KR20180119790A - 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀(embryonic stem cells derived-exosome)을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 배아 줄기세포 유래 엑소좀은 혈관내피세포, 혈관주위세포, 평활근세포 및 신경세포 특이적인 단백질의 수준을 증가시켜 음경 해면체 내피세포의 재생을 유도하여 음경 발기력을 증가시키는 등 우수한 발기부전 개선 효과를 가지고 있는바, 발기부전의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀(embryonic stem cells derived-exosome)을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
발기부전은 남성 성기능 장애의 일종으로서, 남성의 성기가 발기되지 않거나 발기 상태가 지속되지 않아 성행위를 할 수 없는 현상이다. 발기부전의 원인은 크게 심인성 원인과 기질성 원인으로 구별된다. 심인성 발기부전은 심리적, 정신적 영향에 의한 교감신경의 과다한 작용으로 인한 노르아드레날린(noradrenaline)의 과도한 분비, 음경해면체 평활근 긴장도 증가, 신경 전달물질의 분비 억제 등에 기인한다.
기질성 발기 부전은 그 원인에 따라, 신경인성, 혈관성, 및 내분비성 발기부전으로 분류된다. 상기 혈관성 발기부전은 고지질혈증, 당뇨, 고혈압, 흡연, 전신 심혈관질환 등으로 인해서 음경 해면체와 그 안의 혈관내피세포, 혈관주위세포 및 신경세포 등이 손상되어 이 내피세포에서 일산화질소(nitric oxide: NO) 등의 이완성 물질의 분비가 원활하지 않아 생기는 장애이다.
최근 발기부전에 관한 연구는 기질성 원인에 더 비중을 두고 있고, 그의 치료로서 주로 비아그라(viagra, 성분명: 실데나필)를 포함한 경구용 PDE-5(phosphodiesterase-5) 저해제가 전세계적으로 사용되고 있다. 이러한 경구용 약물은 음경해면체에 특이적으로 분포하는 PDE-5의 저해에 의한 cGMP의 농도를 증가시킴으로써 음경해면체 내 혈류를 증대시켜 발기를 유도하여 발기부전의 치료효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 비아그라와 같은 PDE-5 저해제 계열의 약물들은 두통, 안면홍조, 소화불량, 및 심장마비 등 여러 가지 부작용을 가지고 있다고 보고되고 있을 뿐만 아니라, 분자적 수준에서 일시적인 단백질 발현 및 관련 인자들을 조절하는 것으로 근본적인 치료라 할 수 없다. 더욱이 당뇨에 의한 발기부전의 경우, 이와 같은 치료 효과가 잘 나타나지 않을 뿐만 아니라, 설령 효과가 있다 해도 그 효능이 장기간 지속되지 못한다는 단점이 있다.
따라서, 발기부전 음경 내의 비정상화된 해면체 구조를 근본적으로 치료하고, 그 효능도 장시간 지속되는 발기부전 치료제의 필요성이 요구되고 있는 실정이다.
한편, 엑소좀은 세포의 RNA 및 단백질을 운반하는 물질들이 들어있는 미세한 크기(30-150nm)의 소포이며, Multivesicular bodies 가 원형질막과 융합되어 생성되는 엑소좀과 원형질막에서 직접 방출되어 생성되는 마이크로베시클(microvesicle)을 총칭하는 것으로 세포밖 소포체(extracellular vesicle)라고도 한다. 최근 연구 보고에 따르면 엑소좀을 통해 세포 간 신호 전달 및 폐기 관리와 같은 과정에서 중요한 역할을 한다고 보고 되었다(Edwin van der pol et al., Pharmacological Reviews July 2012, 64 (3) 676-705). 엑소좀은 질병에 대한 예후, 치료 및 건강과 질병을 위한 바이오 마커로 사용될 수 있는 잠재력을 갖고 있고, 최근 임상 적용에 대한 관심이 증가하고 있다. 하지만, 세포가 생성하는 엑소좀 양이 아주 작기 때문에 최근에는 인공적으로 만든 엑소좀 (엑소좀 모사체: exosome mimetics)를 이용한 연구가 활발히 진행되고 있다 (Kim OY et al., Semin Cell Dev Biol. 2016 Dec 1. pii: S1084-9521(16)30442-6. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.12.001. [Epub ahead of print]). 그러나, 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀과 음경발기의 관계 및, 발기부전 예방 또는 치료 효과에 대해서는 알려진 바 없으며, 이에 대한 연구도 전무한 상태이다.
이에 본 발명자들은 새로운 발기부전 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위해 연구를 수행한 결과, 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀이 혈관내피세포, 혈관주위세포, 평활근세포, 신경세포의 특이적인 단백질의 수준을 증가시켜 음경 해면체 내피세포의 재생을 유도하여 음경 발기력을 증가시킴으로써, 우수한 발기부전 개선 효과를 보임을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 목적은 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 배아 줄기세포 유래 엑소좀은 혈관내피세포, 혈관주위세포, 평활근세포 및 신경세포 특이적인 단백질의 수준을 증가시켜 음경 해면체 내피세포의 재생을 유도하여 음경 발기력을 증가시키는 등 우수한 발기부전 개선 효과를 가지고 있는바, 발기부전의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 발기부전 마우스 모델에서 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀 투여에 의한 음경신경 전기자극에 따른 음경해면체 내압(발기력) 측정 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 발기부전 마우스 모델의 음경해면체 조직에서 마우스 배아 줄기세포 투여에 의한 혈관내피세포 특이적 단백질인 혈소판-내피세포 부착 분자-1(PECAM-1: Platelet/Endothelial Cell Adhesion Molucule-1) 혈관주위세포 특이적 단백질인 NG2(neuron glial antigen 2) 평활근 세포 특이적 단백질인 α-SMA(smooth muscle alpha actin) 및 신경세포 특이적 단백질인 beta III tubulin의 발현 정도를 공초점 현미경으로 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 고혈당 조건의 마우스 음경해면체 혈관내피세포 (MCECs: Mouse Cavernous Endothelial Cells)에서 마우스 배아 줄기세포 처리에 따른 튜브 형성 정도를 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 발기부전 마우스 모델의 음경해면체 조직에서 마우스 배아 줄기세포 투여에 의한 혈관내피세포 특이적 단백질인 혈소판-내피세포 부착 분자-1(PECAM-1: Platelet/Endothelial Cell Adhesion Molucule-1) 혈관주위세포 특이적 단백질인 NG2(neuron glial antigen 2) 평활근 세포 특이적 단백질인 α-SMA(smooth muscle alpha actin) 및 신경세포 특이적 단백질인 beta III tubulin의 발현 정도를 공초점 현미경으로 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 고혈당 조건의 마우스 음경해면체 혈관내피세포 (MCECs: Mouse Cavernous Endothelial Cells)에서 마우스 배아 줄기세포 처리에 따른 튜브 형성 정도를 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명에서 배아 줄기세포 유래 엑소좀은 세포가 자연적으로 분비하는 엑소좀과 인공적으로 만든 엑소좀을 모두 포함한다.
상기 조성물은 약학적 조성물, 의약외품 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
본 발명에서 용어, "발기부전"은 성생활에 충분한 발기가 되지 않거나 유지되지 않은 상태를 의미하며, 일반적으로 이러한 상태가 3개월 이상 지속되었을 경우 발기부전으로 정의한다. 발기부전은 음경 해면체내피세포 및 평활근세포의 기능 저하 또는 손상에 의하여 야기될 수 있다. 이러한 음경내피세포 및 평활근세포의 기능 저하 또는 손상은 고지질혈증(고콜레스테롤증 발기부전 포함), 당뇨병, 고혈압, 음경신경손상 및 이들의 조합으로부터 선택된 것으로부터 야기될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "해면체"는 포유류의 음경이나 음핵의 주체를 이루는 발기조직으로, 주위가 탄성섬유를 함유하는 두껍고 튼튼한 결합조직의 막으로 쌓여있으며, 이 막이 내부로 들어가 있어 해면상의 작은 방을 이루고 있다. 남성의 음경 내부에는 좌우에 2개의 음경 해면체와 그 아래쪽에 1개의 요도 해면체가 있고, 여성에게는 음경 해면체와 비슷한 구조를 가진 음핵 해면체와 요도 해면체가 있다. 해면체에 정맥혈이 가득차게 되면 음경이 발기하게 된다. 음경 해면체 평활근과 음경 혈관은 평상시 아드레날린성 교감 신경에 의해 수축 상태에 있으며, 이완에 의한 발기 반응 후, 아드레날린성 교감 신경계의 자극에 의해 다시 수축 상태로 되돌아온다. 이렇듯 발기조직은 평상시 수축 상태를 유지하지만, 성적 각성시 뇌 중추에서 보내는 신호와 신경계의 자극, 체 내 및 발기조직 내의 여러 신경 전달 물질 및 호르몬 등에 의해 발기조직이 이완되고, 발기가 시작되며, 발기가 유지된다. 이러한 발기반응이 끝난 후, 다시 발기조직은 수축 상태를 유지하게 된다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 포함하는 조성물을 이용하여 발기부전 증상을 차단하거나, 발기부전 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어, "치료"는 본 발명의 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 포함하는 조성물을 이용하여 발기부전 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명에 따른 배아줄기세포 유래 엑소좀은 혈관내피세포, 혈관주위세포, 평활근세포, 신경세포 특이적인 단백질의 수준을 증가시켜 음경 해면체 내피세포의 재생을 유도하여 음경 발기력을 증가시킴으로써 우수한 발기부전 개선 효과를 가지고 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 배아 줄기세포 유래 엑소좀은 발기부전의 예방, 개선 및 치료 효과가 우수하므로, 발기부전의 예방 또는 치료에 유용한 의약품, 의약외품 또는 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 발기부전의 예방 또는 치료를 목적으로 약학적 조성물로 제형화 될 경우, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러나 경구 투여 시, 단백질은 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 주사제 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 배아 줄기세포 유래 엑소좀과 함께 발기부전의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 발기부전의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 발기부전의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물을 외약외품 조성물로 사용할 경우, 상기 유효성분을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 발기부전의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다.
본 발명에서 용어, '건강기능식품'이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 유효성분을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 발기부전 동물모델에서 마우스 배아줄기세포 유래
엑소좀의
발기부전 치료 효과 검증
1-1. 발기부전 동물모델의 디자인
생후 2개월 된 수컷 마우스(C57BL/6J)를 이용하여 당뇨병에 의한 발기부전을 유도하였으며, 총 3 개의 군으로 나누어 실험을 진행하였다 (N = 5/군; 1군: 정상 마우스; 2군: 스트렙토조토신을 이용한 당뇨 유도[50 mg/kg 농도로 5일 연속으로 복강 내 투여 후 8주째 된 마우스] + 음경해면체에 HBS(hepes-buffered solution)[20 μL]를 투여한 마우스; 3군: 스트렙토조토신을 이용한 당뇨 유도[50 mg/kg 농도로 5일 연속으로 복강 내 투여 후 8주째 된 마우스] + 음경해면체에 인공적으로 만든 마우스 배아줄기세포 유래 엑소좀을 2번 주사[day -3, 0; 1 μg/20 μL]한 마우스).
1-2. 전기 자극에 따른 발기력 측정
상기 실시예 1-1과 같이 발기부전 동물모델의 음경해면체에 인공적으로 만든 마우스 배아줄기세포 유래 엑소좀을 주사하고 2주 후에 음경해면체의 신경을 자극하고 발기력을 측정하였다. 보다 구체적으로, 발기력 측정을 위하여, 각 마우스의 하복부에서 좌측 표피부분을 개복하고, 전립선의 후외측에 위치한 음경해면체신경(음경신경)이 잘 보이도록 준비하였다. 음경신경의 전기자극을 위해서 백금전극을 음경신경에 위치시킨 후, 5 볼트, 12 헤르츠의 강도로 약 1분 동안 전기자극을 가하였다. 전기자극을 가하게 되면, 음경은 발기를 하게 된다. 이때 발기 시 음경내부의 압력(음경해면체 내압)을 음경해면체에 삽입된 카테터를 통해 컴퓨터와 연결되어 있는 압력 전달기(바이오스팩 시스템, 미국)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1의 A에서의 세로축의 ICP (Intracavernous Pressure: 음경해면체내 압력)는 발기 시 음경내부의 압력 (음경해면체 내압)을 의미하며, 일반적으로 발기력을 나타내는 지표이다. 도 1의 A에서의 가로축은 전기자극 후의 시간을 나타내며, 1분간의 전기자극 기간은 가로축에 검정색 막대로 표시하였다. 또한, 도 1의 B는 최고 음경해면체 내압 (Maximal ICP)을 나타낸 것이고, 도1의 C는 음경해면체 내압 곡선의 면적 (Total ICP[area under the curve])을 나타낸 것이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 배아줄기세포 유래 엑소좀을 투여한 군은 HBS 투여군에 비해 높은 발기력 개선효과를 보였으며, 정상 대조군(Control)보다 높은 발기력이 회복됨을 확인하였다. 특히, 음경발기와 관련한 두 가지 변수, 즉 최고 음경해면체 내압과 음경압력곡선의 면적이 배아줄기세포 유래 엑소좀 투여 후 현저한 상승 효과를 나타냄을 확인하였다.
1-3. 음경해면체 조직에서 혈관내피세포,
혈관주위세포
,
평활근세포
및 신경세포
특이적 단백질의 발현 분석
음경은 음경발기의 기능을 담당하는 해면체 조직과 이에 영양을 공급하는 소혈관들로 이루어져있다. 그러나 당뇨, 고지질증, 신경손상 등에 의한 병적조건하에서는 이러한 혈관을 포함한 해면체 조직에 병변이 생기고 상기 조직의 구조가 비정상적으로 되어 발기부전을 초래한다.
상기 실시예 1-1의 당뇨성 발기부전 동물모델의 음경해면체 조직에서 혈관내피세포에 특이적 단백질인 혈소판-내피세포 부착 분자-1(PECAM-1), 혈관주위세포에 특이적 단백질인 NG2, 평활근 세포에 특이적 단백질인 α-SMA, 신경세포의 특이적 단백질인 beta-III tubulin의 발현 정도를 분석하기 위하여, 면역조직화학염색 후 공초점 현미경을 이용하여 각 세포의 특이적 단백질들의 양적 변화를 조사하였다.
보다 구체적으로, 각 마우스로부터 음경 해면체 조직을 분리한 후, 이를 4% 파라포름알데히드에서 4℃, 24 시간 동안 고정하였다. 상기 조직을 동결용 포매제를 이용하여 고정시킨 후, 동결 절편기에서 7㎛ 두께로 잘라 음경조직 절편을 준비하였다. 다음으로, 준비된 음경조직 절편을 슬라이드 상에 올리고, 4% 파라포름알데히드에서 약 5분간 고정시켰다. 고정된 음경조직 절편을 세척 버퍼(2% FBS + 0.1% Sodium Azide in PBS)로 3회 세척한 후, 비특이적 단백질 차단 버퍼(5% BSA in PBS)로 1시간 동안 블락킹하였다. 그 후, 1차 항체(항-PECAM-1 햄스터 항체 1:50, 항-NG2 랫트 항체 1:50, 항- α-SMA 마우스 항체 1:200, 항-beta-III tubulin 치킨 항체 1:100)로 4℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 남아 있는 항체를 제거하기 위해서 세척 버퍼로 3회 세척한 다음, 2차 항체(FITC-표지된 항-햄스터 항체 또는 TRITC-표지된 항-랫트 항체, FITC-표지된 항-마우스 항체 또는 TRITC-표지된 항-치킨 항체 1:1000)로 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 남아있는 항체를 제거하기 위해 세척 버퍼로 다시 2회 세척한 후 공초점 현미경을 이용하여 분석하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, HBS 투여군(DM+HBS)의 음경해면체 조직에서는 정상 마우스 (Control)에 비해 해면체 및 혈관내피세포, 혈관주위세포, 평활근세포, 신경세포의 수가 현저하게 감소되어 있으며, 인공적으로 만든 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 투여한 군(DM + ES exo)의 음경해면체 조직에서는 대조군(DM+HBS)에 비해 혈관내피세포, 혈관주위세포, 평활근세포, 신경세포 특이적 단백질의 발현이 모두 증가함을 확인하였다. 이는 당뇨에 의하여 감소된 혈관내피세포, 혈관주위세포, 평활근세포, 신경세포가 배아줄기세포 유래 엑소좀에 의하여 재생이 유도되고, 그에 따라 발기력이 회복된다는 것을 증명하는 결과이다.
실험예
2. 고혈당 조건의 혈관내피세포에서 배아줄기세포 유래
엑소좀의
혈관 형성 효과 분석
혈관형성 (tube formation) 단계는 혈관신생 과정 중 이동, 증식한 내피세포들이 분열을 계속하여 속이 빈 튜브 모양으로 성장하여 최종 혈관으로 분화하고 여기에 혈액이 들어가 혈관 생성이 완성되는 단계이다.
인공적으로 만든 배아줄기세포 유래 엑소좀이 관형성능(tube formation)에 미치는 영향을 분석하기 위하여, 마우스 음경해면체 내피세포 (MCECs: Mouse Cavernous Endothelial Cells)를 사용하여 실험을 수행하였다. 세포는 정상 범위의 혈당 수치와 유사한 5mM 글루코스 (Normal glucose), 및 고혈당 수치에 해당하는 30 mM 글루코스 (High glucose) 조건에서 48 시간 동안 노출시켰으며, 배아줄기세포 유래 엑소좀 (1 ㎍/㎖)을 동시에 48 시간 처리하였다. 마트리겔(Matrigel)이 코팅된 세포 배양 접시에 정상 농도 글루코스, 고농도 글루코스, 그리고 고농도 글루코스와 배아줄기세포 유래 엑소좀에 노출시킨 마우스 음경해면체 내피세포를 3 × 105 cells/㎠만큼 넣고, 튜브 형성을 위해 각각 12 시간 동안 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 배양한 후, 현미경을 통해 관찰하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 고농도 글루코스(High glucose)에 노출된 마우스 음경해면체 내피세포(MCECs)는 정상 농도 글루코스(Normal glucose) 처리군에 비해 튜브 형성 정도가 현저하게 감소되어 있음을 알 수 있었다. 반면, 고농도 글루코스와 배아줄기세포 유래 엑소좀에 함께 노출시켰던 마우스 음경해면체 내피세포(MCECs)에서는 튜브 형성이 현저하게 증가하였음을 확인하였다. 이는 배아줄기세포 유래 엑소좀이 당뇨로 인해 저해된 혈관내피세포 또는 해면체 내피세포의 분화에 영향을 주어 해면체 및 혈관 형성을 유도한다는 것을 의미한다. 더불어 당뇨에 의한 음경내피세포 손상으로 인해 유발되는 발기부전 치료에 효과적으로 작용할 수 있는 가능성을 보여준다.
이상의 실험 결과를 통하여, 본 발명에 따른 배아줄기세포 유래 엑소좀은 내피세포 특이적인 단백질의 수준을 증가시켜 음경 해면체 내피세포의 재생을 유도하여 음경 발기력을 증가시키는 등 우수한 발기부전 개선 효과를 가지고 있는바, 발기부전의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다.
이하 본 발명에 따른 약학적 조성물 및 식품 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1. 약학적 조성물의 제조
1-1. 캡슐제의 제조
배아줄기세포 유래 엑소좀10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-2. 주사제의 제조
배아줄기세포 유래 엑소좀 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-3.
액제의
제조
배아줄기세포 유래 엑소좀 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
2. 식품 조성물의 제조
2-1. 건강식품의 제조
배아줄기세포 유래 엑소좀 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
Claims (11)
- 배아줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 배아줄기세포 유래 엑소좀은 음경해면체 내피세포의 재생을 유도하는 것을 특징으로 하는, 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 배아줄기세포 유래 엑소좀은 음경해면체 조직에서 PECAM-1 (Platelet/Endothelial Cell Adhesion Molecule-1)의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 배아줄기세포 유래 엑소좀은 음경해면체 혈관주위세포의 재생을 유도하는 것을 특징으로 하는, 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 배아줄기세포 유래 엑소좀은 음경해면체 조직에서 NG2 (neuron glial antigen 2)의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 배아줄기세포 유래 엑소좀은 음경해면체 평활근세포의 재생을 유도하는 것을 특징으로 하는, 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 배아줄기세포 유래 엑소좀은 음경해면체 조직에서 평활근 알파 엑틴(Smooth muscle alpha actin의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 배아줄기세포 유래 엑소좀은 음경해면체 신경세포의 재생을 유도하는 것을 특징으로 하는, 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 배아줄기세포 유래 엑소좀은 음경해면체 조직에서 베타 Ⅲ 튜블린 (beta Ⅲ tubulin) 의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 발기부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 배아줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물.
- 배아줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
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| KR1020170053386A KR20180119790A (ko) | 2017-04-26 | 2017-04-26 | 마우스 배아 줄기세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| CN113041259A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-06-29 | 哈尔滨科技实业开发有限公司 | 牙髓干细胞外泌体制剂及制备方法和应用 |
| CN114681488A (zh) * | 2022-03-22 | 2022-07-01 | 四川中天鑫源生命科技有限公司 | 一种干细胞外泌体浓缩液凝胶制剂的制备方法及其应用 |
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- 2017-04-26 KR KR1020170053386A patent/KR20180119790A/ko not_active Application Discontinuation
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |