KR101522123B1

KR101522123B1 - 인지 기능 개선을 위한 병용제

Info

Publication number: KR101522123B1
Application number: KR1020137017972A
Authority: KR
Inventors: 토모유키 니시자키
Original assignee: 니시자키 바이오인포메이션 리서치 인스티튜트
Priority date: 2010-12-29
Filing date: 2011-12-15
Publication date: 2015-05-20
Also published as: KR20130102633A; EP2659892A1; EP2659892A4; CN103402524B; JPWO2012090713A1; WO2012090713A1; US20130274228A1; CN103402524A; JP5896474B2; EP2659892B1

Abstract

본 발명은 인지 기능 개선 효과를 갖는 약제 및/또는 식품, 및 인지 기능 개선 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 포함하는 인지 기능 개선을 위한 병용제, 학습 및/또는 기억의 개선을 위한 상기 병용제의 사용, 상기 병용제를 투여하는 단계를 포함하는 인지 기능의 개선 방법, 및 병용제를 투여하는 단계를 포함하는 학습 능력 및/또는 기억 능력의 개선 방법에 관한 것이다.

Description

인지 기능 개선을 위한 병용제{Concomitant drug for improving cognitive function}

본 발명은 인지 기능 개선을 위한 병용제, 더욱 상세하게는, 인지 기능의 개선을 위한 2 종류의 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)의 결합 사용에 관한 것이다.

최근, 치매는 전 세계적인 주요 의료문제가 되어왔다. 치매는 학습 및 기억 장애와 손상된 판단을 중심으로 하여 다양한 종류의 증상을 수반하는 질환이며, 이의 증상과 진행은 그들의 원인 질환에 따라 다르다. 그러나, 모든 경우에 환자의 삶의 질이 현저하게 손상되는 것이 일반적이다. 환자의 가족을 포함하여 간병인(caregivers)은 많은 양의 노동을 제공하도록 강요받는다는 사실을 고려하면, 치매가 사회 수준에서 매우 심각한 문제라고 할 수 있다. 수명 연장의 결과로 노령 시민의 인구 증가는 치매 환자의 증가와 관련되기 때문에, 치매 환자의 수는 일본에서 앞으로 수 년 동안 더욱 증가할 것으로 예상된다. 또한, 치매로 분류되지 않은 임의의 인지 장애로 고통받는 많은 사람들이 있다.

지금까지 많은 질환들이 치매를 일으키는 것으로 나타나고 있지만, 뇌혈관성 치매와 알츠하이머형 치매가 가장 많으며, 이들 모두와 이들의 복합형이 그 원인 질환의 대부분을 차지한다. 특히, 알츠하이머형 치매는 최근에 일본에서 증가하고 있다.

치매의 발병의 구체적인 메카니즘은 명확히 규명된바 없다. 그러나, 다양한 생화학 병변들이 치매 환자들에서 보고된바 있다. 알치하이머형 치매로 보고된, 루이소체 치매(Lewy body dementia) 등은 뇌 내의 아세틸콜린 농도를 감소시킨다. 이러한 사실에 근거로 한 아세틸콜린 분해 효소 억제제의 사용은 치매, 특히 알츠하이머형 치매의 치료를 위해 현재까지 가장 성공적인 방법이다. 일본에서, 이미 상용화된 도네페질 하이드로클로라이드(donepezil hydrochloride, 상품명 Aricept)를 포함하여, 지금까지 다양한 종류의 아세틸콜린 분해 효소 억제제가 개발되었다. 그러나, 이런 약제들은 치매를 근본적으로 치료하지 않으나, 증상의 진행 지연의 효과를 보여준다. 더욱이, 도네페질 하이드로클로라이드에 관하여, 급성 신부전, 횡문근융해증(rhabdomyolysis) 등을 일으킬 위험과 같은 부작용의 문제가 보고된바 있다. 이런 이유로, 더욱 안전하고 높은 효과를 보이는 치매 개선을 위한 약물의 개발이 요구되며, 이러한 약물은 아세틸콜린 분해 효소의 억제와 다른 메카니즘에 의해 작용할 가능성이 높다.

본 발명자는 이전에는 도네페질 하이드로클로라이드와 다른 약제로서 포르파티딜콜린이 인지 기능 개선 효과를 가짐을 보고한 바 있다(특허 문헌 1). 그러나, 인지 기능 개선을 위한 약제는 현재의 상태로는 여전히 요구되고 있다.

[특허문헌]

(특허문헌 1) JP-A-2009-7329

본 발명은 인지 기능 개선을 위한 약제 및 인지 기능 개선을 위한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는, 포스파티딜콜린이 인지 기능 개선 효과가 있음을 이전 연구로부터 발견하였다. 따라서, 이러한 발견에 기초 하여, 본 발명자는 더 효과적으로 인지 기능을 개선할 수 있는 약제를 얻기 위하여 더욱 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자는 포스파티딜콜린의 특별한 2 종류의 결합 사용이 인지 기능의 개선에 더 효과적임을 발견하였고, 또한, 이것이 임상적 실시에서도 충분한 효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다. 이에 따라, 본 발명은 하기에 기술된 바와 같다.

(1) 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DLPC) 및 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, POPC)을 포함하는, 인지 기능 개선을 위한 병용제.

(2) 상기 인지 기능의 개선이 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태를 갖는 환자에서의 개선인, 상기에 언급된 (1)의 병용제.

(3) 상기 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태는 치매(노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매, 외상 후 치매와 같은 다양한 질환에 의해 야기된 치매, 뇌종양에 의해 야기된 치매, 만성 경막하혈종에 의해 야기된 치매, 정상압 수두증에 의해 야기된 치매, 후수막염 치매(post-meningitis dementia), 파킨슨형 치매 등), 비치매성 인지 장애(경도인지 장애(MCI)) 및 학습 또는 기억 장애(손상된 뇌 발달과 관련된 학습 및 기억 장애)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 종류인, 상기에 언급된 (2)의 병용제.

(4) 학습 능력 및/또는 기억 능력의 개선을 위하여 사용되는, 상기에 언급된 (1)의 병용제.

(5) 식품인, 상기에 언급된 (4)의 병용제.

(6) 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC)의 유효량과 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC)의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 인기 기능을 개선하는 방법.

(7) 상기 인지 기능의 개선이 인지 장애를 수반하는 질환 또는 상태를 갖는 환자에서의 개선인, 상기에 언급된 (6)의 방법.

(8) 상기 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태는 치매(노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매, 외상 후 치매와 같은 다양한 질환으로 인한 치매, 뇌종양에 의해 야기된 치매, 만성 경막하 혈종에 의해 야기된 치매, 정상압 수두증에 의해 야기된 치매, 후-수막염 치매, 파킨슨형 치매 등), 비치매성 인지 장애(경도인지 장애(MCI)) 및 학습 또는 기억 장애(손상된 뇌 발달과 관련된 학습 및 기억 장애)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 종류인, 상기에 언급된 (7)의 방법.

본 발명의 병용제는 인기 기능 개선 효과를 가지며, 예를 들어, 치매, 비치매성 인지 장애, 학습 또는 기억 장애 등을 포함하는 다양한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료, 또는 학습 능력 및/또는 기억 능력의 개선에 유용할 수 있다.

도 1은 정상 랫트의 습득 잠복기(acquisition latency)에 대한 DLPC 단독 투여, POPC 단독 투여, 및 DLPC와 POPC의 결합 투여의 효과를 나타낸 그래프이다. 각각의 점은 연속 2일 동안의 습득 잠복기의 평균(±SEM)을 나타낸다. N=6
도 2는 인지 장애에 대한 POPC와 DLPC의 결합 투여의 효과를 나타낸 그래프이다. 각각의 값은 각각의 시점에서의 MMSE 점수의 평균(±SEM)을 나타낸다. ***P<0.0001, 대응표본 t-검정(paired test).
도 3은 인지 장애에 대한 POPC 단독, DLPC 단독, 또는 POPC+DLPC의 결합 투여의 효과를 나타낸 그래프이다. 섭취 전과 섭취 5개월 후 MMSE 점수에 차이를 계산하였다(Δ MMSE 점수 증가). 각각의 컬럼은 평균(±SEM) Δ MMSE 점수 증가를 나타낸다. P 값, 독립표본 t-검정(unpaired t-test).

본 발명을 이하에서 상세히 설명한다.

본 발명은 2 종류의 특정한 포스파티딜콜린의 조합 사용을 특징으로 한다.

상기 포스파티딜콜린 중 하나는 하기 화학식으로 표시되는 디리놀레오일 포스파티딜콜린이다.

상기 식에서, -C(O)R₁ 및 -C(O)R₂는 각각 리놀레산(linoleic acid) 잔기이다(1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 이하 DLPC).

다른 포스파티딜콜린은 하기 화학식으로 표시되는 팔미토일올레오일 포스파티딜콜린이다.

상기 식에서, -C(O)R₃는 팔미트산 잔기이고, -C(O)R₄는 올레산 잔기이다(1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 이하 POPC).

상기 DLPC 및 POPC는 이들의 활성과 안정성을 고려하여 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 수소화, 수산화, 알킬화, 할로겐화 등과 같은 유도체화를 언급할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 사용된 DLPC 및 POPC는 특별히 한정되지 않으며 동물(노른자위 등), 식물(대두 등), 진균(효모, 곰팡이) 등으로부터 분리 및 정제된 것, 화학적으로 합성된 것 등을 포함한다. 또한, 본 발명에 사용된 DLPC 및 POPC는 이들이 약제로서의 사용을 허용하는 수준으로 정제된 한 어떠한 특정한 제한 없이 사용될 수 있다. 또한, 상업적으로 입수 가능한 제품이 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 "병용제(concomitant drug)"는 상기에서 언급한 DLPC 및 POPC를 조합 사용하여 투여하는 것을 의미한다.

본 발명의 상기 병용제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고 단지 DLPC 및 POPC가 투여시에 조합하는 것을 필요로 한다. 이러한 투여 형태의 예로는,

(1) DLPC 및 POPC를 동시에 제형화하여 얻은 단일 제제로서의 투여,

(2) 동일한 투여 경로에 의한, DLPC 및 POPC를 개별적으로 제형화하여 얻은 2 종류의 제제의 동시 투여,

(3) 동일한 투여 경로에 의한 엇갈린 방식의, DLPC 및 POPC를 개별적으로 제형화하여 얻은 2 종류의 제제의 투여,

(4) 상이한 투여 경로에 의한 엇갈린 방식의, DLPC 및 POPC를 개별적으로 제형화하여 얻은 2 종류의 제제의 투여,

(5) 상이한 투여 경로에 의한 엇갈린 방식의, DLPC 및 POPC를 개별적으로 제형화하여 얻은 2 종류의 제제의 투여,

를 포함한다.

편리함의 측면에서, 단일 제제로서의 투여, 및 동일한 경로에 의한 2 종류의 제제의 동시 투여가 바람직하다.

이하에서, 본 발명의 "제제(preparation)"는 DLPC 및 POPC를 동시에 제형화하여 얻은 단일 제제, 그리고 DLPC 및 POPC를 개별적으로 제형화하여 얻은 2 종류의 제제 모두를 포함한다.

본 발명의 병용제 내의 각각의 DLPC 및 POPC의 함량은 병용제의 투여 형태(상기에서 언급된 바와 같음), 질병의 중증, 투여의 대상이 되는 동물 종, 약물 용인성, 투여 대상의 체중 및 나이, 등에 따라 달라진다. 일반적으로, 1일당 50-500 mg, 바람직하게는 100-300 mg의 DLPC와 50-500 mg, 바람직하게는 100-300 mg의 POPC를 성인 대상에게 투여한다. DLPC 및 POPC의 섭취 비율은 바람직하게는 약 1:1이다. DLPC 및 POPC의 용량(dose)은 이들이 결합되어 사용되는 경우에 이들이 단독으로 사용되는 경우보다 감소될 수 있다.

본 발명의 병용제는 활성 성분으로서 DLPC 및 POPC 이외에, 임의의 첨가제, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 수크로스, 전분, 만니톨(mannit), 솔비톨(sorbit), 락토스, 글루코스, 셀룰로오스, 탈크, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트 등과 같은 부형제, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스, 전분 등과 같은 결합제, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필전분, 소듐-글리콜-전분, 소듐 하이드로젠 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 시트레이트 등과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트, 에어로실, 탈크, 소듐 라우릴 펄페이트 등과 같은 윤활제, 시트르산, 멘톨, 글리실리진암모늄염, 글리신, 오렌지 분말 등과 같은 방향제, 소듐 벤조에이트, 소듐 바이설파이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등과 같은 방부제, 시트르산, 소듐 시트레이트, 아세트산 등과 같은 안정화제, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트 등과 같은 현탁제, 계면활성제 등과 같은 분산제, 물, 식염수, 오렌지 쥬스 등과 같은 희석제, 카카오 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀 등과 같은 베이스 왁스 등을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명의 병용제는 경구 투여에 바람직한 제제로서 제형화될 수 있다. 경구 투여에 바람직한 약학적 제제는 물질의 유효량이 물 및 식염수와 같은 희석제에 용해된 액체, 고형 또는 과립과 같은 물질의 유효량을 포함하는 캡슐, 과립, 분말 또는 정제, 물질의 유효량이 적합한 분산 매체 내에 현탁된 현탁액, 용해되어 있는 물질의 유효량을 포함하는 용액이 적합한 분산 매체 내에 분산되고 에멀젼화 되어있는 에멀젼 등을 포함한다.

다른 구현예에서, 본 발명의 병용제는 비경구 투여에 바람직한 약학적 제제로 제형화될 수 있다. 비경구 투여(예를 들어, 정맥 주사, 피하 주사, 군육 내 주사, 국부 주사 등)에 바람직한 제제는 항산화제, 버퍼, 정균제, 등장제 등을 포함할 수 있는 수용성 및 비-수용성 등장성 무균 주사 용액을 포함한다. 수용성 및 비-수용성 무균 현탁액이 또한 언급될 수 있으며, 이는 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 방부제 등을 포함할 수 있다. 이러한 제제는 단위 용량 또는 복수 용량으로 앰플 및 바이알과 같은 용기 내에 밀봉될 수 있다. 또한, 활성 성분과 약학적으로 허용가능한 담체를 동결-건조하고, 사용 직전에 단지 용해 또는 현탁화가 필요한 상태로, 적합한 무균 비히클 내에 보관하는 것도 가능하다.

활성 성분으로서 DLPC 및 POPC를 포함하는 본 발명의 병용제는 포유동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)의 인지 기능 개선에 대한 효과를 갖는다. 그러므로, DLPC 및 POPC를 포함하는 본 발명의 병용제는 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 유용하며, 의약품으로서 제공된다. 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태의 구체적인 예는 치매(예를 들어, 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 뇌혈관 치매, 외상 후 치매와 같은 다양한 질환에 의해 야기된 치매, 뇌종양의 의해 야기된 치매, 만성 경막하 혈종에 의해 야기된 치매, 정상압 수두증에 의해 야기된 치매, 뇌수막염 후의 치매, 파킨슨형 치매 등), 비-치매성 인지 장애(예를 들어, 경도인지 장애(MCI)), 학습 또는 기억 장애(예를 들어, 뇌 발달 손상과 관련된 학습 및 기억 장애) 등을 포함한다. 더 나아가, 본 발명의 병용제는 학습 및 기억(예를 들어, 단기 기억, 장기 기억) 개선을 위하여 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 경우, "예방(prophylaxis)"은 증상을 보이지 않는 타깃(시험 대상)에서 인지 장애, 학습 또는 기억 장애 등의 징후의 방지를 의미하고, "치료(treatment)"는 증상을 보이지 않는 시험 대상에서 인지 장애, 학습 또는 기억 장애 등의 감소, 악화 방지 또는 지연을 의미한다. "개선(improvement)"은 인지 장애, 학습 또는 기억 장애 등을 보이지 않는 타깃에서의 인지 능력과 학습 및 기억 능력의 개선, 및 상기 증상을 보이는 시험 대상에서의 정상적인 일상생활이 가능한 수준으로 인지 장애, 학습 또는 기억 장애 등의 완화, 바람직하게는 이의 증상의 완화를 의미한다.

본 발명의 병용제는 식품으로 제공될 수 있다. 활성 성분으로서 DLPC 및 POPC를 포함하는 본 발명의 병용제는 포유동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)에서 인지 기능을 개선하는 효과를 갖는다. 그러므로, 활성 성분으로서 DLPC 및 POPC를 포함하는 본 발명의 병용제는 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 조절에 효과적이다. 특히, 상기 병용제는 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 조절에 효과적인 기능성 식품, 및 학습 및 기억의 개선에 효과적인 기능성 식품으로서 제공될 수 있다.

본 발명에서 "식품(food)"은 의약품 및 의약외품 이외에 임의의 식품 및 음료를 의미한다. 예를 들어, 이는, 이에 제한되는 것은 아니나, 특정 건강 용도를 위한 식품, 영양기능식품, 및 소위 보충제를 포함한다.

본 발명의 병용제가 식품으로 사용되는 경우, 상기 식품은, 예를 들어, 일반 식품(예를 들어, 빵, 유제품(예를 들어, 우유, 요거트), 과자류, 캔디, 드롭(drop), 초콜렛, 케이크, 푸딩, 젤리, 소프트 드링크, 면류), 건강 식품, 식이 보조제, 및 후생노동복지성(Ministry of Health, Labour and Welfare)에 의해 건강정보표시시스템(health claims system)을 갖는 특정한 건강 용도를 위한 식품 및 영양기능식품을 포함한다. 상기 식품은 액체(수용해성, 불용해성), 분말, 과립, 정제, 캡슐 등과 같은 고체, 젤리 등과 같은 반-고체 등과 같은 임의의 형태일 수 있다. 본 발명의 병용제는 물 또는 소정의 수용액 내에 용해하여 사용될 수 있다. 이 경우에, 본 발명의 병용제는 용해 보조제(예를 들어, 리놀레산) 및 안정화제를 포함할 수 있다.

본 발명의 병용제가 식품으로 사용되는 경우, 섭취되는 이의 양은 사용 형태(예를 들어, 액체, 고체, 반-고체), 포함된 DLPC 및 POPC의 농도, DLPC 및 POPC 이외에 포함되는 성분의 유무, 이의 종류와 양 등에 따라 달라지며, 일반화될 수 없다. 일반적으로, DLPC 및 POPC는 바람직하게는 30% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 총량으로 식품 내에 포함된다. 식품 내의 DLPC 및 POPC 이외에 성분의 예는 상기 언급된 선택적 첨가제를 포함한다.

본 발명의 병용제는 단위 섭취량 또는 이의 일부가 개별적으로 포장되거나 충진되거나, 또는 다수의 단위 섭취량 또는 이의 일부가 포괄적으로 포장되거나 충진된 형태일 수 있다.

본 발명의 병용제가 단일 제제로 제공되는 경우, 단위 섭취량 또는 이의 일부는 DLPC 및 POPC의 총량, 즉 총 포스파티딜콜린의 단위 섭취량 또는 이의 일부이다. 본 발명의 병용제가 2 종류의 제제의 결합 사용으로 제공되는 경우, 병용제의 단위 섭취량 또는 이의 일부는 DLPC의 단위 섭취량 또는 이의 일부, 및 POPC의 단위 섭취량 또는 이의 일부의 결합이다.

단위 섭취량 또는 이의 일부가 개별적으로 포장되거나 충진된, 의약품 또는 식품의 예는, 단위 섭취량 또는 이의 일부가 일반 포장재(예를 들어, PTP(press through packing) 시트, 종이 용기, 필름(예를 들어, 플라스틱 필름) 용기, 유리 용기, 플라스틱 용기)에 개별적으로 포장되거나 충진된 것이다. 개별적으로 포장되거나 충진된 이러한 의약품 또는 식품은 추가로 결합시키고, 하나의 용기(예를 들어, 종이 용기, 필름(예를 들어, 플라스틱 필름) 용기, 유리 용기, 플라스틱 용기) 내에 동시에 포장되거나 충진될 수 있다. 다수의 단위 섭취량 또는 이의 일부가 포괄적으로 포장되거나 충진된, 의약품 또는 식품의 예로는 다수의 정제 및 캡슐이 하나의 용기(예를 들어, 종이 용기, 필름(예를 들어, 플라스틱 필름) 용기, 유리 용기, 플라스틱 용기)에 구분 없이 포장되거나 충진된 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 의약품 또는 식품은 장기 섭취를 위하여 충분한 수의 단위 섭취량 또는 이의 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 식품의 경우에는 3일 이상, 바람직하게는 7일, 10일, 14일, 21일 이상, 또는 1 개월, 2 개월, 3 개월 이상을 위한 충분한 수로 포함한다.

본 발명의 병용제는 필수 활성 성분으로서의 DLPC 및 POPC 이외에 신경변성질환(neurodegenerative disease)을 예방 또는 치료할 수 있는 다른 하나 이상의 종류의 화합물을 포함할 수 있다.

신경변성질환의 예방 또는 치료를 위한 다른 화합물의 예로는 폴리페놀, 코엔자임 Q10, β-시토스테롤, 이소플라본, 메빈산(mevinic acid), 비타민 C, 비타민 E, 플라보노이드, 테르펜, 엽산, 비타민 B6, 비타민 B12, 세스퀘테르텐 락톤, 우로키나아제, 나토키나제, 디리놀레오일 포스파티딜에탄올아민, 프로필 설파이드, 애플 펙틴, 아세트산, EPA 및 DHA를 포함한다.

본 발명에서, DLPC 및 POPC의 결합 투여는 포유동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)의 인지 기능을 개선할 수 있다. 따라서, DLPC 및 POPC의 결합 투여는 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 치료할 수 있다. 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태의 구체적인 예는 치매(예를 들어, 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매, 외상 후 치매와 같은 다양한 질환에 의하여 야기되는 치매, 뇌종양에 의하여 야기되는 치매, 만성 경막하 혈종에 의하여 야기되는 치매, 정상압 수두증에 의하여 야기되는 치매, 뇌수막염 후 치매, 및 파킨슨형 치매 등), 비-치매성 인지 장애(예를 들어, 경도인지 장애(MCI)), 학습 또는 기억 장애(예를 들어, 손상된 뇌 발달과 관련된 학습 및 기억 장애) 등을 포함하는 다양한 질환 및 상태를 포함한다. 더 나아가, 본 발명의 DLPC 및 POPC의 결합 투여는 학습 및 기억(예를 들어, 단기 기억, 장기 기억) 개선을 기대할 수 있다. 본 발명의 방법에서 DLPC 및 POPC의 용량 및 투여 형태는 상기에서 언급한 본 발명의 병용제에 대하여 언급한 바와 동일하다.

특허 및 특허 출원을 포함하여, 본 명세서에 인용된 임의의 문헌에 기재된 내용은, 이들이 본 명세서에 개시된 정도까지, 참조로서 이들 전부 포함된다.

본 발명은 실시예를 참고하여 이하에서 더욱 상세하게 설명하되, 본 발명이 이하의 실시예 등에 의하여 어떤 방식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시예

실험 방법 및 물질

1. 물미로 실험((water maze test)

수컷 위스터 랫트(7 주령)를 물미로 시험을 위하여 사용하였다. 원형 플라스틱 물 탱크(직경 180 cm, 깊이 45 cm)를 사용하였다. 물 탱크의 내부는 완전하게 검정색으로 칠하였고, 인디아 잉크가 포함된 어두운 물을 바닥에서부터 25 cm까지 채웠다(22℃). 검정색으로 칠해진 플랫폼(직경 11 cm)은 수면 1 cm 아래로 물속에 위치시켰다. 물 탱크는 시험방에 위치시키고, 물 탱크에서 랫트가 보게 되는 몇몇 마크는 그 위에 놓았다. 시험 동안, 마크의 위치는 바꾸지 않았다. 플랫폼은 물 탱크의 중심과 끝으로부터 동일한 거리의 소정의 위치, 즉 일(one) 사분원의 중심의 위치에 두었다. 무작위로 선택된 5 포인트 중의 하나에서, 랫트가 물 탱크의 벽에 직면하여 방출되었고, 플랫폼 상에 대피하는데 필요한 시간(습득 잠복기)을 측정하였다. 원활하게 대피할 경우, 랫트는 10초 동안 플랫폼에 머물렀다. 물미로 시험 7일 전부터 시험 동안에, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 각각 용해된, DLPC(5 mg/kg) 단독, DLPC(10 mg/kg) 단독, POPC(5 mg/kg) 단독, POPC(10 mg/kg) 단독, DLPC(5 mg/kg)과 POPC(5 mg/kg), 또는 PEG 단독을 매일 경구 투여하였다. 물미로 시험은 하루에 두 차례 수행하였고, 두번째 시험은 첫번째 시험 2분 후에 시작하였다. 시험은 8일 동안 지속적으로 수행하였으며, 랫트가 플랫폼에 도달할때까지 연속 2일의 습득 잠복기의 평균(±SEM)을 계산하였다.

2. 간이정신상태평가(Mini mental state examination, MMSE) 시험

MMSE 시험은 인지 장애가 있는 310명의 환자(남자 135명, 여자 175명, 연령 59-95, 평균 연령 76±1.1)로 수행하였다. POPC(90 mg/day)는 214명의 환자에게, DLPC(100 mg/day)는 21명의 환자에게, DLPC(50 mg/day)와 POPC(45 mg/day)는 75명의 환자에게, 아침식사 후 한번 경구 투여하였다. MMSE 시험에서, 최고점은 30이었고, 20 이하는 경도인지 장애와 치매로 평가하였다.

(결과)

실험예 1. 랫트의 습득 잠복기에 대한 DLPC 단독 투여, POPC 단독 투여, 및 DLPC와 POPC의 결합 투여의 영향

PEG, DLPC(5 mg/kg), DLPC(10 mg/kg), POPC(5 mg/kg), POPC(10 mg/kg) 또는 DLPC(5 mg/kg)과 POPC(5 mg/kg)은 시험 7일 전부터 물미로 시험 동안 매일 랫트에게 경구 투여하였다.

DLPC(5 mg/kg)과 POPC(5 mg/kg)을 결합하여 사용한 경우에는, 랫트의 습득 잠복기가 현저하게 짧아졌다. 반대로, DLPC(5 mg/kg, 10 mg/kg)의 단독 투여 및 POPC(5 mg/kg, 10 mg/kg)의 단독 투여는 현저한 효과를 나타내지 않았다(도 1).

이는 DLPC와 POPC의 결합 사용이 학습과 기억 능력을 개선시킬 수 있음을 시사한다.

실험예 2. 인지 장애에 대한 POPC와 DLPC의 결합 투여의 영향

인지 장애에 대한 POPC와 DLPC의 결합 사용의 영향을 MMSE 시험으로 분석하였다.

75명의 환자들은 아침식사 후 한번 POPC(50 mg/day)와 DLPC(45 mg/day)를 경구 섭취하였으며, MMSE 시험은 한달에 한번 수행하였다. 결과는 도 2에 나타내었다.

마찬가지로, 214명의 환자들은 POPC 단독(90 mg/day, 아침식사 후 한번, 매일)을 경구 섭취하였으며, 21명의 환자들은 DLPC 단독(100 mg/day, 아침식사 후 한번, 매일)을 경구 섭취하였고, 한달에 한번 MMSE 시험을 수행하였다. 섭취 전과 5개월 후의 MMSE 점수 차이를 계산하였다(Δ MMSE 점수 증가). 결과를 도 3에 나타내었다.

본 시험에서 검사한 310명 환자의 약 65%가 경도인지 장애와 치매를 가졌다. POPC와 DLPC 둘 모두를 섭취한 75명의 환자들은 14.7±0.7의 섭취 전 평균 MMSE 점수를 나타내었다(도 2). 매일 아침식사 후 한번 DLPC(50 mg/day)와 POPC(45 mg/day)를 결합하여 섭취한 경우, MMSE 점수가 현저히 증가하였고, 평균 점수가 20을 넘었다. 즉, 환자가 섭취 5개월 후 정상 인지 기능을 회복하였다(도 2).

DLPC(50 mg/day)와 POPC(45 mg/day)의 결합 투여 5개월 이후부터의 환자는 POPC(90 mg/day) 단독을 섭취한 환자, 및 DLPC(100 mg/day) 단독을 섭취한 환자와 비교하여 더욱 현저히 증가된 MMSE 점수를 나타내었다(도 3).

이 결과는 각각 POPC와 DLPC 단독으로 치료한 것과 비교하여, DLPC와 POPC의 결합 치료가 경도인지 장애와 치매의 개선에 더욱 효과적임을 보여준다.

본 발명의 병용제는 인지 기능 개선 효과를 가지며, 예를 들어, 치매, 비-치매성 인지 장애, 학습 또는 기억 장애 등을 포함하는 다양한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료, 또는 학습 능력 및/또는 기억 능력의 개선에 유용할 수 있다.

이 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 번호 2010-294487(출원일: 2010.12.29)에 기초한 것이며, 상기 특허 출원의 내용은 여기에 완전히 포함된다.

Claims

1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC) 및 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC)을 포함하는 인지 기능 개선용 병용제로서,
상기 인지 기능의 개선이 비치매성 인지 장애 및 학습 또는 기억 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태를 갖는 환자에서의 개선인 것인, 병용제.

삭제

제1항에 있어서, 학습 능력 및/또는 기억 능력의 개선을 위하여 사용되는 병용제.

제4항에 있어서, 식품인 병용제.

1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC)의 유효량 및 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC)의 유효량을 이를 필요로 하는 인간을 제외한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 인지 기능을 개선하는 방법으로서,
상기 인지 기능의 개선이 비치매성 인지 장애 및 학습 또는 기억 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인지 장애와 관련된 질환 또는 상태를 갖는 대상에서의 개선인 것인, 방법.

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