KR20240054436A - 근기능 개선활성을 갖는 펩타이드 및 이를 포함하는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
근기능 개선활성을 갖는 펩타이드 및 이를 포함하는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 β-락토글로불린 유래 펩타이드를 기반으로 하는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 근육 단백질 분해를 억제하고 PI3K-Akt 경로를 통한 단백질 합성을 활성화시킴으로써 근감소를 저하시켜 근육의 크기 및 근력을 증가시킨다.
Description
본 발명은 근감소를 저하시켜 근육의 크기 및 근력을 증가시키기 위하여 β-락토글로불린 유래 펩타이드를 기반으로 하는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
골격근은 인체에서 가장 큰 부분을 차지하는 기관으로 총 몸무게의 40-50%를 차지하며 에너지 항상성 및 열생성 등을 비롯한 체내 여러 대사 기능에도 중요한 역할을 한다. 사람의 근육은 40세 이후부터 매년 1% 이상씩 감소하며, 80세가 되면 최대 근육량의 50% 수준이 감소되고, 노년의 근육 감소는 전반적인 신체기능을 떨어뜨리는 가장 중요한 요소로 인식되어지고 있다. 노화가 진행될수록 근육과 지방의 함량, 골격 왜곡 등 체형이 변화되는 것을 인지하게 되는데, 노년기 근감소에 의한 비만 유병률은 전 세계적으로 30%이상 수준에서 지속적인 증가 추세를 보이고 있다.
인슐린 분비 이상인 경우 세포에 에너지를 제대로 공급하지 못해 근육발달장애를 일으킬 수 있어, 일반인 보다 당뇨병 환자에게 근감소증이 증가한다. 또한 근육의 감소는 관절염, 허리통증, 만성통증을 더 증가시키는 원인이 되며, 복부비만에 의한 요실금 증세도 악화시킬 수 있고, 골절에 의한 부상은 노년의 우울증을 증가시켜 사망에 이를 수 있기 때문에 노년의 근감소증은 다양한 질환과 연계되어 삶의 질을 떨어뜨리는 주요 원인이 된다.
근감소증은 골다공증, 인슐린저항성 및 관절염과 같은 노인성 만성질환과도 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져, 근감소증의 예방 또는 개선을 통해서 노화로 인한 신체 활동력의 감소를 억제할 수 있다. 세계의 진행성 운동실조증 및 근력약화 치료제 시장은 2011년 약 140억 달러 규모를 기록했으며 그 이후에는 9.4%의 연평균 복합 성장률로 성장해 2017년에는 약 235억 달러에 이를 것으로 전망되고 있다.
근감소증 환자에서, 근육모세포의 줄기 세포인 위성 세포의 모집, 활성 또는 증식의 장애로 인한 근육모세포(myoblast)의 개수가 감소하며, 근육모세포의 증식 및 분화가 감소하고, 이에 따라 근감소증 환자의 근육은 조직학적인 수준에서 근 섬유의 크기 및 수가 감소하여 근기능이 감소하는 증상이 나타난다.
과거 10여년간 미국 및 유럽을 중심으로 근감소증의 역학에 대한 연구가 활발히 이루어지면서 최근에 근감소증의 임상적 중요성에 대한 관심이 폭증하고 있다. 초기 연구에서는 근감소증이 전신 쇠약, 활동 장애 및 근력 감소에 의해 삶의 질 저하를 유발한다는 결과들이 주류를 이루었지만, 최근 발표되는 연구들에서는 삶의 질 이외에도 골다공증성 골절 위험이 현저히 증가할 수 있음이 보고되었다. 또한, 근감소증 환자에서 당뇨병 및 대사증후군, 비만, 만성 신부전, 만성 간부전 등의 만성 질환이 유발되며, 궁극적으로는 사망률도 증가시키기 때문에, 근감소증은 적절하게 치료받아야 하는 질환으로서 관심이 집중되고 있다.
최근 미국에서는 근감소증 환자에서 신체장애가 발생할 가능성이 약 1.5배 내지 약 3.5배가 증가함으로써 연간 185억 USD의 사회적 비용을 유발한다고 보고된 바 있다. 우리나라에서는 국민건강영양조사에 따르면 근감소증 유병률은 60세 이상 남성의 42.0%와 여성의 42.7%로 매우 흔한 질환이며, 특히 우리나라는 전세계에서도 고령화 속도가 높기 때문에 향후 중요한 사회적 문제가 될 것이 확실하다.
현재 근감소증에는 운동, 단백질 및 칼로리보충이 도움이 된다고 알려져 있으나, 근감소증 환자의 대부분을 차지하는 노인들에서는 크게 도움이 되지 않아 근감소증 치료제가 절실히 필요하다. 그러나, 현재 근감소증에 사용되는 치료제들은 근육감소 개선 및 근육량 증진에 직접적인 효과를 나타내는 약물은 아직까지 임상실험 수준의 단계이며, 현재 최종적으로 FDA 승인을 받은 약제는 없는 상황이다. 때문에 근감소증 치료를 위해서 일부 selective androgen receptor modulator, activin receptor antagonist, fast skeletal muscle troponin inhibitor 등을 근감소증 치료제로 개발하려는 노력들은 있으나, 현재 초기 임상을 시도하는 수준이다.
근감소증 치료제 동향에 대한 리포트들에 따르면 2010년 전세계적인 근감소증 치료제 시장은 약 1000만 달러(US)이며, 2018년 2000만 달러(US) 규모로 성장할 것으로 예측된다고 보고되었다("Sarcopenia Therapeutics -Pipeline Assessment and Market Forecasts to 2018", 2011.11.17). 또한, 2013년 EU 산하 민간 보관협력체인 Innovative Meticines Initiative에서는 4대 보건 연구 주제 중 하나로서 노인 근감소증 치료제의 개발에 약 5천만 유로를 투자하기로 발표하여 진행중에 있다.
따라서, 노인이 섭취하기에 안전하고 장기 복용할 수 있는 천연물질을 이용한 근기능개선 및 근감소증 치료제가 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 근감소를 저하시켜 근육의 크기 및 근력을 증가시키는 β-락토글로불린 유래 펩타이드를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 근기능 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 근감소증의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 근기능 개선활성을 갖는 펩타이드는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진다.
상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 N 또는 C 말단에 지방산이 추가적으로 결합될 수 있다.
상기 지방산은 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드의 N 또는 C 말단에 아마이드 결합으로 결합될 수 있다.
상기 지방산은 탄소수 10 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다.
상기 지방산은 미리스트산(Myristic acid), 스테아르산(Stearic acid), 리놀레산(Linoleic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 올레산(Oleic acid) 및 라우르산(Lauric acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 중에서 어느 하나 이상의 아미노산은 D형 아미노산으로 치환될 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 근감소증을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 조성물은 근육의 크기를 증가시킬 수 있다.
상기 근감소증은 근위축증, 근무력증, 근이영양증, 근경직증, 근긴장저하, 근력약화, 근육퇴행위축, 근위축성 측삭경화증 또는 중증 근무력증일 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 근기능 개선용 식품 조성물은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유할 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 근감소증을 개선 또는 예방할 수 있는 식품 조성물은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 근감소증은 근위축증, 근무력증, 근이영양증, 근경직증, 근긴장저하, 근력약화, 근육퇴행위축, 근위축성 측삭경화증 또는 중증 근무력증일 있다.
본 발명의 β-락토글로불린 유래되어 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 적은 양을 사용하더라도 근기능이 개선 및 근감소 관련 유전자의 발현이 우수하므로 근감소를 저하시켜 근육의 크기 및 근력을 증가시킬 수 있다.
또한, 근력, 근육량 및 근섬유 단면적을 증가시키며, 근육 위축 및 근육 합성 관련 유전자의 발현, 근섬유 분화 관련 인자의 발현이 Normal군과 유사한 수준 또는 그 이상으로 발현되므로 근육의 크기 및 근력을 현저히 증가시킬 수 있다.
도 1a는 Normal군, Dex군, WPH 100군, LDIQK 2군, LDIQK 5군, LDIQK 10군 및 LDIQK 20군의 근관세포 사진이며; 도 1b는 Normal군, Dex군, WPH 100군, LDIQK 2군, LDIQK 5군, LDIQK 10군 및 LDIQK 20군의 근관세포 지름을 측정한 그래프이다.
도 2는 Normal군, Dex군, WPH 100군, LDIQK 2군, LDIQK 5군 및 LDIQK 10군에서 MyoD, Myogenin 및 Myostatin의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 3a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 몸무게를 측정한 그래프이며; 도 3b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 시간의 흐름에 따른 악력 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 달린 시간을 측정한 그래프이며; 도 4b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 달린 거리를 측정한 그래프이다.
도 5a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 장딴지근 무게를 측정한 그래프이며; 도 5b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 대퇴사두근 무게를 측정한 그래프이고; 도 5c는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 가자미근 무게를 측정한 그래프이다.
도 6a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 장딴지근을 현미경으로 관찰한 사진이며; 도 6b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 장딴지근 근섬유 단면적을 측정한 그래프이고; 도 6c는 상기 도 6b의 정량화를 근섬유 단면적의 분포로 나타낸 그래프이다.
도 7a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 근위축 관련 인자의 단백질 발현을 나타낸 웨스턴 블롯이며; 도 7b는 상기 도 7a의 발현량을 정량화한 그래프이다.
도 8a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 근단백 합성 인자의 단백질 발현을 나타낸 웨스턴 블롯이며; 도 8b는 상기 도 8a의 발현량을 정량화한 그래프이다.
도 9a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 근육 내 근섬유 분화 유전자 발현을 나타낸 웨스턴 블롯이며; 도 9b는 상기 도 8a의 발현량을 정량화한 그래프이다.
도 10a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 PGC-1α 및 TFAM의 유전자 발현량을 나타낸 그래프이며; 도 10b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 mtDNA/nDNA의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 11a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 crestinine 농도를 측정한 그래프이며; 도 11b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 BUN 농도를 측정한 그래프이고; 도 11c는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 AST 농도를 측정한 그래프이며; 도 11d는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 ALT 농도를 측정한 그래프이다.
도 2는 Normal군, Dex군, WPH 100군, LDIQK 2군, LDIQK 5군 및 LDIQK 10군에서 MyoD, Myogenin 및 Myostatin의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 3a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 몸무게를 측정한 그래프이며; 도 3b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 시간의 흐름에 따른 악력 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 달린 시간을 측정한 그래프이며; 도 4b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 달린 거리를 측정한 그래프이다.
도 5a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 장딴지근 무게를 측정한 그래프이며; 도 5b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 대퇴사두근 무게를 측정한 그래프이고; 도 5c는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 가자미근 무게를 측정한 그래프이다.
도 6a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 장딴지근을 현미경으로 관찰한 사진이며; 도 6b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 장딴지근 근섬유 단면적을 측정한 그래프이고; 도 6c는 상기 도 6b의 정량화를 근섬유 단면적의 분포로 나타낸 그래프이다.
도 7a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 근위축 관련 인자의 단백질 발현을 나타낸 웨스턴 블롯이며; 도 7b는 상기 도 7a의 발현량을 정량화한 그래프이다.
도 8a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 근단백 합성 인자의 단백질 발현을 나타낸 웨스턴 블롯이며; 도 8b는 상기 도 8a의 발현량을 정량화한 그래프이다.
도 9a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 근육 내 근섬유 분화 유전자 발현을 나타낸 웨스턴 블롯이며; 도 9b는 상기 도 8a의 발현량을 정량화한 그래프이다.
도 10a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 PGC-1α 및 TFAM의 유전자 발현량을 나타낸 그래프이며; 도 10b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 mtDNA/nDNA의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 11a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 crestinine 농도를 측정한 그래프이며; 도 11b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 BUN 농도를 측정한 그래프이고; 도 11c는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 AST 농도를 측정한 그래프이며; 도 11d는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 ALT 농도를 측정한 그래프이다.
본 발명은 근감소를 저하시켜 근육의 크기 및 근력을 증가시키기 위하여 β-락토글로불린 유래 펩타이드를 기반으로 하는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 근기능 개선활성을 갖는 펩타이드는 하기 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진다.
[서열번호 1] : Leu-Asp-Ile-Gln-Lys
본 발명에서 용어 '펩타이드(peptide)'는 펩타이드 결합에 의해 2개 내지 1000개의 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 사슬 형태의 고분자를 의미하며, '폴리펩타이드'와 상호 혼용 가능한 의미이다.
본 발명의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열은 β-락토글로불린(β-lactoglobulin)에서 유래된 펩타이드로서, 상기 아미노산 잔기 중에서 선택되는 어느 하나 이상이 L- 또는 D- 아미노산 잔기일 수 있다. 상기 D 형 아미노산 잔기를 갖는 경우에는 L 형 아미노산 잔기보다 안정성(stability)이 높아지고, 근감소를 저하시키는 능력이 크게 향상되므로 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중에서 어느 하나 이상의 아미노산은 D형 아미노산으로 치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 펩타이드는 당 분야에 널리 공지된 다양한 방법으로 획득할 수 있다. 상세하게는 유전자 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 제조하거나 펩타이드 합성과 같은 화학적 합성을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법, 및 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중에서 Leu(류신)은 Val(발린) 또는 Ile(이소루신)으로 치환될 수 있으며; Asp(아스파르트산)은 Glu(글루탐산)으로 치환될 수 있고; Ile(이소루신)은 Leu(류신) 또는 Val(발린)으로 치환될 수 있으며; Gln(글루타민)은 Ser(세린), Thr(트레오닌) 또는 Asn(아스파라긴)으로 치환될 수 있고; Lys(리신)은 Arg(아르기닌) 또는 His(히스티딘)으로 치환될 수 있다.
본 발명의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 생체 내 안정성을 확보할 목적으로 N 또는 C 말단에 지방산을 추가적으로 결합할 수 있다.
상기 지방산은 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드의 N 또는 C말단에 아마이드 결합으로 결합되어 있을 수 있다. 구체적으로 지방산의 카복실기 및 펩타이드의 아미노기 간의 아마이드 결합에 의해 연결될 수 있다.
상기 지방산은 탄소수 10 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산일 수 있고, 바람직하게는 미리스트산(Myristic acid), 스테아르산(Stearic acid), 리놀레산(Linoleic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 올레산(Oleic acid) 및 라우르산(Lauric acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 가장 바람직하게는 미리스트산(Myristic acid, 'Myr'로도 표현됨) 또는 팔미트산(Palmitic acid, 'Pal'로도 표현됨)일 수 있다,
본 발명의 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 지방산과 결합하더라도 본래의 기능을 잃거나 저하되지 않고 오히려, 높은 치료 효과를 제공할 수 있다는 것을 확인할 수 있다.
상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드와 지방산은 직접 연결되거나, 이들 사이에 링커 펩타이드를 더 포함하여 간접적으로 연결될 수 있다. 상기 링커 펩타이드는 당업계에 알려진 아미노산 또는 이들의 조합으로 이루어지는 펩타이드가 제한없이 사용될 수 있다. 구체적으로 상기 링커 펩타이드는 (GGGGS)m(m=1~4), (GG)m(m=1~4), (GSSGGS)m(m=1~4), (EAAAK)m(m=1~4), PAPAP, (AP)m(m=1~4), A(EAAAK)m(m=1~4), (RR)m(m=1~4) 및 GFLG로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료에 효과가 우수하여 근기능 개선용 식품 조성물 또는 근감소증의 개선 또는 예방용 식품 조성물로 이용될 수 있을 뿐만 아니라 근감소증의 예방 또는 치료용 약학 조성물로도 사용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "근감소증"은 근육의 부피 및 근력이 점진적으로 쇠퇴하는 질환을 의미한다. 상기 근감소증으로는 근위축증, 근무력증, 근이영양증, 근경직증, 근긴장저하, 근력약화, 근육퇴행위축, 근위축성 측삭경화증 또는 중증 근무력증을 들 수 있다.
또한, 본 명세서에서 용어 "근기능 개선"은 근육의 근력 및/또는 크기를 증가시키는 효과를 의미한다.
한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 함유하는'이란 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드의 효능을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 10 내지 1500 ㎍/㎖, 바람직하게는 50 내지 1000 ㎍/㎖의 농도로 사용된다. 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 근감소증의 개선, 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 투여하는 것을 포함하는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 아나카딕산 또는 이의 허용가능한 염을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1. 펩타이드 선정_LDIQK
유청단백 가수분해물(WPH)
유청단백(WPC)과 50 ℃의 물을 1 : 5의 중량비로 혼합한 후 중조를 이용하여 pH를 7.0 내지 7.5로 조절하여 상기 유청단백을 용해시킨 다음 상기 용해된 유청단백용해물 100 중량부에 혼합효소(알칼라아제(Alcalase 2.4L FG, Novo Nordisk 사) : 프로타맥스(Protamax, Novo Nordisk 사) = 1 : 1의 중량비)를 0.4 중량부로 투입하여 50 ℃에서 4시간 동안 1차 가수분해를 수행하였다. 1차 가수분해 반응 종료 시 pH는 6.0 내지 7.0이다.
상기 1차 가수분해된 분해물에 플라보자임(Flavourzyme 1000L, Novo Nordisk 사) 0.2 중량부를 투입하여 50 ℃에서 15시간 동안 2차 가수분해를 수행하여 수용성이 아닌 유청단백 가수분해물을 수득하였다(WPH).
LDIQK 펩타이드 선정
상기 유청단백 가수분해물을 크기배제크로마토그래피로 처리하여 얻은 활성 분획물들의 용매를 완전히 증발시키고 각각 100-300 uL의 0.1% TFA를 포함하는 아세토나이트릴 용매에 용해하여 역상크로마토그래피의 분석조건에 따라 펩타이드를 분리하였다. 상기 분리된 펩타이드의 아미노산 서열을 분석 프로그램 Protein pilot(AB SCIEX/peak view)로 분석하고 Uniport 데이터베이스의 bovine and milk protein의 아미노산 서열과 대조하여 지표 후보 펩타이드를 수득하였다.
유청단백 가수분해물의 주요 구성단백질인 α-lactalbumin과 β-lactoglobulin의 Uniprot의 아미노산 서열은 하기 [표 1]과 같다.
| α-lactoalbumin | 1 11 21 31 MMSFVSLLLV GILFHATQAE QLTKVEVFRE LKDLKGYGGV 41 51 61 71 SLPEWVCTTE HTSGYDTQAI VQNNDSTEYG LFQINNKIWC 81 91 101 111 KDDHNPHSSN ICNISCDKFL DDDLTDDIMC VKKILDKVGI 121 131 141 NYWLAHKALC SEKLDQWLCE KL |
| β-lactoglobulin | 1 11 21 31 MKCLLLALAL TCGAQALIVT QTMKGLDIQK VAGTWYSLAM 41 51 61 71 AASDISLLDA QSAPLRVYVE ELKPTPEGDL EILLQKWENG 81 91 101 111 ECAQKKIIAE KTKIPAVFKI DALNENKVLV LDTDYKKYLL 121 131 141 151 FCMENSAEPE QSLACQCLVR TPEVDDEALE KFDKALKALP 161 171 MHIRLSFNPT QLEEQCHT |
지표 후보 펩타이드인 IIAE와 LDIQK의 정량을 확인하기 위해 HPLC prominence 시스템을 이용한 결과, IIAE에 해당하는 피크의 높이와 면적이 작아 확인하기 어려웠으며, LDIQK에 해당하는 피크는 적절한 해리능과 면적으로 정량이 가능하였다. 이 같은 결과는 Shimadzu HPLC prominence 시스템으로 수행한 결과와도 동일하였으며, LDIQK가 IIAE에 비하여 지표물질로 더 적절함을 확인하였다.
표준물질 LDIQK의 농도별 전체 평균회수율은 표준곡선 상에서 정량한계값을 벗어난 0.1 mM을 제외한 0.2~1.0 mM의 농도 범위에서 전체평균회수율은 99.07%였으며, 회수율 구간은 95.92~101.26%로서 높은 정확성을 보였다.
또한, Agilent Infinity 1260 HPLC 시스템에서 지표 펩타이드 LDIQK의 표준검량곡선 작성을 위해 표준물질 농도별로 분석한 결과, 동일농도(LDIQK 함량 0.62, 1.23, 1.85, 3.08, 4.93, 6.16 ug/10 ul)에서 3회 측정한 기울기의 평균은 182.87이며 y 절편의 표준편차는 13.073으로서 본 검량선의 정량한계는 0.71 ug이다. 따라서 0.62 ug의 농도는 정량한계값을 벗어나고 있다. LDIQK검량곡선의 직선회귀방정식은 y=181.39x - 11.86으로서 기울기 181.39, y절편 -11.86, 결정계수(r2) 0.9993으로 결정계수 0.990 이상을 만족시키는 선형직선식이다.
즉, 크로마토그래피로 정제하고 ESI/MS/MS로 확인한 지표물질 후보 펩타이드로서 β-lactoglobulin에서 유래한 IIAE와 LDIQK를 선정하였으며, 지표펩타이드로서 HPLC 시스템에서 해리능이 우수하고, 인접한 피크의 간섭이 없는 LDIQK가 IIAE에 비하여 용이하여 최종적으로 서열번호 1로 표시되는 LDIQK를 지표물질로 선정하였다.
비교예 1. 유청단백 가수분해물(WPH)
상기 실시예 1에서 제조된 유청단백 가수분해물을 이용하였다(WPH).
<시험예 Ⅰ>
세포실험
실험 세포주는 마우스 유래 근원세포 (Myoblast)인 C2C12 cell line을 American Type Culture Collection (ATCC, USA)로부터 구입하여 사용하였다. 이후 10% FBS(Fetal bovine serum), 1% penicillin/streptomycin 조성을 포함하는 DMEM 배지 하에 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하여 80% confluence가 되면 2% horse serum, 1% penicillin/streptomycin 조성을 포함하는 DMEM 배지 하에 7일간 처리하여 myotube로 분화시켰다.
상기 C2C12 근아세포(myoblast)를 근관세포(myotube)로 분화시킨 후 50 μM dexamethasone(근위축 유도 물질)과 실시예 1에서 수득한 LDIQK 또는 비교예 1의 유청단백 가수분해물(WPH)을 함께 48시간 병용 처리하여 근위축 개선효능을 확인하였다. 대조군으로는 50 μM dexamethasone을 48시간 처리하여 근위축을 유도하였다.
실험군은 무처리한 Normal군, Dex군 (50 μM dexamethasone), WPH 100군 (50 μM dexamethasone + WPH 100μg/mL), LDIQK 처리군 (50 μM dexamethasone + LDIQK 2, 5, 10, 20 μg/mL)으로 총 7군으로 하였다.
상기 LDIQK로는 H-Leu-Asp-lle-Gln-Lys-OH을 이용하였다.
시험예 1. C2C12 근관세포 지름 측정
C2C12 myotube는 PBS로 3번 세척하고 4% paraformaldehyde로 고정하였다. C2C12 근관의 이미지는 광학 현미경(Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 촬영하였으며, 각 이미지에서 10개의 근관 직경을 측정하고 Image J 소프트웨어를 사용하여 평균값을 정량화에 사용하였다(n = 10/웰, 각 그룹에서 6개의 웰이 측정됨).
도 1a는 Normal군, Dex군, WPH 100군, LDIQK 2군, LDIQK 5군, LDIQK 10군 및 LDIQK 20군의 근관세포 사진이며; 도 1b는 Normal군, Dex군, WPH 100군, LDIQK 2군, LDIQK 5군, LDIQK 10군 및 LDIQK 20군의 근관세포 지름을 측정한 그래프이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 (Dex 군 대비 각 WPH 100군, LDIQK 2군, LDIQK 5군, LDIQK 10군 및 LDIQK 20군) ; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001 (Normal군 대비 Dex군)
도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 근관세포 지름이 Normal군 대비 Dex군에서 27% 유의하게 감소하였고, Dex군 대비 WPH 100군에서 30% 유의하게 증가하는 것을 확인하였다. 또한, Dex군 대비 LDIQK 2군, LDIQK 5군, LDIQK 10군 및 LDIQK 20군에서는 각각 27%, 33%, 35%, 45% 유의하게 증가하는 것을 확인하였다.
WPH 100군과 LDIQK 2군은 근관세포 지름이 유사하며, LDIQK 5군, LDIQK 10군 및 LDIQK 20군은 WPH 100군에 비하여 근관세포 지름이 증가하는 것을 확인하였다.
시험예 2. 근육분화 관련 인자의 발현 측정
2-1. 세포주 배양
실험 세포주는 마우스 유래 근원세포 (Myoblast)인 C2C12 cell line을 American Type Culture Collection (ATCC, USA)로부터 구입하여 사용하였다. 이후 10% FBS(Fetal bovine serum), 1% penicillin/streptomycin 조성을 포함하는 DMEM 배지 하에 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
2-2. Dexamethasone-induced myotube atrophy model 형성 : 근육분화 관련 인자를 발현시키는 과정
C2C12 myoblast를 상기 배양조건에서 배양하여 80% confluence가 되면 2% horse serum, 1% penicillin/streptomycin 조성을 포함하는 DMEM 배지 하에 7일간 처리하여 myotube로 분화시켰다. 그 후, 50 μM dexamethasone (Control; 근위축 유도 물질)을 48시간 처리하여 근위축을 유도하였다.
도 2는 Normal군, Dex군, WPH 100군, LDIQK 2군, LDIQK 5군 및 LDIQK 10군에서 MyoD, Myogenin 및 Myostatin의 발현량을 나타낸 그래프이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 (Dex군 대비 각 WPH 100군, LDIQK 2군, LDIQK 5군 및 LDIQK 10군; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001 (Normal군 대비 Dex군)
MyoD와 Myogenin은 각각 근섬유 분화 초기와 후기에 증가하는 myogenic regulatory 인자이며, Myostatin은 상기 MyoD와 Myogenin의 발현을 억제하여 근육성장과 분화를 억제하는 인자이다.
도 2에 도시된 바와 같이, MyoD의 유전자 발현은 Normal군 대비 Dex군에서 41% 감소하였으며, Dex군 대비 WPH 100군은 90% 증가하였고, LDIQK 2군, LDIQK 5군, LDIQK 10군은 각각 62%, 95%, 97% 증가하는 것을 확인하였다.
또한, Myogenin의 유전자 발현은 Normal군 대비 Dex군에서 57% 감소하였으며, Dex군 대비 WPH 100군은 36% 증가하였고, LDIQK 2군, LDIQK 5군, LDIQK 10군은 각각 28%, 44%, 48% 증가하는 것을 확인하였다.
또한, Myostatin의 유전자 발현은 Normal군 대비 Dex군에서 2배 증가하였으며, Dex군 대비 WPH 100군은 23% 감소하였고, LDIQK 2군, LDIQK 5군, LDIQK 10군은 각각 14%, 22%, 28% 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 1에 따라 수득된 LDIQK는 근육량을 증대시키며, 근섬유 분화 관련 인자가 모두 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다. 특히, LDIQK가 적은 농도에도 기존 유청단백 가수분해물(WPH)의 고농도와 유사한 효과를 보이는 것을 확인하였다.
<시험예 Ⅱ>
동물실험
시험동물은 ㈜ 라온바이오에서 구입하여, 체중 20g 내외의 C57BL/6 mice를 공급받아 온도 21 ± 2 ℃, 상대습도 50 ± 5% 및 300-500 Lux의 조도로 12 시간 간격으로 명암이 조절되는 경희대학교 약학대학 동물사육실에서 1주일 순화시켰다. 그 후 육안적 증상을 관찰하여 정상적인 동물만을 실험에 사용하였다. 일반 고형 사료와 물은 3일 간격으로 섭취량을 측정하였으며, 동물 실험은 경희대학교 실험동물 윤리 위원회의 승인을 얻어 진행하며, 미국 National Institutes of Health (NIH publication No. 86-23, revised 1985)의 가이드라인에 따라 수행하였다.
근육 위축 모델은 You et al. (The role of mTOR signaling in the regulation of protein synthesis and muscle mass during immobilization in mice, 2015)의 방법에 따라 1.5 ml microfuge tube, metal paperclip 및 Velcro loop를 이용해 immobilization 기구를 제작하여 뒷다리 중 한쪽에 적용함으로써 운동성 제한을 부여해 근육 위축 모델을 형성하였다.
상기에 따라 마우스의 뒷다리 고정 (hindlimb immobilization, IM)이 실시된 근육 위축 동물 모델을 이용하여 근육 위축을 형성시킨 후 실시예 1에서 제조된 LDIQK 투여를 통해 근육 위축이 회복되는 지를 알아보고자 하였다.
1주간 IM을 진행한 뒤, 2주간 IM과 동시에 실시예 1에서 제조된 LDIQK을 투여하였다. 실험군은 무처리한 Normal군 (0.5% CMC), IM군 (IM + 0.5% CMC), LDIQK 30군 (IM + LDIQK 30 mg/kg) 및 LDIQK 60군 (IM + LDIQK 60 mg/kg)으로 총 4군으로 하였다.
LDIQK로는 H-Leu-Asp-lle-Gln-Lys-OH을 이용하였으며, 경구로 1일 1회 투여하였다.
시험예 3. 몸무게 및 악력 변화 측정
실험 진행 동안 마우스의 몸무게 및 악력을 주 2회 측정하여 평균값을 사용하였으며, 악력은 몸무게에 대한 비율로 나타내었다.
도 3a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 몸무게를 측정한 그래프이며; 도 3b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 시간의 흐름에 따른 악력 변화를 나타낸 그래프이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001(IM군 대비 각 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군) ; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001(Normal군 대비 IM군)
도 3a에 도시된 바와 같이, 몸무게는 시험 종료 시점에서 Normal군 대비 IM군에서 5% 몸무게 감소를 보였으며, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서는 몸무게가 용량 의존적으로 증가하여 LDIQK 60군은 Normal군과 비슷한 몸무게를 보이는 것을 확인하였다.
또한 도 3b에 도시된 바와 같이, Normal군 대비 IM군에서 악력이 지속적으로 감소하였으며, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군은 IM군에 비하여 각각 18%, 25%로 악력이 유의하게 증가하는 것을 확인하였다.
시험예 4. 운동수행능력 측정
Treadmill test를 이용하여 식약처 운동수행능력향상에 도움편 가이드라인에 따라 진행하였으며, 달린 시간을 거리로 환산하여 계산하였다.
도 4a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 달린 시간을 측정한 그래프이며; 도 4b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 달린 거리를 측정한 그래프이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001(IM군 대비 각 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군) ; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001(Normal군 대비 IM군)
도 4a에 도시된 바와 같이, Normal군에 비하여 IM군에서 달린 시간이 30%정도 유의적으로 감소하였으며, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군은 IM군에 비하여 각각 41%, 77% 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
또한 도 4b에 도시된 바와 같이, Normal군에 비하여 IM군에서 달린 거리가 37%정도 유의적으로 감소하였으며, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군은 IM군에 비하여 각각 54%, 107% 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
시험예 5. 근육량 변화 측정
마우스의 세가지 근육 조직 (quadriceps(대퇴사두근), gastrocnemius(장딴지근), soleus(가자미근))을 떼어 무게를 측정하였다.
도 5a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 장딴지근 무게를 측정한 그래프이며; 도 5b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 대퇴사두근 무게를 측정한 그래프이고; 도 5c는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 가자미근 무게를 측정한 그래프이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001(IM군 대비 각 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군) ; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001(Normal군 대비 IM군)
도 5a 내지 도 5c에 도시된 바와 같이, Normal군 대비 IM군에서 세 가지 근육 조직의 무게가 모두 유의적인 감소하는 것을 확인하였다. 장딴지근(gastrocnemius)의 무게는 IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 6%, 8% 유의적으로 증가하였으며; 대퇴사두근(quadriceps)의 무게는 IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 13%, 28% 유의적으로 증가하였고; 가자미근(soleus)의 무게는 IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 34%, 42% 유의적으로 증가한 것을 확인하였다.
시험예 6. 근육 조직에 대한 조직학적 평가
2주간 LDIQK 투여 후 장딴지근 (Gastrocnemius)을 떼어내어 조직을 고정시킨 다음 hematoxylin and eosin(H&E) 염색하였다. 그 후 광학현미경으로 조직을 관찰하여 근섬유 단면적 (cross sectional area, CSA)을 측정함으로써 근육 손실 정도를 한층 더 면밀하게 비교하였다.
도 6a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 장딴지근을 현미경으로 관찰한 사진이며; 도 6b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 장딴지근 근섬유 단면적을 측정한 그래프이고; 도 6c는 상기 도 6b의 정량화를 근섬유 단면적의 분포로 나타낸 그래프이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001(IM군 대비 각 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군) ; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001(Normal군 대비 IM군)
도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이, Normal군 대비 IM군에서 근섬유 단면적이 감소함을 육안으로 확인하였으며 Image J를 사용하여 근섬유 단면적의 정량화한 결과, Normal군 대비 IM군의 근섬유 단면적이 54% 유의성 있게 감소함을 확인하였다. LDIQK 30군 및 LDIQK 60군은 IM군에 비하여 근섬유 단면적이 각각 68%, 81% 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
또한 도 6c에 도시된 바와 같이, Normal군은 넓게 분포하여 주로 1500 이상 큰 단면적을 가지는 것으로 확인하였으며; IM군은 500~1000 사이에 좁게 분포되는 것을 확인하였고; LDIQK 30군 및 LDIQK 60군은 주로 1000~1750 사이에 분포되어 있는 것을 확인하였다.
시험예 7. 근육 위축 및 합성 관련 인자의 발현 측정
근위축 관련 인자의 단백질 발현 측정
장딴지근의 단백질을 lysis buffer로 추출하였으며, 근육 내 근육 위축 및 합성 관련 인자를 단백질 발현 변화를 통해 확인하였다.
FoxO3a는 근육 위축 관련 인자들의 전사 인자로서 phosphorylation되면 cytosol로 localization되어 활동이 저해된다. 따라서, 웨스턴 블롯 (Western blot)을 통해 p-FoxO3a/t-FoxO3a의 비율을 측정하여 LDIQK 투여 시 그 비율이 증가하는 지를 측정하였다. 또한, Atrogin-1과 MuRF1은 근육에서만 특이적으로 발현하는 ubiquitin ligase로서 근육 위축 시 근육 단백질을 분해하는 가장 대표적인 인자로 알려져 있다.
도 7a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 근위축 관련 인자의 단백질 발현을 나타낸 웨스턴 블롯이며; 도 7b는 상기 도 7a의 발현량을 정량화한 그래프이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001(IM군 대비 각 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군) ; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001(Normal군 대비 IM군)
도 7a 내지 도 7b에 도시된 바와 같이, p-Foxo/Foxo 비율은 Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 30% 감소하였고, IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 28%, 56% 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
또한, Atrogin-1의 단백질 발현이 Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 31% 증가하였고 IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 20%, 35% 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
또한, MuRF1의 경우에는 단백질 발현이 Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 37% 증가하였고 IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 26%, 38% 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
근단백 합성 인자의 인산화(활성화) 측정
도 8a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 근단백 합성 인자의 단백질 발현을 나타낸 웨스턴 블롯이며; 도 8b는 상기 도 8a의 발현량을 정량화한 그래프이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001(IM군 대비 각 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군) ; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001(Normal군 대비 IM군)
도 8a 내지 도 8b에 도시된 바와 같이, PI3K (Phosphoinositide 3-kinases)는 단백질 합성 경로인 PI3K/Akt/mTOR pathway의 상위 인자로서, 인산화되어 활성화되면 단백질 합성에 관여하는 인자들을 인산화시켜 골격근에서 단백질 합성을 증가시킨다. p-PI3K/t-PI3K의 비율을 측정한 결과, Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 13% 감소하였고, IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 용량 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다. 특히, LDIQK 60군은 정상수치로 회복하여 Normal군과 유사한 수치를 보이는 것을 확인하였다.
또한, Akt (Protein kinase B)는 단백질 합성 경로인 PI3K/Akt/mTOR pathway의 상위 인자로서, 인산화되어 활성화되면 단백질 합성에 관여하는 인자들을 인산화시켜 골격근에서 단백질 합성을 증가시킨다. p-Akt/t-Akt의 비율을 측정한 결과, Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 20% 감소하였고, IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 18%, 36% 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
또한, mTOR (The mammalian target of rapamycin)는 Akt에 의해 활성화되면 PI3K/Akt/mTOR pathway의 최하위 단백질 합성 인자인 S6K1, 4EBP1을 인산화시킨다. p-mTORc1/t-mTORc1의 비율을 측정한 결과, Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 28% 감소하였고, IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 24%, 37% 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 4E-BP1 (Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1)는 인산화되면 elF4E(eukaryotic translation initiation factor 4E)가 분리되며 단백질 합성을 유도한다. p-4E-BP1/t-4E-BP1의 비율을 측정한 결과, Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 26% 감소하였고, IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 9%, 35% 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
또한, S6K1(Ribosomal protein S6 kinase beta-1)은 mTOR complex에 의해 phosphorylation되면 S6 ribosomal protein을 인산화시켜 리보솜에서 단백질 합성을 유도하는 인자이다. p-S6K1/S6K1의 비율을 측정한 결과, Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 21% 감소하였고, IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 38%, 55% 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
시험예 8. 근섬유 분화 관련 인자의 발현 측정
Easy red를 사용하여 장딴지근의 유전체를 추출함으로써 근육 내 근섬유 분화 유전자 발현 변화를 확인하였다.
도 9a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 근육 내 근섬유 분화 유전자 발현을 나타낸 웨스턴 블롯이며; 도 9b는 상기 도 8a의 발현량을 정량화한 그래프이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001(IM군 대비 각 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군) ; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001(Normal군 대비 IM군)
MyoD와 Myogenin은 각각 근섬유 분화 초기와 후기에 증가하는 myogenic regulatory 인자이며, Myostatin은 MyoD와 Myogenin의 발현을 억제하여 근육성장과 분화를 억제한다.
도 9a 내지 도 9b에 도시된 바와 같이, MyoD의 유전자 발현은 Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 34% 감소하였고, IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 161%, 347% 유의적으로 증가하여 모든 LDIQK 투여군에서 정상 수치 이상으로 회복한 것을 확인하였다.
또한, Myogenin의 유전자 발현은 Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 33% 감소하였고, IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 35%, 50% 유의적으로 증가하여 모든 LDIQK 투여군에서 정상 수치 이상으로 회복한 것을 확인하였다.
또한, Myostatin의 유전자 발현은 Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 34% 증가하였고, IM군에 비하여 LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 각각 15%, 26% 감소하는 것을 확인하였다.
시험예 9. 미토콘드리아 생물발생(biogenesis) 관련 인자의 유전자 발현 측정
Easy red를 사용하여 장딴지근의 유전체를 추출함으로써 근육 내 미토콘드리아 biogenesis 관련 인자의 유전자 발현 변화를 확인하였다. 미토콘드리아의 biogenesis는 근위축에 따라 감소하여 근육내의 산화스트레스를 증가시키고 근섬유의 재생을 약화시켜 근감소증이 악화된다.
도 10a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 PGC-1α 및 TFAM의 유전자 발현량을 나타낸 그래프이며; 도 10b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 mtDNA/nDNA의 발현량을 나타낸 그래프이다.
PGC-1α는 미토콘드리아 biogenesis의 key factor로서 미토콘드리아 생합성 관련 유전자 발현을 증가시키고, TFAM은 미토콘드리아 전사인자로서 미토콘드리아 유전자 복제와 전사에 관여한다.
도 10a에 도시된 바와 같이, PGC-1α의 유전자 발현은 Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 43% 감소하였고, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 모두 Normal군 이상으로 회복되는 것을 확인하였다.
또한, TFAM의 유전자 발현은 Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 27% 감소하였고, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 모두 Normal군 이상으로 회복되는 것을 확인하였다.
또한 도 10b에 도시된 바와 같이, 미토콘드리아의 양을 나타내는 mtDNA/nDNA의 발현은 Normal군 대비 IM군에서 유의성 있게 37% 감소하였고, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군에서 모두 Normal군 이상으로 회복되는 것을 확인하였다.
시험예 10. 독성 여부 확인
실시예 1에 따라 수득한 펩타이드(LDIQK)의 독성 여부를 확인하기 위해 혈액에서 신독성 (BUN, crestinine), 간독성 (AST, ALT)의 농도를 측정하였다.
도 11a는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 crestinine 농도를 측정한 그래프이며; 도 11b는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 BUN 농도를 측정한 그래프이고; 도 11c는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 AST 농도를 측정한 그래프이며; 도 11d는 Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 ALT 농도를 측정한 그래프이다.
도 11a 내지 도 11d에 도시된 바와 같이, Normal군, IM군, LDIQK 30군 및 LDIQK 60군의 신독성 (BUN,creatinine), 간독성 (AST,ALT)의 농도는 모두 정상 범위 내에 있었으며 모든 군 간에 차이가 없는 것을 확인하였다.
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1에서 얻은 LDIQK 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1에서 얻은 LDIQK 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1에서 얻은 LDIQK 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1에서 얻은 LDIQK 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1에서 얻은 LDIQK 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1에서 얻은 LDIQK 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1에서 얻은 LDIQK 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (12)
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 근기능 개선활성을 갖는 펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 N 또는 C 말단에 지방산이 추가적으로 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 근기능 개선활성을 갖는 펩타이드.
- 제2항에 있어서, 상기 지방산은 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드의 N 또는 C 말단에 아마이드 결합으로 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 근기능 개선활성을 갖는 펩타이드.
- 제2항에 있어서, 상기 지방산은 탄소수 10 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산인 것을 특징으로 하는 근기능 개선활성을 갖는 펩타이드.
- 제2항에 있어서, 상기 지방산은 미리스트산(Myristic acid), 스테아르산(Stearic acid), 리놀레산(Linoleic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 올레산(Oleic acid) 및 라우르산(Lauric acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 근기능 개선활성을 갖는 펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 중에서 어느 하나 이상의 아미노산은 D형 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 근기능 개선활성을 갖는 펩타이드.
- 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 조성물은 근육의 크기를 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 근감소증은 근위축증, 근무력증, 근이영양증, 근경직증, 근긴장저하, 근력약화, 근육퇴행위축, 근위축성 측삭경화증 또는 중증 근무력증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 근기능 개선용 식품 조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 근감소증의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 근감소증은 근위축증, 근무력증, 근이영양증, 근경직증, 근긴장저하, 근력약화, 근육퇴행위축, 근위축성 측삭경화증 또는 중증 근무력증인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101999916B1 (ko) | 2018-01-19 | 2019-07-12 | 강릉원주대학교산학협력단 | 긴불레기말 추출물을 포함하는 근력 강화 또는 근감소증 예방 및 치료용 조성물 |
| KR102011957B1 (ko) | 2016-06-08 | 2019-08-19 | 재단법인 아산사회복지재단 | Slit-robo 시스템을 이용한 근감소증 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2022
- 2022-10-18 KR KR1020220133845A patent/KR20240054436A/ko unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102011957B1 (ko) | 2016-06-08 | 2019-08-19 | 재단법인 아산사회복지재단 | Slit-robo 시스템을 이용한 근감소증 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101999916B1 (ko) | 2018-01-19 | 2019-07-12 | 강릉원주대학교산학협력단 | 긴불레기말 추출물을 포함하는 근력 강화 또는 근감소증 예방 및 치료용 조성물 |
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