 하루 1~6회 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1. 콩 발효 및 성분 분석
콩 발효를 위해 (유)휴먼에노스(구(주)에이치티오라이프)는 2017년 370 kg에서 2018년 490 kg, 2019년 1,780 kg, 2020년 4,100 kg의 콩을 사용하여 콩 발효물을 제조하였다. 콩 발효물의 성분 분석은 LC/MS 및 1H - NMR을 통해 수행하였다.
콩 발효물의 분석결과 이소플라본인 다이진(daidzin), 글리시테인(glycitein) 및 말로닐제니스틴(malonylgenistin) 등이 검출되는 것을 확인하였다(도 1).
2. 콩 발효물의 선행연구
난소절제 동물모델에서 천연물 발효물의 혈중지질 개선 효과를 연구하였다. 콩 발효물(SB)을 난소절제 동물모델에 투여하고 혈중지질 성분의 지표인 총 콜레스테롤(Total cholestrol, TC), 중성지방(Triglyceride, TG)를 전용 kit(Roche, Germany)를 Modular analytics (PE, Roche, Germany) 기기를 이용하여 Enzymatic Colorimetri Assay 방법으로 측정하였다.
측정 결과, 콩 발효물(OVX-SB)을 투여한 군이 대조군(OVX-C)에 비해 중성지방 및 총 콜레스테롤 수치가 각각 약 30 mg/dL 낮게 나타났으며, 가수술군(SHAM)과의 차이는 중성지방에서는 7 mg/dL, 총 콜레스테롤에서는 약 33 mg/dL가량 높게 측정되어 콩 발효물 투여가 혈중 지질 개선에 효과가 있음을 알 수 있었다(도 2).
3. 콩-상추 발효물의 혼합물 제조
콩과 상추를 각각 증류수와 1:1의 비율로 섞은 후 갈아주었다. 그 후 각 재료에 약 1%(1.0 × 108 cfu/㎖)의 GRAS 등급 미생물[기탁번호가 KCTC12501BP인 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) - Chun Hyun Su]을 첨가하였다. 발효 과정의 온도는 30℃로 설정하였고, 상추는 15~20일, 콩은 35~45일간 발효를 수행하였다. 통기, 온도, pH 등 발효 공정에 영향을 미칠 수 있는 모든 요인을 공정 내내 관리하여 최적의 발효 조건을 유지하였다. 발효 후 원심분리기(1.5 t/Hr, 디스크 분리기, Alfatechkorea Corp, 한국)를 사용하여 고형분과 발효액을 분리하고 발효액을 농축기(1.5 t, Vacuum Evaporator, BDMPLANT, 한국)로 농축하여 3~4 Brix가 되도록 하였다.
전임상시험 및 인체적용 실험을 위해서는 상기 농축된 각 발효물을 -40℃에서 24시간 동안 동결시킨 후 동결건조기(1.5 t, Vacuum Freeze Drier, Ajin E.S.R Co. Ltd., 한국)로 진공 건조하여 분말 형태를 제조한 후 콩 발효물 분말과 상추 발효물 분말을 8:2의 비율로 혼합하여 사용하였다.
4. 세포를 이용한 천연 발효물의 갱년기 증상 완화 효능 검증
MG-63 세포에 콩-상추 발효물의 혼합물을 농도별로 처리하여 2일마다 배지를 교체하여 5일간 조골세포 분화를 유도하였다. 5일 후 분화가 유도된 세포를 PBS (pH 7.4)로 세척한다. ALP 염색은 10% 포르말린(formaline)을 사용하여 세포를 고정한 후, BCIP/NBT 기질(Sigma-Aldrich Chemical, St, Louis, MO, USA) 용액을 첨가하여 빛이 없는 조건에서 1-2시간 반응시켜 세포가 푸르게 염색된 정도를 통해 조골세포의 분화를 확인하였다. ALP 효소 활성 측정은 Fluorometric Alkaline Phosphatase Assay Kit (Abcam, Cambridge, MA, USA)를 이용하여 측정하였다.
5. 동물 모델을 이용한 천연 발효물의 갱년기 증상 완화 효능 검증
본 실험에 사용하는 실험동물은 암컷 wistar rat를 샘타코(Korea)에서 구입하여 일주일 간 순화기간을 거친 다음 사용하였다. 랫트(rat)의 평균 무게는 200~300 g으로 실험 실시 전날 오전 9시부터 실험 당일 오전 9시까지 약 24시간동안 절식시켰다. 실험동물 사육실은 12시간 간격으로 명암을 조절하였고, 온도는 23±2℃, 습도는 50~60%를 유지하였다.
(1) OVX rat 모델제작
수술 전 실험동물의 마취는 아이소플루레인(isoflurane) 흡입마취 시행하였으며, 실험동물의 수술 부위에 10% Povidone-iodine (PVP-I) 용액으로 소독한 후 한쪽 측 복부 아래쪽에서 약 15 cm의 피부, 복막 및 복근을 절개하고, 난소를 노출 시켜, 난관을 silk사로 결찰(結紮)한 후 난소를 절제하는 방법을 사용하여 양측 모두 실시한 후 silk사 및 nylon사로 복근, 복막 및 피부를 봉합하였다. 수술 후 상처 부위를 매일 1회 1주일간 소독하였다.
(2) 실험군 분리 및 시료투여
갱년기 유발모델 (OVX rat)에서의 생체 효능평가 (wistar rats, n=5)를 위해 다음과 같이 군 분리를 시행하였다: 갱년기를 유발하지 않는 정상군 (CON), 갱년기를 유발하지 않은 가 수술군 (SHAM), 난소를 절제하여 갱년기 유발한 대조군 (OVX-C), 콩 발효물 투여군 (OVX-FB), Sodium nitrite 투여군 (OVX-NO2)으로 매일 1회 경구투여 하였다.
(3) micro CT 촬영을 통한 골다공증 지표 측정
실험 시작 1주, 6주, 12주 때 골다공증 관련 지표를 관찰하기 위해 다리뼈를 기준으로 Micro-CT 촬영하였으며, 랫트 전용 챔버 내에 4% 아이소플루레인과 산소를 공급하여 마취를 유지시켰다. 촬영된 이미지는 image Analyzer를 이용하여 계산하여 변화량을 비교 관찰하였다.
(4) 혈액 채취 및 혈중지질 측정
실험에 사용된 랫트를 12시간 절식시킨 후 아이소플루레인으로 마취시킨 후 복대정맥 정맥에서 채혈하였고 채혈한 혈액 중 0.5 ㎖ 항응고제 (3.2% sodium citrate)가 들어가 있는 진공채혈관 (BD Vacutainer® Blood Collection Tube, BD Franklin Lakes NJ, USA)에 넣고 나머지 0.5 ㎖의 혈액은 상온에 30분간 방치 후 3,000 rpm 15분간 원심 분리하여 혈청을 얻었다.
혈중 지질 성분의 주요지표가 되는 대사산물로 총 콜레스테롤(Total cholesterol, TC), 중성지방(Triglyceride, TG), 고밀도 지단백 콜레스테롤(High density lipoprotein cholesterol, HDL), 저밀도 지단백 콜레스테롤(Low density lipoprotein cholesterol, LDL)를 전용 키트(Roche, Germany)를 Modular analytics (PE, Roche, Germany) 기기를 이용하여 Enzymatic Colorimetric Assay 방법으로 측정하였다.
또한, 분리한 혈액의 혈중 Estradiol을 ECLIA (ElectrochemiluminescenceImmumoassay) 방법을 이용하여 분석하였다(Modular Analytics E170, Germany).
(5) 자궁 무게 측정
실험동물의 무게를 측정하고 혈액 채취 후 부검하여 자궁을 적출하여 무게를 측정하였다. 자궁지수(Uterine Index)는 아래와 같이 계산하였다.
자궁지수(Uterine Idex) = (자궁무게/체중) × 100
6. 천연 발효물의 인체 적용 시험을 통한 갱년기 증상 완화 효능 검증
(1) 쿠퍼만 갱년기 지수(Kupperman index, KI)
대표적인 갱년기 증상을 점수화하여 갱년기 장애의 정도 및 특징을 파악하는 설문도구로서 안면홍조, 감각이상(손발 저림), 불면증, 신경과민, 우울증, 현기증, 피로감, 관절통이나 근육통, 두통, 가슴두근거림 그리고 의주감(피부에 개미가 기는 느낌, 근질근질함)의 11가지 갱년기 증상에 대해 평가한다. 각 증상에 대해서 0점(증상없음)에서 3점(몹시 괴롭다)의 4점 척도로 점수화 하고, 안면홍조는 4점의 가중치, 감각이상(손발 저림), 불면증, 신경과민은 2점의 가중치, 나머지는 1점의 가중치를 두어 총 51점으로 평가한다.
(2) 인체 적용 실험 디자인
본 연구는 4주간 무작위 이중맹검 임상시험(등록번호: KCT0007316)으로 실시되었으며, 쿠퍼만 지수가 15 이상인 참가 자격이 있는 환자는 콩-상추 발효물의 혼합물이 포함된 시험약 또는 위약(placebo)을 받았으며, 대조군은 실험군과 동일한 조건, 즉 쿠퍼만 지수가 15 이상이고, 조건은 실험군과 동일한 조건에서 위약을 받았다. 4주간의 알약 보충 후, 첫날과 마지막 날에 쿠퍼만 지수 지표를 평가하였다. 등록한 40명의 참가자들 중, 한 명은 중단하여 39명의 참가자들이 큰 위반 없이 연구를 마쳤다. 참가자들은 정상적인 삶을 살고 다른 영양제나 건강 보조 식품을 먹지 않도록 하였으며, 두부와 청국장과 같은 콩이 함유된 음식, 콩이 함유된 영양제, 샐러드에 상추, 그리고 상추 추출물이 함유된 보충제를 피하도록 지시하였다.
인체 실험에서 사용된 시험약 및 위약의 조성은 하기와 같다.
시험약 및 위약의 조성
Ingredient Content (mg)
Experiment Pill Placebo Pill
Fermented Soybean/Lettuce Powder 270 0
crystalline cellulose 80 350
corn starch 110 110
Bamboo Sap Extract Powder 10 10
Cottonseed Oil Powder 10 10
dry yeast 20 20
Total 500 500
(3) 참가자
임상 실험에는 갱년기에 도달했고, 갱년기 증후군으로 진단되었으며, 쿠퍼만 지수가 15 이상인 45~70세 성인 여성이 포함되었다. 40명의 지원자들이 모집되었고 두 그룹에 무작위로 배정되었다. 6주 이내에 호르몬 대체 요법(HRT)을 받았거나 수술적 폐경을 겪은 환자, 호르몬 치료가 금지된 환자, 급성 및 중증 심혈관 질환(심부전, 심근경색, 뇌졸중), 심각한 간 기능 이상이 있는 사람, 약물 및 기능성 식품에 임상적으로 유의한 과민성 병력이 있는 사람, 선별 전 2개월 이내 정신과 치료 병력이 있는 사람, 약물 또는 알코올 남용 병력이 있는 사람은 제외되었다. 40명의 지원자들은 시험 전에 사전동의를 해주었다.
실시예 1. MG-63 조골세포 분화에 대한 콩-상추 발효물의 혼합물의 효과
1) 조골세포 세포독성 평가
인간 골육종 세포주인 MG-63 세포는 다양한 골 형성 관련 인자들이 발현되어 골 형성 연구에서 primary osteoblast cells을 대체하여 폭넓게 사용되고 있다. 콩-상추 발효물의 혼합물(이하, fSLE)이 MG-63 조골세포의 증식 및 독성에 미치는 영향을 확인하기 위해서 fSLE을 24시간 및 48시간 처리한 후 세포 생존율 및 세포독성을 측정하였다.
그 결과, 세포 생존율 및 세포독성은 fSLE의 농도 의존적으로 각각 감소 및 증가하였다(도 3). fSLE의 1~20 ㎎/L NO2 - 농도에서 세포 생존율 감소는 20% 미만이었으며, 세포독성은 15% 미만으로 나타났다. 따라서 fSLE의 MG-63 조골세포 분화에 대한 효과를 조사하기 위해 세포독성이 적게 나타나는 1~20 ㎎/L NO2 - 농도로 실험을 진행하였다.
2) ALP 활성 평가
염기성 인산분해 효소(alkaline phosphatase, ALP)는 거의 모든 조직에 분포하며, 특히 골 조직에서는 골 성장이 일어날 때 ALP 활성이 증가하는 것으로 알려져 있다. 따라서 조골세포의 활성을 나타내는 표지인자로써 ALP 활성을 측정하여 fSLE가 조골세포의 골 성장 및 골 세포 분화 활성에 미치는 영향을 조사하였다.
fSLE를 1~20 NO2 - ㎎/L 농도로 6일간 처리한 결과, ALP 효소 활성이 농도 의존적으로 증가하였다(도 4). ALP 효소 활성을 확인하는 ALP 염색에서 10과 20 NO2 - ㎎/L 농도의 fSLE에서 ALP 효소 활성이 높은 것으로 나타났으며, 음성대조군(non-fSLE-treated group)과 비교하여 각각 171.8과 182.6%로 ALP 효소 활성이 증가하였다. 따라서 fSLE는 MG-63 조골세포의 ALP 활성을 증가시키며, 이에 따라 조골세포의 분화를 촉진시킬 수 있으며, 골 성장 촉진에 도움을 줄 수 있는 기능성 소재로의 사용 가능성을 확인하였다.
3) ERK 및 p38 MAPKs 인산화에 대한 효과
ERK 및 p38 MAPKs는 조골세포 분화에 중요한 세포 신호전달 경로이다. 따라서 ERK 및 p38 MAPKs의 인산화가 fSLE에 의한 조골세포 분화촉진에 미치는 영향을 조사하였다.
분석 결과, fSLE는 ERK 및 p38 MAPKs의 인산화를 농도 의존적으로 증가시켰으며, 음성대조군과 비교하여 fSLE의 최대농도인 20 NO2 - ㎎/L에서 fSLE에서 p-ERK/ERK 비율은 2.62배 증가하였으며, p-p38/p38 비율은 1.69배 증가하였(도 5A)다. fSLE에 의한 ERK 및 p38 MAPKs의 인산화를 각각의 활성저해제를 이용하여 억제하였을 경우, ALP 효소 활성이 ERK 및 p38 활성저해제에 의해 감소하였으며, p38 활성저해제에서 현저한 ALP 효소 활성감소가 나타났다(도 5B, C). 따라서 fSLE는 ERK 및 p38 MAPKs 신호 전달 경로의 활성화를 통해 MG-63 조골세포 분화를 촉진시키는 것으로 보여지고 있다.
실시예 2. 난소를 절제한 흰쥐에서 갱년기증후군에 대한 콩 발효물과 상추 발효물 혼합물의 효과
1) 체중변화
체중 증가는 갱년기의 증상 중 하나로 호르몬 불균형에 의한 현상이며, 일반적인 에너지 섭취 과량 혹은 소비 저하로 인한 대사성 질환과는 성격이 다르다. 난소절제술을 시행하여 갱년기를 유도한 후 6주간 정상 식이한 결과 체중이 증가하는 전형적인 갱년기 증상을 보였으며, fSLE 투여군(OVX+fSLE)는 2주까지 양성대조군(OVX)과 비교하여 몸무게 차이를 보이지 않았으나, 3주이후 몸무게 차이가 나타나기 시작하였다. 3주 이후 fSLE 투여군은 양성대조군과 비교하여 몸무게가 감소하였으며, 실험종료 6주째에 fSLE 투여군의 몸무게는 432.3±22.2 g으로 양성대조군(454.0±17.3 g)과 비교하여 약 21.7 g 감소하였다(도 6A).
2) 경골의 골밀도 분석
갱년기 여성에게 나타나는 대표적인 증상으로는 골 대사 이상에 따른 골다공증이 있다. 이는 폐경기 이후 조골세포 기능은 저하되고 파골세포 기능은 활발해져서 골흡수가 가속화되는 현상으로, 특히 여성의 골다공증은 폐경으로 인한 에스트로겐 감소가 가장 큰 원인인 것으로 알려져 있어 골밀도 등 뼈 건강은 갱년기 여성 건강의 주요 지표로 사용된다. 본 발명에서는 μ-CT를 이용하여 경골의 골밀도를 조사하였고, 그 결과 난소 절제된 OVX군의 골밀도는 μ-CT를 통해 촬영한 사진을 통해 sham군에 비하여 낮아진 것이 확인되었는데, fSLE 투여군에서는 골밀도가 회복되는 경향을 보였다(도 6C). 해면골(trabecular bone)의 bone volume (BA/TA)은 Sham(37.3%)과 비교하여 OVX에서 22.3%로 감소하였으나, fSLE 투여에 의해 27.5%로 증가하였다(도 6B). 따라서 콩-상추 발효물의 혼합물(fSLE)은 난소 절제된 쥐에서 뼈 대사 질환인 골다공증의 예방 및 치료와 관련된 건강 기능성 식품소재로 활용할 수 있을 것으로 예상된다.
실시예 3. 인체 실험을 통한 갱년기증후군에 대한 콩 발효물과 상추 발효물 혼합물의 효과
4주간의 알약 보충 후 쿠퍼만 갱년기 지수(Kupperman index, KI)를 분석한 결과, 쿠퍼만 지수는 알약을 복용하기 전 두 그룹 사이에 차이가 없었지만, 알약을 복용한 후 두 그룹 사이에 차이가 나타났으며, 콩-상추 발효물의 혼합물이 포함된 시험약 처리 그룹에서는 KI 값이 현저히 감소한 것을 관찰할 수 있었다.
임상시험 전·후의 쿠퍼만 갱년기 지수 분석 결과
Before After
Experiment Placebo p Experiment Placebo p
Kupperman index 27.16±6.52 26.45±6.45 0.735 19.68±5.09 25.4±5.63 0.002
이상의 결과를 통해 본 발명에 따른 콩-상추 발효물의 혼합물이 여성 갱년기 증상의 예방, 개선 또는 치료를 위한 또는 식품 및 의약품의 소재로 활용될 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (8)

  1. 콩 발효물과 상추 발효물이 6~9 : 4~1의 중량비로 혼합된 혼합물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
    상기 콩 발효물 또는 상추 발효물은 콩 또는 상추에 각각 기탁번호가 KCTC12501BP인 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 균주를 첨가하여 18 내지 35℃의 온도, 0.03 내지 0.1 mg/L의 용존산소 농도로 2 내지 45일 동안 발효하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 엉겅퀴, 꽃향유, 메밀, 천궁, 쇠무릎, 뽕나무, 벌꽃, 오미자, 오수유, 제주조릿대, 천문동, 백수오, 석류, 홍삼 및 회화나무열매로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추출물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  5. 콩 발효물과 상추 발효물이 6~9 : 4~1의 중량비로 혼합된 혼합물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 콩 발효물 또는 상추 발효물은 콩 또는 상추에 각각 기탁번호가 KCTC12501BP인 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 균주를 첨가하여 18 내지 35℃의 온도, 0.03 내지 0.1 mg/L의 용존산소 농도로 2 내지 45일 동안 발효하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 여성 갱년기 질환은 안면홍조, 발한, 피부건조, 질건조증, 질위축, 하부 요도 위축, 질염, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 집중장애, 단기 기억장애, 불안, 신경과민, 기억력 감퇴, 근육통, 관절통 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐제, 산제, 과립제, 정제, 현탁액 및 시럽 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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