KR101890858B1 - 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 류마티스 관절염 예방 또는 치료 효과를 가지며, 특히 류마티스 관절염을 앓는 환자의 활막세포의 증식을 억제하는 활성을 나타낸다. 더욱이 다른 류마티스 관절염 치료제와 함께 사용되는 경우 적은 농도로도 시너지 효과를 가지는 바, 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 병용제제로서 치료 보조제 등으로 다양하게 활용될 수 있다는 이점이 있다.
Description
본 발명은 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
면역체계는 해로운 외부물질인 항원(antigen)으로부터 신체를 보호하는 역할을 한다. 이러한 항원의 종류로는 박테리아, 바이러스, 독소, 암세포와 다른 사람 혹은 동물로의 혈액과 조직이 이에 해당된다. 면역체계는 이러한 해로운 물질들을 파괴하기 위하여 항체를 생산한다. 그러나 자가 면역에 이상이 생긴 경우, 면역체계는 자신의 건강한 신체의 장기와 해로운 항원을 구분하지 못하여, 정상적인 조직을 파괴하게 되며, 이러한 반응을 자가면역 질환 (autoimmune disease)이라고 불린다. 이러한 반응은 알레르기와 마찬가지로 과민반응 (hypersensitivity reaction)을 보이나, 알레르기의 경우 신체에 해가 되지 않는 외부 물질에 대해서 반응을 하지만, 자가 면역에 이상이 생긴 경우에는 신체의 정상적인 조직을 대상으로 반응이 일어나게 된다.
한편, 관절염으로 통징되는 대표적인 관절 질환인 류마티스 관절염과 골관절염은 관절염으로 통칭되는 대표적인 관절 질환으로, 발병 원인과 증상, 치료법에서 차이가 있기 때문에 분명한 구분이 필요하다. 상기에서 언급한 바와 같이, 류마티스관절염은 관절의 염증과 통증을 보이는 대표적인 전신성 만성 자가면역질환으로 관절내 활막 조직의 염증을 시작으로 주변의 연골, 뼈 등의 모든 관절 구조를 손상시켜 변형과 장애를 유발한다. 관절 이외 타 장기도 침범하여 류마티스결절, 심막염, 폐섬유화, 신경염 등 관절 외 증상을 초래할 수 있다. 골관절염은 관절의 연골과 주위골에 퇴행 변화가 나타나서 생기는 관절염으로, 치료를 하지 않으면 관절의 변형까지 초래한다.
이에 류마티스관절염의 진단은 임상적인 증상과 류마티스인자(rheumatoid factor; RF) 또는 항 CCP항체(Anti-CCP antibody)와 같은 자가항체, 염증 마커인 적혈구침강계수(Erythrocyte sedimentation rate; ESR), C-반응성 단백질(C-reactive protein; CRP) 등을 종합하여 판단한다. 골관절염도 마찬가지로 초기진단 시에는 류마티스 관절염과 동일한 검사를 시행하고 종합적으로 평가해 진단을 내리게 된다. 혈청 검사상 류마티스 인자는 골관절염에서도 나타날 수 있으나, 나타나더라도 그 수치가 낮으며, 염증을 시사하는 수치인 적혈구침강계수(Erythrocyte sedimentation rate; ESR), C-반응성 단백질(C-reactive protein; CRP) 등의 수치가 정상범위에 있어 두 병을 감별할 수 있다.
류마티스 관절염의 치료에는 다양한 약제가 사용되는 데 일반적으로 DMARDs(disease modifying anti-rheumatic drugs) 등의 약제가 사용되고 있다. 다만, 류마티스 관절염은 그 원인과 발병 기전에 대해 아직 명확하게 밝혀지지 않아, 현존하는 치료제로는 완치가 불가능하다. 더욱이 치료에 사용되는 대부분의 항류마티스 제제들은 비특이적 면역조절 기전을 가지며, 그 효과를 얻기 위해서 수주에서 수개월의 시간이 필요하다는 한계가 있다. 또한, 투약을 중지하면 관절염이 다시 재발하고, 체내에서 독성을 나타내는 등 다양한 부작용을 가지고 있어 장기간 사용 시 주의해야 하는 문제점들을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 장기 복용에 따른 부작용을 낮추면서 효과적인 치료가 가능한 류마티스 관절염 치료제를 찾기 위해 다양하게 연구를 수행하던 중, 알파-이소-큐베베놀이 우수한 류마티스 관절염 치료 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 알파-이소-큐베베놀(alpha-iso-cubebenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1) 알파-이소-큐베베놀(alpha-iso-cubebenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 2) 비생물학적 DMARD(disease modifying antirheumatic drug) 및 생물학적 DMARD로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 류마티스 관절염 치료제;를 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 알파-이소-큐베베놀(alpha-iso-cubebenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알파-이소-큐베베놀(alpha-iso-cubebenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) 알파-이소-큐베베놀(alpha-iso-cubebenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 2) 비생물학적 DMARD(disease modifying antirheumatic drug) 및 생물학적 DMARD로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 류마티스 관절염 치료제;를 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공한다.
본 발명의 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 류마티스 관절염 예방 또는 치료 효과를 가지며, 특히 류마티스 관절염을 앓는 환자의 활막세포의 증식을 억제하는 활성을 나타낸다. 더욱이 다른 류마티스 관절염 치료제와 함께 사용되는 경우 적은 농도로도 시너지 효과를 가지는 바, 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 병용제제로서 치료 보조제 등으로 다양하게 활용될 수 있다는 이점이 있다.
도 1은 MTT 분석을 통하여 알파-이소-큐베베놀에 의한 류마티스 관절염을 앓는 환자의 활막세포 증식 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 MTT 분석을 통하여 알파-이소-큐베베놀 및 다른 류마티스 관절염 치료제의 복합 처리에 의한 류마티스 관절염을 앓는 환자의 활막세포 증식 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 MTT 분석을 통하여 알파-이소-큐베베놀 및 다른 류마티스 관절염 치료제의 복합 처리에 의한 류마티스 관절염을 앓는 환자의 활막세포 증식 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
본 발명은 알파-이소-큐베베놀(alpha-iso-cubebenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하여, 류마티스 관절염 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
일례로, 본 발명은 알파-이소-큐베베놀(alpha-iso-cubebenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, '알파-이소-큐베베놀'은 화학식이 C16H24O이고, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
본 발명에 있어서, '약학적으로 허용가능한 염'은 개체에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이염에 기인한 부작용이 알파-이소-큐베베놀의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미하며, 알파-이소-큐베베놀로 표시되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 모두 포함한다. 구체적으로 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다.
상기 유리산으로는 무기산과 유기산이 사용될 수 있으며 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등이 사용될 수 있다.
상기 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 유용하다.
본 발명에 있어서, '류마티스 관절염'은 관절 활막의 지속적인 염증반응을 특징으로 하는 원인불명의 만성 염증성 전신질환으로, 활막의 지속적인 만성 염증반응으로 인하여 관절의 연골 손상, 골 미란이 일어나며, 결국은 관절의 파괴가 일어나 기능의 장애를 초래하는 것이 특징이다. 이에, 본 발명은 관절파괴의 억제를 주요 기전으로 하여 류마티스 관절염을 치료한다.
아울러, 류마티스 관절염은 자가면역질환으로, 관절에서 특이적으로 발생하는 염증이므로 단순히 염증만을 치료하는 것으로 알려진 치료제인 비스테로이드성 항염제와 스테로이드는 류마티스 관절염의 진행을 억제하지 못하는 바, 류마티스 관절염 특이적인 치료제를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, '예방'은 상기 조성물의 투여에 의해 류마티스 관절염을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, '치료'는 상기 조성물의 투여에 의해 류마티스 관절염을 낫게 하는 행위를 모두 의미하는 것으로, 질환, 질환의 증상, 질병 또는 질환의 2차 질환, 또는 이에 대한 소인(predisposition)을 치료, 경감, 완화, 요법(remedy), 또는 향상하기 위한 목적과 함께 질환, 질환의 증상, 질병 또는 질환의 2차 질환, 또는 이에 대한 소인을 갖는 피험자(인간 또는 동물)에게 알파-이소-큐베베놀을 포함하는 조성물의 적용 또는 투여로 정의된다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 활막세포의 증식을 억제하는 것을 특징으로 한다. 보다 구체적으로 활막세포는 류마티스 관절염을 앓는 환자에서 암 세포와 같이 비정상적으로 증식하는 특징이 있으며, 비정상적으로 증식된 활막세포는 주변 연골과 뼈를 파괴하여 류마티스 관절염을 더욱 악화시키는 바, 알파-이소-큐베베놀을 포함하는 본 발명의 조성물은 상기 활막세포의 증식을 억제하여 효과적으로 류마티스 관절염을 치료할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 실제 임상 투여시에 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 이용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다.
상기 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 또한, 상기 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 비경구투여는 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 사용하여 이루어질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
용어 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 용어 '투여'는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육 또는 피하 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 또 다른 예로 알파-이소-큐베베놀(alpha-iso-cubebenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, '개선'은 상기 조성물의 투여에 의해 류마티스 관절염에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, '건강기능식품'이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병 방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 건강기능식품의 예로는 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병 방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계된 식품을 모두 포함한다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 다른 예로 1) 알파-이소-큐베베놀(alpha-iso-cubebenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 2) 비생물학적 DMARD(disease modifying antirheumatic drug) 및 생물학적 DMARD로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 류마티스 관절염 치료제;를 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, '병용제제'는 다른 약제와 함께 사용되는 약제, 즉 2 이상의 구성이 포함되는 약제를 지칭한다. 이러한 병용제제는 단독으로 사용되는 경우 얻을 수 없는 효과를 2 이상의 약제를 함께 사용함으로써 큰 독성을 나타내지 않으면서, 동시에 상기 제제가 의도하는 효과가 시너지 형태로 나타나도록 하는 제제이다. 구체적으로 본 발명에서는 알파-이소-큐베베놀과 다른 류마티스 관절염 치료제를 함께 사용하여 현저한 류마티스 관절염 치료 효과를 나타내며, 상기 류마티스 관절염 치료제는 치료제의 흡수 속도(치료기간과 치료제 투여 경로), 염증의 정도 등 류마티스 관절염 치료체 선택시 고려하는 일반적인 원칙하에 선택될 수 있다. 이에 본 발명은 병용제제로서 사용되는 경우 현저한 류마티스 관절염 치료 효과를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 상기 류마티스 관절염 치료에 특이적인 치료제는 비생물학적 DMARD(disease modifying antirheumatic drug), 생물학적 DMARD, NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drug) 또는 스테로이드일 수 있고, 바람직하게는 비생물학적 DMARD 또는 생물학적 DMARD일 수 있으며, 보다 바람직하게는 비생물학적 DMARD일 수 있다. 더욱이, 상기 비생물학적 DMARD는 사라졸설파피리딘(SASP), 메토트렉세이트(MTX), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 설파살라진(sulfasalazine), 브실라민(bucillamine) 또는 레플루노미드(leflunomide)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 MTX일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 치료제 100 중량부에 대하여 알파-이소-큐베베놀은 0.1~99 중량부로 첨가되는 것을 특징으로 하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생락하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 제조예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 및 제조예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 제조예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예
1. 알파-이소-
큐베베놀의
제조
알파-이소-큐베베놀은 부산대학교 생명자원과학대학 원예생명과학과 최영환 교수 연구팀으로부터 공급받은 것을 사용하였다.
실시예
2.
MTT
분석을 통한 알파-이소-
큐베베놀
및 이의 병용 투여에 의한
류마티스
관절염 환자의 활막세포의 세포 증식률 변화 확인
2-1. 알파-이소-
큐베베놀
투여에 의한
활막세포
증식률 변화 확인
MTT 분석(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay)을 수행하여 알파-이소-큐베베놀에 의한 류마티스 환자의 혈액 내 활막세포의 세포 증식률 변화를 확인하였다. 구체적으로 활막세포에 상기 실시예 1에서 수득한 알파-이소-큐베베놀을 농도별, 즉 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μg/ml로 처리하였으며, 이 후 MTT 분석은 이 기술 분야에서 통상적으로 행해지는 방식으로 수행하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었으며, 대조군(Non)에는 알파-이소-큐베베놀을 처리하지 않았다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 일정 농도(3 μg/ml) 이상의 알파-이소-큐베베놀을 처리한 경우 세포 증식률이 감소하고, 처리 농도를 높인 경우에는 활막세포 증식률이 보다 현저하게 감소함을 확인하였다. 이는 알파-이소-큐베베놀이 류마티스 관절염에서 암세포처럼 비정상적으로 성장해 뼈와 연골을 파괴하는 것으로 알려진 활막세포의 증식을 감소시킴으로써 류마티스 관절염 완화 효과를 가짐을 나타낸다.
2-2. 알파-이소-
큐베베놀과
MTX(
methotrexate
)
의 병용
투여에 의한
활막세포
증식률 변화 확인
MTT 분석을 수행하여 상용화된 류마티스 관절염 치료제인 MTX(methotrexate) 처리시 알파-이소-큐베베놀의 병용 투여로 인한 시너지 효과, 특히 MTX의 독성 감소 효과를 확인하였다. 구체적으로 활막세포를 각 3개의 실험군, 즉 알파-이소-큐베베놀 미처리군, 알파-이소-큐베베놀 단독처리군 및 알파-이소-큐베베놀 및 MTX 복합처리군으로 나누었다.
그리고 나서 각 실험군의 조건에 맞게 알파-이소-큐베베놀은 3 μg/ml의 농도로 처리하였고, MTX(sigma 사)는 0.1 μM로 처리하였다. 이때 상기 MTX의 처리 농도는 일반적으로 류마티스 관절염 치료를 위해 사용되는 농도에 비하여 약 10배 낮은 농도로 처리한 것으로 세포 독성을 나타내지 않는 수준으로 처리한 것이다. 이 후 MTT 분석은 이 기술 분야에서 통상적으로 행해지는 방식으로 수행하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 단독으로 저농도의 MTX를 처리한 경우에 세포 증식률이 약 80% 정도로 낮아졌고, 알파-이소-큐베베놀을 단독으로 처리한 경우에도 활막세포 증식률이 약 80% 정도로 낮아짐을 확인하였다. 다만, 동일한 농도를 이용하여 두 물질을 복합으로 처리한 알파-이소-큐베베놀 및 MTX 복합처리군은 50% 이하의 활막세포 증식률을 나타냄을 확인하였다. 이는 알파-이소-큐베베놀을 함께 처리하는 경우 일반적으로 사용되는 류마티스 관절염 치료제를 저농도로 처리하더라도 뼈와 연골을 파괴하는 것으로 알려진 활막세포의 증식을 감소시킴으로써 우수한 류마티스 관절염의 치료 효과를 가짐을 나타낸다. 특히, MTX를 낮은 농도로 이용하기에 정상 세포에서의 독성을 일으키지 않는다는 이점이 존재한다.
종합적으로, 본 발명의 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 류마티스 관절염을 앓는 환자의 활막세포의 증식을 억제하는 활성을 나타낸다. 더욱이 다른 류마티스 관절염 치료제와 함께 사용되는 경우 적은 농도로도 시너지 효과를 가지는 바, 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 병용제제로서 치료 보조제 등으로 다양하게 활용될 수 있다는 이점이 있다.
이하 본 발명의 알파-이소-큐베베놀을 포함하는 약학적 조성물 및 식품 제제의 제제예를 설명한다.
제제예
1. 약학적 제제의 제조
1.
산제의
제조
알파-이소-큐베베놀 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조할 수 있다.
2. 정제의 제조
알파-이소-큐베베놀 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조할 수 있다.
3. 캡슐제의 제조
알파-이소-큐베베놀 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
4. 주사제의 제조
알파-이소-큐베베놀 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조할 수 있다.
5.
액제의
제조
알파-이소-큐베베놀 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고, 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 다시 정제수를 가한다. 전체를 정제수로 가한 액제의 약을 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 최종적으로 액제를 제조할 수 있다.
제제예
2. 식품 제제의 제조
1. 식품의 제조
알파-이소-큐베베놀 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 음료의 제조
알파-이소-큐베베놀 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 음료 조성물 제조에 사용할 수 있다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (8)
- 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 메토트렉세이트를 포함하는, 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 활막세포의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는, 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 메토트렉세이트를 포함하는, 류마티스 관절염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 메토트렉세이트를 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 병용제제.
- 삭제
- 제6항에 있어서,
상기 치료제 100 중량부에 대하여 알파-이소-큐베베놀은 0.1 내지 99 중량부로 첨가되는 것을 특징으로 하는, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 병용제제.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170061069A KR101890858B1 (ko) | 2017-05-17 | 2017-05-17 | 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170061069A KR101890858B1 (ko) | 2017-05-17 | 2017-05-17 | 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
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|---|---|
| KR101890858B1 true KR101890858B1 (ko) | 2018-08-22 |
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ID=63453294
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| KR1020170061069A KR101890858B1 (ko) | 2017-05-17 | 2017-05-17 | 알파-이소-큐베베놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 류마티스 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140271923A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Christopher Brian Reid | Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions |
-
2017
- 2017-05-17 KR KR1020170061069A patent/KR101890858B1/ko active IP Right Grant
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| US20140271923A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Christopher Brian Reid | Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions |
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