KR20170139380A - 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 집중력 향상 또는 인지기능 장애 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
집중력, 기억력, 학습능력 등을 향상시켜, 건망증, 치매 등의 인지기능 장애 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있는 건강기능식품 및 약학 조성물이 개시된다. 상기 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유한다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
Description
본 발명은 집중력 향상 또는 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 집중력, 기억력, 학습능력 등을 향상시켜, 건망증, 치매 등의 인지기능 장애 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있는 건강기능식품 및 약학 조성물에 관한 것이다.
의학 기술의 발달과 생활 수준의 향상에 따라, 인간의 평균 수명은 지난 반세기동안 두 배 가까이 연장되었으며, 전체 인구에 대한 노인 인구의 비율이 급속히 증가하고 있다. 노인 인구의 증가에 따라, 치매 환자가 급증하고, 치매의 치료에 많은 시간과 경제적 부담이 소요될 것으로 예상되므로, 노인성 치매는 21세기 인류가 해결해야 할 최대의 보건 문제로 등장하고 있다. 따라서, 치매를 비롯한 인지기능장애를 효율적으로 예방 및 치료하기 위한 다양한 연구가 수행되고 있다.
치매는 뇌기능이 손상되어, 기억력, 언어 능력, 판단력, 사고력 등의 지적기능이 지속적이고 전반적인 장애 상태에 있는 것으로서, 특히, 알츠하이머성 치매는 대표적인 노인성 퇴행질환으로서, 암, 심장병에 이어 사망률이 높은 6대 질환 중의 하나이다. 알츠하이머성 치매는 뇌의 특정 부위에 아밀로이드 플라크(amyloid plaque) 또는 신경원섬유 덩굴(neurofibril tangle)이 축적되어, 신경계 손상 및 뇌의 광범위한 구조 이상을 특징으로 하며, 대부분의 환자에게서 기억상실, 실어증(aphasia), 실행증(apraxia), 실인증(agnosia) 등의 인지증상과 성격변화, 우울, 환각, 착란 등의 신경정신 증상이 나타나는 것으로 알려져 있다(Cotman, C.W., Tenner, A.J. and Cummings, B.J., 1996. beta-Amyloid converts an acute phase injury response to chronic injury responses. Neurobiol Aging 17, 723-731).
콜린성 신경계는 신경의 흥분에 의해 신경말단에서 콜린 아세틸트랜스페라제(choline acetyltransferase)에 의해 생합성된 아세틸콜린을 분비하는 신경계를 말하며, 분비된 아세틸콜린은 후 시냅스 막에 존재하는 콜린성 수용체(무스카린성 수용체, 니코틴성 수용체)에 작용하거나 아세틸콜린에스테라제(acetylcholine sterase)에 의해 분해되어 그 기능을 상실한다. 콜린성 신경계는 뇌의 다양한 부위에 존재하는데, 나이의 증가에 따라 그 숫자가 감소한다(van der Zee, E.A. and Luiten, P.G., 1999. Muscarinic acetylcholine receptors in the hippocampus, neocortex and amygdala: a review of immunocytochemical localization in relation to learning and memory. Prog Neurobiol 58, 409-471). 특히, 알츠하이머성 치매 환자의 경우는 콜린성 신경의 숫자가 현저히 감소하여 치매가 유발되므로, 콜린성 신경의 작용을 증강시키는 치료방법이 이용되는데, 치료 약물들은 시냅스 간극에서 아세틸콜린의 양을 증가시키거나, 후 시냅스막에 존재하는 수용체의 기능을 유지시키는 효능제로서 그 역할을 하게 된다(Chopra, K., Misra, S. and Kuhad, A., 2011. Neurobiological aspects of Alzheimer's disease. Expert Opin Ther Targets 15, 535-555).
현재 치매 치료용 약물로는, 아세틸콜린을 분해하는 아세틸콜린에스테라제를 억제하여, 시냅스 간극에서 아세틸콜린의 양을 증가시키는 도네페질(donepezil, 상품명: aricept®), 갈란타민, 리바스티그민 등이 주로 사용되고 있다. 특히, 도네페질은 1996년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 허가를 받은 약물로서, 경증 및 중증 이상의 알츠하이머성 치매의 치료에 가장 많이 사용되고 있다. 도네페질은 신경전달 물질인 아세틸콜린이 정상인에 비해 저하되어 있는 알츠하이머 환자의 뇌 속에 아세틸콜린을 증가시켜 뇌 속의 콜린 작동성 신경을 활성화시킨다(Cummings, J.L., Mackell, J. and Kaufer, D., 2008. Behavioral effects of current Alzheimer's disease treatments: a descriptive review. Alzheimers Dement 4, 49-60). 한편, 알츠하이머성 치매 환자의 뇌에서 발생하는 신경세포 손상을 억제하는 물질로서, NMDA 수용체 길항제인 mematine (상품명: Namenda®)이 알려져 있다(Areosa S.A. and Sherriff F., 2003. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003154). 하지만, 아세틸콜린에스테라제 억제제 또는 NMDA 수용체 길항제는 알츠하이머성 치매의 증상만을 개선할 뿐 치매의 진행을 늦추거나 근본적인 치료법은 되지 못한다. 또한, 일반적으로 아세틸콜린에스테라제 저해제는 간기능 장애, 소화기 장애 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다(Rountree, S.D., Chan, W., Pavlik, V.N., Darby, E.J., Siddiqui, S. and Doody, R.S., 2009. Persistent treatment with cholinesterase inhibitors and/or memantine slows clinical progression of Alzheimer disease. Alzheimers Res Ther 1, 7).
한편, 혈관성 치매는 일반적으로 뇌혈관 동맥경화에 의해 뇌의 여러 곳에 혈액공급이 부족하게 되어 뇌세포가 손상됨으로써 발생한다. 혈관성 치매와 알츠하이머성 치매는 발생 원인은 다르지만, 결과적으로 기억력이 손상된다는 점에 있어서 동일하다. 이처럼 사람은 나이가 들수록 뇌기능이 저하될 뿐만 아니라 집중력이 약화되며, 스트레스 등의 외적 요인에 의하여도 기억 기능이 감퇴되거나 집중력이 저하된다.
본 발명자들은, 치매와 같은 인지기능 장애 질환을 효과적으로 예방 또는 치료하고, 집중력을 향상시키기면서도, 부작용이 거의 없는 치료제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 집중력, 기억력, 학습능력 등의 인지기능을 효과적으로 개선시킬 수 있는 유효 성분을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은, 인지기능 장애 질환, 특히 치매 등의 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 집중력, 기억력 및 학습능력을 향상시키고, 건망증과 같은 인지기능 장애 질환을 효과적으로 예방 및 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
또한, 본 발명은 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하며, 집중력, 기억력 및 학습능력을 향상시키고, 인지기능 장애를 예방 및 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 조성물을 인지기능 장애 질환의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지기능 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은, 인지기능 장애 질환, 특히 치매 등의 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 유용할 뿐만 아니라, 집중력, 기억력 및 학습능력을 향상시켜, 건망증과 같은 인지기능 장애 질환을 효과적으로 예방 및 개선할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 조성물을 투여한 경우, 수동회피실험에서 기억 및 학습 능력 향상 결과를 보여주는 그래프.
도 2는, 본 발명의 조성물을 투여한 경우, Y-자 미로 실험에서 기억 및 학습 능력 향상 결과를 보여주는 그래프.
도 3 및 4는, 본 발명의 조성물을 투여한 경우, 수중 미로 실험에서 기억 및 학습 능력 향상 결과를 보여주는 그래프.
도 5는, 본 발명의 조성물을 투여한 경우, 뇌 내 아세틸콜린분해효소에 대한 활성을 보여주는 그래프.
도 2는, 본 발명의 조성물을 투여한 경우, Y-자 미로 실험에서 기억 및 학습 능력 향상 결과를 보여주는 그래프.
도 3 및 4는, 본 발명의 조성물을 투여한 경우, 수중 미로 실험에서 기억 및 학습 능력 향상 결과를 보여주는 그래프.
도 5는, 본 발명의 조성물을 투여한 경우, 뇌 내 아세틸콜린분해효소에 대한 활성을 보여주는 그래프.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유한다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
본 발명에서 용어 "모노아세틸디아실글리세롤 화합물"은 하나의 아세틸기와 2개의 아실기를 갖는 글리세롤의 유도체를 의미하며, 단순히 모노아세틸디아실글리세롤(MADG)이라고도 한다. 상기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 14 내지 22의 지방산기(지방산에서, 히드록시기가 제외된 나머지 부분을 말한다)이며, 바람직하게는 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl) 또는 아라키도노일(arachidonoyl) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 바람직하게는, 상기 R1 및 R2의 조합(R1/R2)은 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/리놀레오일, 팔미토일/리놀레노일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스테아로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/스테아로일, 스테아로일/리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일 또는 미리스토일/올레오일 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 광학활성에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 (R)-형, (S)-형 또는 라세미체일 수 있고, 상기 화합물의 입체 이성질체도 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이다.
[화학식 2]
화학식 2로 표시되는 화합물은 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol)이며, 화학식 1의 R1 및 R2가 각각 팔미토일 및 리놀레오일인 경우에 해당하고, 필요에 따라, "PLAG" 또는 "EC-18"이라 명명된다.
본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 녹용으로부터 추출/분리되거나, 공지의 유기합성법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 녹용을 헥산으로 추출하고, 그 추출잔사를 다시 클로로포름으로 추출한 다음, 수득된 추출액을 감압증류하여 녹용의 클로로포름 추출물을 수득할 수 있다. 상기 추출에 사용되는 추출용매인 헥산 및 클로로포름의 양은 각각 녹용이 잠길 정도의 양이면 충분하며, 일반적으로 녹용 1kg에 대하여 헥산 및 클로로포름을 각각 4~5 ℓ정도의 비율로 사용할 수 있으나, 추출용매의 종류와 사용량이 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 방법으로 수득한 녹용의 클로로포름 추출물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 TLC에 의해 더 분획화하고 정제하여, 본 발명에 사용되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 얻을 수 있다. 상기 크로마토그래피 정제 단계의 용리액으로는 클로로포름/메탄올, 헥산/에틸아세테이트, 헥산/에틸아세테이트/아세트산 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 화학적으로 합성하는 방법의 일 예는 대한민국 등록특허 10-0789323호에 개시되어 있다. 상기 특허 방법에 의하면, (a) 1-R1-글리세롤의 3번 위치에 보호기를 붙여 1-R1-3-보호기-글리세롤을 제조하는 과정; (b) 1-R1-3-보호기-글리세롤의 2번 위치에 R2기를 도입하여 1-R1-2-R2-3-보호기-글리세롤을 제조하는 과정 및; (c) 1-R1-2-R2-3-보호기-글리세롤의 탈보호 반응 및 아세틸화 반응을 동시에 수행하는 과정에 의해 목적하는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 합성할 수 있다. 다른 방법으로는 포스파티딜콜린을 가아세트산 분해(acetolysis)하는 방법을 사용할 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 집중력 및 기억력을 향상시키고, 인지기능 장애 질환, 특히, 건망증, 치매 등의 퇴행성 뇌질환의 개선, 예방 또는 치료에 뛰어난 활성을 나타낸다. 본 발명에서 용어 "인지기능 장애 질환"은 기억력, 공간 지각력, 판단력, 집행기능, 언어능력 등의 뇌 기능 저하로부터 발생되는 질환을 의미하는 것으로서, 예를 들면, 건망증, 경증 인지 장애(mild cognitive impairment), 알츠하이머성 치매(alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular disease), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 이마관자엽 변성 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy)에 의한 치매, 피질기저 퇴행(corticobasal degeneration)에 의한 치매, 정상 뇌압 수두증(normal pressure hydrocephalus)에 의한 치매, 크로이츠펠트야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)에 의한 치매, 알콜 중독에 의한 치매, 외상에 의한 치매, 파킨슨병의 후유증으로 인한 치매 등 다양한 원인에 기인한 치매를 포함하며, 특히 구체적으로는 건망증, 혈관성 치매 또는 알츠하이머성 치매일 수 있고, 보다 바람직하게는 건망증 또는 알츠하이머성 치매이다. 본 발명의 약학 조성물은 스코폴라민(scopolamine)으로 유도된 기억력 손상 동물 모델에서, 학습증진, 공간지각 능력, 기억력 및 집중력을 높은 수준으로 향상시키는 효과를 나타내고, 뇌 내의 아세틸콜린분해효소의 활성을 억제하는 것으로 확인되었다.
본 발명의 약학(pharmaceutical) 조성물에 포함되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 100.0 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 필요에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 집중력 향상 및 인지기능장애 질환 치료 효과를 가진 다른 활성 성분을 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 동결 건조제, 좌제 등의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 담체, 부형제, 희석제 등을 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 활성 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 있다. 비수성 용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등의 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류, 연령, 성별, 체중, 질병의 종류, 질병의 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 약물의 형태, 투여 경로, 투여 기간, 배출 비율, 동시 사용되는 약물, 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 다른 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소들을 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명 화합물의 바람직한 투여량은, 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 하루 1회 내지 수 회 분할하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 체중 60 kg인 성인 1일 1 mg 내지 1 g의 용량, 바람직하게는 30 mg 내지 120 mg의 용량으로 1회 내지 수 회 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 없으므로 예방 또는 치료 목적으로 장기간 복용할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 모든 개체에 적용될 수 있다. 이러한 개체의 예는, 인간 뿐만 아니라, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 포유류 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하며, 집중력, 기억력 및 학습능력을 향상시키고, 건망증과 같은 인지기능 장애를 예방 및 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
즉, 본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 건강기능식품 조성물에 포함시켜, 대상 개체의 집중력, 기억력 및 학습능력을 향상시키고, 건망증과 같은 인지기능 장애를 예방 또는 개선할 수 있다. 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물 및 인지기능 장애에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 본 발명의 화합물을 건강기능식품 조성물에 포함시킬 경우, 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에, 본 발명의 화합물은 원료 100 중량부에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 15 중량부, 보다 바람직하게는 0.02 내지 10 중량부, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1 중량부의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 필요에 따라 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적으로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물용 사료를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는, 통상의 감미제, 향미제, 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04 g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03 g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 인지기능 장애 질환의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 즉, 본 발명의 화합물을 인지기능 장애 질환의 의심 개체에 투여함으로써, 인지기능 장애 질환을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명에서 상기 인지기능 장애 질환의 의심 개체는 인지기능 장애 질환을 가지고 있거나, 발병 가능성이 있는 개체를 의미한다. 본 발명의 치료 방법에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 종류, 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 투여량 및 인지기능 장애 질환에 대하여는 상술한 바와 같다. 본 발명에서 용어 "투여"는 적절한 방법으로 인지기능 장애 질환의 의심 개체에 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로일 수 있으며, 예를 들면, 경구 투여, 복강 내 투여, 경피 투여(국소 도포 등), 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여, 강 내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여, 뇌혈관 내 (intra- cerebroventricular) 주사 등의 방법이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 집중력, 기억력 및 학습능력을 향상시키고, 인지기능 장애 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 본 발명의 조성물에 의해 인지기능 장애 질환 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "개선"은 본 발명의 조성물을 이용하여 인지기능 장애 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(EC-18)의 기억 및 학습 능력 향상 또는 치매 치료 효능을 확인하기 위하여, 스코폴라민에 의해 유도된 기억력 감퇴 모델을 이용하여 실험을 수행하였다. 실험 모델로서, 약 25 g 내지 30 g의 6주령 ICR계 마우스((주) 오리엔트, 한국)를 물과 사료를 자유롭게 섭취하도록 하면서 온도 약 23 ± 2 ℃, 습도 약 55 ± 10% 및 명암 주기가 12시간인 환경에서 5일간 적응시켜 사육한 후 사용하였다. 모든 실험 결과는 ANOVA (one-way analysis of variance)를 이용하여 통계 처리하였고, 유의성이 인정될 경우 Student-Newman- Keuls Test를 사용하여 p < 0.05 수준 이하에서 유의성 검정을 실시하였다.
실험예 1: 수동회피실험(passive avoidance test)
제1 공간 및 제2 공간의 두 개의 공간으로 분획되며, 두 공간 사이에 길로틴 형태의 출입구가 형성되어, 상기 출입구를 통해 제1 공간 및 제2 공간이 연결되어 있는 수동회피반응 측정 장치를 준비하였다. 제1 공간은 조명을 사용하여 밝게 유지하고, 제2 공간은 어둡게 유지하였으며, 어둡게 유지되는 제2 공간의 바닥에는 격자를 설치하여, 실험 동물이 어두운 공간으로 이동하면, 바닥의 격자를 통해 0.5 mA의 전기 충격이 3초 동안 흐르도록 하였다.
마우스들을 EC-18이 투여될 약물투여군(실험군) 1 내지 3 및 대조군 1 내지 3의 6개 군(한 군당 10마리)으로 준비하였다. EC-18을 10% 트윈 80(Polyoxyethylene sorbitan monooleate: Sigma, U.S.A.)에 용해시킨 후, 약물투여군 1 내지 3에 대하여, 1, 3, 및 10 mg/Kg의 용량으로 각각 투여하였다. 한편, 대조군 3에는 도네페질을 5 mg/Kg의 용량으로 투여하였고, 대조군 1 및 2에는 10% 트윈 80을 각각 0.15 mL 투여하였다. 약 1시간 경과 후, 증류수에 용해시킨 스코폴라민을 1 mg/Kg의 용량으로 약물투여군 1 내지 3, 대조군 2 및 대조군 3에 복강 투여(Ebert, U. et al., Eur. J. Clin. Invest., 28, pp944-949, 1998)하고 대조군 1에는 0.9%의 생리 식염수(saline 용액)를 복강 투여하였다.
30분 경과 후, 약물투여군 1 내지 3 및 대조군 1 내지 3에 대하여 수동회피반응 측정 장치에 대한 학습을 수행하였다. 구체적으로 마우스들을 밝게 유지되는 제1 공간에 위치시킨 후, 약 10초의 탐색시간이 경과한 후에, 길로틴 형태의 출입구를 개방하여 마우스들이 어둡게 유지되는 제2 공간으로 이동하는 시간(latency time, 지연시간)을 측정하였다. 길로틴 형태의 출입구 개방 후, 60초가 경과할 때까지 어둡게 유지되는 제2 공간으로 이동하지 않은 마우스는 실험에서 제외하였다. 학습이 끝나고 24시간 후에, 약물투여군 1 내지 3 및 대조군 1 내지 3 각각에 대하여 본 실험을 시행하였다. 각 군의 마우스들이 10초의 탐색시간 후, 길로틴문이 열리고 어두운 쪽으로 4발이 모두 들어가는데 소요되는 시간(latency time: 지연 시간)을 300초까지 측정하였다. 소요되는 시간이 길수록 수동회피의 학습과 기억이 좋음을 나타낸다. 학습 시 및 본 실험에서 각 군의 마우스들의 평균 지연시간을 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.
| 실험군 | 학습(초) | 본 실험(초) |
| 약물투여군 1 (1 mg/kg) | 32.80 ± 5.08 | 161.90 ± 40.38 |
| 약물투여군 2 (3 mg/kg) | 32.90 ± 3.37 | 183.90 ± 23.49 |
| 약물투여군 3 (10 mg/kg) | 27.67 ± 3.52 | 196.00 ± 32.61 |
| 대조군 1 (Control) | 23.78 ± 2.86 | 283.70 ± 13.30 |
| 대조군 2 (Scopolamine) | 33.20 ± 4.54 | 51.33 ± 7.91 |
| 대조군 3 (Donepezil) | 23.89 ± 3.71 | 188.20 ± 24.10 |
상기 표 1 및 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, EC-18을 투여한 약물투여군 3은, 스코폴라민을 투여한 대조군 2에 비하여, 제2 공간으로 이동하는 시간인 지연시간이 현저하게 증가하였다. 특히, 약물대조군 3의 경우, 도네페질을 투여한 대조군 3과 거의 유사한 정도로서, 스코폴라민 투여에 의한 기억력 감퇴 마우스의 기억력 및 학습능력이 향상됨을 알 수 있다.
실험예 2: Y-자 미로 실험(Y-maze task)
Y-형의 3개의 가지를 가지고 있으며, 각 가지의 길이는 42 cm, 폭은 3 cm, 높이는 12 cm이고, 각 가지가 이루는 각도는 120도이며, 검정색의 폴리비닐수지로 이루어진 Y-미로를 준비하였다.
마우스들을 EC-18이 투여될 약물투여군 1 내지 3 및 대조군 1 내지 3의 6개 군(한 군당 10마리)으로 준비하였다. EC-18을 10% 트윈 80(Polyoxyethylene sorbitan monooleate: Sigma, U.S.A.)에 용해시킨 후, 약물투여군 1 내지 3에 대하여, 1, 3, 및 10 mg/Kg의 용량으로 각각 투여하였다. 한편, 대조군 3에는 도네페질을 5 mg/Kg의 용량으로 투여하였고, 대조군 1 및 2에는 10% 트윈 80을 각각 0.15 mL 투여하였다. 약 30분 경과 후, 증류수에 용해시킨 스코폴라민을 1 mg/Kg의 용량으로 약물투여군 1 내지 3, 대조군 2 및 대조군 3에 복강 투여(Ebert, U. et al., Eur. J. Clin. Invest., 28, pp944-949, 1998)하고 대조군 1에는 0.9%의 생리 식염수(saline 용액)를 복강 투여하였다.
30분 경과 후, 약물투여군(실험군) 1 내지 3 및 대조군 1 내지 3에 대하여, 각각 A, B, C로 구분된 Y-미로 3개 중 한쪽 가지에 마우스를 조심스럽게 놓고 8 분 동안 자유롭게 움직이게 한 다음, 마우스가 들어간 가지를 기록하였다. 이 때 꼬리까지 완전히 들어갔을 경우에 한하여 실험동물이 들어간 가지로 기록하였으며, 갔던 가지에 다시 들어간 경우에도 기록하였다. 세 개의 다른 가지에 차례로 들어간 경우, 1점(실제 변경, actual alternation)씩 부여하였다. 변경 행동력(alternation behavior)은 3개의 가지 모두에 차례로 들어가는 것으로 정의되며, 하기 수학식 1에 의해 %로 환산하였고(Sarter, M. et al., Psychopharmacology, 94, pp491-495, 1998, 여기서, 최고변경 = 총 입장횟수 - 2), 환산된 변경 행동력을 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다.
[수학식 1]
| 실험군 | 변경행동력(%) |
| 약물투여군 1 (1 mg/kg) | 52.88 ± 2.68 |
| 약물투여군 2 (3 mg/kg) | 55.60 ± 3.21 |
| 약물투여군 3 (10 mg/kg) | 58.95 ± 2.06 |
| 대조군 1(Control) | 63.91 ± 1.49 |
| 대조군 2 (Scopolamine) | 47.48 ± 3.15 |
| 대조군 3 (Donepezil) | 59.85 ± 2.03 |
표 2 및 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, EC-18을 투여한 약물투여군 3은 스코폴라민만을 투여한 대조군 2에 비하여 통계적으로 유의성있게 변경행동력이 증가하였으며, 도네페질을 투여한 대조군 3과 유사한 정도의 변경행동력을 나타내었다.
실험예 3: 수중 미로 실험(Morris water maze task)
지름 90 cm, 높이 45 cm의 원형풀의 4분면에 각각 다른 그림을 표시하여 수중미로를 준비하였다. 원형풀에 30 cm 깊이로 물을 채우고, 검은 도료를 이용해 물속이 보이지 않게 하였으며, 물 속에 실험동물이 탈출할 수 있는 플랫폼을 29 cm의 높이로 설치하였다. 실험의 과정은 다음과 같다.
1일: 플랫폼 없이 60초 동안 수영 훈련을 시킨 후, 원형 풀에서 동물을 제거한다. 이때 총 시험시간은 2분으로 한다.
2~4일: 4영역 중 한 영역의 가운데에 플랫폼을 설치한 후, 동물을 원형풀에 넣고 플랫폼을 찾아 물에서 도망친 후 플랫폼에 10초간 머물면 원형 풀에서 동물을 제거한다. 이를 하루에 일정한 시간 간격을 두고 2회 반복하여 실험을 진행하되, 1분 동안 플랫폼을 찾지 못해 물에서 도망치지 못하면 동물을 원형 풀에서 제거하기 전 인위적으로 10초가 플랫폼에 머물도록 한 후 원형풀에서 동물을 제거한다. 이 기간 동안 플랫폼은 고정된 장소에 위치시킨다.
5일: 플랫폼을 제거하고 120초 동안 자유롭게 수영을 시켜 플랫폼을 찾는 행위를 관찰하며 플랫폼이 있었던 지역에 머문 시간을 기록한다.
마우스들을 EC-18이 투여될 약물투여군 및 대조군 1 내지 3의 4개 군(한 군당 10마리)으로 준비하였다. EC-18을 10% 트윈 80에 용해시킨 후, 약물투여군에 대하여, 1 mg/Kg의 용량으로 투여하였다. 한편, 대조군 3에는 도네페질을 5 mg/Kg의 용량으로 투여하였고, 대조군 1 및 2에는 10% 트윈 80을 각각 0.15 mL 투여하였다. 약 30분 경과 후, 증류수에 용해시킨 스코폴라민을 1 mg/Kg의 용량으로 약물투여군, 대조군 2 및 대조군 3에 복강 투여하고 대조군 1에는 0.9%의 생리 식염수(saline 용액)를 복강 투여하였다. 이러한 약물 투여는 훈련기간 동안 매일 수행되었으나, 본 실험 때는 수행되지 아니하였다.
스코폴라민으로 유도된 건망증 동물 모델에 대한 모리스 수중 미로 실험을 실시하여, 그 결과를 도 3 및 4에 나타내었다. 각 그룹은 10마리의 생쥐를 사용하였다. 모든 실험에서, 대조군 1에 비해 스코폴라민만 투여한 그룹(대조군 2)의 플랫폼까지 걸린 시간이 유의성 있게 증가하므로, 기억력 감퇴 모델이 제작되었음을 알 수 있었다. 도 3에서 나타낸 바와 같이, 훈련 실험에서 스코폴라민만 투여한 그룹(대조군 2)의 플랫폼까지 걸린 시간이 3일과 4일차에 각각 55.44 ㅁ 2.14 초, 46.85 ㅁ 4.56 초인데 반해, EC-18 10 mg/kg 투여군에서는 각각 33.75 ㅁ 5.62 초 및 29.60 ㅁ 2.01 초로 유의성 있게 감소하였다. 또한 도 4에 나타낸 바와 같이, 5일차 탐침 실험에서는 스코폴라민만 투여한 그룹(대조군 2)에서는 플랫폼이 있던 사분면의 머무르는 시간이 13.24 ㅁ 1.40 초인데 반해 EC-18 투여군에서는 19.04 ㅁ 0.80 초로 유의성 있게 증가하였다. 이로부터 EC-18이 치매와 같은 인지기능장애 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 알 수 있다.
실험예 4: 체내 아세틸콜린분해효소 억제 활성 시험
EC-18에 대한 아세틸콜린분해효소의 활성을 평가하기 위하여 Ellman의 방법을 이용하였다. 마우스들을 EC-18이 투여될 약물투여군 및 대조군 1 및 2의 3개 군(한 군당 4마리)으로 준비하였다. EC-18을 10% 트윈 80에 용해시킨 후, 약물투여군에 대하여, 1 mg/Kg의 용량으로 투여하였다. 한편, 대조군 1에는 10% 트윈 80을 0.15 mL 투여하였고, 대조군 2에는 도네페질을 5 mg/Kg의 용량으로 투여하였다. 약 1시간 경과 후, 실험 동물의 뇌를 적출하여 세포분쇄(homogenation)한 뒤, 세포분쇄액을 1,000 rpm에서 10분간 원심분리한 후, 상층액에 대하여 효소 활성 평가시험을 실시하였다.
뇌 내의 아세틸콜린분해효소의 활성을 평가하기 위하여, 상온에서 반응액(140 μl의 sodium phosphate buffer (pH 8.0), 40 μl의 뇌 시험용액, 10 μl의 DTNB(dithiol nitrobenzoic acid), 10 μl의 acetylcholine iodide)을 10분간 반응 시킨 후, 반응 정지 시약인 neostigmine을 이용하여 반응을 중지시켰다. 반응액을 96 well에 옮긴 후, 412 nm의 발색단에서 microplate spectrophotometer (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)을 이용하여 확인하였으며, 반응값을 식으로 계산하여 대조군 대비 효소활성도를 단위 질량당 단백질량으로 평가하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에 나타낸 바와 같이, EC-18 투여 시, 뇌 내의 아세틸콜린분해효소의 활성이 대조군 대비 83.99 ± 1.66 %인 것을 확인하였다. 또한, 아세틸콜린분해효소의 강력한 억제제로 알려져 있는 도네페질의 경우, 뇌 내의 아세틸콜린분해효소의 활성이 대조군 대비 58.55 ± 4.98 %하였다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물,
[화학식 1]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다. - 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 팔미토일, 올레오일, 리놀레오일, 리놀레노일, 스테아로일, 미리스토일, 및 아라키도노일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것인, 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 2]
- 제1항에 있어서, 상기 인지기능 장애 질환은 건망증, 경증 인지 장애(mild cognitive impairment), 알츠하이머성 치매(alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular disease), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 이마관자엽 변성 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy)에 의한 치매, 피질기저 퇴행(corticobasal degeneration)에 의한 치매, 정상 뇌압 수두증(normal pressure hydrocephalus)에 의한 치매, 크로이츠펠트야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)에 의한 치매, 알콜 중독에 의한 치매, 외상에 의한 치매 및 파킨슨병의 후유증으로 인한 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지기능 장애 질환은 건망증, 혈관성 치매 및 알츠하이머성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 뇌 내의 아세틸콜린분해효소의 활성을 억제하는 것인, 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하며, 집중력, 기억력 및 학습능력을 향상시키고, 인지기능 장애를 예방 및 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물,
[화학식 1]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물을 인지기능 장애 질환의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지기능 장애의 예방 또는 치료 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 투여량은 하루 0.001 내지 1000 mg/kg인 것인, 인지기능 장애의 예방 또는 치료 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160071869A KR20170139380A (ko) | 2016-06-09 | 2016-06-09 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 집중력 향상 또는 인지기능 장애 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020160071869A KR20170139380A (ko) | 2016-06-09 | 2016-06-09 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 집중력 향상 또는 인지기능 장애 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020160071869A KR20170139380A (ko) | 2016-06-09 | 2016-06-09 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 집중력 향상 또는 인지기능 장애 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20170139380A (ko) |
-
2016
- 2016-06-09 KR KR1020160071869A patent/KR20170139380A/ko not_active Application Discontinuation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E601 | Decision to refuse application |