JP2008143819A - 酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕式(I)
Rは、炭素鎖中に1以上の1,2−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ/又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルであり、1,2−シクロプロピレンは、3位の炭素原子に適切な置換基を有してもよく、
Xは、単結合又はアルキレンであり、
炭素の総数からシクロプロパン環の数を引くと10〜25である。〕
で表される、1以上のシクロプロパン環を有するカルボン酸化合物又はその塩を含む、酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤。
〔2〕Rが、炭素鎖中に1以上の1,2−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ/又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルである、上記〔1〕の剤。
〔3〕Rが
R’は、水素又はアルキルであり、
Yは、単結合又はアルキレンであり、
Aは、1,2−シクロプロピレン又はビニレンであり、
mは、0〜5の整数であり、
但し、mが2〜5のとき、Aは、同一又は異なっている。〕
である、上記〔2〕の剤。
〔4〕Rが
Xが−(CH2)n−である
〔式中、n、p、q、rは各々整数であり、pとnの合計は6〜21であり、q、r、nの合計は4〜19である。〕、
上記〔3〕の剤。
〔5〕Rが
Xが−(CH2)n−である
〔式中、s、nは各々整数であり、その合計は3〜18である。〕、
上記〔4〕の剤。
〔6〕sが4であり、nが7である、上記〔5〕の剤。
〔7〕該カルボン酸化合物又はその塩が、8−[2−(2−ペンチル−シクロプロピルメチル)−シクロプロピル]−オクタン酸又はその塩である、上記〔1〕の剤。
〔8〕酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤が、脳梗塞又は心筋梗塞を予防又は治療するための医薬である、上記〔1〕の剤。
〔9〕酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤が、神経変性疾患を予防又は治療するための医薬である、上記〔1〕の剤。
〔10〕酸化ストレス誘導細胞死により引き起こされる疾患の予防又は保護に有用な別の成分をさらに含む、上記〔1〕の剤。
〔11〕酸化ストレス誘導細胞死により引き起こされる疾患の予防又は保護に有用な別の成分が、動脈硬化の予防又は改善作用を有する成分、抗酸化作用を有する成分、血管炎症の予防又は改善作用を有する成分、ホモシステインの血中濃度の低下作用を有する成分、抗血小板作用を有する成分、血栓溶解作用を有する成分、及びアポトーシスの抑制作用を有する成分から選ばれる1以上の成分である、上記〔10〕の剤。
〔12〕酸化ストレス誘導細胞死により引き起こされる疾患の予防又は保護に有用な別の成分が、ポリフェノール、コエンザイムQ1、β−シトステロール、イソフラボン、メビニン酸、ビタミンC、ビタミンE、フラボノイド類、テルペン類、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12、セスキルペンラクトン、ウロキナーゼ、ナットウキナーゼ、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、硫化プロピル、リンゴペクチン、酢酸、EPA、及びDHAから選ばれる1以上の成分である、上記〔10〕の剤。
〔13〕酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤が、脳梗塞、心筋梗塞又は神経変性疾患から哺乳動物を予防又は保護するための食品である、上記〔10〕〜〔12〕のいずれかの剤。
〔14〕式(I)
Rは、炭素鎖中に1以上の1,2−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ/又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルであり、1,2−シクロプロピレンは、3位の炭素原子に適切な置換基を有してもよく、
Xは、単結合又はアルキレンであり、
炭素の総数からシクロプロパン環の数を引くと10〜25である。〕
で表される、1以上のシクロプロパン環を有するカルボン酸化合物又はその塩を、酸化ストレス誘導細胞死により引き起こされる疾患の予防又は保護に有用な別の成分と組合せて、該カルボン酸化合物又はその塩及び該別の成分を含む酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤を得ることを含む、酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤の製造方法。
〔15〕酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤が食品又は医薬である、上記〔14〕の製造方法。
ウィスターラット(胎生17〜18日齢)から大脳皮質を分離し、大脳皮質神経細胞をニューロベーサル培地(Neurobasal medium)で1週間培養した。培養神経細胞をDCP−LA非処理/ニトロプルシドナトリウム(sodium nitroprusside: SNP)非処理(コントロール群)、DCP−LA非処理/SNP(1mM)48時間処理(SNP群)、DCP−LA(100nM)2時間前処理/DCP−LA(100nM)プラスSNP(1mM)48時間処理(SNP+DCP−LA群)の3群に分け、細胞生存率を、3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウム・ブロミド(MTT)アッセイ法にて定量した(N=4)。SNPは酸化ストレスのためのNOドナーとして用いられた。
その結果、培養神経細胞の細胞生存率は、DCP−LAにより有意に改善した(図1:P=0.0035)。
以上より、DCP−LAが酸化ストレス誘導神経細胞死(酸化ストレスは脳硬塞による神経細胞死の中心的要因)に対して保護作用を有することが示された。
ウィスターラット(胎生17〜18日齢)から大脳皮質を分離し、大脳皮質神経細胞をニューロベーサルメディウムで1週間培養した。培養神経細胞をDCP−LA非処理/SNP非処理(コントロール群)、DCP−LA非処理/SNP(1mM)48時間処理(SNP群)、DCP−LA(100nM)2時間前処理/DCP−LA(100nM)プラスSNP(1mM)48時間処理(SNP+DCP−LA群)の3群に分けた。それぞれの細胞を40μlの0.2% Triton−X100/PBSで溶解後、遠心(15,000rpm)して、その上清液をカスパーゼ活性測定サンプルとして使用した。カスパーゼ9活性測定は5μlの1M Tris−HCl(pH7.5)、10μlの10mM DTT、1mlのカスパーゼ9基質(Ac−LEHD−MCA)に5μgのサンプルを混合し、水を加えて全容量を100μlにした。37℃で20分間反応後、カスパーゼ9活性を励起光380nM及び波長460nmで蛍光測定した(N=4)。
その結果、培養神経細胞におけるカスパーゼ9活性化は、DCP−LAにより有意に抑制された(図2:P<0.001)。
ウィスターラット(胎生17〜18日齢)から大脳皮質を分離し、大脳皮質神経細胞をニューロベーサルメディウムで1週間培養した。培養神経細胞をDCP−LA非処理/SNP非処理(コントロール群)、DCP−LA非処理/SNP(1mM)48時間処理(SNP群)、DCP−LA(100nM)2時間前処理/DCP−LA(100nM)プラスSNP(1mM)48時間処理(SNP+DCP−LA群)の3群に分けた。それぞれの細胞を40μlの0.2% Triton−X100/PBSで溶解後、遠心(15,000rpm)してその上清液をカスパーゼ活性測定サンプルとして使用した。カスパーゼ3活性測定は5μlの1M Tris−HCl(pH7.5)、10μlの10mM DTT、1mlのカスパーゼ3基質(Ac−DEVD−MCA)に5μgのサンプルを混合し、水を加えて全容量を100μlにした。37℃で20分間反応後、カスパーゼ3活性を励起光380nM及び波長460nmで蛍光測定した(N=4)。
その結果、培養神経細胞におけるカスパーゼ3活性化は、DCP−LAにより有意に抑制された(図3:P<0.001)。
以上の実施例2及び3の結果より、DCP−LAがカスパーゼ9媒介アポトーシス(先ず、酸化ストレスによりカスパーゼ9が活性化され、次いで、カスパーゼ9のエフェクターカスパーゼであるカスパーゼ3が活性化されることにより引き起こされるアポトーシス)を抑制することが示された。
5〜8週齢CB−17マウスの雄から脳梗塞モデルを作製してアッセイを行った(Matsushita K et al., Neuroscience. 1998, 83(2):439-448)。詳細には、1%のハローセン麻酔下に左外眼角と左外耳孔の中点で約1cmの縦切開をおき、側頭筋を剥離し、頬骨弓を中1/3を除去し、頭蓋骨を露出させた。頭蓋骨の外より左中大脳動脈、嗅覚路を透視し、嗅覚路と左中大脳動脈の交叉部に直径2mmの穴を設けた。硬膜、クモ膜を切開して左中大脳動脈を露出させ、嗅覚路との交叉部直下で凝固切断した。ポリエチレングリコールで溶解したDCP−LA(1日1回、1mg/kg)は手術前1日から術後6日まで計7回投与した。DCP−LAの対照として同容量のポリエチレングリコールのみが7日間投与された。脳梗塞モデル作製後28日目に麻酔下で脳を除去し、4%パラホルムアルデヒドで固定後、クライオスタットにて18μmの厚さで冠状断連続切片を作製した。それぞれの切片を抗MAP2抗体にて免疫染色した。解析は側脳室前角から200μmの間隔で作製された8枚の切片(No.1、2、3、4、5、6、7、8)で行われ、脳硬塞からの救出面積率[救出面積率=脳硬塞側における脳硬塞からの救出面積総和(No.1からNo.8)/健側面積総和(No.1からNo.8)×100]を計測した[N=6(コントロール)、7(DCP−LA)]。
その結果、脳梗塞からの救出面積率は、DCP−LAにより有意に向上した(図4:P=0.0021)。
以上より、DCP−LAが脳硬塞の予防及び保護作用を有することが示された。
Claims (15)
- Rが、炭素鎖中に1以上の1,2−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ/又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルである、請求項1記載の剤。
- sが4であり、nが7である、請求項5記載の剤。
- 該カルボン酸化合物又はその塩が、8−[2−(2−ペンチル−シクロプロピルメチル)−シクロプロピル]−オクタン酸又はその塩である、請求項1記載の剤。
- 酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤が、脳梗塞又は心筋梗塞を予防又は治療するための医薬である、請求項1記載の剤。
- 酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤が、神経変性疾患を予防又は治療するための医薬である、請求項1記載の剤。
- 酸化ストレス誘導細胞死により引き起こされる疾患の予防又は保護に有用な別の成分をさらに含む、請求項1記載の剤。
- 酸化ストレス誘導細胞死により引き起こされる疾患の予防又は保護に有用な別の成分が、動脈硬化の予防又は改善作用を有する成分、抗酸化作用を有する成分、血管炎症の予防又は改善作用を有する成分、ホモシステインの血中濃度の低下作用を有する成分、抗血小板作用を有する成分、血栓溶解作用を有する成分、及びアポトーシスの抑制作用を有する成分から選ばれる1以上の成分である、請求項10記載の剤。
- 酸化ストレス誘導細胞死により引き起こされる疾患の予防又は保護に有用な別の成分が、ポリフェノール、コエンザイムQ1、β−シトステロール、イソフラボン、メビニン酸、ビタミンC、ビタミンE、フラボノイド類、テルペン類、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12、セスキルペンラクトン、ウロキナーゼ、ナットウキナーゼ、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、硫化プロピル、リンゴペクチン、酢酸、EPA、及びDHAから選ばれる1以上の成分である、請求項10記載の剤。
- 酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤が、脳梗塞、心筋梗塞又は神経変性疾患から哺乳動物を予防又は保護するための食品である、請求項10〜12のいずれか1項記載の剤。
- 式(I)
〔式中、
Rは、炭素鎖中に1以上の1,2−シクロプロピレンを有していてもよい、且つ/又は鎖末端にシクロプロピルを有していてもよいアルキル又はアルケニルであり、1,2−シクロプロピレンは、3位の炭素原子に適切な置換基を有してもよく、
Xは、単結合又はアルキレンであり、
炭素の総数からシクロプロパン環の数を引くと10〜25である。〕
で表される、1以上のシクロプロパン環を有するカルボン酸化合物又はその塩を、酸化ストレス誘導細胞死により引き起こされる疾患の予防又は保護に有用な別の成分と組合せて、該カルボン酸化合物又はその塩及び該別の成分を含む酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤を得ることを含む、酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤の製造方法。 - 酸化ストレス誘導細胞死の抑制剤が食品又は医薬である、請求項14記載の製造方法。
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