RU2576032C2 - Соединения, композиции и способы защиты здоровья головного мозга при нейродегенеративных расстройствах - Google Patents
Соединения, композиции и способы защиты здоровья головного мозга при нейродегенеративных расстройствах Download PDFInfo
- Publication number
- RU2576032C2 RU2576032C2 RU2012106214/15A RU2012106214A RU2576032C2 RU 2576032 C2 RU2576032 C2 RU 2576032C2 RU 2012106214/15 A RU2012106214/15 A RU 2012106214/15A RU 2012106214 A RU2012106214 A RU 2012106214A RU 2576032 C2 RU2576032 C2 RU 2576032C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- present
- compound
- compounds
- extract
- disease
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 262
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 153
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 182
- 230000036541 health Effects 0.000 title description 7
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229920000241 Punicalagin Polymers 0.000 claims abstract description 11
- ZJVUMAFASBFUBG-OGJBWQGYSA-N punicalagin Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)O[C@H]2[C@@H]1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C11)O)OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(OC3=O)C4=C2C(=O)OC2=C4C3=C1C(O)=C2O ZJVUMAFASBFUBG-OGJBWQGYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- LMIBIMUSUFYFJN-RSVYENFWSA-N punicalagin Natural products O[C@@H]1O[C@@H]2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)cc5OC(=O)c6c(c(O)c(O)c7OC(=O)c4c5c67)c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)O[C@H]2[C@@H]9OC(=O)c%10cc(O)c(O)c(O)c%10c%11c(O)c(O)c(O)cc%11C(=O)O[C@@H]19 LMIBIMUSUFYFJN-RSVYENFWSA-N 0.000 claims abstract description 11
- ZRKSVMFLACVUIU-UHFFFAOYSA-N punicalagin isomer Natural products OC1=C(O)C(=C2C3=4)OC(=O)C=4C4=C(O)C(O)=C3OC(=O)C2=C1C1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(=O)OC1C2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(O)OC1COC(=O)C1=CC4=C(O)C(O)=C1O ZRKSVMFLACVUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- SSIRGMIVWUBXFB-UHFFFAOYSA-N punicalin Natural products OC1OC2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c5OC(=O)c6c(c(O)c(O)c7OC(=O)c4c5c67)c8cc(C(=O)OC2C(O)C1O)c(O)c(O)c8O SSIRGMIVWUBXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920000864 Punicalin Polymers 0.000 claims abstract description 8
- IQHIEHIKNWLKFB-ITTSEVFZSA-N pumcalin Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C11)O)O)OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(OC3=O)C4=C2C(=O)OC2=C4C3=C1C(O)=C2O IQHIEHIKNWLKFB-ITTSEVFZSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 57
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 39
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 16
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 14
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 169
- -1 Pedunculagine Natural products 0.000 description 118
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 83
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 66
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 52
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 50
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 50
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 41
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 41
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 39
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 34
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 26
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 22
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 21
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 21
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 15
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 14
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 10
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 10
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 10
- 238000012549 training Methods 0.000 description 10
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 9
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 9
- 229930190246 Tellimagrandin Natural products 0.000 description 9
- XUZYVFYOPRXTRB-UHFFFAOYSA-N Tellimagrandin I Natural products OC1COC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)OC1C(C(OC(=O)C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)C=O)OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XUZYVFYOPRXTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 9
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 9
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 9
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 9
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 9
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 9
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical group O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 8
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 8
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 8
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 7
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229940109529 pomegranate extract Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 6
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 6
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 6
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 6
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 6
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 6
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc oxide Inorganic materials [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 5
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 5
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 5
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 5
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 229920002786 Corilagin Polymers 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- IYMHVUYNBVWXKH-ZITZVVOASA-N Pedunculagin Chemical compound C([C@H]1OC2O)OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)O[C@H]1[C@H]1[C@H]2OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)O1 IYMHVUYNBVWXKH-ZITZVVOASA-N 0.000 description 4
- 229920000158 Pedunculagin Polymers 0.000 description 4
- HVXQPVRDPFKKHP-UHFFFAOYSA-N Pedunculagin Natural products OC1C2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)cc4C(=O)OC(O2)C5OC(=O)c6cc(O)c(O)c(O)c6c7c(O)c(O)c(O)cc7C(=O)OC15 HVXQPVRDPFKKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 4
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005198 alkynylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000036995 brain health Effects 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- TUSDEZXZIZRFGC-XIGLUPEJSA-N corilagin Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H]2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC[C@@H](O1)[C@H]2O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-XIGLUPEJSA-N 0.000 description 4
- CPWYQGWOJMNXGJ-UHFFFAOYSA-N corilagin Natural products OC1C2COC(=O)c3c(O)c(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)c(O)c4C(=O)OC1C(O)C(OC(=O)c5cc(O)c(O)c(O)c5)O2 CPWYQGWOJMNXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 4
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- IYMHVUYNBVWXKH-UHFFFAOYSA-N pedunculagin I isomer Natural products OC1OC2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C2C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1C1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(=O)O2 IYMHVUYNBVWXKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 4
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 4
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 4
- NTBYIQWZAVDRHA-KCDKBNATSA-N (2s,3s,4r,5s)-2-amino-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C=O NTBYIQWZAVDRHA-KCDKBNATSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 3
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 3
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 3
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 3
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 3
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 235000015489 Emblica officinalis Nutrition 0.000 description 3
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 3
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 3
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 3
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 240000009120 Phyllanthus emblica Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N Robinobiose Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O1 OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N 0.000 description 3
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGAJKWZVPNVCIO-UHFFFAOYSA-N Terminalin Chemical compound O1C(=O)C(C2=3)=C(C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)O4)C4=C(O)C=3OC(=O)C3=C2C1=C(O)C(OC1=O)=C3C2=C1C=C(O)C(O)=C2O UGAJKWZVPNVCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 3
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 3
- 244000078534 Vaccinium myrtillus Species 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 208000016463 Wild type ABeta2M amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 3
- 229920001968 ellagitannin Polymers 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- UQPHVQVXLPRNCX-UHFFFAOYSA-N erythrulose Chemical compound OCC(O)C(=O)CO UQPHVQVXLPRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 3
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 3
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 150000002671 lyxoses Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- OVVGHDNPYGTYIT-BNXXONSGSA-N rutinose Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 OVVGHDNPYGTYIT-BNXXONSGSA-N 0.000 description 3
- 235000014438 salad dressings Nutrition 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 3
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 3
- 235000011496 sports drink Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 3
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003474 tagatoses Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003480 taloses Chemical class 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 3
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 2
- DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N (2r)-2-methyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCYTSHIQNPJIC-QURGRASLSA-N 1-[(e)-2-bromo-1,2-diphenylethenyl]-4-ethylbenzene Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Br)C1=CC=CC=C1 OQCYTSHIQNPJIC-QURGRASLSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-naphthalen-2-ylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3O)=CC=C21 PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 2
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006974 Aβ toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 2
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 2
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical compound [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 2
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 2
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006990 Pimenta dioica Nutrition 0.000 description 2
- 240000008474 Pimenta dioica Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 2
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000001522 Terminalia chebula Species 0.000 description 2
- QTNGLMWAVBOBLJ-UHFFFAOYSA-N Terminaline Natural products C1CC2C(O)C(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)N(C)C)C1(C)CC2 QTNGLMWAVBOBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 2
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 2
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 2
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 2
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 2
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 2
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 2
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 description 2
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 2
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 2
- 229940108925 copper gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 2
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 2
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 2
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 235000015897 energy drink Nutrition 0.000 description 2
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000005679 goldenseal Nutrition 0.000 description 2
- FFNTWLBZRJZJEJ-UHFFFAOYSA-N granatin B Natural products C=1C(=O)C(O)(O)C2(O)OC3=C(O)C(O)=CC(C(OC4C5OC(=O)C6=CC(O)=C(O)C(O)=C6C6=C(O)C(O)=C(O)C=C6C(=O)OCC4O4)=O)=C3C2C=1C(=O)OC5C4OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FFNTWLBZRJZJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K iron(3+) phosphate Chemical compound [Fe+3].[O-]P([O-])([O-])=O WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 2
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 2
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020772 multivitamin supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005151 nonafluorobutanesulfonyl group Chemical group FC(C(C(S(=O)(=O)*)(F)F)(F)F)(C(F)(F)F)F 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 2
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 235000021485 packed food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 2
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 2
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 2
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 2
- 235000021057 semi-liquid food Nutrition 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 2
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 2
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011655 sodium selenate Substances 0.000 description 2
- 235000018716 sodium selenate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001881 sodium selenate Drugs 0.000 description 2
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 2
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 2
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 2
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 2
- 229930183689 terminalin Natural products 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004860 thiamine mononitrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019191 thiamine mononitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011748 thiamine mononitrate Substances 0.000 description 2
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 2
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 2
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 2
- 229960004747 ubidecarenone Drugs 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005859 (C1-C6)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005845 (C2-C12)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000005860 1-((C1-C6)alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005851 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005849 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLKPGABURWSBO-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-indol-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=N2)C=1NC2=CC=CC=C2C=1 INLKPGABURWSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFUSDJMZWQVQSF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-pregnan-20-one Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 0.000 description 1
- KJDSORYAHBAGPP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-diaminophenyl)benzene-1,2-diamine;hydron;tetrachloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 KJDSORYAHBAGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024667 ABeta amyloidosis, Dutch type Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidoses Diseases 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 240000004178 Anthoxanthum odoratum Species 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000000724 Berberis vulgaris Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000741929 Caenorhabditis elegans Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005947 Carney Complex Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000247747 Coptis groenlandica Species 0.000 description 1
- 235000002991 Coptis groenlandica Nutrition 0.000 description 1
- 241000759833 Cornus officinalis Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 1
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271562 Dromaius Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241001523357 Euscaphis japonica Species 0.000 description 1
- 244000207620 Euterpe oleracea Species 0.000 description 1
- 235000012601 Euterpe oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 1
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 1
- 235000009709 Geum japonicum Nutrition 0.000 description 1
- 241001618015 Geum japonicum Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000067 Granatin A Polymers 0.000 description 1
- FFNTWLBZRJZJEJ-PYGBXMOSSA-N Granatin B Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2OC(=O)C=3C4C5=C(C(O[C@H]6[C@@H]2OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)OC[C@H]6O1)=O)C=C(C(=C5OC4(O)C(O)(O)C(=O)C=3)O)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FFNTWLBZRJZJEJ-PYGBXMOSSA-N 0.000 description 1
- 229920002273 Granatin B Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241001090156 Huperzia serrata Species 0.000 description 1
- 241000735429 Hydrastis Species 0.000 description 1
- 241000735432 Hydrastis canadensis Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 125000005855 N,N-di(C1-C2)alkylcarbamoyl-(C1-C2)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005850 N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000029955 Nervous System Heredodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 125000005861 N—(C1-C6)alkoxycarbonylaminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241001537211 Perna canaliculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 108010059820 Polygalacturonase Proteins 0.000 description 1
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007584 Prealbumin Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 229920000319 Punigluconin Polymers 0.000 description 1
- MTFGSHWJTZMFBZ-UHFFFAOYSA-N Punigluconin Natural products OC(C(OC(=O)c1cc(O)c(O)c(O)c1)C(=O)O)C2OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)cc4C(=O)OCC2O MTFGSHWJTZMFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001092459 Rubus Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000018735 Sambucus canadensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000151637 Sambucus canadensis Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- 239000004283 Sodium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 244000277583 Terminalia catappa Species 0.000 description 1
- 235000011517 Terminalia chebula Nutrition 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000359 Triticum dicoccon Species 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 241000863486 Vinca minor Species 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 241000736816 Xanthorhiza Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000003650 acai Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 230000007172 age related pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940100609 all-trans-retinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N amlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- CBMYJHIOYJEBSB-CAHXEBCQSA-N androstane-3,17-diol Chemical class C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 CBMYJHIOYJEBSB-CAHXEBCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001896 anti-amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 229940002010 banana extract Drugs 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000007123 blue elder Nutrition 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 108010033929 calcium caseinate Proteins 0.000 description 1
- 239000001201 calcium disodium ethylene diamine tetra-acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011188 calcium disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000005854 carbamoyl-(C1-C2)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 239000010627 cedar oil Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004098 cellular respiration Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021019 cranberries Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003999 cyclitols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019543 dairy drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDZITIZNRJXHF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PEDZITIZNRJXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005852 di-N,N—(C1-C2)alkylamino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 1
- 235000007124 elderberry Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007402 eltanolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008995 european elder Nutrition 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 108010093305 exopolygalacturonase Proteins 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 201000007891 familial visceral amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000013069 gamma-Crystallins Human genes 0.000 description 1
- 108010079934 gamma-Crystallins Proteins 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- GSZXURISMHFXFN-UHFFFAOYSA-N granatin A Natural products OC1C2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC5(O)C(C(=CC(=O)C5(O)O)C(=O)OC1C6OC2COC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)O6)c34 GSZXURISMHFXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEAQEKRAXFQCBO-UHFFFAOYSA-N granatin a Chemical compound O1C(C(C2O)OC(=O)C3=CC(O)=C4O)COC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C5=C(O)C(O)=C(O)C=C5C(=O)C1C2OC(=O)C1=CC(=O)C2(O)OC4=C3C1C2(O)O BEAQEKRAXFQCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002532 grape seed extract Nutrition 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 125000005203 haloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 125000005367 heteroarylalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010057 immune-inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930013397 isoquinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002650 laminated plastic Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960003543 magnesium pidolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- JQAACYUZYRBHGG-QHTZZOMLSA-L magnesium;(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1.[O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 JQAACYUZYRBHGG-QHTZZOMLSA-L 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013575 mashed potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008268 mayonnaise Substances 0.000 description 1
- 235000010746 mayonnaise Nutrition 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013384 milk substitute Nutrition 0.000 description 1
- 235000020166 milkshake Nutrition 0.000 description 1
- 229940105902 mint extract Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005858 morpholino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000017802 other dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006919 peptide aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- 229940013712 pineapple extract Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229930185563 punicacortein Natural products 0.000 description 1
- KZEYIYXACMUTRM-WIMKJKQSSA-N punigluconin Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)OC[C@H]1O)[C@@H](OC(=O)C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 KZEYIYXACMUTRM-WIMKJKQSSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M sodium sorbate Chemical compound [Na+].C\C=C\C=C\C([O-])=O LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 235000019250 sodium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000005888 tetrahydroindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000021404 traditional food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000010330 visuo-spatial memory Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 208000027121 wild type ATTR amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000008924 yoghurt drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005863 α-amino(C1-C4)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005853 β-dimethylaminoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/111—Aromatic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Botany (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение раскрывает способ лечения или предотвращения заболевания или болезненного состояния, выбранного из группы, состоящей из когнитивных расстройств, нейродегенеративных расстройств, связанных с амилоидозом состояний и болезни Альцгеймера, включающий этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из Пуникалина (Punicalin) и Пуникалагина (Punicalagin). Изобретение эффективно в лечении или предотвращении когнитивных расстройств и нейродегенеративных расстройств, связанных с амилоидозом состояний и болезни Альцгеймера. 16 з.п. ф-лы, 31 ил., 6 пр.
Description
РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США 61/228374, поданной 24 июля 2009 года, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Нейродегенеративные расстройства и вопросы здоровья головного мозга принадлежат к числу основных назревающих проблем в области здравоохранения, с которыми сталкивается наше стареющее общество. Болезнь Альцгеймера (БА), безусловно, представляет собой наиболее распространенное из нейродегенеративных расстройств. Известно, что некоторые возрастные патологии, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС), имеют некоторую схожесть по своей патофизиологии с болезнью Альцгеймера, включая нарушенную укладку (фолдинг) белка и окислительный стресс. Sayre, L.M., G.Perry, et al. (2008). "Oxidative stress and neurotoxicity." Chem Res Toxicol 21(1): 172-88.
Помимо селективной дегенерации нейронов, патология при БА характеризуется наличием двух ключевых видов поражений головного мозга: внеклеточных сенильных бляшек (SP) и внутринейронных нейрофибриллярных клубков (NFT). SP содержат β-амилоидные пептиды (Аβ), главным образом Аβ (1-42); тогда как NFT в основном состоят из ассоциированного с микротрубочками белка Tau в форме парных спиральных филаментов. Патофизиология БА также характеризуется повышенным образованием растворимых пептидов бета-амилоида - пептидов Аβ (1-40) и Аβ (1-42). Некоторые недавние исследования показывают, что токсичность нейронов и нарушенная синаптическая передача могут являться следствием повышенного образования растворимых олигомеров Аβ.
Существует потребность в соединениях и композициях, которые лечат нейродегенеративные расстройства и/или улучшают здоровье головного мозга. В идеальном варианте указанные соединения должны обладать хорошими фармацевтическими свойствами, такими как растворимость, биодоступность и/или малое число побочных эффектов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Некоторые аспекты настоящего изобретения относятся к соединениям, экстрактам и композициям на их основе, а также способам их применения для лечения нейродегенеративных расстройств и/или улучшения здоровья головного мозга. В некоторых вариантах реализации указанные соединения представляют собой флавоноиды граната. В некоторых вариантах реализации указанные соединения, экстракты и/или композиции можно применять для лечения, контроля или предупреждения заболевания или состояния, связанного с повреждением, индуцированным образованием фибрилл или повышенным риском образования фибрилл.
В соответствии с одним из аспектов, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение или экстракт согласно настоящему изобретению, такой как фармацевтическая композиция, нутрицевтический состав, медицинский продукт питания (также известный как диетический продукт питания для специальных медицинских целей), функциональный продукт питания, добавка к продукту питания или диетическая добавка (также известная как фитомедицинский продукт), содержащая одно или более антиагрегационных соединений согласно настоящему изобретению. Указанные композиции также могут содержать дополнительный терапевтический агент или могут быть введены в комбинации с другим терапевтическим соединением. Другие аспекты настоящего изобретения относятся к упакованным продуктам, содержащим указанные композиции и этикетку и/или инструкции по применению для предупреждения агрегации у пациента группы риска, для лечения заболевания или состояния, связанного с повреждением головного мозга, связанным с типичными возрастными заболеваниями, и/или для предупреждения и/или контроля связанной с ним гибели клеток.
Дополнительные аспекты, варианты реализации и преимущества настоящего изобретения подробно рассмотрены ниже. Более того, приведенная выше информация и следующее подробное описание представляют собой лишь иллюстративные примеры различных аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения и предназначены для обеспечения общего представления или основы для понимания существа и характера заявленных аспектов и вариантов реализации. Прилагаемые фигуры включены для дополнительного понимания различных аспектов и вариантов реализации; они включены в настоящее описание и являются его частью. Указанные фигуры вместе с остальной частью описания служат для пояснения принципов и действия описанных и заявленных аспектов и вариантов реализации. Различные аспекты по меньшей мере одного из вариантов реализации рассмотрены ниже со ссылкой на прилагаемые фигуры. Указанные фигуры приведены для иллюстрации и объяснения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1 показаны выбранные соединения согласно настоящему изобретению.
На Фиг.2 показан спектр 1H ЯМР Пуникалагина (Punicalagin).
На Фиг.3 показан масс-спектр Пуникалагина.
На Фиг.4 показан спектр 1H ЯМР Пуникалина (Punicalin).
На Фиг.5 показан масс-спектр Пуникалина.
На Фиг.6 показан спектр 1H ЯМР Теллимаграндина (Tellimagrandin).
На Фиг.7 показан масс-спектр Теллимаграндина.
На Фиг.8 показан спектр 1Н ЯМР Соединения А.
На Фиг.9 показан масс-спектр Соединения А.
На Фиг.10 показан масс-спектр Педункулагина (Pedunculagin).
На Фиг.11 показаны результаты скрининговых анализов на предмет ингибирования агрегации с использованием Аβ25-35 и флуоресценции ThT с различными фракциями, выделенными с использованием разных растворителей для экстракции.
На Фиг.12 показаны молекулы, идентифицированные в экстрактах как биологически активные, а также их значения IC50 для ингибирования агрегации Аβ25-35.
На Фиг.13 показаны результаты с применением Пуникалина в анализах дозозависимой флуоресценции in vitro с использованием Аβ25-35.
На Фиг.14 показаны результаты с применением Педункулагина в анализах дозозависимой флуоресценции in vitro с использованием Аβ25-35.
На Фиг.15 показаны результаты с применением Пуникалагина в анализах дозозависимой флуоресценции in vitro с использованием Аβ25-35.
На Фиг.16 показаны результаты с применением Соединения А (3I) в анализах дозозависимой флуоресценции in vitro с использованием Аβ25-35.
На Фиг.17 показаны результаты с применением Теллимаграндина в анализах дозозависимой флуоресценции in vitro с использованием Аβ25-35.
На Фиг.18 показаны результаты с применением Корилагина (Corilagin) в анализах дозозависимой флуоресценции in vitro с использованием Аβ25-35.
На Фиг.19 показаны результаты анализов клеток PC12, демонстрирующие ингибирование токсичности нейронов, индуцируемой Аβ, с использованием фракции из кожуры граната, которая, как показано, содержит Пуникалагин (дозирование 500 мкг/мл).
На Фиг.20 показаны характеристики ВЭЖХ (254 нм) нескольких экстрактов граната согласно настоящему изобретению.
На Фиг.21 показан анализ индуцируемой β-амилоидом гибели клеток в клетках РС12.
На Фиг.22 показаны характеристики ВЭЖХ нескольких субфракций Экстракта 1767. Данные характеристики получали с помощью аналитической системы ВЭЖХ Varian, оснащенной детектором на диодной матрице (DAD) с использованием колонки 250 мм × 4,6 мм ⌀ - 0,5 мкм «XRS C18» Varian. Используемый растворитель и градиент показаны на Фиг.23.
На Фиг.23 показан растворитель и градиент, используемый для получения следов ВЭЖХ; и график, демонстрирующий биологическую активность субфракций 1767 в отношении выживаемости клеток РС12 при токсичности Аβ. Все субфракции анализировали при 30 мкг/мл. Субфракции 1767-2 и 1767-3 проявляют самую высокую активность; поскольку они также демонстрируют большие сходства характеристик ВЭЖХ, их объединяли для дальнейшего фракционирования и анализа.
На Фиг.24 показан результат теста водного лабиринта Морриса в конце 3-месячного периода лечения экстрактом граната 31008 в модели БА у мыши (введение, начиная через четыре месяца).
На Фиг.25 показаны результаты окрашивания срезов головного мозга мышей на предмет диффузных амилоидных бляшек в конце 3-месячного периода лечения экстрактом граната 31008 в модели БА у мыши (введение, начиная через четыре месяца).
На Фиг.26 показан результат теста водного лабиринта Морриса в конце 3-месячного периода лечения пуникалагином или экстрактом граната 31008 (в двух разных дозах, низкой и высокой), экстрактом 61109 и экстрактом 71109 в модели БА у мыши (введение, начиная через два месяца).
На Фиг.27 показаны результаты исследования социального узнавания у старых крыс (в котором экстракт представляет собой 31008).
На Фиг.28 показаны результаты обратного теста водного лабиринта Морриса у старых крыс (в котором экстракт представляет собой 31008 и дозировка составляет 30 мкг/мл).
На Фиг.29 показано Соединение А.
На Фиг.30 показана блок-схема, демонстрирующая выполняемую с помощью ультразвука последовательную экстракцию из кожуры граната различными растворителями, имеющими увеличивающуюся полярность; и характеристики ВЭЖХ полученных экстрактов. Данные характеристики получали с помощью аналитической системы ВЭЖХ Varian, оснащенной детектором на диодной матрице (DAD) с использованием дифенильной колонки 250 мм × 4,6 мм, ⌀ 0,5 мм «XRS pursuit». Используемый растворитель и градиент показаны на Фиг.31.
На Фиг.31 показан растворитель и градиент, используемый для получения следов ВЭЖХ; и график, демонстрирующий биологическую активность субфракций кожуры в отношении выживаемости клеток PC12 при токсичности Аβ. Все субфракции анализировали при 500 мкг/мл. Фракция 1776 обладает самой высокой активностью и очень интересными характеристиками ВЭЖХ, отличными от характеристик 1777 и 1778, основные пики которых похожи на Пуникалагин. Данные результат может указывать на то, что другое соединение, отличное от пуникалагина, может быть способно защищать клетки PC12 от индуцируемой Аβ токсичности. Следовательно, 1776 отбирали для дальнейшего фракционирования. Теллимаграндин идентифицировали во фракции экстракта 1776.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Некоторые аспекты настоящего изобретения относятся к соединениям (а также экстрактам и композициям, содержащим указанные соединения) и способам эффективного введения указанных соединений, экстрактов или композиций нуждающемуся в этом субъекту.
Амилоидоз
В некоторых вариантах реализации соединения ингибируют сворачивание белка, вызывающее агрегацию пептида Аβ (т.е. образование амилоидных бляшек).
Ряд неизлечимых связанных со старением или дегенеративных заболеваний связывают с общим и фундаментальным патогенным процессом неправильного сворачивания и агрегации белка или пептида, называемым «амилоидозом». Данные заболевания включают болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, и диабет II типа. Отложения амилоида, присутствующие при данных заболеваниях, состоят из конкретных пептидов, характерных для каждого из этих заболеваний, но независимо от их последовательности амилоидные фибриллы имеют характерную структуру β-складчатого слоя и общий путь агрегации. При каждом заболевании конкретный белок или пептид неправильно сворачивается, принимает структуру β-складчатого слоя и олигомеризуется с образованием растворимых промежуточных агрегатов на пути к образованию фибрилл, в конечном итоге образуя нерастворимые амилоидные волокна, бляшки или включения. Данные нерастворимые формы агрегированного белка или пептида превращаются за счет межмолекулярной ассоциации β-нитей в β-складчатые слои. Последние данные указывают на то, что растворимые амилоидные олигомеры могут являться основной причиной нейротоксичности.
Амилоидозы определяют как заболевания, при которых обычно растворимые белки накапливаются в различных тканях в виде нерастворимых отложений фибрилл, богатых структурой β-складчатого слоя и обладающих характерными свойствами связывания красителя. Несмотря на то, что конкретные полипептиды, составляющие указанные отложения, различны для каждого амилоидоза, у данных расстройств есть несколько общих ключевых признаков. Наиболее заметным из них является способность белков, которые высоко растворимы в биологических жидкостях, постепенно превращаться в нерастворимые волокнистые полимеры, обогащенные конформацией β-складчатого листа.
Кроме того, они склонны к образованию схожего молекулярного механизма (путем межмолекулярной ассоциации β-нитей с образованием расширенных β-складчатых слоев) и, таким образом, склонны иметь общую схожую молекулярную структуру и общую способность связывать определенные красители, такие как конго красный и Тиофлавин Т.
Данные заболевания и расстройства, которые в настоящем описании в общем называются «амилоидными заболеваниями», делятся на две основные категории: (а) заболевания, которые поражают головной мозг и другие отделы центральной нервной системы; и (b) заболевания, которые поражают другие органы или ткани по всему организму.
Примеры амилоидных заболеваний, которые подпадают под данные две категории, перечислены в следующих двух разделах; однако известны многие другие примеры редких наследственных амилоидных заболеваний, не включенные в настоящее описание, и дополнительные формы амилоидного заболевания, вероятно, будут открыты в будущем.
Нейродегенеративные заболевания, связанные с амилоидозом
Много разных нейродегенеративных заболеваний связано с неправильным сворачиванием и агрегацией конкретного белка или пептида в конкретной части головного мозга или другом участке центральной нервной системы в зависимости от конкретного заболевания. Далее следуют примеры указанных заболеваний.
Различные формы болезни Альцгеймера (БА), а также синдромом Дауна, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом (HCHWA, голландский тип), церебральная амилоидная ангиопатия и также возможно умеренное когнитивное нарушение, и другие формы деменции связаны с агрегацией пептида, состоящего из 40/42 остатков, называемого β-амилоидом, Аβ (1-40) или Аβ (1-42), который образует нерастворимые амилоидные волокна и бляшки в коре головного мозга, гиппокампе или другом участке головного мозга в зависимости от конкретного заболевания. Болезнь Альцгеймера также связана с образованием нейрофибриллярных клубков путем агрегации гиперфосфорилированного белка, называемого tau, что также происходит при лобно-височной деменции (болезнь Пика).
Болезнь Паркинсона (PD), деменция с тельцами Леви (DLB) и множественная системная атрофия (MSA) связаны с агрегацией белка, называемого α-синуклеином, которая приводит к образованию нерастворимых включений, называемых «тельцами Леви». Болезнь Хантингтона (HD), спинальная и бульбарная мышечная атрофия (SBMA, известная также как болезнь Кеннеди), дентаторубро-паллидолюисова атрофия (DRPLA), разные формы спинально-церебеллярной атаксии (SCA, типы 1, 2, 3, 6 и 7) и, возможно, некоторые другие наследственные нейродегенеративные заболевания связаны с агрегацией различных белков и пептидов, содержащих аномально протяженные повторы глутамина (расширенные участки полиглутамина). Болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE) у коров, скрепи у овец, куру, болезнь Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (GSS), фатальная семейная бессонница и, возможно, все другие формы трансмиссивной энцефалопатии связаны с самопроизвольно распространяющимся неправильным сворачиванием и агрегацией белков прионов.
Боковой амиотрофический склероз (БАС), а также возможно некоторые другие формы болезни двигательного нейрона (БДН) связаны с агрегацией белка, называемого супероксиддисмутазой.
Семейная британская деменция (СБД) и семейная датская деменция (СДД) соответственно связаны с агрегацией пептидных последовательностей ABri и ADan, получаемых из белка BRI.
Наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом (HCHWA, исландский тип) связана с агрегацией белка, называемого цистатином С.
Системные заболевания, связанные с амилоидозом
Помимо нейродегенеративных заболеваний, перечисленных выше, широкий спектр системных связанных со старением или дегенеративных заболеваний связан с неправильным сворачиванием и агрегацией конкретного белка или пептида в различных других тканях по всему организму (т.е. кроме головного мозга). Далее следуют примеры указанных заболеваний.
Диабет II типа (также известный как диабет зрелого возраста или инсулиннезависимый диабет) связан с агрегацией пептида, состоящего из 37 остатков, называемого островковым амилоидным полипептидом (IAPP или «амилин»), который образует нерастворимые отложения, связанные с прогрессирующим разрушением инсулин-продуцирующих β клеток в островках Лангерганса в поджелудочной железе.
Связанный с диализом амилоидоз (DRA) и амилоид предстательной железы связаны с агрегацией белка, называемого β2-микроглобулином, либо в костях, суставах и сухожилиях при DRA, который развивается в течение длительных периодов гемодиализа, либо в предстательной железе в случае амилоида предстательной железы.
Первичный системный амилоидоз, системный AL-амилоидоз и связанный с миеломой амилоидоз связаны с агрегацией легкой цепи иммуноглобулина (или в некоторых случаях тяжелой цепи иммуноглобулина) с образованием нерастворимых отложений амилоида, которые постепенно накапливаются в различных основных органах, таких как печень, почки, сердце и желудочно-кишечный (ЖК) тракт.
Реактивный системный АА-амилоидоз, вторичный системный амилоидоз, семейная средиземноморская лихорадка и хроническое воспалительное заболевание связаны с агрегацией сывороточного белка амилоида А, который образует нерастворимые отложения амилоида, которые накапливаются в основных органах, таких как печень, почки и селезенка; Сенильный системный амилоидоз (SSA), семейная амилоидная полинейропатия (FAP) и семейная амилоидная кардиомиопатия (FAC) связаны с неправильным сворачиванием и агрегацией разных мутантов белка транстиретина (TTR), которые образуют нерастворимые включения в различных органах и тканях, таких как сердце (особенно при FAC), периферические нервы (особенно при FAP) и желудочно-кишечный (ЖК) тракт. Другая форма семейной амилоидной полинейропатии (FAP, тип II) связана с агрегацией аполипопротеина AI в периферических нервах; Семейный висцеральный амилоидоз и наследственный ненейропатический системный амилоидоз связаны с неправильным сворачиванием и агрегацией различных мутантов лизоцима, которые образуют нерастворимые отложения в основных органах, таких как печень, почки и селезенка.
Наследственный системный амилоидоз финского типа связан с агрегацией белка, называемого гельсолин, в глазах (в частности, в роговице).
Амилоидоз α-цепи фибриногена связан с агрегацией α-цепи фибриногена А, которая образует нерастворимые отложения амилоида в различных органах, таких как печень и почки.
Связанный с инсулином амилоидоз возникает при агрегации инсулина в месте инъекции у диабетиков.
Медуллярная карцинома щитовидной железы связана с агрегацией кальцитонина в окружающих тканях.
Изолированный амилоидоз предсердий связан с агрегацией предсердного натрийуретического пептида (ANP) в сердце.
Различные формы катаракты связаны с агрегацией белков γ-кристаллинов в хрусталике глаз.
Патогенный механизм амилоидных заболеваний
Тогда как все амилоидные заболевания имеют общий патогенный процесс амилоидоза, точные молекулярные механизмы, посредством которых данный общий процесс неправильного сворачивания и агрегации белка/пептида связан с прогрессирующей дегенерацией пораженных тканей, неясны. В некоторых случаях, включая многие системные амилоидные заболевания, считается, что чистая масса нерастворимого белка или пептида просто переполняет пораженные ткани, в конечном итоге приводя к острой недостаточности органа. В других случаях, включая большинство нейродегенеративных заболеваний, перечисленных выше, симптомы заболевания развиваются с появлением лишь очень маленьких агрегатов. Следовательно, было высказано предположение, что нерастворимые отложения по своей природе токсичны и могут вызывать прогрессирующее разрушение клеток, например, вызывая воспаление и окислительный стресс, или путем прямого нарушения клеточных мембран или других клеточных компонентов, или процессов.
Недавно было установлено, что конкретные белки и пептиды, вовлеченные по меньшей мере в некоторые из данных амилоидных заболеваний, образуют различные растворимые олигомерные формы при агрегации, которые варьируются по размеру от димеров и тримеров до гораздо более крупных форм, содержащих десятки или даже сотни, или тысячи мономеров белка или пептида. Более того, указанные олигомеры по своей природе токсичны для клеток in vitro в отсутствии нерастворимых агрегатов и они, по-видимому, обладают общим структурными признаком, т.к. все они могут быть распознаны одним и тем же антителом, несмотря на то, что они могут быть образованы белками или пептидами с сильно отличающимися аминокислотными последовательностями.
Молекулярная структура данных токсичных растворимых олигомеров не известна и точный механизм, посредством которого они убивают клетки, также неясен, но было предложено несколько теорий. Согласно одной из теорий, называемой «гипотеза канала», олигомеры образуют гетерогенные поры или пропускающие ионные каналы, которые позволяют ионам свободно проходить через клеточные мембраны, тем самым нарушая их целостность, что в конечном итоге вызывает гибель клеток. В качестве альтернативы или дополнительно, олигомеры могут образовывать протофибриллы, убивающие клетки посредством схожего или другого механизма.
Однако независимо от точного патогенного механизма, к настоящему времени собрано огромное количество данных, показывающих, что общий процесс агрегации белка/пептида представляет собой основную причину этих и, возможно, других амилоидных заболеваний.
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, экстрактам и композициям, которые представляют собой ингибиторы связанной с амилоидом токсичности и, соответственно, будут полезны в лечении амилоидных заболеваний и расстройств.
Раннее выявление амилоидных заболеваний и расстройств
Всегда желательно выявлять заболевания на раннем этапе их развития. Раннее выявление позволяет рано начать лечение, что, в целом, было доказано, обеспечивает больший успех в лечении различных заболеваний. Недавно было обнаружено, что анализ глаз людей и, в частности, хрусталиков глаз может выявлять признаки различных типов заболеваний. Например, было показано, что измерения светорассеяния внутри глаза дают полезную диагностическую информацию для выявления и контроля развития таких заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Публикация заявки на патент США 2008/0088795 и патент США 7107092, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, изменения в головном мозге, измеряемые с помощью МРТ и ПЭТ, анализов ИФА и метода дифракционно-улучшенного получения изображений (diffraction-enhanced imaging, DEI), отдельно или в комбинации с тестами на запоминание и детектированием белков риска в жидкостях организма, также могут приводить к более ранней и более точной диагностике болезни Альцгеймера.
Соединения согласно настоящему изобретению
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, которые при введении приводят к лечению или предупреждению нейродегенеративных расстройств и/или улучшению здоровья головного мозга. Как более подробно рассмотрено ниже, в некоторых вариантах реализации указанное введение соединения приводит к меньшему количеству отложений амилоидных фибрилл в головном мозге животных, которым давали композиции, содержащие одно или более соединений согласно настоящему изобретению; и приводило к улучшению или восстановлению памяти у животных, которым давали композиции, содержащие одно или более соединений согласно настоящему изобретению.
Например, соединения согласно настоящему изобретению включают Пуникалин, Пуникалагин, Педункулагин, Теллимаграндин, Корилагин, Гранатин A (Granatine A), Гранатин Б, Терминалин (Terminalin), Галлагилдилактон (Gallagyldilactone) и Соединение А, а также их фармацевтически приемлемые соли, биологически активные метаболиты, сольваты, гидраты, пролекарства, энантиомеры или стереоизомеры.
Настоящее изобретение также относится к чистому и выделенному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, биологически активному метаболиту, сольвату, гидрату, пролекарству, энантиомеру или стереоизомеру; при этом указанное соединение представлено формулой I:
где независимо для каждого случая
каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой водород, алкил, аралкил, алкилкарбокси или сахар; или
R1 представляет собой водород, алкил, аралкил, алкилкарбокси, , или сахар, R2 представляет собой водород или , и R3 представляет собой ; или
R1 представляет собой водород, алкил, аралкил, алкилкарбокси или сахар, а R2 и R3 вместе представляют собой .
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где Х представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где Х представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1 представляет собой сахар, выбранный из группы, состоящей из аллозы («All»), альтрозы («Alt»), арабинозы («Ara»), эритрозы, эритрулозы, фруктозы («Fru»), фукозамина («FucN»), фукозы («Fuc»), галактозамина («GalN»), галактозы («Gal»), галлоил-β-глюкозы, глюкозамина («GlcN»), глюкозаминита («GlcN-ol»), глюкозы («Glc»), глицеральдегида, 2,3-дигидроксипропаналя, глицерина («Gro»), пропан-1,2,3-триола, глицерона («1,3-дигидроксиацетон»), 1,3-дигидроксипропанона, гулозы («Gul»), идозы («Ido»), ликсозы («Lyx»), маннозамина («ManN»), маннозы («Man»), псикозы («Psi»), хиновозы («Qui»), хиновозамина, рамнита («Rha-ol»), рамнозамина («RhaN»), рамнозы («Rha»), рибозы («Rib»), рибулозы («Rul»), рутинозы, сиаловой кислоты («Sia» или «Neu»), сорбозы («Sor»), тагатозы («Tag»), талозы («Tal»), винной кислоты, эритраровой/треаровой кислоты, треозы, ксилозы («Xyl») или ксилулозы («Xul»).
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R2 представляет собой сахар, выбранный из группы, состоящей из аллозы («All»), альтрозы («Alt»), арабинозы («Ara»), эритрозы, эритрулозы, фруктозы («Fru»), фукозамина («FucN»), фукозы («Fuc»), галактозамина («GalN»), галактозы («Gal»), галлоил-β-глюкозы, глюкозамина («GlcN»), глюкозаминита («GlcN-ol»), глюкозы («Glc»), глицеральдегида, 2,3-дигидроксипропаналя, глицерина («Gro»), пропан-1,2,3-триола, глицерона («1,3-дигидроксиацетон»), 1,3-дигидроксипропанона, гулозы («Gul»), идозы («Ido»), ликсозы («Lyx»), маннозамина («ManN»), маннозы («Man»), псикозы («Psi»), хиновозы («Qui»), хиновозамина, рамнита («Rha-ol»), рамнозамина («RhaN»), рамнозы («Rha»), рибозы («Rib»), рибулозы («Rul»), рутинозы, сиаловой кислоты («Sia» или «Neu»), сорбозы («Sor»), тагатозы («Tag»), талозы («Tal»), винной кислоты, эритраровой/треаровой кислоты, треозы, ксилозы («Xyl») или ксилулозы («Xul»).
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R3 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R3 представляет собой сахар, выбранный из группы, состоящей из аллозы («All»), альтрозы («Alt»), арабинозы («Ara»), эритрозы, эритрулозы, фруктозы («Fru»), фукозамина («FucN»), фукозы («Fuc»), галактозамина («GalN»), галактозы («Gal»), галлоил-β-глюкозы, глюкозамина («GlcN»), глюкозаминита («GlcN-ol»), глюкозы («Glc»), глицеральдегида, 2,3-дигидроксипропаналя, глицерина («Gro»), пропан-1,2,3-триода, глицерона («1,3-дигидроксиацетон»), 1,3-дигидроксипропанона, гулозы («Gul»), идозы («Ido»), ликсозы («Lyx»), маннозамина («ManN»), маннозы («Man»), псикозы («Psi»), хиновозы («Qui»), хиновозамина, рамнита («Rha-ol»), рамнозамина («RhaN»), рамнозы («Rha»), рибозы («Rib»), рибулозы («Rul»), рутинозы, сиаловой кислоты («Sia» или «Neu»), сорбозы («Sor»), тагатозы («Tag»), талозы («Tal»), винной кислоты, эритраровой/треаровой кислоты, треозы, ксилозы («Xyl») или ксилулозы («Xul»).
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой водород, алкил, аралкил, алкилкарбокси или сахар.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1, R2 и R3 представляют собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1 представляет собой водород, алкил, аралкил, алкилкарбокси, или сахар, R2 представляет собой водород или , и R3 представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1 представляет собой водород, R2 представляет собой , и R3 представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1 представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1 представляет собой , R2 представляет собой водород, и R3 представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1 представляет собой водород, алкил, аралкил, алкилкарбокси или сахар, а R2 и R3 вместе представляют собой .
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, где R1 представляет собой водород, a R2 и R3 вместе представляют собой .
Настоящее изобретение также включает мультимеры формулы I, такие как димеры, в которых два мономера формулы связаны, как описано в Reed, J.D., С.G.Krueger, et al. (2005). "MALDI-TOF mass spectrometry of oligomeric food polyphenols." Phytochemistry 66(18): 2248-63. Указанные димеры представляют собой встречающиеся в природе димеры эллагитаннинов; их подробные структуры не полностью объяснены, но они содержат основной структурный остов, идентифицированный в настоящем изобретении. Тримеры, тетрамеры и более крупные олигомеры также включены в настоящее изобретение. Другими словами, мультимеры, например, с двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или более повторами включены в настоящее изобретение.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению, содержащие кислые заместители, могут существовать в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями. Многие из соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами (т.е. фармацевтически приемлемых солей). Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую нетоксичную соль, которая при введении реципиенту способна образовывать либо напрямую, либо опосредовано соединение или пролекарство соединения согласно настоящему изобретению. «Фармацевтически приемлемый противоион» представляет собой ионную часть соли, которая нетоксична при высвобождении из указанной соли при введении реципиенту. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы многими кислотами, включая, но не ограничиваясь ими, соляную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.д. Соли более растворимы в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободного основания.
Кислоты, обычно используемые для образования фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как гидродисульфид, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая, салициловая, винная, дивинная, аскорбиновая, малеиновая, бензолсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глюкуроновая, муравьиная, глутаминовая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, молочная, щавелевая, пара-бромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислота, и другие неорганические и органические кислоты. Таким образом, указанные фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутан-1,4-диоат, гексин-2,5-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, бета-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобные соли. Типичные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, образованные минеральными кислотами, такими как соляная кислота и бромистоводородная кислота, и, в частности, соли, образованные органическими кислотами, такими как малеиновая кислота.
Подходящие основания для образования фармацевтически приемлемых солей с кислотными функциональными группами включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как не содержащие заместители или содержащие в качестве заместителей гидроксигруппу моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин, моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низший алкил-амины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, N,N-ди-алкил-N-(гидроксиалкил)-амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению и их соли могут существовать в более чем одной кристаллической форме и настоящее изобретение включает каждую индивидуальную кристаллическую форму и их смеси.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению и их соли также могут существовать в форме сольватов, например, гидратов, и настоящее изобретение включает каждый сольват и их смеси.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и существовать в разных оптически активных формах. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат один хиральный центр, указанные соединения существуют в двух энантиомерных формах и настоящее изобретение включает как энантиомеры, так и смеси энантиомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры могут быть разделены способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем образования диастереоизомерных солей, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации; путем образования диастереоизомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии; селективной реакции одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например, ферментативной этерификации, или газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральном окружении, например, на хиральном носителе, например, кварце, со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Очевидно, что когда необходимый энантиомер превращают в другое химическое соединение одним из способов разделения, описанных выше, можно использовать дополнительный этап для высвобождения необходимой энантиомерной формы. В качестве альтернативы, конкретные энантиомеры могут быть синтезированы с помощью асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой путем асимметрической трансформации.
Когда соединение согласно настоящему изобретению содержит более одного хирального центра, оно может существовать в диастереоизомерных формах. Диастереоизомерные соединения могут быть разделены способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем хроматографии или кристаллизации, и индивидуальные энантиомеры могут быть разделены, как описано выше. Настоящее изобретение включает каждый диастереомер соединений согласно настоящему изобретению и их смеси.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах или в виде разных геометрических изомеров, и настоящее изобретение включает каждый таутомер и/или геометрический изомер соединений согласно настоящему изобретению и их смеси.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в разных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделяемыми. Торсионная асимметрия вследствие ограниченного вращения вокруг асимметричной одинарной связи, например, из-за стерического препятствия или напряжения кольца может позволять разделять разные конформеры. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер соединений согласно настоящему изобретению и их смеси.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в цвиттер-ионной форме и настоящее изобретение включает каждую цвиттер-ионную форму соединений согласно настоящему изобретению и их смеси.
В настоящем описании термин «пролекарство» относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo в результате определенного физиологического химического процесса (например, пролекарство при физиологическом рН превращается в необходимую лекарственную форму). Пролекарства часто полезны, поскольку в некоторых ситуациях их может быть легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, они могут быть биодоступны путем перорального введения, тогда как исходное лекарственное средство нет. Пролекарство также может обладать улучшенной растворимостью в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Например, без ограничения, пролекарство будет представлять собой соединение согласно настоящему изобретению, при этом его вводят в виде сложного эфира («пролекарство») для облегчения «передачи» через клеточную мембрану, где растворимость в воде неблагоприятна, но затем он метаболически гидролизуется в карбоновую кислоту при попадании в клетку, где растворимость в воде благоприятна. Пролекарства обладают многими полезными свойствами. Например, пролекарство может быть лучше растворимо в воде, чем конечное лекарственное средство, что тем самым облегчает внутривенное введение лекарственного средства. Пролекарство также может обладать более высоким уровнем биодоступности при пероральном введении, чем конечное лекарственное средство. После введения пролекарство ферментативно или химически расщепляется с доставкой конечного лекарственного средства в кровь или ткань.
Типичные пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту и указанные образующие гидролизуемый сложный эфир остатки соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, заместители карбоновых кислот (например, -С(O)2Н или фрагмент, содержащий карбоновую кислоту), в которых свободный водород замещен на (С1-С4)алкил, (С2-С12)алканоилоксиметил, (С4-С9)1-(алканоилокси)этил, 1-метил-1-(алканоилокси)-этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(С1-С2)алкиламино(С2-С3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(С1-С2)алкил, N,N-ди(С1-С2)-алкилкарбамоил-(С1-С2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-С3)алкил.
Типичные пролекарства высвобождают гидроксил соединения согласно настоящему изобретению, при этом свободный водород гидроксила замещен на (C1-С6)алканоилоксиметил, 1-((С1-С6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-С6)алканоилокси)этил, (С1-С6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-С6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-С6)алканоил, α-амино(С1-С4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где указанные α-аминоацильные группы независимо представляют собой любую из встречающихся в природе L-аминокислот, обнаруживаемых в белках, -Р(O)(ОН)2, -Р(O)(O(С1-С6)алкил)2 или гликозил (радикал, полученный в результате отщепления гидроксила полуацеталя углевода).
Соединение может быть выделено и экстрагировано (т.е. отделено от соединений, с которыми оно встречается в природе) или оно может быть получено синтетически (т.е. получено с использованием способа синтеза) так, что в любом случае уровень загрязняющих соединений или примесей не снижает или отрицательно влияет на эффективность указанного соединения согласно настоящему изобретению.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут быть экстрагированы из природных источников, таких как сок, листья, кора, околоплодник или кожура граната обыкновенного (Punica granatum). Lansky, E.P. and R.A.Newman (2007). "Punica granatum (pomegranate) and its potential for prevention and treatment of inflammation and cancer." J Ethnopharmacol 109(2): 177-206. Некоторые соединения также могут быть выделены от грецких орехов, Эускафиса японского (Euscaphis japonica), гравилата японского Thunb. var. китайского (Geum japonicum Thunb. var. chinense), Ежевики (Rubus sp.). грецкого ореха (Juglans regia), Пименты двудомной (Pimenta dioica), Дуба (Quercus), Клена, Дерена лекарственного (Cornus officinalis), Эмблики лекарственной (Emblica officinalis) (амла), плодов Миробалана чебуля (Terminalia chebula Retz) и индийского миндаля (Terminalia catappa L), а также других подобных видов.
Например, Пуникалин, Пуникалагин, Педункулагин и Теллимаграндин были ранее выделены и охарактеризованы. Tanaka, К., G. Nonaka, et al. (1986). "Tannins and Related Compounds. XLI. 1) Isolation and Charactherization of Novel Ellagitannins, Punicacorteins A, В. C, and Punigluconin from the bark of Punica granatum L." Chem. Pharm. Bull 34(2): 656-663: Tanaka. K., G. Nonaka, et al. (1986). "Tannins and Related Compounds. XLI. 1). Revision of the Structures of Punicalin and Punicalagin, and Isolation and Charactherization of 2-0-Galloylpunicalin from the Bark of Punica granatum L." Chem. Pharm. Bull 34(2): 650-655; и Satomi, H., K. Umemura, et al. (1993). "Carbonic anhydrase inhibitors from the pericarps of Punica granatum L." Biol Pharm Bull 16(8): 787-90.
В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению является по меньшей мере примерно на 1% - 99% чистым. В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению является по меньшей мере примерно на 10% чистым. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 20% чистыми. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 30% чистыми. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 40% чистыми. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 50% чистыми. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 60% чистыми. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 70% чистыми. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 80% чистыми. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 90% чистыми. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 95% чистыми. В некоторых вариантах реализации соединения являются по меньшей мере примерно на 99% чистыми. В некоторых вариантах реализации указанные экстракты, содержащие одно или более соединений согласно настоящему изобретению с любым из указанных количеством примесей, также могут подходить для применения в качестве функциональных продуктов питания и диетических добавок или в функциональных продуктах питания и пищевых добавках. Указанные экстракты более подробно рассмотрены ниже.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, биологически активному метаболиту, сольвату, гидрату, пролекарству, энантиомеру или стереоизомеру, дающему спектры на Фиг.2 и 3.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, биологически активному метаболиту, сольвату, гидрату, пролекарству, энантиомеру или стереоизомеру, дающему спектры на Фиг.4 и 5.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, биологически активному метаболиту, сольвату, гидрату, пролекарству, энантиомеру или стереоизомеру, дающему спектры на Фиг.6 и 7.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, биологически активному метаболиту, сольвату, гидрату, пролекарству, энантиомеру или стереоизомеру, дающему спектры на Фиг.8 и 9.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, биологически активному метаболиту, сольвату, гидрату, пролекарству, энантиомеру или стереоизомеру, дающему спектр на Фиг.10.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных соединений, при этом указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер получали путем экстракции из растительного материала, как указано в настоящем описании. Например, один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению, полученному способом, включающим этапы использования адсорбента для связывания указанного соединения; и элюирования связанного соединения из указанного адсорбента.
Выделение/получение
Как указано выше, экстракты, обогащенные одним или более соединениями согласно настоящему изобретению, могут быть извлечены из растительного материала, при этом указанный растительный материал может включать плоды, кожуру, сок, листья, древесные стебли и т.п. Растения, подходящие для экстракции, включают гранат обыкновенный. Способы очистки описаны в публикации заявки на патент США 2008/0318877 Seeram et al., полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Суспензия вещества из растительного материала может быть получена различными способами, известными в данной области техники, например, смешиванием и водной экстракцией. Растительный материал может быть подвергнут ферментной обработке, включая, но не ограничиваясь ими, экстрактазу (extractase), пектиназу и т.п. Водный раствор, содержащий соединения согласно настоящему изобретению, помещают в колонку с полимерным адсорбентом, которую затем промывают водным буфером с удалением несвязанного вещества. Представляющие интерес соединения связываются со смолой и могут быть элюированы полярным растворителем, например, водой, этанолом, метанолом и ацетоном.
Смола имеет поверхность, на которой адсорбируются соединения. Класс адсорбционных смол представляет собой полимерные сшитые смолы, состоящие из стирола и дивинилбензола, такие как, например, серия смол АМБЕРЛИТ (AMBERLITE), например, АМБЕРЛИТ XAD-16, коммерчески доступные от Rohm & Haas Co., Филадельфия, штат Пенсильвания. Другие полимерные перекрестносшитые стирол-дивинилбензольные адсорбционные смолы, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, представляют собой XFS-4257, XFS-4022, XUS-40323 и XUS-40322, все из которых изготавливает The Dow Chemical Company, Мидленд, штат Мичиган.
Можно использовать коммерчески доступную, одобренную Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) стирол-дивинилбензольную (SDVB) сшитую сополимерную смолу (например, АМБЕРЛИТ XAD-16, описанную в патенте США 4297220, включенном в настоящее описание посредством ссылки). Данная смола представляет собой неионную гидрофобную сшитую полистирол-дивинилбензольную адсорбирующую смолу. АМБЕРЛИТ XAD-16 имеет макросетчатую структуру как с непрерывной полимерной фазой, так и с непрерывной фазой пор. В некоторых вариантах реализации смола, используемая согласно настоящему изобретению, имеет размер частиц в диапазоне от 100-200 микрон.
Другие адсорбенты, такие как адсорбенты в серии адсорбентов АМБЕРЛИТ XAD, содержащие гидрофобные макросетчатые зерна смолы с размером частиц в диапазоне 100-200 микрон, также могут быть эффективны в способах согласно настоящему изобретению. Более того, различные варианты АМБЕРЛИТОВ, такие как серия адсорбентов АМЕРХРОМ CG (AMERCHROM CG), используемые с размером частиц в диапазоне 100-200 микрон, также могут подходить для применения согласно настоящему изобретению.
Смолы промывают, например, водой или водным буфером с удалением несвязанного вещества из экстракта. Для удаления адсорбированных соединений может быть использован растворитель, такой как этилацетат или бутанол.
Элюированные соединения по существу очищены по сравнению с исходным веществом и могут быть дополнительно очищены, например, путем хроматографии и т.д., или могут быть напрямую использованы в представляющих интерес составах. Конечную композицию можно обогащать, фильтровать, подвергать диализу и т.д. с использованием способов, известных в данной области техники.
В некоторых вариантах реализации в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер, по существу не содержащий другие соединения, встречающиеся в растительном материале, из которого его экстрагируют. В настоящем описании термин «по существу не содержащий» означает, что соединение состоит из значительно большей доли соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, биологически активного метаболита, сольвата, гидрата, пролекарства, энантиомера или стереоизомера по сравнению с соединением, встречающимся в растительном материале, из которого его экстрагируют, или его экстрактах.
В некоторых вариантах реализации в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер в количестве от примерно 1 масс.% до примерно 99 масс.%.
В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 2%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 10%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 20%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 30%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 40%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 50%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 75%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 80%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 85%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой более примерно 90%.
В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой от примерно 2% до 10%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой от примерно 10% до 30%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой от примерно 20% до примерно 40%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой от примерно 30% до примерно 50%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой от примерно 40% до примерно 60%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой от примерно 50% до примерно 70%. В некоторых вариантах реализации получают соединение согласно настоящему изобретению с химической чистотой от примерно 75% до 95%.
В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 50 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 25 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 20 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 15 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 10 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 9 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 8 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 7 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 6 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер содержит не более примерно 5 процентов площади ВЭЖХ других компонентов растительного материала, из которого его экстрагируют, относительно общей площади хроматограммы ВЭЖХ. В некоторых вариантах реализации указанный растительный источник представляет собой гранат обыкновенный.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены полусинтетическими способами, используя в качестве исходных веществ другие соединения, встречающиеся в экстрактах. Это можно осуществлять путем либо химического, либо биологического превращения выделенного соединения или фракции экстракта, или смеси соединений. Химическое превращение можно осуществлять путем, но не ограничиваясь ими, воздействия температурой, рН и/или действия различными растворителями. Биологическое превращение можно осуществлять путем, но не ограничиваясь ими, обработки выделенного соединения или фракции экстракта, или смеси соединений растительной тканью, экстрактами растительной ткани, другими микробиологическими организмами или выделенным ферментом любого организма.
Экстракты
Один их аспектов настоящего изобретения относится к экстракту, содержащему указанное соединение или соединения, или их фармацевтически приемлемые соли, биологически активные метаболиты, сольваты, гидраты, пролекарства, энантиомеры или стереоизомеры.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту, содержащему от примерно 1% до примерно 10% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту, содержащему от примерно 10% до примерно 20% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту, содержащему от примерно 20% до примерно 30% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту или композиции, содержащей от примерно 30% до примерно 40% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту или композиции, содержащей от примерно 40% до примерно 50% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту или композиции, содержащей от примерно 50% до примерно 60% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту или композиции, содержащей от примерно 60% до примерно 70% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту или композиции, содержащей от примерно 70% до примерно 80% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту или композиции, содержащей от примерно 80% до примерно 90% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту или композиции, содержащей от примерно 90% до примерно 95% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к экстракту или композиции, содержащей от примерно 95% до примерно 99% указанного соединения или соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, биологически активных метаболитов, сольватов, гидратов, пролекарств, энантиомеров или стереоизомеров.
В некоторых вариантах реализации указанный экстракт представляет собой экстракт граната обыкновенного.
Композиции
Соединения и экстракты согласно настоящему изобретению можно применять для получения лекарственных препаратов, нутрицевтиков, лекарственных средств растительного происхождения, лекарственных средств на основе трав, добавки к продукту питания, функциональных продуктов питания, медицинских продуктов питания, пищевых продуктов, косметических средств, напитков и т.п.
Соединения и/или экстракты согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде композиции с фармацевтически приемлемым носителем. Указанные лекарственные формы содержат физиологически приемлемые носители, которые по своей природе нетоксичны и не обладают терапевтическим действием. Примеры указанных носителей включают растительные белки, соевые белки, ионообменные вещества, софт-гели, масла, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, дикалийгидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы и ПЭГ. Носители для топических лекарственных форм и лекарственных форм на основе геля включают полисахариды, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза или метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, полиакрилаты, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые блок-сополимеры, ПЭГ и древесные восковые спирты. Для всех типов введения подходящим образом применяют традиционные депо-формы. Указанные формы включают, например, микрокапсулы, нанокапсулы, липосомы, пластыри, ингаляционные формы, спреи для носа, подъязычные таблетки и препараты с замедленным высвобождением.
В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 0,01 мкг/мл до примерно 200 мг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 1 мкг/мл до примерно 250 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 250 мкг/мл до примерно 500 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 500 мкг/мл до примерно 750 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 750 мкг/мл до примерно 1 мг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 25 мг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 25 мг/мл до примерно 50 мг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 50 мг/мл до примерно 100 мг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 100 мг/мл до примерно 125 мг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 125 мг/мл до примерно 150 мг/мл, В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 150 мг/мл до примерно 175 мг/мл. В некоторых вариантах реализации соединения и/или экстракты могут быть получены в указанных носителях в концентрации от примерно 175 мг/мл до примерно 200 мг/мл.
В некоторых вариантах реализации соединения, композиции и/или экстракты согласно настоящему изобретению могут быть комбинированы с лекарственными средствами на основе трав. Представляющие интерес лекарственные средства на основе трав включают, но не ограничиваются ими, активные фракции некоторых растительных препаратов, таких как крапива (крапива двудомная (Urtica dioica)), куркума (куркума длинная (Curcuma longa)), чай; продукты морских или наземных животных, например, биологически активные липиды новозеландского зеленого губчатого моллюска (Perna canaliculus) или эму (Dromaius nova hollandiae).
В некоторых вариантах реализации соединения, композиции и/или экстракты согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде лекарственных средств растительного происхождения. В настоящем описании термин «лекарственное средство растительного происхождения» представляет собой продукт, состоящий из веществ растительного происхождения, которые могут включать растительные вещества, водоросли, макроскопические грибки или их комбинации, который предназначен для применения в диагностике, излечении, смягчении, лечении или предупреждении заболевания у людей. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство растительного происхождения может быть доступно в виде (но не ограничено ими) раствора (например, чай), порошка, таблетки, капсулы, эликсира, топического средства или инъекции.
В некоторых вариантах реализации соединения, композиции и/или экстракты согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде нутрицевтиков. Представляющие интерес составы нутрицевтиков включают продукты питания для применения в ветеринарии или у людей, включая батончики для здорового питания, напитки и добавки к напиткам, и т.п.Данные продукты усилены включением биологически активного соединения, композиции и/или экстракта согласно настоящему изобретению. Например, при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, обычный рацион питания пациента может быть дополнен составом нутрицевтиков, принимаемым регулярно. Указанные нутрицевтики могут содержать или не содержать калории.
В настоящем описании термин «нутрицевтическая композиция» включает продукт питания, пищевой продукт, диетическую добавку, питательную добавку или композицию добавок для продукта питания или пищевого продукта. Таким образом, в другом варианте реализации настоящее изобретение относится к нутрицевтику, при этом указанный нутрицевтик представляет собой продукт питания, пищевой продукт, диетическую добавку, питательную добавку или композицию добавок для продукта питания или пищевого продукта.
В настоящем описании термин «продукт питания» относится к любой пище или корму, подходящему для потребления людьми или животными. Продукт питания может представлять собой готовый и упакованный продукт питания (например, майонез, заправка к салату, хлеб или сыр) или корм для животных (например, экструдированный и гранулированный корм для животных, грубый смешанный корм или пищевая композиция для домашних животных). В настоящем описании термин «пищевой продукт» относится к любому веществу, пригодному для потребления человеком или животным. Продукты питания или пищевые продукты, например, представляют собой напитки, такие как безалкогольные и алкогольные напитки, а также жидкий состав для добавления в питьевую воду и жидкую пищу, безалкогольные напитки представляют собой, например, прохладительные напитки, спортивные напитки, фруктовые соки, такие как, например, апельсиновый сок. яблочный сок и грейпфрутовый сок; лимонады, чаи, ароматизированные напитки, молоко, заменители молока и другие молочные напитки, такие как, например, йогуртовые напитки, и диетические напитки. В другом варианте реализации продукты питания или пищевые продукты относятся к твердым или полужидким продуктам питания, содержащим композицию согласно настоящему изобретению. Данные формы могут включать, но не ограничиваются ими, хлебобулочные изделия, такие как батончики, торты, печенье, пудинги, молочные продукты, кондитерские изделия, закуски или замороженные кондитерские изделия, или новинки (например, мороженое, молочные коктейли), готовые замороженные блюда, сладости, закуски (например, чипсы), жидкую пищу, такую как супы, пастообразные продукты, соусы, заправки к салатам, готовые мясные продукты, сыр, йогурт и любые другие продукты, содержащие жир или масло, и компоненты пищевых продуктов (например, пшеничная мука). Термин «продукты питания» или «пищевые продукты» также включает функциональные продукты питания и готовые продукты питания, при этом последние относятся к любому заранее упакованному продукту питания, одобренному для потребления человеком.
В некоторых вариантах реализации нутрицевтический состав может дополнительно содержать куркумин или катехины чая, такие как галлат эпигаллокатехина (EGCG), L-тианины и ресвератрол. В некоторых вариантах реализации нутрицевтический состав может содержать экстракты ягоды асаи, черники, клюквы, ежевики, малины, бузины, зверобоя, гинкго билобы, кавы, какао, винных сортов винограда, экстракты виноградных косточек, экстракты сои, фитоэстрогены сои или комбинации указанных веществ.
В некоторых вариантах реализации соединения, композиции и/или экстракты согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде диетических добавок. Диетические добавки согласно настоящему изобретению могут быть доставлены в любом подходящем формате. В некоторых вариантах реализации диетические добавки приготавливают для пероральной доставки. Компоненты диетической добавки согласно настоящему изобретению содержатся в приемлемых наполнителях и/или носителях для перорального потребления. Фактическая форма носителя и, таким образом, самой диетической добавки, не имеет критического значения. Носитель может представлять собой жидкость, гель, желатиновую капсулу, капсулу, порошок, твердую таблетку (с покрытием или без покрытия), чай и т.п.диетическая добавка предпочтительно находится в форме таблетки или капсулы и наиболее предпочтительно в форме твердой (с оболочкой) желатиновой капсулы. Подходящие наполнители и/или носители включают мальтодекстрин, карбонат кальция, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, декстрозу, рисовую муку, стеарат магния, стеариновую кислоту, кроскармеллозу натрия, натрия крахмала гликолят, кросповидон, сахарозу, растительные камеди, лактозу, метилцеллюлозу, повидон, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал и т.п.(включая смеси указанных веществ). Типичные носители включают карбонат кальция, стеарат магния, мальтодекстрин и смеси указанных веществ. Различные компоненты и наполнитель и/или носитель смешивают и формуют с получением необходимой формы с применением традиционных технологий. На таблетку или капсулу согласно настоящему изобретению может быть нанесено энтеросолюбильное покрытие, растворяющееся при pH примерно от 6,0 до 7,0. Подходящее энтеросолюбильное покрытие, растворяющееся в тонком кишечнике, а не в желудке, представляет собой ацетатфталат целлюлозы. Дополнительное подробное описание технологий получения и введения можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).
В других вариантах реализации диетическую добавку получают в виде порошка или жидкости, подходящей для добавления потребителем в продукт питания или напиток. Например, в некоторых вариантах реализации диетическая добавка может быть введена индивидууму в форме порошка, например, для использования путем смешивания с напитком или путем перемешивания с полужидким продуктом питания, таким как пудинг, топпинг, соус, пюре, каша или заправка к салатам, например, или путем иного добавления в пищу; например, заключенная в крышки контейнеров для пищевого продукта или напитка для высвобождения непосредственно перед потреблением. Диетическая добавка может содержать один или более инертных компонентов, в частности, если необходимо ограничивать количество калорий, добавляемых в рацион питания посредством указанной диетической добавки. Например, пищевая добавка согласно настоящему изобретению также может содержать дополнительные компоненты, включая, например, травы, витамины, минералы, усилители, красители, подсластители, ароматизаторы, инертные компоненты и т.п.
В некоторых вариантах реализации диетические добавки дополнительно содержат витамины и минералы, включая, но не ограничиваясь ими, фосфат или ацетат кальция, трехосновный; фосфат калия, двухосновный; сульфат или оксид магния; соль (хлорид натрия); хлорид или ацетат калия; аскорбиновую кислоту; ортофосфат железа (III); ниацин; никотинамид; сульфат или оксид цинка; пантотенат кальция; глюконат меди; рибофлавин; бета-каротин; гидрохлорид пиридоксина; мононитрат тиамина; фолиевую кислоту; биотин; хлорид или пиколонат хрома; йодид калия; селенат натрия; молибдат натрия; филлохинон; витамин D3; цианокобаламин; селенит натрия; сульфат меди; витамин А: витамин С; инозит; йодид калия; L-триптофан, никотиновую кислоту, никотинамид, никотинамидрибозид; жирную кислоту омега-3 (такую как DHA, ЕРА и ALA); антоцианы; изофлавоны; холин; уридинмонофосфат (УМФ); фосфолипиды сои; фосфатидилсерин; S-аденозилметионин (SAM); ацетил-L-карнитин (ALCAR); соли магния; ацетат магния; хлорид магния; цитрат магния; лактат магния; глюконат магния; и пидолат магния.
В других вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложены питательные добавки (например, энергетические батончики или батончики, или напитки, представляющие собой заменители пищи), содержащие соединение, композицию и/или экстракт согласно настоящему изобретению. Питательная добавка может служить в качестве заменителя пищи или закуски и, как правило, обеспечивает калориями. Однако, как указано выше, также могут быть использованы добавки, не содержащие калории. В некоторых вариантах реализации питательные добавки обеспечивают углеводами, белками и жирами в сбалансированных количествах. Питательная добавка может дополнительно содержать углевод, простой, со средней длиной цепи, или полисахариды, или их комбинацию. Простой сахар может быть подобран в отношении необходимых органолептических свойств. Сырой кукурузный крахмал является одним из примеров сложного углевода. Если необходимо, чтобы он сохранял структуру с высокой молекулярной массой, его следует включать только в пищевые составы или их части, которые не готовят или не подвергают тепловой обработке, т.к. тепло будет расщеплять сложный углевод на простые углеводы, при этом указанные простые углеводы представляют собой моно- или дисахариды. Питательная добавка содержит, в одном из вариантов реализации, комбинации источников углевода с тремя уровнями длины цепей (простые, средние и сложные; например, сахароза, мальтодекстрины и сырой кукурузный крахмал).
Источники белка для включения в питательную добавку согласно настоящему изобретению могут представлять собой любой подходящий белок, используемый в питательных составах, и могут включать сывороточной белок молока, концентрат сывороточного белка молока, сухую молочную сыворотку, яйцо, соевую муку, соевый белок соевого молока, изолят соевого белка, казеинат (например, казеинат натрия, казеинат натрия кальция, казеинат кальция, казеинат калия), белок животного и растительного происхождения, и их гидролизаты или смеси. Соевый белок имеет почти идеальный PDCAA, коэффициент усвояемости белка, скорректированный по аминокислотному составу (PDCAAS) и по данному критерию соевый белок является питательным эквивалентом мяса и яиц для роста и здоровья человека. Данные белки имеют высокую биологическую ценность; т.е. они содержат высокую долю незаменимых аминокислот. См. Modern Nutrition in Health and Disease, eighth edition, Lea & Febiger, publishers, 1986. в частности, том 1, страницы 30-32. Питательная добавка также может содержать другие компоненты, такие как один из или комбинация других витаминов, минералов, антиоксидантов, волокна и других диетических добавок (например, белок, аминокислоты, холин, лецитин, омега-3 жирные кислоты и другие, рассмотренные в настоящем описании). Выбор одного или нескольких данных компонентов является вопросом приготовления состава, внешнего вида, предпочтений потребителя и конечного потребителя. Количества данных компонентов, добавляемых в пищевые добавки согласно настоящему изобретению, известны специалисту. Дополнительные витамины и минералы, которые могут быть добавлены, включают, но не ограничиваются ими, фосфат или ацетат кальция, трехосновный; фосфат калия, двухосновный; сульфат или оксид магния; соль (хлорид натрия); хлорид или ацетат калия; аскорбиновую кислоту; ортофосфат железа (III); антоцианы; никотинамидрибозид; соли магния; никотинамид; сульфат или оксид цинка; пантотенат кальция; глюконат меди; рибофлавин; бета-каротин; гидрохлорид пиридоксина; мононитрат тиамина; фолиевую кислоту; биотин; хлорид или пиколонат хрома; йодид калия; селенат натрия; молибдат натрия; филлохинон; витамин D3; цианокобаламин; селенит натрия; сульфат меди; витамин А; витамин С; инозит; йодид калия.
Питательная добавка может быть получена в различных формах и множеством способов получения. В одном из вариантов реализации для получения пищевого батончика готовят жидкие компоненты; сухие компоненты добавляют с жидкими компонентами в миксер и смешивают до получения теста; указанное тесто помещают в экструдер и экструдируют; экструдированное тесто разрезают с получением подходящих длин; и продукт охлаждают. Батончики могут содержать другие питательные вещества и наполнители для усиления вкуса помимо компонентов, в частности, перечисленных в настоящем описании.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что другие компоненты могут быть добавлены к компонентам, указанным в настоящем описании, например, наполнители, эмульгаторы, консерванты для обработки или получения питательной добавки.
Кроме того, ароматизаторы, красители, специи, орехи и т.п., могут быть включены в составы, указанные в настоящем описании. Ароматизаторы могут находиться в форме ароматизированных экстрактов, эфирных масел, шоколадных ароматизаторов, ароматизатора арахисовое масло, крошек печенья, хрустящего риса, ванили или любого коммерчески доступного ароматизатора. Примеры подходящего ароматизатора включают, но не ограничиваются ими, чистый экстракт аниса, имитирующий экстракт банана, имитирующий экстракт вишни, шоколадный экстракт, чистый экстракт лимона, чистый экстракт апельсина, чистый экстракт мяты, имитирующий экстракт ананаса, имитирующий экстракт рома, имитирующий экстракт клубники или чистый экстракт ванили; или эфирные масла, такие как мелиссовое масло, лавровое масло, бергамотовое масло, кедровое масло, масло грецкого ореха, вишневое масло, коричное масло, гвоздичное масло или масло перечной мяты.
Эмульгаторы могут быть добавлены для стабильности составов. Примеры подходящих эмульгаторов включают, но не ограничиваются ими, лецитин (например, яйца или сои) и/или моно- и диглицериды. Другие эмульгаторы очевидны специалисту в данной области техники и выбор подходящего эмульгатора (эмульгаторов) будет отчасти зависеть от состава и конечного продукта. Консерванты также могут быть добавлены в составы для продления срока годности продукта. Например, используют консерванты, такие как сорбат калия, сорбат натрия, бензоат калия, бензоат натрия или кальций-динатриевая соль ЭДТА.
Помимо углеводов, описанных выше, составы могут содержать натуральные или искусственные (предпочтительно низкокалорийные) подсластители, например, сахариды, цикламаты, аспартамин, аспартам, ацесульфам К и/или сорбит. Указанные искусственные подсластители могут быть необходимы, если питательная добавка предназначена для потребления индивидуумом с избыточным весом или ожирением, или индивидуумом с диабетом II типа, склонным к гипергликемии.
Более того, поливитаминная и минеральная добавка может быть добавлена в составы согласно настоящему изобретению для получения подходящего количества необходимого питательного вещества, которое отсутствует в некоторых рационах питания. Указанная поливитаминная и минеральная добавка также может подходить для предупреждения заболеваний и защиты от потерь и дефицитов питательных веществ, обусловленных образом жизни.
Доза и соотношения соединения (соединений) согласно настоящему изобретению, вводимых посредством указанных составов, конечно, будут варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как физиологические характеристики конкретной композиции и режим и способ ее введения; возраст, состояние здоровья и масса тела реципиента; характер и степень симптомов; вид сопутствующего лечения; частота лечения; и желаемый эффект, который может быть определен экспертом в данной области с помощью обычных исследований или с помощью обычного представления относительно получения нутрицевтических композиций.
В некоторых вариантах реализации состав содержит в одной порции количество от 1 мг до 10000 мг активного компонента (компонентов), например, соединения или соединений согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации состав содержит в одной порции количество от 1 мг до 2500 мг активного компонента (компонентов). В некоторых вариантах реализации состав содержит в одной порции количество от 2500 мг до 5000 мг активного компонента (компонентов). В некоторых вариантах реализации состав содержит в одной порции количество от 5000 мг до 7500 мг активного компонента (компонентов). В некоторых вариантах реализации состав содержит в одной порции количество от 7500 мг до 10000 мг активного компонента (компонентов).
Для косметических составов соединения, композиции и/или экстракты согласно настоящему изобретению могут содержать полезные для кожи вещества. Указанные вещества включают эстрадиол; прогестерон; прегнанолон (pregnanalone); коэнзим Q10; метилсоланометан (methylsolanomethane) (MCM); пептид меди (экстракт меди); экстракт планктона (фитосома); гликолевую кислоту; койевую кислоту; аскорбилпальмитат; полностью-транс-ретинол; азелаиновую кислоту; салициловую кислоту; бропароэстрол (broparoestrol); эстрон; андростендион; андростандиолы и т.д. Стероиды, как правило, будут присутствовать в концентрации всего менее примерно 2% от массы композиции, тогда как другие полезные для кожи вещества могут присутствовать на более высоких уровнях, например, примерно от 10 до 15%.
Соединения, композиции и/или экстракты согласно настоящему изобретению могут содержать косметически приемлемый носитель для выполнения функции разбавителя, диспергатор или носитель для облегчения распределения при нанесении композиции на кожу. Носители, помимо или в дополнение к воде могут включать жидкие или твердые смягчающие вещества, растворители, увлажняющие вещества, загустители и порошки.
Косметически приемлемый носитель, как правило, будет составлять от 0,1% или 5% до 99,9%, предпочтительно от 25% до 80% от массы композиции и может при отсутствии других косметических вспомогательных веществ составлять баланс композиции.
В соответствии с настоящим изобретением соединение, композиция и/или экстракт согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде фармацевтических композиций, таких как композиции, которые, в частности, могут подходить для лечения нейродегенеративных заболеваний. Указанные композиции содержат соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер, и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены различными способами в зависимости от предполагаемого применения, как хорошо известно в данной области техники. Например, если композиции согласно настоящему изобретению предназначены для перорального введения, они могут быть получены в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов. В качестве альтернативы, составы согласно настоящему изобретению могут быть введены парентерально в виде инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для применения способом введения через слизистую оболочку глаза, композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде глазных капель или глазных мазей. Данные составы могут быть получены традиционными способами и, при необходимости, композиции могут быть смешаны с любой традиционной добавкой, такой как наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, корригирующее вещество, солюбилизирующий агент, суспензионное вспомогательное вещество, эмульгатор или вещество для нанесения покрытия.
В составах согласно настоящему изобретению смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные вещества, вещества для нанесения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты могут присутствовать в полученных агентах.
Рассматриваемые составы могут подходить для перорального, назального, топического (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректального, вагинального введения, введения посредством аэрозолей и/или парентерального введения. Составы могут быть удобно представлены в дозированной лекарственной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество композиции, которая может быть комбинирована с веществом-носителем для получения однократной дозы, будет варьироваться в зависимости от вылечиваемого субъекта и конкретного способа введения.
Способы получения данных составов включают этап приведения композиций согласно настоящему изобретению в ассоциацию с носителем и, возможно, одним или более дополнительными компонентами. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного приведения агентов в ассоциацию с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости, путем формования продукта.
Составы, подходящие для перорального введения, могут находиться в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, пастилок (с использованием ароматизированной основы, как правило, сахарозы и камеди или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора, или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь), при этом каждая из указанных форм содержит заранее определенное количество рассматриваемой композиции в качестве активного компонента. Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены в виде болюса, электуария или пасты.
В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и т.п.) рассматриваемая композиция находится в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или с любым из следующих веществ: (1) наполнители или сухие разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь; (3) увлажняющие вещества, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; 5) ингибиторы растворения, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающие агенты, такие как, например, ацетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбенты, такие как каолиновая и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и смеси указанных соединений; и (10) красители. В случае капсул, таблеток и пилюль композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции схожего типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Таблетка может быть получена путем прессования или формования, возможно совместно с одним или более дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмала гликолята или сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси рассматриваемой композиции, смоченной инертным жидким разбавителем. Таблетки и другие твердые лекарственные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут представлять собой таблетки с рисками или могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических препаратов.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо рассматриваемой композиции, указанные жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло ростков, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые эфиры жирных кислот, и смеси указанных веществ.
Суспензии помимо рассматриваемой композиции могут содержать суспендирующие агенты такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые эфиры, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и смеси указанных веществ.
Составы для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен путем смешивания рассматриваемой композиции с одним или более подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, включая, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиторий или салицилат, и который является твердыми при комнатной температуре, но становится жидким при температуре тела, а, следовательно, будет плавиться в полости тела и высвобождать активный агент. Составы, подходящие для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или составы в виде спрея, содержащие указанные носители, которые, как известно в данной области техники, являются подходящими.
Лекарственные формы для трансдермального введения рассматриваемой композиции включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляционные препараты. Активный компонент может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть необходимы.
Помимо рассматриваемой композиции, указанные мази, пасты, кремы и гели могут содержать наполнители, такие как жиры животного и растительного происхождения, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или смеси указанных веществ.
Помимо рассматриваемой композиции, порошки и спреи могут содержать наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси данных веществ. Спреи могут дополнительно содержать традиционные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие не содержащие заместители углеводороды, такие как бутан и пропан.
Композиции согласно настоящему изобретению в качестве альтернативы могут быть введены посредством аэрозоля. Это осуществляют путем получения водного аэрозоля, липосомального препарата или твердых частиц, содержащих соединение. Может быть использована неводная (например, с фторуглеродным пропеллентом) суспензия. Можно применять ультразвуковые распылители, т.к. они минимизируют подвергание агента сдвигу, который может приводить к распаду соединений, содержащихся в рассматриваемый композициях.
Обычно, водный аэрозоль получают путем получения водного раствора или суспензии рассматриваемой композиции совместно с традиционными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Указанные носители и стабилизаторы варьируются в зависимости от требований конкретной рассматриваемой композиции, но, как правило, включают неионные поверхностно-активные вещества (Твины (Tweens), Плюроники® (Pluronics®) или полиэтиленгликоль), безопасные белки, такие как сывороточный альбумин, сорбитановые эфиры, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли, как правило, получают из изотонических растворов.
Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, содержат рассматриваемую композицию в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены с получением стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, приводящие состав в состояние изотоничности с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие агенты или загустители.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в композициях согласно настоящему изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и подходящие смеси указанных веществ, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Подходящая текучесть может быть сохранена, например, путем применения материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ.
В некоторых вариантах реализации композиции получают в виде таблетки, пилюли, капсулы или другого подходящего состава для приема внутрь с получением терапевтической дозы в 10 составах для приема внутрь или меньше. В другом примере терапевтическую дозу получают в 20, 15, 10, 5 или 3 составах для приема внутрь.
Композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме дисперсного сухого порошка для доставки через легкие. Композиции сухих порошков могут быть получены способами, известными в данной области техники, такими как лиофилизация и размол на струйной мельнице, описанные в публикации международной заявки WO 91/16038 и описанные в патенте США 6921527, оба из которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Композиция согласно настоящему изобретению может быть помещена в подходящий контейнер для дозы в количестве, достаточном для обеспечения субъекта лечением однократными дозами. Указанный контейнер для дозы может представлять собой контейнер, который подходит для помещения в подходящее устройство для ингаляции для обеспечения аэрозолизации композиции сухого порошка путем диспергирования в потоке газа с образованием аэрозоля, а затем удерживания полученного таким образом аэрозоля в камере с присоединенным загубником для последующего вдыхания субъектом, нуждающимся в лечении. Указанный контейнер для дозы включает любой контейнер, содержащий композицию, известный в данной области техники, такой как желатиновые или пластиковые капсулы со съемной частью, которая позволяет направлять поток газа (например, воздуха) в контейнер для диспергирования композиции сухого порошка. Примерами указанных контейнеров служат контейнеры, представленные в патенте США 4227522; патенте США 4192309; и патенте США 4105027. Подходящие контейнеры также включают контейнеры, используемые совместно с порошковым ингалятором марки Glaxo's Ventolin® Rotohaler или порошковым ингалятором марки Fison's Spinhaler®. Другой подходящий контейнер для однократных доз, обеспечивающий превосходную защиту от влаги, получают из ламината из алюминиевой фольги и пластика. Порошок на основе лекарственного средства помещают по массе или по объему при пониженном давлении в формуемую фольгу и герметично закрывают покрывающим ламинатом из фольги и пластика. Указанный контейнер для использования с устройством для ингаляции порошка описан в патенте США 4778054 и его используют с Glaxo's Diskhaler® (патенты США 4627432; 4811731; и 5035237); всех четыре из указанных патентов США, приведенных в этом предложении, включены в настоящее описание посредством ссылки.
Термины «трансдермальная система доставки», «трансдермальный пластырь» или «пластырь» относятся к адгезивной системе, помещаемой на кожу для доставки дозы лекарственного средства (средств) с замедленным высвобождением путем перехода из указанной лекарственной формы через кожу для распространения посредством большого круга кровообращения. Трансдермальные пластыри представляют собой общепринятую технологию, используемую для доставки широкого спектра лекарственных средств, включая, но не ограничиваясь ими, скополамин от укачивания, нитроглицерин для лечения стенокардии, клофелин от гипертонии, эстрадиол при показаниях в периоде постменопаузы и никотин для прекращения курения. Пластыри, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, (1) пластырь матричного типа; (2) пластырь резервуарного типа; (3) многослойный пластырь типа «лекарственное средство в адгезиве»; и (4) цельный пластырь типа «лекарственное средство в адгезиве»; TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS, стр.249-297 (Tapash К. Ghosh et al. eds, 1997), включенный в настоящее описание посредством ссылки. Данные пластыри хорошо известны в данной области техники и, в целом, коммерчески доступны.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит любое рассматриваемое соединение и/или экстракт, полученный в количестве, достаточном для лечения умеренного когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера, улучшения долговременной памяти, кратковременной памяти, декларативной памяти, процедурной памяти или когнитивных процессов, таких как внимание, исполнительная функция, время реакции или процесс обучения у пациента на статистически значимую величину при оценке стандартизированным тестом на определение показателей.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит одно или более рассматриваемых соединений и/или экстрактов, полученных в количестве, достаточном для улучшения долговременной памяти у пациента на статистически значимую величину при оценке посредством одного или более из следующих тестов: Тест Рея на слухоречевое заучивание (Rey Auditory and Verbal Learning Test, RAVLT), Кембриджская батарея тестов нейропсихологической оценки (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB); Детская шкала оценки памяти (Children's Memory Scale, CMS); Тест для оценки контекстуальной памяти (Contextual Memory Test); Тест для оценки непрерывной опознающей памяти (Continuous Recognition Memory Test, CMRT); Нейропсихологическая шкала памяти Денманна (Denman Neuropsychology Memory Scale); Оценка памяти (Fuld Object Memory Evaluation, FOME); Тест «Память на фигуры» Грэхема-Кендалла (Graham-Kendall Memory for Designs Test); Тест для оценки памяти (Guild Memory Test); Батарея тестов обучения и памяти (Learning and Memory Battery, LAMB); Клиническая шкала самооценки памяти (Memory Assessment Clinic Self-Rating Scale, MAC-S); Шкалы оценки памяти (Memory Assessment Scales, MAS); Тест Рендта для оценки памяти (Randt Memory Test); Тест для оценки опознающей памяти (Recognition Memory Test, RMT); Поведенческий тест оценки памяти Ривермид (Rivermead Behavioral Memory Test); Вариант Рассела шкалы памяти Векслера (Russell's Version of the Wechsler Memory Scale, RWMS); Тест для оценки памяти и обучения (Test of Memory and Learning, TOMAL); Шкала памяти Вермонта (Vermont Memory Scale, VMS); Шкала памяти Векслера (Wechsler Memory Scale); и Батарея оценки памяти и обучения (Wide Range Assessment of Memory and Learning, WRAML); Ассоциация имя-фамилия (First-Last Name Association) (Youngjohn J. R., et al. Archives of Clinical Neuropsychology 6: 287-300 (1991)); Ассоциация имя-человек (Name-Face Association); Пересмотренная шкала памяти Векслера (Wechsler Memory Scale-Revised); (Wechsler, D, Wechsler Memory Scale-Revised Manual, NY, N.Y., The Psychological Corp. (1987)); Калифорнийский тест вербального научения - второе издание (California Verbal Learning Test-Second Edition) (Delis, D.C., et al., The Californian Verbal Learning Test, Second Edition, Adult Version, Manual, San Antonio, Тех.: The Psychological Corporation (2000)); Распознавание лиц (Facial Recognition) (с задержкой, несоответствие образцу (delayed non-matching to sample)); Компьютеризированная система оценки когнитивных процессов (Cognitive Drug Research (CDR) Computerized Assessment Battery-Wesnes;); Тест Бушке на селективное запоминание (Buschke's Selective Reminder Test) (Buschke, H., et al., Neurology 24: 1019-1025 (1974)); Тест набора номера телефона (Telephone Dialing Test); и Переработанный краткий зрительно-пространственный тест на запоминание (Brief Visuospatial Memory Test-Revised).
Наборы
В соответствии с настоящим изобретением также предложены наборы для удобного и эффективного осуществления способов согласно настоящему изобретению. Указанные наборы содержат любое рассматриваемое соединение, композицию и/или экстракт, и средство для облегчения соблюдения способов согласно настоящему изобретению. Указанные наборы обеспечивают удобные и эффективные средства для гарантии того, что вылечиваемый субъект принимает подходящее активное вещество в правильной дозировке надлежащим образом. Данные средства соблюдения в указанных наборах включают любое средство, облегчающее введение активных веществ в соответствии со способом согласно настоящему изобретению. Указанные средства соблюдения включают инструкции, упаковку и средства дозирования, и их комбинации. Компоненты набора могут быть упакованы либо для ручного, либо частично или полностью автоматизированного осуществления указанных способов. В других вариантах реализации, включающих наборы, настоящее изобретение предусматривает набор, содержащий композиции согласно настоящему изобретению и, возможно, инструкции по их применению.
Например, согласно настоящему изобретению также предложены наборы, содержащие по меньшей мере одну дозу рассматриваемого соединения, композиции и/или экстракта и часто много доз, и другие материалы для схемы лечения. Например, в одном из вариантов реализации набор согласно настоящему изобретению содержит достаточное количество рассматриваемой композиции на пять-тридцать дней и, возможно, устройство и вспомогательные материалы, необходимые для измерения одного или более показателей, относящихся к схеме лечения. В другом варианте реализации наборы согласно настоящему изобретению содержат все вещества и вспомогательные материалы, включая рассматриваемые композиции, для осуществления любых способов согласно настоящему изобретению. В еще одном варианте реализации наборы согласно настоящему изобретению, описанные выше, дополнительно содержат инструкции по применению и введению рассматриваемых композиций.
В одном из вариантов реализации настоящее изобретение представляет собой фармацевтический набор, содержащий одно или более рассматриваемых соединений, композиций и/или экстрактов в количестве, достаточном для улучшения долговременной памяти у пациента, фармацевтически приемлемый носитель и инструкции (письменные и/или иллюстрированные) по применению рассматриваемого соединения, композиции и/или экстракта для улучшения памяти.
Доза
Доза любого соединения, композиции и/или экстракта согласно настоящему изобретению будет варьироваться в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, характера и тяжести вылечиваемого расстройства, способа введения и формы рассматриваемой композиции. Любой из рассматриваемых составов может быть введен в однократной дозе или в виде разделенных доз. Эффективные дозы композиций согласно настоящему изобретению могут быть легко определены способами, известными специалисту в данной области техники, или как указано в настоящем описании. Доза может быть выбрана так, чтобы облегчать расстройство у субъекта таким образом, чтобы обеспечивать по меньшей мере частичное облегчение, если не полное облегчение. Специалист может определить данное количество, как указано в настоящем описании, а также с использованием других способов, известных в данной области техники.
Терапевтически эффективное количество (т.е. доза) соединения согласно настоящему изобретению может быть определена способами, известными в данной области техники. Терапевтически эффективные количества будут зависеть от возраста и от общего физиологического состояния пациента, способа введения и используемого фармацевтического состава. В некоторых вариантах реализации терапевтические дозы могут составлять от примерно 10 мг/сутки до 10000 мг/сутки, от примерно 100 мг/сутки до 2500 мг/сутки или от 250 мг до примерно 1000 мг/сутки. В других вариантах реализации могут быть использованы другие диапазоны, включая, например, 50-250 мг/сутки, 250-500 мг/сутки и 500-750 мг/сутки. Количество соединения, необходимое для профилактического лечения, называемое профилактически-эффективной дозой, в целом, такое же, что и описанное для терапевтического лечения.
В некоторых вариантах реализации вводят терапевтически низкую дозу соединения или композиции согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации терапевтически эффективная доза составляет от примерно 50 мг/сутки до примерно 150 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 10 мг/сутки до примерно 20 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 20 мг/сутки до примерно 30 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 30 мг/сутки до примерно 40 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 40 мг/сутки до примерно 50 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 50 мг/сутки до примерно 60 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 60 мг/сутки до примерно 70 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 70 мг/сутки до примерно 80 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 80 мг/сутки до примерно 90 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 90 мг/сутки до примерно 100 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 100 мг/сутки до примерно 110 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 110 мг/сутки до примерно 120 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 120 мг/сутки до примерно 130 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 130 мг/сутки до примерно 140 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации терапевтическая доза составляет от примерно 140 мг/сутки до примерно 150 мг/сутки. Введение можно осуществлять один раз в сутки, дважды в сутки или чаще, и можно уменьшать во время поддерживающей фазы лечения заболевания или расстройства, например, один раз в два или три дня, вместо введения каждый день или дважды в день. Доза и частота введения будут зависеть от клинических признаков, подтверждающих поддержание фазы ремиссии при уменьшении или отсутствии по меньшей мере одного или более клинических признаков острой фазы, известных специалисту в данной области техники.
Может быть необходимо идентифицировать эффективную дозу или количество и любые возможные влияния на время введения состава для каждой конкретной композиции согласно настоящему изобретению. Это можно осуществлять путем проведения рутинного эксперимента, указанного в настоящем описании, с использованием одной или более групп животных, или в испытаниях с участием человека при необходимости. Эффективность любой рассматриваемой композиции и способа лечения может быть оценена путем введения указанной композиции и оценки влияния указанного введения путем измерения одного или более соответствующих показателей и сравнения значений данных показателей после лечения со значениями тех же показателей до лечения.
Точное время введения и количество любой конкретной рассматриваемой композиции, которое обеспечит наиболее эффективное лечение у данного пациента, будет зависеть от активности, фармакокинетики и биодоступности рассматриваемой композиции, физиологического состояния указанного пациента (включая возраст, пол, тип и стадию заболевания, общее физическое состояние, чувствительность к данной дозе и вид лекарственного препарата), способа введения и т.п.
Во время лечения субъекта за состоянием его или ее здоровья можно наблюдать путем измерения одного или более соответствующих показателей в заранее определенные моменты времени в течение периода лечения. Лечение, включая композицию, количества, время введения и состав, может быть оптимизировано в соответствии с результатами указанного наблюдения. Периодически можно проводить переоценку пациента с определением степени улучшения путем измерения тех же параметров. На основе данных переоценок можно осуществлять корректировку вводимого количества (количеств) рассматриваемой композиции и, возможно, времени введения.
Лечение можно начинать с более низких доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозу можно повышать маленькими приращениями до достижения оптимального терапевтического эффекта.
Применение рассматриваемых композиций может снижать необходимую дозу каждого индивидуального агента, содержащегося в указанных композициях, т.к. начало и продолжительность действия разных агентов могут быть дополняющими.
Токсичность и терапевтическую эффективность рассматриваемых композиций можно определять посредством стандартных фармацевтических процедур в культурах клеток или у экспериментальных животных, например, для определения LD50 и ED50.
Данные, полученные в результате анализов культур клеток и исследований у животных, могут быть использованы при разработке диапазона доз для применения у людей. Доза любой рассматриваемой композиции, как правило, лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, включающих ED50 с небольшой токсичностью или отсутствием токсичности. Доза может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения.
Способы применения
Некоторые аспекты настоящего изобретения относятся к лечению субъекта, имеющего нарушение памяти и/или когнитивной способности. Указанный субъект может иметь нарушение консолидации памяти (процесс хранения новой информации в долговременной памяти), нарушение процессов кратковременной памяти, нарушение долговременной памяти, нарушение декларативной памяти или нарушение процедурной памяти. Субъектов лечат соединениями, указанными в настоящем описании, для повышения, защиты и/или восстановления функции и показателей долговременной памяти, например, для улучшения процесса хранения новой информации в долговременной памяти у людей (консолидации памяти) или для улучшения кратковременной памяти.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу, включающему этап введения субъекту количества экстракта граната; при этом
указанный экстракт содержит активную фракцию, содержащую по меньшей мере один полифенол; и
указанный экстракт получали:
путем отжима сока и приготовления, возможно с последующим фракционированием путем центрифугирования и/или ультрафильтрации, перед высушиванием;
путем отжима сока и приготовления, возможно с последующим фракционированием путем центрифугирования и/или ультрафильтрации, перед адсорбцией на полимерной хроматографической смоле, промывкой водой и элюированием растворителем; или
путем отжима сока и приготовления, возможно с последующим фракционированием путем центрифугирования и/или ультрафильтрации, перед адсорбцией на полимерной хроматографической смоле, промывкой водой, элюированием растворителем и последующей сушкой.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт получали путем отжима сока и приготовления, возможно с последующим фракционированием путем центрифугирования и/или ультрафильтрации, перед высушиванием.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт получали путем отжима сока и приготовления, возможно с последующим фракционированием путем центрифугирования и/или ультрафильтрации перед адсорбцией на полимерной хроматографической смоле, промывкой водой и элюированием растворителем.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт получали путем отжима сока и приготовления, возможно с последующим фракционированием путем центрифугирования и/или ультрафильтрации перед адсорбцией на полимерной хроматографической смоле, промывкой водой, элюированием растворителем и последующей сушкой.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт сушат путем сушки распылением.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт сушат под вакуумом (например, 40°С при 50 мбар).
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт фракционируют путем центрифугирования.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт фракционируют путем ультрафильтрации.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором растворитель представляет собой спирт (например, этанол).
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанная смола представляет собой поливинилстирол-дивинилбензольную смолу. В некоторых вариантах реализации концентрация в указанных смолах может быть достигнута посредством адсорбции в воде при нормальном давлении или под вакуумом с последующей обильной промывкой водой с удалением высокополярных составляющих, таких как сахара, волокна и минералы. За элюированием сахаров в ходе этапов промывки следят с помощью стандартного рефрактометра и измеряют содержание Брикса. Затем инициируют элюирование путем изменения буфера на более полярный растворитель, такой как этанол, метанол или смесь этанола в воде. Кроме того, в некоторых вариантах реализации полное элюирование молекул может сопровождаться УФ-детектированием при 205 нм, например. См., например, раздел «Очистка эллагитаннинов» ("Purification of Ellagitannins") патента США 7638640, включенного в настоящее описание посредством ссылки в отношении указанного раздела и в полном объеме.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором смола представляет собой Амберлит XAD-16 (Rohm & Haas).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу, включающему этап введения соединения согласно настоящему изобретению субъекту.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение является чистым и выделенным.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе экстракта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе экстракта; и указанный экстракт по существу не содержит полифенолы, отличные от указанного соединения.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе экстракта; и молярное соотношение молей соединения и общего числа молей полифенолов в указанном экстракте больше примерно 0,99. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе экстракта; и молярное соотношение молей соединения и общего числа молей полифенолов в указанном экстракте больше примерно 0,9. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе экстракта; и молярное соотношение молей соединения и общего числа молей полифенолов в указанном экстракте больше примерно 0,85. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе экстракта; и молярное соотношение молей соединения и общего числа молей полифенолов в указанном экстракте больше примерно 0,8. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе экстракта; и молярное соотношение молей соединения и общего числа молей полифенолов в указанном экстракте больше примерно 0,75.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт целого плода 1766.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт кожуры 1767.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 31008.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 31008-L или 31008-Н.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 61109.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 71109.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 1767-1.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 1767-2.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 1767-3.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 1767-4.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 1767-5.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором экстракт представляет собой экстракт 1767-6.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе нутрицевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе функционального продукта питания и функционального пищевого продукта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе медицинского продукта питания или медицинского пищевого продукта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе пищевой добавки.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение вводят в составе фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором субъект представляет собой человека.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанный человек является человеком пожилого возраста.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанный человек не является человеком пожилого возраста.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанному человеку меньше 20 лет.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанному человеку от 20 до 40 лет.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанному человеку от 40 до 60 лет.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанному человеку от 60 до 80 лет.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанному человеку от 80 до 100 лет.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанному человеку от 100 до 120 лет.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанный человек здоров.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанный человек нездоров.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором субъект представляет собой млекопитающее.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанное млекопитающее представляет собой животное.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором улучшают общую когнитивную способность у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором улучшают память субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором поддерживают общую когнитивную способность у субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором поддерживают память субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором защищают нейрон или множество нейронов у указанного субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором нейроны субъекта защищают частично или по существу.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, при этом указанный способ обеспечивает лечение или предупреждение нейродегенеративного расстройства.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором снижают скорость прогрессирования указанного нейродегенеративного расстройства.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором отсрочивают возникновение указанного нейродегенеративного расстройства.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, при этом указанный способ обеспечивает лечение или предупреждение метаболическго синдрома, диабета II типа, дислипидемии или ожирения.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, при этом указанный способ обеспечивает лечение или предупреждение связанного с амилоидозом состояния у указанного субъекта.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанное связанное с амилоидозом состояние представляет собой умеренное когнитивное нарушение (MCI) или возрастное нарушение памяти (AAMI).
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, при этом указанный способ обеспечивает лечение или предупреждение БАС, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона или синдрома Дауна.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, при этом указанный способ обеспечивает лечение или предупреждение болезни Альцгеймера.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, при этом указанный способ обеспечивает лечение нарушения памяти у человека.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанное нарушение памяти является следствием одного или более из: возрастное нарушение памяти, минимальное когнитивное нарушение, амнезия, деменция, неспособность к обучению, нарушение памяти, связанное токсическим воздействием, черепно-мозговая травма, аневризма головного мозга, болезнь Паркинсона, травма головы, болезнь Хантингтона, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельда-Якоба, инсульт, шизофрения, эпилепсия, задержка умственного развития, болезнь Альцгеймера, возраст, возрастное нарушение памяти, умеренное когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, рассеянный склероз, синдром передней соединительной артерии или связанная со СПИДом деменция.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором память улучшается у человека после указанного введения.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанное улучшение памяти представляет собой улучшение по меньшей мере одного показателя, выбранного из группы, состоящей из улучшения кратковременной памяти, долговременной памяти, консолидации памяти, процедурной памяти и декларативной памяти.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором внимание у человека улучшается после указанного введения.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором исполнительная функция у человека улучшается после указанного введения.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором время реакции у человека улучшается после указанного введения.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором процесс обучения у человека улучшается после указанного введения.
Специалист в данной области техники может представить субъектов, которым способы, указанные в настоящем описании, могут быть полезны. Например, указанный субъект включает людей с подозрением на нарушение памяти типа болезни Альцгеймера, MCI, AAMI, болезни Паркинсона или БАС. Предупредительное действие соединений согласно настоящему изобретению также может быть полезно для здорового пожилого субъекта, демонстрирующего признак когнитивного нарушения. Для специалиста в данной области техники очевидно, что практикующий врач может использовать разные критерии для определения признаков нарушения памяти. Указанные критерии включают, но не ограничиваются ими. Руководство по диагностике и статистике психических расстройств, третье издание (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-III) Центр диагностики и лечения болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Diagnostic and Treatment Center, ADDTC), Международную статистическую классификацию болезней 10-го пересмотра (International Statistical Classification of Diseases, ICD-IO), Национальный институт по изучению неврологических нарушений и инсульта - Международная ассоциация по исследованию и обучению в области наук о нервной системе (National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche et Enseignment en Neurosciences, NINDS-AIREN) и Руководство по диагностике и статистике психических расстройств, четвертое издание (DSM-IV). См. Pohjasvaara et al, Stroke 2000, 31, 2952-2957. Клиническая характеристика пациента с умеренным когнитивным нарушением находится в рамках компетенции практикующего врача. Указанное тестирование пациента для выявления указанного состояния включает проведение ряда тестов умственных способностей. Способы клинической диагностики широко рассмотрены и обсуждены, например, в Petersen et al. Arch Neurol. 1999, 56, 303-308.
Кроме того, существует растущее количество данных о том, что диабет II типа является фактором риска развития болезни Альцгеймера у людей; поэтому, превентивное лечение, которое замедляет прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, может оказать полезный эффект людям с предрасположенностью к диабету II типа. Но, L., W.Qin, et al. (2004). "Diet-induced insulin resistance promotes amyloidosis in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease." FASEB J 18(7): 902-4; и Kojro, E. and R.Postina (2009). "Regulated Proteolysis of RAGE and AbetaPP as Possible Link Between Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease." J Alzheimers Dis 16(4): 865-78.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования агрегации пептида или белка, включающему этап приведения указанного пептида или белка в контакт с эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором указанное соединение представляет собой соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или
стереоизомер.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение является чистым и выделенным.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к любому из указанных способов, в котором соединение представляет собой экстракт. Комбинированная терапия
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер, или экстракт, или композиция, содержащая указанное соединение, могут быть использованы отдельно или в комбинации с другим терапевтическим агентом для лечения заболеваний. Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы отдельно или в комбинации с дополнительным агентом, например, терапевтическим агентом, при этом указанный дополнительный агент выбирает специалист по назначению. Например, дополнительный агент может представлять собой терапевтический агент, который известен в данной области техники как подходящий для лечения заболевания или состояния, вылечиваемого соединением согласно настоящему изобретению. Дополнительный агент также может представлять собой агент, который придает полезное свойство терапевтической композиции, например, агент, влияющий на вязкость композиции.
Комбинированная терапия, предусмотренная настоящим изобретением, включает, например, введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного агента (агентов) в одном фармацевтическом составе, а также введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного агента (агентов) в отдельных фармацевтических составах. Иными словами, совместное введение означает введение по меньшей мере двух агентов субъекту так, чтобы обеспечивать полезные эффекты комбинации обоих агентов. Например, указанные агенты могут быть введены одновременно или последовательно в течение периода времени.
Также следует понимать, что указанные комбинации, включенные в настоящее изобретение, представляют собой комбинации, подходящие по назначению. Комбинация также может содержать более одного дополнительного агента, например, два или три дополнительных агента, если указанная комбинация является такой, что образуемая композиция может выполнять определенную функцию. В некоторых вариантах реализации дополнительный агент может представлять собой другое соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, биологически активный метаболит, сольват, гидрат, пролекарство, энантиомер или стереоизомер.
В некоторых вариантах реализации соединения, композиции и/или экстракты согласно настоящему изобретению могут быть введены по меньшей мере один раз в сутки в комбинации с прописанным лекарственным средством. Например, композиция согласно настоящему изобретению может быть введена совместно с существующими антихолинэстеразными лекарственными средствами, прописываемыми в настоящее время для лечения болезни Альцгеймера, с различными противовоспалительными агентами или со статинами. В некоторых вариантах реализации указанное прописанное лекарственное средство представляет собой ингибитор холинэстеразы. В некоторых вариантах реализации прописанное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из Наменды® (мемантин) (Namenda®, memantine), Реминила® (галантамин) (Reminyl®, galantamine). Экселона® (ривастигмин) (Exelon®, rivastigmine), Арисепта® (донепезил) (Aricept®, донепезил), Когнекса® (такрин) (Cognex®, tacrine), Карбекса® (селегилин) (Carbex®. selegiline) и Элдеприла® (селегилин) (Eldepryl®, selegiline).
В соответствии с другим аспектом композицию согласно настоящему изобретению вводят по меньшей мере один раз в сутки в комбинации с диетической или питательной добавкой, которая как считают, обладает полезными эффектами для здоровья. Примеры диетических или питательных добавок, с которыми соединение, композиция и/или экстракт могут быть комбинированы, приведены ниже.
Коэнзим Q10 (также известный как CoQ10, Q10, витамин Q10, убихинон и убидекаренон (ubidecarenone)). соединение бензохинона, синтезируемое естественным образом организмом человека, используется клетками организма в окислительном метаболизме или клеточном дыхании, и в качестве эндогенного антиоксиданта. «Антиоксидант» представляет собой вещество, которое по меньшей мере частично защищает клетки от свободных радикалов, которые представляют собой высокореакционоспособные химические вещества, часто содержащие атомы кислорода, которые способны повреждать важные компоненты клетки, такие как ДНК и липиды. Уровень CoQ10 в плазме был использован в исследованиях в качестве меры окислительного стресса, ситуации, при которой нормальные уровни антиоксидантов снижены. В различных исследованиях изучали пригодность CoQ10 в качестве средства для лечения заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, рак и сердечно-сосудистое заболевание.
Идебенон, синтетический аналог CoQ10, был исследован на пожилых пациентах с деменцией. Исследования показывают, что он может уменьшать повреждение нервных клеток вследствие ишемии и способствовать памяти и процессу обучения.
Гуперзин А, природный ингибитор ацетилхолинэстеразы, получаемый из китайской травы Баранец пильчатый (Huperzia serrata), обладает антиоксидантными и нейропротекторными свойствами, и был предложен в качестве модифицирующего заболевание лечения БА.
Галантамин, ингибитор ацетилхолинэстеразы, используют для лечения симптомов БА.
Винкамин и винпоцетин, полусинтетическое производное винкамина, алкалоид, получаемый из растения Барвинок малый (Vina minor L), используют в Европе, Японии и Мексике в качестве фармацевтических агентов для лечения цереброваскулярных и когнитивных расстройств.
Было показано, что ацетил-L-карнитин, ацетилированное производное карнитина, способствует бета-окислению жирных кислот в печени и предупреждает замедление скорости проводимости двигательного нерва у крыс, страдающих диабетом.
Дегидроэпиандростерон (DHEA), стероид, исследуют в предупреждении рака. В организме он является предшественником, продуцируемым надпочечником, и превращается в тестостерон или эстрогены.
Фосфатидилхолин, фосфолипид, который представляет собой основной компонент клеточных мембран, обладает предполагаемой активностью в качестве усилителя когнитивной способности и при восстановлении клеточной мембраны.
Гинкго, трава, обладает предполагаемыми свойствами в качестве нейропротекторного агента, антиоксиданта, акцептора свободных радикалов, стабилизатора мембраны и ингибитора фактора активации тромбоцитов. Sherpina, V.S., et al., American Family Physician 68(5) 923-926 (2003). Было показано, что экстракт гинкго также ингибирует отложение бета-амилоида. Id.
Куркумин, активный компонент куркумы, входящей в карри, предположительно обладает противовоспалительными и снижающими холестерин свойствами.
Берберин представляет собой соль четвертичного аммония из группы изохинолиновых алкалоидов. Он встречается в таких растениях как Барбарис, Желтокорень (Гидрастис канадский (Hydrastis canadensis)) и Коптис китайский (Coptis chmensis), как правило, в корнях, корневищах, стеблях и коре. В качестве традиционной медицинской или пищевой добавки, берберин продемонстрировал некоторую активность в отношении грибковых инфекций, кандиды белой (Candida Albicans), дрожжей, паразитов и бактериальных/вирусных инфекций.
Женьшень, китайскую траву, использовали на протяжении веков в Азии в качестве лекарственного средства от многих болезней.
Исследование показало, что витамин Е (DL-альфа-токоферол), необходимый витамин, выполняющий функцию антиоксиданта, может помогать предупреждать сердечно-сосудистое заболевание и повышать иммунный ответ. Была выдвинута гипотеза о том, что витамин Е и его аналоги и производные могут предупреждать повреждение клеток головного мозга путем разрушения токсичных свободных радикалов. Термин «токол», в целом, относится к 2-метил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-6-олу; термин «токоферол», в целом, относится ко всем моно-, ди- и триметилтоколам, включая, но не ограничиваясь ими, альфа-токоферол (5,7,8-триметилтокол), бета-токоферол (5,8-диметилтокол), гамма-токоферол (7,8-диметилтокол), дельта-токоферол (8-метилтокол), термин «токотриенол» относится к 2-метил-2-(4,8,12-триметилтридека-3,7,11-триенил)хроман-6-олу; и термин «витамин Е», в целом, относится ко всем производным токола и токотриенола, качественно демонстрирующим биологическую активность альфа-токоферола.
Хорошо известно, что N-ацетил-цистеин (NAC) способствует образованию клеточного глутатиона и, таким образом, уменьшает или даже предупреждает опосредуемое окислителем повреждение. Лечение с помощью NAC обеспечивает полезные эффекты в ряде дыхательных, сердечно-сосудистых, эндокринных, инфекционных и других заболеваний.
Известно, что витамины группы В, такие как фолиевая кислота, снижают уровни гомоцистеина, аминокислоты, уже связанной на высоких уровнях с повышенным риском сердечных приступов, инсультов и болезни Альцгеймера.
Лецитин, липидное вещество, состоящее из холина и инозита, представляет собой основной компонент клеточных мембран. Употребляемый производителями лецитина для коммерческого использования термин «лецитин» относится к сложной смеси фосфатидов и других веществ, содержащих фосфатидилхолин.
Холин (триметилэтаноламин), четвертичный насыщенный амин, отнесенный к необходимому питательному веществу Комиссией по продовольствию и питанию института медицины (Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine), представляет собой компонент лецитина. Холин необходим организму для образования нейромедиатора ацетилхолина.
Омега-3 жирные кислоты представляют собой семейство ненасыщенных жирных кислот, общим для которых является наличие конечной двойной связи углерод-углерод в положении n-3; т.е. третьей связи от метального конца жирной кислоты. Имеющие важное значение с точки зрения питания жирные кислоты n-3 включают α-линоленовую кислоту (ALA), эйкозапентаеновую кислоту (EPA) и докозагексаеновую кислоту (DHA), все из которых являются полиненасыщенными. Некоторые эксперты считают, что данные соединения могут помогать регулировать уровень холестерина в организме. Они также могут помогать защищать головной мозг от когнитивных проблем, связанных с болезнью Альцгеймера.
Омега-6 жирные кислоты представляют собой семейство ненасыщенных жирных кислот, общим для которых является наличие конечной двойной связи углерод-углерод в положении n-6, т.е. шестой связи, считая от конца, противоположного карбоксильной группе. Биологические эффекты жирных кислот n-6 в значительной степени опосредованы их превращением в эйкозаноиды n-6, которые связываются с различными рецепторами, встречающимися в каждой ткани организма. Превращение арахидоновой кислоты ткани (20:4n-6) в простагландин n-6 и лейкотриеновые гормоны n-6 обуславливает множество объектов для разработки фармацевтических лекарственных средств и лечения для уменьшения повышенного действия n-6 при атеросклерозе, астме, артрите, заболевании сосудов, тромбозе, иммунных воспалительных процессах и пролиферации опухоли. Конкурентные взаимодействия с жирными кислотами n-3 влияют на относительное накопление, мобилизацию, превращение и действие предшественников эйкозаноида n-3 и n-6.
Депренил (селегилин, Элдеприл®), ингибитор моноаминоксидазы, назначают для лечения болезни Паркинсона на ранней стадии и сенильной деменции.
Составы согласно настоящему изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими фармацевтическими препаратами или препаратами на основе трав для продления психического здоровья, для поддержания или улучшения когнитивного функционирования или памяти, или для сохранения психического и физического благополучия и здоровья. Указанные составы также можно применять для предупреждения или лечения последствий ряда заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; болезнь сердца; артрит; возрастную дегенерацию; функциональные нарушения; диабет; рак и другие заболевания, влияющие на когнитивную функцию.
Эффективность композиций и способов согласно настоящему изобретению можно анализировать с помощью множества протоколов. Результаты улучшения когнитивной способности у субъекта, представляющего собой человека, можно определять способами, рутинными для специалиста в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, как тесты «бумага-карандаш», так и компьютерные тесты. Специалист в данной области техники также может напрямую измерять уровни метилирования РР2А, уровни фосфорилирования белка tau, образование нейрофибриллярных клубков и нейродегенерацию в моделях у животных.
Комбинированная терапия, предусмотренная настоящим изобретением, включает, например, введение соединения согласно настоящему изобретению и дополнительного агента (агентов) в одном составе, а также введение соединения согласно настоящему изобретению и дополнительного агента (агентов) в отдельных составах. Иными словами, совместное введение означает введение по меньшей мере двух агентов субъекту так, чтобы обеспечивать полезные эффекты комбинации обоих агентов. Например, указанные агенты могут быть введены одновременно или последовательно в течение периода времени.
Также следует понимать, что указанные комбинации, включенные в настоящее изобретение, представляют собой комбинации, подходящие по назначению. Комбинация также может содержать более одного дополнительного агента, например, два или три дополнительных агента, если указанная комбинация является такой, что образуемая композиция может выполнять предусмотренную функцию.
Типичные тесты для оценки когнитивной способности
Существует множество тестов для оценки когнитивной способности, в частности, тестирование обучения и памяти (см., например, публикацию заявки на патент США 2010/0010097). Тесты обучения и/или памяти включают, например, тест запрещающего избегания (также называемый в настоящем описании «Тест пассивного избегания»), контекстуальную выработку условного рефлекса страха (contextual fear conditioning), визуальное несоответствие образцу с задержкой (visual delay non-match to sample), пространственное несоответствие образцу с задержкой (spatial delay non-match to sample), визуальное различение (visual discrimination), круговой лабиринт Барнса (Barnes circular maze), водный лабиринт Морриса (Morris water maze), тесты с радиальным рукавным лабиринтом (radial arm maze tests). Тест Рея на слуховизуальное заучивание (Ray Auditory-Visual Learning Test), Тест для оценки логической памяти Векслера (Wechsler Logical Memory Test) и Тест для оценки опознающей памяти (Providence Recognition Memory Test).
В типичном Тесте запрещающего избегания (Inhibitory Avoidance Test) используют установку, состоящую из освещенной камеры, которая может быть отделена от темной камеры раздвижной дверью. При обучении животное помещают в освещенную камеру на некоторое время и открывают дверь. Животное перемещается в темную камеру после небольшой задержки - через этап задержки (step-through latency) - который фиксируют. После попадания в темную камеру дверь закрывают и производят электроболевое раздражение лап. Сохранение в памяти опыта определяют через разные интервалы времени, например, 24 или 48 часов, путем повторения теста и фиксирования задержки. Указанный протокол является одним из многих вариантов процедур пассивного избегания (для ознакомления см. Rush (1988) Behav. Neural. Biol. 50:255).
Вариантом типичного тестирования с использованием лабиринта является тест для оценки рабочей памяти с использованием водного лабиринта. В целом, в данном способе используют установку, состоящую из круглой емкости для воды. Воду в указанной емкости делают мутной путем добавления сухого молока. Прозрачную платформу из оргстекла с опорой на подвижное основание, опирающееся на дно емкости, погружают чуть ниже поверхности воды. Как правило, плывущая крыса не может чувствовать расположение платформы, но она может вспомнить его из предыдущего опыта и обучения, если она не страдает от нарушения памяти. Измеряют время, занимаемое на определение местоположения платформы, и оно называется задержкой. В ходе данного эксперимента все ориентационные сигналы, такие как верхний свет и т.д., остаются неизменными. Более длительные задержки, как правило, наблюдают у крыс с некоторым нарушением памяти.
Другой тест для оценки памяти включает тест выработки условно-рефлекторного мигания, включающий использование белого шума или непрерывного звука, который предшествует мягкому порыву воздуха, стимулирующему мигание субъекта. При обучении звукового ориентира достаточно для стимуляции реакции мигания. Данная реакция нарушена при наличии дефицита памяти.
Еще один тест для оценки памяти, который можно использовать, представляет собой выработку условного рефлекса страха, например, либо «сигнальную», либо «контекстуальную» выработку условного рефлекса страха. В одном из вариантов реализации монитор для наблюдения за замиранием дает последовательность стимулов (звуки, удар), а затем фиксирует серию задержек, измеряя восстановление от индуцированного ударом замирания животного.
Другой тест для оценки памяти у пораженных животных представляет собой тест «норковая камера» (holeboard test), в котором используют вращающуюся норковую установку, содержащую (четыре) открытых отверстия, расположенные в 4-х угловой конфигурации в дне тестового корпуса. Мышь обучают просовывать голову в отверстие и доставать пищевое вознаграждение из отверстия «с приманкой», содержащего вознаграждение в каждом испытании. Пищевое вознаграждение (например. Fruit Loops®) находится в каждом открытом отверстии, которое делают недоступным путем помещения под экран. Указанный экран позволяет запаху вознаграждения исходить из отверстия, но не обеспечивает доступ к подкрепляющему стимулу. Когда отдельное отверстие является приманкой, вознаграждение помещают на верхнюю часть экрана, где оно досягаемо. Вся установка опирается на вращающуюся платформу так, что ее можно легко поворачивать для устранения зависимости от проксимальных (например, обонятельных) ориентиров. Исходную трубку помещают в центре установки. Субъект выпускают из указанной трубки и позволяют обнаружить отверстие с приманкой («правильное»). На показатели мыши в данном анализе влияет нарушение памяти.
В другой модели для измерения нарушения памяти используют животных с повреждением свода головного мозга для тестирования способности соединений модулировать консолидацию памяти, а также побочных эффектов и токсичности. В целом, в рассматриваемом способе используют животное, на которое воздействовали таким образом, чтобы получить по меньшей мере частичное нарушение опосредуемой сводом головного мозга передачи сигнала в гиппокамп, нарушение, влияющее на консолидацию памяти и поведение, приобретенное в результате научения, у указанного животного. Животное тренируют в режиме обучения и памяти, который приводит к поведению, приобретенному в результате научения, у млекопитающего при отсутствии повреждения свода головного мозга. Соединения вводят животному для оценки их влияния на консолидацию памяти. Улучшение поведения, приобретенного в результате научения, по сравнению с отсутствием тестируемых агентов, показывает, что вводимая комбинация улучшает консолидацию памяти.
Другой тест для оценки памяти, специально разработанный для использования в фармацевтических исследованиях, представляет собой тест для оценки опознающей памяти (Providence Recognition Memory Test). Данный тест состоит из одной иллюстративной и одной вербальной оценки долговременной декларативной памяти. В каждом из двух режимов пациент видит стимулы на экране компьютера, а позже его просят узнать данные стимулы в формате принудительного выбора между двумя альтернативными вариантами. Режим иллюстративной оценки состоит из двух частей: фазы изучения и фазы узнавания. В фазе изучения пациенты смотрят серию из 120 картинок, каждую в течение 3 секунд. Им говорят смотреть на указанные картинки и запоминать их, чтобы они могли узнать их позже. В фазе узнавания пациенты смотрят картинки по две и их просят указать путем нажатия кнопки какую из двух картинок они видели в фазе изучения. Тестирование опознающей памяти происходит через десять минут, один час и 24 часа после окончания фазы изучения. Режим вербальной оценки состоит из двух частей: фазы изучения и фазы узнавания. В фазе изучения пациенты смотрят серию из 60 предложений по одному. Их просят читать вслух указанные предложения и запоминать их, чтобы они могли узнать их позже. Каждое предложение остается на экране компьютера, пока пациент не закончит читать его вслух. Если пациенты читают слова неправильно, исследователь ставит правильное слово или слова. В фазе узнавания пациенты смотрят предложения по два и их просят указать путем нажатия кнопки какое из двух предложений они видели в фазе изучения. Тестирование опознающей памяти происходит через десять минут, один час и 24 часа после окончания фазы изучения.
В способах согласно настоящему изобретению может быть определено сохранение в памяти поведения, приобретенного в результате научения, например, через по меньшей мере примерно 12-24 часа, 14-22 часа, 16-20 часов и/или 18-19 часов после завершения фазы обучения для определения способствуют ли агенты консолидации памяти. В конкретном варианте реализации сохранение в памяти поведения, приобретенного в результате научения, может быть определено через 24 часа после завершения фазы процесса обучения.
Помимо моделей для исследования консолидации памяти были использованы модели для оценки побочных действий соединений амфетамина на поведение, включая модели локомоторной активности. В типичном тесте локомоторной активности используют установку, состоящую из клеток с фотоэлементом для измерения активности с решеткой пучков фотоэлементов, расположенной вокруг клетки. Животных помещают в отдельные клетки для измерения активности за некоторое время до введения агентов. Локомоторную активность измеряют по количеству прерываний фотоэлектрического луча в течение данного периода времени.
В настоящем описании «контрольное млекопитающее» может представлять собой млекопитающее с повреждением, не получающее лечение (т.е. млекопитающее с повреждением, не получающее агенты или получающее не те же комбинации для оценки), обученное контрольное млекопитающее (т.е. млекопитающее, которое подвергают обучению для демонстрации поведения, приобретенного в результате научения, без какого-либо повреждения) и/или необученное контрольное млекопитающее (т.е. млекопитающее с повреждением или без него, не получающее обучение, для демонстрации поведения, приобретенного в результате научения).
Определения
Следует понимать, что все определения, сформулированные и употребляемые в настоящем описании, проверены в соответствии со словарными определениями, определениями в документах, включенных посредством ссылки, и/или общепринятыми значениями определяемых терминов.
Следует понимать, что единственное число, употребляемое в настоящем описании и в формуле изобретения, если явным образом не указано противоположное, означает «по меньшей мере один».
Следует понимать, что термин «и/или», употребляемый в настоящем описании и в формуле изобретения, означает «любой из или оба» элемента, соединенные таким образом, т.е. элементы, которые вместе присутствуют в одних случаях и по отдельности присутствуют в других случаях. Многочисленные элементы, перечисленные с помощью «и/или» следует толковать таким же образом, т.е. «один или более» элементов, соединенных таким образом. Помимо элементов, специально определенных термином «и/или», могут присутствовать другие элементы, независимо от того, связаны они с указанными специально определенными элементами или не связаны. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, ссылка на «А и/или В» при употреблении в связи с неограниченным термином, таким как «содержащий», может относиться в одном из вариантов реализации только к А (возможно, включая элементы, отличные от В); в другом варианте реализации только к В (возможно, включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте реализации как к А, так и к В (возможно, включая другие элементы); и т.д.
Следует понимать, что в настоящем описании и в формуле изобретения «или» имеет то же значение, что и «и/или», как определено выше. Например, при разделении элементов в перечне, термин «или» или «и/или» следует рассматривать как включающий, т.е. включающий по меньшей мере один, а также включающий более одного из числа или перечня элементов, и возможно дополнительные неперечисленные элементы. Только термины, явным образом указанные иначе, такие как «только один из» или «точно один из», или при употреблении в формуле изобретения «состоящий из», будут относиться к включению только одного элемента из ряда или перечня элементов. В целом, в настоящем описании термин «или» следует рассматривать только как указывающий на исключающие альтернативы (т.е. «один или другой, но не оба»), когда ему предшествуют термины исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из». Термин «по существу состоящий из» при употреблении в формуле изобретения имеет обычное значение, используемое в области патентного права.
Следует понимать, что в настоящем описании и в формуле изобретения термин «по меньшей мере один» в отношении перечня одного или более элементов означает по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в указанном перечне элементов, но необязательно включает по меньшей мере один из всех без исключения элементов, специально перечисленных в перечне элементов, и не исключает любые комбинации элементов в данном перечне элементов. Данное определение также предусматривает, что могут присутствовать элементы, отличные от элементов, специально определенных в данном перечне элементов, к которым относится термин «по меньшей мере один», независимо от того, связаны они с указанными специально определенными элементами или не связаны. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, термин «по меньшей мере один из А и В» (или эквивалент «по меньшей мере один из А или В», или эквивалент «по меньшей мере один из А и/или В») может относиться в одном из вариантов реализации к по меньшей мере одному, возможно включая более одного, А при отсутствии В (и возможно включая элементы, отличные от В); в другом варианте реализации к по меньшей мере одному, возможно включая более одного, В при отсутствии А (и возможно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте реализации к по меньшей мере одному, возможно включая более одного, А и по меньшей мере одному, возможно включая более одного, В (и возможно включая другие элементы); и т.д.
Также следует понимать, что, если явным образом не указано противоположное, в любых способах, заявленных в настоящем описании, включающих более одного этапа или действия, порядок указанных этапов или действий указанного способа необязательно ограничивается порядком, в котором перечислены указанные этапы или действия способа.
Следует понимать, что в формуле изобретения, а также в описании выше все переходные термины, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «имеющий в своем составе», «заключающий», «удерживающий», «состоящий из» и т.п. являются неограниченными, т.е. «включающими, но не ограничивающимися». Только переходные термины «состоящий из» и «по существу состоящий из» будут представлять собой закрытые или полузакрытые переходные термины соответственно, как указано в Руководстве по проведению патентной экспертизы Патентного ведомства США.
Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, внутренняя сторона обложки.
В настоящем описании термин «антиагрегационное соединение» относится к соединению, проявляющему антиагрегационные свойства, т.е. ингибирующему образование белкового или пептидного растворимого или нерастворимого агрегата in vitro и/или in vivo. Для целей данного определения, указанный эффект может быть количественно определен и протестирован in vitro, как известно в данной области техники, например, как описано в примерах в следующих документах, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки. Ono, К., Y.Yoshiike, et al. (2003). "Potent anti-amyloidogenic and fibril-destabilizing effects of polyphenols in vitro: implications for the prevention and therapeutics of Alzheimer's disease." J Neurochem 87(1): 172-81; Riviere, С., Т.Richard, et al. (2007). "Inhibitory activity of stilbenes on Alzheimer's beta-amyloid fibrils in vitro." Bioorg Med Chem 15(2): 1160-7; и Riviere, С., Т.Richard, et al. (2008). "New polyphenols active on beta-amyloid aggregation." Bioorg Med Chem Lett 18(2): 828-31.
В настоящем описании термин «лечение» относится к любому лечению или предупреждению, или подавлению расстройства или заболевания у субъекта и включает в качестве примера: (а) предупреждение заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к указанному заболеванию или расстройству, но у которого оно еще не диагностировано; (b) подавление заболевания или расстройства, т.е. остановку или задержку его прогрессирования; или (с) ослабление или облегчение заболевания или расстройства, т.е. достижение ремиссии.
В настоящем описании термин «гетероатом» известен в данной области техники и относится к атому любого элемента, отличного от углерода или водорода. Типичные гетероатомы включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.
Термин «алкил» означает алифатический или циклический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-метилциклопентил и 1-циклогексилэтил.
Термин «алкилен» известен в данной области техники и в настоящем описании относится к бидентатной группе, полученной путем удаления двух атомов водорода алкильной группы, определенной выше.
В настоящем описании термин «алкенил» означает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, образованную путем удаления двух атомов водорода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
В настоящем описании термин «алкинил» означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинили 1-бутинил.
В настоящем описании термин «карбоциклил» означает моноциклические или полициклические (например, бициклические, трициклические и т.д.) углеводороды, содержащие от 3 до 12 атомов углерода, полностью насыщенные или содержащие одну или более ненасыщенных связей, и во избежание неопределенности, степень ненасыщенности не приводит к ароматической кольцевой системе (например, фенил). Примеры карбоциклильных групп включают 1-циклопропил, 1-циклобутил, 2-циклопентил, 1-циклопентенил, 3-циклогексил, 1-циклогексенили 2-циклопентенилметил.
В настоящем описании термин «гетероциклил» включает неароматические кольцевые системы, включая, но не ограничиваясь ими, моноциклические, бициклические и трициклические кольца, которые могут быть полностью насыщенными или которые могут содержать один или более ненасыщенных элементов, и во избежание неопределенности, степень ненасыщенности не приводит к ароматической кольцевой системе, и содержат от 3 до 12 атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород или сера. Для пояснения на примерах, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, далее следуют примеры гетероциклических колец: азепины, азетидинил, морфолинил, оксопиперидинил, оксопирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, хинуклидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил. Гетероциклильные группы согласно настоящему изобретению содержат 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, фторалкила, гидрокси, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклилокси, гетероциклилокси, галогеналкокси, фторалкилокси, сульфгидрила, алкилтио, галогеналкилтио, фторалкилтио, алкенилтио, алкинилтио, сульфоновой кислоты, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, фторалкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, алкоксисульфонила, галогеналкоксисульфонила, фторалкоксисульфонила, алкенилоксисульфонила, алкинилоксисульфонила, аминосульфонила, сульфиновой кислоты, алкилсульфинила, галогеналкилсульфинила, фторалкилсульфинила, алкенилсульфинила, алкинилсульфинила, алкоксисульфинила, галогеналкоксисульфинила, фторалкоксисульфинила, алкенилоксисульфинила, алкинилоксисульфинила, аминосульфинила, формила, алкилкарбонила, галогеналкилкарбонила, фторалкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила, фторалкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогеналкилкарбонилокси, фторалкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси, фторалкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, алкинилсульфонилокси, галогеналкоксисульфонилокси, фторалкоксисульфонилокси, алкенилоксисульфонилокси, алкинилоксисульфонилокси, алкилсульфинилокси, галогеналкилсульфинилокси, фторалкилсульфинилокси, алкенилсульфинилокси, алкинилсульфинилокси, алкоксисульфинилокси, галогеналкоксисульфинилокси, фторалкоксисульфинилокси, алкенилоксисульфинилокси, алкинилоксисульфинилокси, аминосульфинилокси, амино, амидо, аминосульфонила, аминосульфинила, циано, нитро, азидо, фосфинила, фосфорила, силила, силилокси и любых из указанных заместителей, связанных с гетероциклильной группой через алкиленовую группу (например, метилен).
В настоящем описании термин «арил» означает фенильную группу, нафтильную или антраценильную группу. Арильные группы согласно настоящему изобретению могут содержать 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, фторалкила, гидрокси, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклилокси, гетероциклилокси, галогеналкокси, фторалкилокси, сульфгидрила, алкилтио, галогеналкилтио, фторалкилтио, алкенилтио, алкинилтио, сульфоновой кислоты, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, фторалкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, алкоксисульфонила, галогеналкоксисульфонила, фторалкоксисульфонила, алкенилоксисульфонила, алкинилоксисульфонила, аминосульфонила, сульфиновой кислоты, алкилсульфинила, галогеналкилсульфинила, фторалкилсульфинила, алкенилсульфинила, алкинилсульфинила, алкоксисульфинила, галогеналкоксисульфинила, фторалкоксисульфинила, алкенилоксисульфинила, алкинилоксисульфинила, аминосульфинила, формила, алкилкарбонила, галогеналкилкарбонила, фторалкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила, фторалкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогеналкилкарбонилокси, фторалкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси, фторалкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, алкинилсульфонилокси, галогеналкоксисульфонилокси, фторалкоксисульфонилокси, алкенилоксисульфонилокси, алкинилоксисульфонилокси, алкилсульфинилокси, галогеналкилсульфинилокси, фторалкилсульфинилокси, алкенилсульфинилокси, алкинилсульфинилокси, алкоксисульфинилокси, галогеналкоксисульфинилокси, фторалкоксисульфинилокси, алкенилоксисульфинилокси, алкинилоксисульфинилокси, аминосульфинилокси, амино, амидо, аминосульфонила, аминосульфинила, циано, нитро, азидо, фосфинила, фосфорила, силила, силилокси и любых из указанных заместителей, связанных с арильной группой через метиленовую, этиленовую и пропиленовую группу.
Термин «арилен» известен в данной области техники и в настоящем описании относится к бидентатной группе, полученной путем удаления двух атомов водорода от смежных атомов углерода арильного кольца, определенного выше.
В настоящем описании термин «арилалкил» или «аралкил» означает арильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры аралкила включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.
В настоящем описании термин «гетероарил» включает ароматические кольцевые системы, включая, но не ограничиваясь ими, моноциклические, бициклические и трициклические кольца, содержащие от 3 до 12 атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, такой как, азот, кислород или сера. В качестве примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения: азаиндолил, бензо(b)тиенил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, фуранил, имидазолил, имидазопиридинил, индолил, индолинил, индазолил, изоиндолинил, изоксазолил, изотиазолил, изохинолинил, оксадиазолил, оксазолил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, пирроло[2,3-d]пиримидинил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, хинолинил, хиназолинил, триазолил, тиазолил, тиофенил, тетрагидроиндолил, тетразолил, тиадиазолил, тиенил, тиоморфолинил, триазолил или тропанил. Гетероарильные группы согласно настоящему изобретению содержат 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, фторалкила, гидрокси, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклилокси, гетероциклилокси, галогеналкокси, фторалкилокси, сульфгидрила, алкилтио, галогеналкилтио, фторалкилтио, алкенилтио, алкинилтио, сульфоновой кислоты, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, фторалкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, алкоксисульфонила, галогеналкоксисульфонила, фторалкоксисульфонила, алкенилоксисульфонила, алкинилоксисульфонила, аминосульфонила, сульфиновой кислоты, алкилсульфинила, галогеналкилсульфинила, фторалкилсульфинила, алкенилсульфинила, алкинилсульфинила, алкоксисульфинила, галогеналкоксисульфинила, фторалкоксисульфинила, алкенилоксисульфинила, алкинилоксисульфинила, аминосульфинила, формила, алкилкарбонила, галогеналкилкарбонила, фторалкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила, фторалкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, галогеналкилкарбонилокси, фторалкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси, фторалкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, алкинилсульфонилокси, галогеналкоксисульфонилокси, фторалкоксисульфонилокси, алкенилоксисульфонилокси, алкинилоксисульфонилокси, алкилсульфинилокси, галогеналкилсульфинилокси, фторалкилсульфинилокси, алкенилсульфинилокси, алкинилсульфинилокси, алкоксисульфинилокси, галогеналкоксисульфинилокси, фторалкоксисульфинилокси, алкенилоксисульфинилокси, алкинилоксисульфинилокси, аминосульфинилокси, амино, амидо, аминосульфонила, аминосульфинила, пиано, нитро, азидо, фосфинила, фосфорила, силила, силилокси и любых из указанных заместителей, связанных с гетероарильной группой через алкиленовую группу (например, метилен).
Термин «гетероарилен» известен в данной области техники и в настоящем описании относится к бидентатной группе, полученной путем удаления двух атомов водорода от смежных атомов гетероарильного кольца, определенного выше.
В настоящем описании термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» означает гетероарил, определенный в настоящем описании, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры гетероарилалкила включают, но не ограничиваются ими, пиридин-3-илметил и 2-(тиен-2-ил)этил.
Термин «галогено» или «галоген» означает -Cl, -Br, -I или -F.
Термин «галогеналкил» означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен на галоген, определенный в настоящем описании. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
Термин «фторалкил» означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, в которой все атомы водорода замещены на атомы фтора.
В настоящем описании термин «гидрокси» означает группу -ОН.
В настоящем описании термин «алкокси» означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси. Термины «алкенилокси», «алкинилокси», «карбоциклилокси» и «гетероциклилокси» определены подобным образом.
В настоящем описании термин «галогеналкокси» означает алкоксигруппу, определенную в настоящем описании, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен на атом галогена, определенный в настоящем описании. Типичные примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси. Термин «фторалкилокси» определен подобным образом.
В настоящем описании термин «арилокси» означает арильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. В настоящем описании термин «гетероарилокси» означает гетероарильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Термин «гетероарилокси» определен подобным образом.
В настоящем описании термин «арилалкокси» или «арилалкилокси» означает арилалкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Термин «гетероарилалкокси» определен подобным образом. Типичные примеры арилокси и гетероарилалкокси включают, но не ограничиваются ими, 2-хлорфенилметокси, 3-трифторметилфенилэтокси и 2,3-диметилпиридинилметокси.
В настоящем описании термин «сульфгидрил» или «тио» означает группу -SH.
В настоящем описании термин «алкилтио» означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом серы. Типичные примеры алкилтио включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио. Термины «галогеналкилтио», «фторалкилтио», «алкенилтио», «алкинилтио», «карбоциклилтио» и «гетероциклилтио» определены подобным образом.
В настоящем описании термин «арилтио» означает арильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом серы. Термин «гетероарилтио» определен подобным образом.
В настоящем описании термин «арилалкилтио» или «аралкилтио» означает арилалкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом серы. Термин «гетероарилалкилтио» определен подобным образом.
В настоящем описании термин «сульфонил» относится к группе -S(=O)2-.
В настоящем описании термин «сульфоновая кислота» относится к -S(=O)2OH.
В настоящем описании термин «алкилсульфонил» означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил и этилсульфонил. Термины «галогеналкилсульфонил», «фторалкилсульфонил», «алкенилсульфонил», «алкинилсульфонил», «карбоциклилсульфонил», «гетероциклилсульфонил», «арилсульфонил», «аралкилсульфонил», «гетероарилсульфонил» и «гетероаралкилсульфонил» определены подобным образом.
В настоящем описании термин «алкоксисульфонил» означает алкоксигруппу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры алкоксисульфонила включают, но не ограничиваются ими, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил. Термины «галогеналкоксисульфонил», «фторалкоксисульфонил», «алкенилоксисульфонил», «алкинилоксисульфонил», «карбоциклилоксисульфонил», «гетероциклилоксисульфонил», «арилоксисульфонил», «аралкилоксисульфонил», «гетероарилоксисульфонил» и «гетероаралкилоксисульфонил» определены подобным образом.
Термины «трифлил», «тозил», «мезил» и «нонафлил» известны в данной области техники и относятся к трифторметансульфонильным, n-толуолсульфонильным, метансульфонильным и нонафторбутансульфонильным группам соответственно. Термины «трифлат», «тозилат», «мезилат» и «нонафлат» известны в данной области техники и относятся к функциональным группам трифторметансульфонатного эфира, n-толуолсульфонатного эфира, метансульфонатного эфира и нонафторбутансульфонатного эфира и молекулам, содержащим указанные группы, соответственно.
В настоящем описании термин «аминосульфонил» означает аминогруппу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу.
В настоящем описании термин «сульфинил» относится к группе -S(=O)-. Сульфинильные группы являются такими, как определено выше для сульфонильных групп. В настоящем описании термин «сульфиновая кислота» относится к -S(=O)OH.
Термин «окси» относится к группе -O-
В настоящем описании термин «карбонил» означает группу -С(=O)-.
В настоящем описании термин «тиокарбонил» означает группу -C(=S)-.
В настоящем описании термин «формил» означает группу -С(=O)Н.
В настоящем описании термин «алкилкарбонил» означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничиваются ими, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил. Термины «галогеналкилкарбонил», «фторалкилкарбонил», «алкенилкарбонил», «алкинилкарбонил», «карбоциклилкарбонил», «гетероциклилкарбонил», «арилкарбонил», «аралкилкарбонил», «гетероарилкарбонил» и «гетероаралкилкарбонил» определены подобным образом.
В настоящем описании термин «карбокси» означает группу -СО2Н.
В настоящем описании термин «алкоксикарбонил» означает алкоксигруппу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничиваются ими, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Термины «галогеналкоксикарбонил», «фторалкоксикарбонил», «алкенилоксикарбонил», «алкинилоксикарбонил», «карбоциклилоксикарбонил», «гетеропиклилоксикарбонил», «арилоксикарбонил», «аралкилоксикарбонил», «гетероарилоксикарбонил» и «гетероаралкилоксикарбонил» определены подобным образом.
В настоящем описании термин «алкилкарбонилокси» означает алкилкарбонильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры алкилкарбонилокси включают, но не ограничиваются ими, апетилокси, этилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси. Термины «галогеналкилкарбонилокси», «фторалкилкарбонилокси», «алкенилкарбонилокси», «алкинилкарбонилокси», «карбоциклилкарбонилокси», «гетероциклилкарбонилокси», «арилкарбонилокси», «аралкилкарбонилокси», «гетероарилкарбонилокси» и «гетероаралкилкарбонилокси» определены подобным образом.
В настоящем описании термин «алкилсульфонилокси» означает алкилсульфонильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Термины «галогеналкилсульфонилокси», «фторалкилсульфонилокси», «алкенилсульфонилокси», «алкинилсульфонилокси», «карбоциклилсульфонилокси», «гетероциклилсульфонилокси», «арилсульфонилокси», «аралкилсульфонилокси», «гетероарилсульфонилокси», «гетероаралкилсульфонилокси» «галогеналкоксисульфонилокси», «фторалкоксисульфонилокси», «алкенилоксисульфонилокси», «алкинилоксисульфонилокси», «карбоциклилоксисульфонилокси», «гетероциклилоксисульфонилокси», «арилоксисульфонилокси», «аралкилоксисульфонилокси», «гетероарилоксисульфонилокси» и «гетероаралкилоксисульфонилокси» являются его примерами.
В настоящем описании термин «амино» относится к группе -NH2 и содержащим заместители производным указанной группы, в которых один или оба атома водорода независимо замещены на заместители, выбранные из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, фторалкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, алкилкарбонила, галогеналкилкарбонила, фторалкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, карбоциклилкарбонила, гетероциклилкарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, гетероарилкарбонила, гетероаралкилкарбонила и сульфонильных, и сульфинильных групп, определенных выше; или когда оба атома водорода вместе замещены на алкиленовую группу (с образованием кольца, содержащего азот). Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метиламино, ацетиламино и диметиламино.
В настоящем описании термин «амидо» означает аминогруппу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонил.
В настоящем описании термин «циано» означает группу -C=N. В настоящем описании термин «нитро» означает группу -NO2. В настоящем описании термин «азидо» означает группу -N3.
В настоящем описании термин «фосфинил» включает группу -РН3 и содержащие заместители производные указанной группы, в которых один, два или три атома водорода независимо замещены на заместители, выбранные из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, фторалкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, алкокси, галогеналкокси, фторалкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклилокси, гетероциклилокси, арилокси, аралкилокси, гетероарилокси, гетероаралкилокси и амино.
В настоящем описании термин «фосфорил» относится к группе -Р(O)ОН2 и содержащим заместители производным указанной группы, в которых один или оба гидроксила независимо замещены на заместители, выбранные из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, фторалкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила. аралкила, гетероарила, гетероаралкила, алкокси, галогеналкокси, фторалкилокси, алкенилокеи, алкинилокси, карбоциклилокси, гетероциклилокси, арилокси, аралкилокси, гетероарилокси, гетероаралкилокси и амино.
В настоящем описании термин «силил» включает группу H3Si- и содержащие заместители производные указанной группы, в которых один, два или три атома водорода независимо замещены на заместители, выбранные из алкила, галогеналкила, фторалкила, алкенила, алкинила, карбоциклила. гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила. Типичные примеры включают триметилсилил (TMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трет-бутилдиметилсилил (TBS/TBDMS), триизопропилсилил (TIPS) и [2-(триметилсилил)этокси]метил (SEM).
В настоящем описании термин «силилокси» означает силильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходной молекуле через атом кислорода.
Сокращения Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts и Ms обозначают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил. нонафторбутансульфонил, n-толуолсульфонил и метансульфонил соответственно. Более полный перечень сокращений, используемых химиками-органиками в данной области техники, приведен в первом выпуске каждого тома Journal of Organic Chemistry: данный перечень, как правило, представлен в таблице под названием «Стандартный перечень аббревиатур» {Standard List of Abbreviations).
В настоящем описании «углевод» (или эквивалентно «сахар») представляет собой сахарид (включая моносахариды, олигосахариды и полисахариды) и/или молекулу (включая олигомеры или полимеры), полученную из одного или более моносахаридов, например, путем восстановления карбонильных групп, путем окисления одной или более концевых групп карбоновых кислот, путем замещения одной или более гидроксигрупп на атом водорода, аминогруппу, тиольную группу или схожие гетероатомные группы и т.д. Термин «углевод» также включает производные данных соединений. В некоторых случаях углевод может представлять собой пентозу (т.е. содержащую 5 атомов углерода) или гексозу (т.е. содержащую 6 атомов углерода); и в некоторых случаях углевод может представлять собой олигосахарид, содержащий звенья пентозы и/или гексозы, например, включая описанные выше.
В настоящем описании термин «углевод» и «сахар» также включает миметики Сахаров и подобные сахарам группы. Миметики Сахаров хорошо известны специалисту в данной области техники и включают миметики, подробно описанные в "Essentials of Glycobiology" Edited by Varki, A., et al, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, N. Y. 2002. Например, группы миметиков Сахаров, предусмотренные настоящим изобретением, включают циклитолы, такие как циклоалкан, содержащие одну гидроксильную группу на каждом из трех или более атомах кольца, как определено конвенцией IUPAC. В других вариантах реализации указанные соединения циклитола включают инозиты, такие как сцилло-инозитол. Подходящие подобные сахарам соединения включают ациклические группы Сахаров. Указанные группы включают линейные алкитолы и эритритолы, например. Очевидно, что группы сахаров могу существовать либо в циклической, либо в ациклической форме. Соответственно, ациклические формы группы сахара предусмотрены настоящим изобретением как подходящие подобные сахарам группы.
Термин «эквиваленты галловой кислоты» представляет собой хорошо известный термин в данной области техники и относится к использованию галловой кислоты в качестве стандарта для количественного определения содержания фенолов различных аналитов путем анализа Фолина-Чикальтеу.
В настоящем описании термин «экстракт» или «растительный экстракт» относится к продукту, полученному путем отделения химическим или физическим способом активных с лечебной точки зрения частей растения от неактивных или инертных компонентов.
В настоящем описании термин «когнитивная способность» относится к способности выполнять задачи на умственную деятельность, такие как мышление, процесс обучения, оценка, запоминание, вычисление, контроль двигательных функций и т.п. Термин «устойчивость когнитивной способности» относится к способности функциональных элементов когнитивной способности противостоять ухудшению со временем.
В настоящем описании термины «терапевтически эффективное количество», «улучшающее память количество» и «усиливающее когнитивную способность количество» являются взаимозаменяемыми и относятся к количеству композиции согласно настоящему изобретению, которое обеспечивает терапевтический или полезный эффект, включая ощущение субъектом здоровья или общего состояния здоровья, после его введения указанному субъекту.
В частности, термин «усиливающее когнитивную способность количество» относится к такому количеству композиции согласно настоящему изобретению, которое будет заметно влиять на способность выполнять задачи на умственную деятельность, измеряемую тестами для оценки памяти, вычисления, внимания или другого свойства умственной или когнитивной деятельности, или согласно ощущению индивидуума его или ее способностей в данных областях.
В настоящем описании термины «пищевая добавка» и «питательная добавка» являются взаимозаменяемыми и обозначают (1) продукт, предназначенный для дополнения рациона питания, который обладает или содержит один или более из следующих пищевых компонентов: (А) витамин, (В) минерал, (С) трава или другое растительное вещество, (D) аминокислота, (Е) пищевое вещество для использования человеком для дополнения рациона питания путем увеличения общего потребления с пищей; и/или (F) концентрат, метаболит, составляющая, экстракт или комбинация любого компонента, описанного в пункте (А), (В), (С), (D) или (Е); и (2) продукт, который (A) (i) предназначен для приема внутрь; (В) не представлен для использования в качестве традиционного продукта питания или в качестве единственного элемента питания или рациона питания; и (С) промаркирован как пищевая добавка.
В настоящем описании термин «продукт питания» относится к (1) изделиям, используемым для питания или питья для человека или животных; (2) жевательной резинке; и (3) изделиям, служащим в качестве компонентов любого указанного изделия. Термин «функциональный продукт питания» или «функциональный пищевой продукт» относится к продукту питания или пищевому продукту, который продается (например, в супермаркете или online) без каких-либо ограничений. Термин «медицинский продукт питания» или «медицинский пищевой продукт» относится к продукту питания или пищевому продукту, прописанному врачом. Продукты питания или пищевые продукты могут представлять собой твердые продукты питания, жидкости, гели, порошки или газы. Примерами твердых продуктов питания являются напитки на основе фруктов, напитки на основе кофе, напитки на основе чая, спортивные напитки, питательные батончики, закуски, жевательные резинки, зерновые продукты, сладости, детское питание, энергетические напитки, питательные напитки для взрослых, полезные для здоровья напитки и другие продукты питания. Термин «спортивный напиток» относится к напитку, предназначенному для восполнения воды у спортсменов, а также восстанавливающему электролиты, сахар и другие питательные вещества, например, Гаторейд (Gatorade), Пауэрейд (POWERade) и AU Sport. В настоящем описании термин «энергетический напиток» относится к напитку, включая, но не ограничиваясь ими, Джольт Кола (Jolt Cola), Ред Булл (Red Bull) и схожие продукты, содержащие разрешенные стимуляторы, витамины и минералы; данные продукты разработаны для обеспечения потребителя приливом энергии. В настоящем описании термин «питательный напиток для взрослых» относится к таким продуктам, как Эншуэ (Ensure), Лонджетикс® (Longetics®), или схожему продукту. Термин «полезный для здоровья напиток» относится к любому напитку, заявленному как оказывающий полезные эффекты для здоровья, включающие, но не ограничивающиеся ими, уменьшение воспаления; поддержание иммунной системы; нейтрализация инфекционных агентов; предупреждение закупорки артерий, сохранение когнитивной способности и ингибирование роста раковой опухоли.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет более понятно на основе следующих примеров, которые включены только в целях иллюстрации некоторых аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения и не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1: Скрининговый анализ на предмет соединений граната, ингибирующих агрегацию Аβ (25-35)
Мономерный Аβ (25-35), приобретенный у Bachem Pharma, растворяли в дистиллированной стерильной воде при 4°С, затем обрабатывали ультразвуком в течение примерно 1 минуты. Затем исходный раствор пептида делили на аликвоты и хранили при -20°С. Все этапы проводили при 4°С для предотвращения полимеризации Аβ (25-35).
Все фракции полифенолов стандартизировали до 10 мг/мл перед оценкой и хранили при -20°С. Измерение ингибирования проводили в соответствии с кинетикой полимеризации Аβ (25-35) в реакционной смеси, содержащей 70 мкл фосфатного буфера, 10 мкл Тиофлавина-Т (100 мкМ исходный раствор), 10 мкл МеОН (конечная концентрация 10 мМ) рН 7,2 и 10 мкл Аβ (25-35) (конечная концентрация 100 мкМ), используя известные в данной области техники процедуры. LeVine, H., 3rd (1993). "Thioflavine T interaction with synthetic Alzheimer's disease beta-amyloid peptides: detection of amyloid aggregation in solution." Protein Sci. 2(3): 404-10. После добавления Аβ (25-35) к буферному раствору, раствор обрабатывали ультразвуком в течение еще одной минуты.
Для исследования ингибирующей активности фракций экстракты разводили до конечной концентрации в МеОН и к смеси добавляли 10 мкл при 4°С. Флуоресцентную спектроскопию регистрировали с возбуждением при 450 нм и эмиссией при 490 нм. Кинетику полимеризации контролировали при 25°С в диапазоне от 0 до 120 минут. IC50 рассчитывали с использованием подбора методом наименьших квадратов для сопоставления экспериментальных данных с сигмоидальной кривой. IC50 представляла собой дозу эффективной концентрации соединения, ингибирующую образование фибрилл Аβ на 50% от контрольного значения.
Гранат (Гранат обыкновенный, сорт Wonderful) экстрагировали с использованием трех различных буферов с получением фракций, обогащенных молекулами повышенной полярности. Гранат смешивали и экстрагировали водой, бутанольным и этилацетатными буферами. Три фракции тестировали в анализе, описанном в Примере 1, каждая 10 мг/мл. Результаты показывали, что этилацетатная фракция обладала наибольшей активностью, могла ингибировать более 65% агрегации (Фиг.11).
С помощью центрифужной распределительной хроматографии получали дополнительные субфракции этилацетатной, бутанольной и водной фракции и чистые соединения выделяли с применением стандартных методов ВЭЖХ. Молекулы идентифицировали с применением исследований ВЭЖХ/МС и ЯМР. Каждую молекулу применяли с чистотой более 90% в анализе агрегации, описанном в Примере 1. Результаты показаны на Фиг.12-18 и обобщены ниже.
Фракция A3J ингибировала агрегацию с IC50, составляющей 10 мкМ, и ЯМР подтверждал идентичность указанной молекулы Пуникалину; фракция A1D ингибировала агрегацию с IC50, составляющей 11 мкМ. Данные МС подтверждали идентичность указанной молекулы Педункулагину; фракция W12 ингибировала агрегацию с IC50, составляющей 6 мкМ, и подтверждали, что она представляла собой Пуникалагин; и фракция A3I ингибировала агрегацию с IC50, составляющей 9,3 мкМ. Наконец, фракция A3G ингибировала агрегацию с IC50, составляющей 6,8 мкМ, и данные ЯМР и МС подтверждали идентичность указанной молекулы Теллимаграндину. Корилагин ингибировал агрегацию с IC50, составляющей 65 мкМ.
Пример 2: Измерение ингибирования индуцируемой олигомером Аβ гибели нейронных клеток
Фракции, способные ингибировать образование олигомеров, также тестировали на предмет способности ингибировать индуцируемую олигомером Аβ гибель нейронных клеток с применением клеток Р12, хорошо известной и общепринятой модели культуры нейронных клеток.
Трифторацетатную соль бета-амилоидного пептида (Аβ) 25-35 (номер Н-1192, серия 2000718) приобретали у Bachem (Bubebdorf, Швейцария). Тиазолил синий тетразолий бромид, (МТТ, номер М2128) приобретали у Sigma-Aldrich (Saint-Quentin Fallvier, Франция). Фракцию V бычьего альбумина (BSA, номер 160069) приобретали у MPBio (Irvine, США).
Клетки: клетки феохромоцитомы крысы (PC12) держали в DMEM (Среде Игла в модификации Дульбекко) (глюкоза 4,5 г/л) с добавлением 10% лошадиной сыворотки (HS), 5% фетальной бычьей сыворотки (ФБС) и 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37°С в атмосфере 5% CO2.
Получение Aβ (25-35): существуют данные о том, что олигомеры Аβ более токсичны для нейронов, чем мономеры. Следовательно, Аβ (25-35), который применяли для данного исследования, предварительно агрегировали перед применением. Аβ растворяли до 1 мМ в воде и хранили при -20°С. Аβ (25-35) инкубировали при 37°С в течение 3 дней с индуцированном агрегации непосредственно перед применением.
Определение способности водно-спиртовых экстрактов граната защищать клетки PC12 от поражения Аβ: способность экстрактов граната защищать клетки PC12 от индуцируемой олигомером Аβ (25-35) токсичности определяли путем измерения восстановления МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромид) до формазана МТТ, которое отражает жизнеспособность клеток. Клетки PC12 высевали в 96-луночные культуральные планшеты и когда клетки становились конфлюэнтными их предварительно обрабатывали разными концентрациями экстрактов граната (0,1% ДМСО) в течение 1 часа в DMEM 0,1% BSA. Затем клетки инкубировали совместно с или без предварительно агрегированного Аβ (25-35) в концентрации 10 мкМ в течение еще 24 часов. Через 24 часа, раствор МТТ 300 мкг/мл в культуральной среде (исходный раствор 3 мг/мл в ФСБ) добавляли в течение 2 часов при 37°С. Затем среду удаляли и кристаллы формазана растворяли в 100 мкл ДМСО. Уровень восстановления МТТ и, таким образом, жизнеспособность клеток определяли путем колориметрического анализа, измеряя оптическую плотность при 595 нм с использованием микропланшетного ридера (BioTek EL808).
Как показано на Фиг.24, Экстракты 1766 и 1767 были способны защищать нейронные клетки PC12 от токсичности олигомеров Аβ (25-35). Экстракт 1766 представляет собой водно-спиртовой экстракт целого плода граната, Экстракт 1767 представляет собой водно-спиртовой экстракт кожуры граната. Для экстракции целые плоды и кожуру отделяли и разрезали, измельчали и помещали в смеситель. Полученные части инкубировали в водно-спиртовом растворе (EtOH/вода), 80/20) и подвергали встряхиванию при комнатной температуре в течение 4 часов. После дополнительной мацерации в защищенных от света условиях растворы фильтровали и сушили под вакуумом (40°С при 50 мбар), а затем хранили при -20°С до применения для дополнительного фракционирования. Получали субфракции Экстракта 1767 и тестировали на предмет способности защищать от индуцируемой Аβ цитотоксичности в клетках PC12. Было показано, что фракции 1767-2 и 1767-3 наиболее активны. Дополнительный анализ, концентрирование и тестирование данных двух фракций приводили к идентификации пуникалагина как природного соединения, ответственного за наблюдаемую активность. ДМСО использовали в качестве носителя и он не мешал проведению данного анализа.
Пример 3: Процедура экстракции
Экстракт граната 31008, содержащий конкретные молекулы, получали с применением процедуры экстракции, основанной на адсорбции полифенолов в стандартной колонке на основе адсорбции полимера, как описано. Из гранатов (например, сорт Mollar) отжимали сок стандартным путем отжима сока и приготовления и осветляли путем центрифугирования перед адсорбцией на полимерной хроматографической смоле с получением чистого сока. Смолу Амберлит XAD-16 (Rohm & Haas) помещали в полупрепаративные колонки и загружали экстрагированным соком. Колонку промывали водой для удаления сахаров до завершения (уровни Брикса были ниже 0,1%). Полифенолы элюировали 100% этанолом. Остаточный этанол выпаривали под вакуумом с получением концентрированного экстракта, содержащего всего 4,5 г полифенола на литр, как определено с применением анализа Фолина для определения общего содержания полифенолов. Было показано, что Экстракт 31008 содержит молекулы Пуникалагина, Пуникалина, Теллимаграндина и Педункулагина с использованием идентификации соединений путем ВЭЖХ-МС, описанных выше. Данная технология представляет собой модификацию способов, известных в данной области техники, как описано в опубликованном отдельном способе очистки полифенолов из различных растений и ягод. Tuck, К.L. and P.J.Hayball (2002). "Major phenolic compounds in olive oil: metabolism and health effects." J Nutr Biochem 13(11): 636-644; и Schieber, A., P.Hilt, et al. (2003). "A new process for the combined recovery of pectin and phenolic compounds from apple pomace." InnoVations Food Sci. Emerging Technol. 4: 99-107.
Пример 4: Испытание на животных - водный лабиринт Морриса
Экстракт 31008 тестировали на модели болезни Альцгеймера у животных, экспрессирующей как мутации London мутанта амилоида, так и мутацию пренисилина-1 человека. У животных в данной модели появляются бляшки к 4 месяцам и дефицит памяти к 6 месяцам. Плотная нагрузка бляшками (plaque load) видна через 7 месяцев.
В одной серии экспериментов четырехмесячным трансгенным мышам APP-PS1 давали фиксированную дозу приблизительно 97 мг общих полифенолов/кг/сутки экстракта через питьевую воду. Через 3 месяца введения доз, мышей (на тот момент 7-месячных) тестировали с помощью теста водного лабиринта Морриса на пространственную ориентацию.
Тест водного лабиринта Морриса проводили на 84-87 день лечения. Бассейн (белая круглая емкость 1 м в диаметре) содержала воду при 20°С с диоксидом титана в качестве нетоксичной добавки без запаха для того, чтобы скрыть «спасательную» платформу (1 см ниже уровня воды). Плавание каждой мыши записывали на видеопленку и анализировали (Ethovision, Noldus information Technology, Вагенинген, Нидерланды). Перед обучением каждую мышь помещали на верхнюю часть платформы на 15 секунд. Для тестов перемещения к месту, мышей обучали определять местоположение скрытой платформы в пяти блоках трех испытаний в течение трех последовательных дней. Каждое испытание состоит из теста принудительного плавания в течение максимум 120 секунд с последующими 60 секундами отдыха. Время, необходимое каждой мыши для определения местоположения платформы, измеряли в ходе пяти последовательных блоков обучения с определением кривой обучения для каждой мыши.
Через 24 часа после последнего обучения каждое животное подвергали пробному испытанию с извлеченной платформой. Мышам позволяли искать отсутствующую платформу в течение 60 секунд и измеряли время поиска, проведенное в каждом секторе бассейна, а также число пересечений исходного положения платформы. Как показано на Фиг.24, мыши, которым давали экстракт 31008, демонстрировали повышенные показатели в пробном тесте, о чем свидетельствует повышенная частота пересечений области, где формально находилась платформа.
Пример 5: Испытание на животных - нагрузка амилоидными бляшками
Поскольку было показано, что нагрузка амилоидными бляшками коррелирует с развитием связанных с амилоидом заболеваний, исследовали эффекты лечения экстрактом 31008. Мышей умерщвляли и их головной мозг забирали и готовили к иммунной гистохимии с использованием стандартных способов. Делали сагиттальные вибратомные срезы (40 мкм) для свободноплавающих инкубации и хранили при 4°С до окрашивания в ФСБ с 0,1% азидом натрия. Для окрашивания выбирали тридцать последовательных срезов каждого головного мозга в области опорной структуры (латеральные от 2,18 до 1,08 мм). Срезы 1, 7, 13, 19, 25 окрашивали с помощью иммуногистохимии (IHC) на предмет Аβ (анти-амилоид). Используемые срезы всех животных рандомизировали для окрашивания и слепого количественного определения.
Свободноплавающие срезы инкубировали в лунках Nett с окрашиванием всех срезов в одном анализе и минимизацией вариации интенсивности. Срезы дважды промывали в ФСБ и инкубировали в течение 15 минут в пероксиде водорода 1,5% в ФСБ и метаноле (1:1) с устранением эндогенной активности пероксидазы. После промывки срезов три раза в ФСБ, содержащем 0,1% Triton Х100 (ФСБТ), срезы блокировали в течение 30 минут в 10% фетальной телячьей сыворотке (FCS) в ФСБТ с последующей инкубацией в течение ночи с биотинилированным первичным антителом в ФСБТ с 10% FCS (анти-амилоидное к N-концевой области Аβ, меченное биотином, с использованием разведения 1:2800). После промывки срезы инкубировали в 0,01% трипсине в ФСБ в течение 15 минут при 37°С с последующей инкубацией с комплексом авидин-биотин-пероксидаза (Vectastain Elite ABC, Vector, Burlingame, CA). Сигнал получали с помощью таблеток 3,3'-диаминобензидина тетрагидрохлорида (DAB, ICN, 1 таблетка/10 мл Tris-HCl с 3 мкл Н2О2 на 10 мл). Срезы контрастно окрашивали гематоксилином Майера, дегадратировали в пять этапов (50, 70, 95 и 2 × 100%) в этаноле и ксилоле (Merck Eurolab) и заключали в Depex (заливочная среда Depex, BDH Laboratory).
Как показано на Фиг.25, у мышей, которым давали указанный экстракт, происходило значительное снижение нагрузки амилоидными бляшками в головном мозге в соответствии с влиянием идентифицированных молекул на агрегацию.
Во второй серии экспериментов двухмесячным трансгенным мышам APP-PS1 давали фиксированную дозу приблизительно 90 мг (Экстракт 31008-L-) и 800 мг (Экстракт 31008-Н-) общих полифенолов/кг/сутки высокообогащенного Пуникалагином экстракта, Экстракта 31008, через питьевую воду. Другой группе также давали высокообогащенный Пуникалагином экстракт, Экстракт 61109 в дозировке 468 мг/кг/сутки. Последней группе давали полученный из кожуры граната экстракт 71109 в дозировке 120 мг/кг/сутки. Через 4 месяца введения доз мышей (на тот момент примерно 6,5-месячных) тестировали с помощью теста водного лабиринта Морриса на пространственную ориентацию.
Как показано на Фиг.26, мыши, которым давали экстракт 31008 в дозировке 97 мг/сутки, демонстрировали увеличение показателей во время пробного теста, как видно по увеличению времени, проведенного в зоне платформы. С другой стороны, мыши, которым давали экстракт 31008 в дозировке 828 мг/сутки, не демонстрировали изменения показателей по сравнению с контрольными трансгенными мышами, которым вводили изокалорийный носитель. Данный результат показывает влияние дозы на улучшение памяти с помощью используемого экстракта граната. Мыши, получающие экстракты 61109 и 71109, демонстрировали значительно улучшенные показатели в пробном тесте (Р<0,05 с помощью критерия множественного сравнения Тьюки по сравнению с носителем hAPP-Tg).
Пример 6: Тестирование на животных - старые крысы
Исследовали влияние перорального введения полифенолов из экстрактов граната на когнитивную способность у старых крыс. Данную систему модели выбирали для оценки эффектов лечения у животных, демонстрирующих нарушенную функцию головного мозга вследствие процесса старения, для выявления потенциальных полезных эффектов, которые могут быть недетектируемыми у нормальных людей молодого возраста. Лечение начинали у самцов крыс линии Sprague-Dawley в возрасте 19 месяцев, приблизительно соответствующем появлению нарушений когнитивной способности (см. Martinez-Serrano A, Björklund A. "Ex vivo nerve growth factor gene transfer to the basal forebrain in presymptomatic middle-aged rats prevents the development of cholinergic neuron atrophy and cognitive impairment during aging" Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Feb 17; 95(4): 1858-63; и Bisson JF, Nejdi A, Rozan P, Hidalgo S, Lalonde R, Messaoudi M. "Effects of long-term administration of a cocoa polyphenolic extract (Acticoa powder) on cognitive performances in aged rats" Br J Nutr. 2008 Jul; 100(1): 94-101, Epub 2008 Jan 8). Показатели животных главным образом контролировали с использованием поведенческих тестов обучения плаванию и оценки памяти социального узнавания.
Полифенолы вводили перорально путем разведения в питьевой воде для воспроизведения в конечном счете целевого способа доставки. В экспериментах сравнивали две дозы обогащенных полифенолами экстрактов граната.
а) Социальное узнавание. В задаче на различение социального узнавания каждую старую крысу помещали в домашнюю клетку вместе с молодым самцом крысы линии Sprague-Dawley (<5 недель) на 5 минут. Через тридцать минут точно такую же процедуру повторяли с тем же молодым самцом с определением второй раз степени взаимодействия между указанными двумя животными. У животных с правильно функционирующей памятью ожидают меньшего контакта, т.к. два животных имели ранние взаимодействия. Через тридцать минут после второго представления новую молодую крысу помещали на 5 минут вместе со старой крысой для измерения того, может ли указанное животное различить два разных молодых индивидуума. В течение каждого периода взаимодействия между двумя животными измеряли общее время контакта для оценки социального узнавания. Данный тест проводили после 2,5-3 месяцев лечения.
Как показано на Фиг.27, у старых крыс, которым давали низкую дозу экстракта 31008 (15 мг эквивалента галловой кислоты/кг/сутки), наблюдаемое уменьшение времени, проведенного с молодой крысой #1 во время второго представления, показывало улучшенные показатели опознающей памяти вследствие лечения. При последующем представлении новой молодой крысы #2, время взаимодействия увеличивалось у старых крыс, получавших лечение экстрактом при 15 мг эквивалента галловой кислоты/кг/сутки, что показывает, что получавшие лечение старые крысы могут различать двух разных молодых крыс и обладают функционирующей памятью. С другой стороны, получавшие лечение изокалорийным контролем старые крысы демонстрируют сопоставимое время взаимодействия для первого и второго представления молодой крысы #1, что указывает на нарушение опознающей памяти. Контрольные старые крысы, которым представляют молодую крысу #2, демонстрируют сопоставимое время взаимодействия со всеми предыдущими представлениями молодой крысы #1, что указывает на то, что контрольные животные не могут различать данные взаимодействия, признак сниженной когнитивной способности и ухудшения памяти. (N=12 для изокалорийных контролей, N=14 для группы, получавшей лечение экстрактом). Старые крысы, получавшие лечение экстрактом в дозировке 75 мг эквивалента галловой кислоты/кг/сутки (N=10), в отличие от крыс, получавшие лечение 15 мг GAE, демонстрируют показатели, схожие с группой изокалорийного контроля при представлении второй раз молодой крысы #1 или новой молодой крысы #2, таким образом, демонстрируя важное значение дозирования в данном эффекте.
b) Водный лабиринт Морриса: обратный тест. Старых крыс непрерывно лечили экстрактом 31008 (15 мг эквивалента галловой кислоты/кг/сутки) или изокалорийным контролем в течение 3 месяцев, начиная с возраста 19 месяцев. Старых крыс тестировали на предмет показателей при обратной задаче: после обучения и пробного теста платформу помещали в противоположный сектор (ЗАПАД→ВОСТОК) и животное подвергали трем сеансам обучения. В данном тесте быстрота реадаптации к новому месту положения платформы при подобной задаче дополнительно оценивает способность животных к обучению.
Как показано на Фиг.28, старые крысы, которых лечили экстрактом при 15 мг эквивалента галловой кислоты/кг/сутки, демонстрировали значительно большую эффективность при определении местоположения платформы в обратном тесте по сравнению со старыми крысами, получавшими изокалорийный контроль (однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA), Р<0,02; изокалорийный контроль N=11; экстракт: N=14). Это иллюстрирует полезные эффекты низкой дозы экстракта (15 мг эквивалента галловой кислоты/кг/сутки) в отношении улучшения памяти и защиты по сравнению с естественным ухудшением памяти, наблюдаемым у контрольных, не получавших лечение старых крыс. Наблюдаемые эффекты 15 мг эквивалента галловой кислоты/кг/сутки согласуются с наблюдениями при оценке памяти социального узнавания и важным значением правильного дозирования для достижения улучшений памяти.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Содержание всех патентов США и публикаций заявок на патент США, приведенных в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Для специалиста в данной области техники многие эквиваленты конкретных вариантов реализации настоящего изобретения, описанных в настоящем документе, будут очевидны или их можно будет определить путем не более чем рутинного проведения экспериментов. Предполагается, что указанные эквиваленты находятся в рамках настоящего изобретения.
Claims (17)
1. Способ лечения или предотвращения заболевания или болезненного состояния, выбранного из группы, состоящей из когнитивных расстройств, нейродегенеративных расстройств, связанных с амилоидозом состояний и болезни Альцгеймера, включающий этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из Пуникалина (Punicalin) и Пуникалагина (Punicalagin).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение является чистым и выделенным.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение вводят в составе нутрицевтической композиции.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение вводят в составе фармацевтической композиции.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение вводят в составе функционального продукта питания или функционального пищевого продукта.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение вводят в составе медицинского продукта питания или медицинского пищевого продукта.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение вводят в составе диетической
добавки.
добавки.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение вводят в составе лекарственного средства растительного происхождения.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект представляет собой млекопитающее.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект представляет собой человека.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект представляет собой животное.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что заболевание или болезненное состояние представляет собой когнитивное расстройство.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что заболевание или болезненное состояние представляет собой нейродегенеративное расстройство.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что заболевание или болезненное состояние представляет собой связанное с амилоидозом состояние.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что заболевание или болезненное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой Пуникалин (Punicalin).
17. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой Пуникалагин (Punicalagin).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22837409P | 2009-07-24 | 2009-07-24 | |
US61/228,374 | 2009-07-24 | ||
PCT/US2010/043107 WO2011011721A2 (en) | 2009-07-24 | 2010-07-23 | Compounds, compositions and methods for protecting brain health in neurodegenerative disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012106214A RU2012106214A (ru) | 2013-08-27 |
RU2576032C2 true RU2576032C2 (ru) | 2016-02-27 |
Family
ID=43499678
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012106214/15A RU2576032C2 (ru) | 2009-07-24 | 2010-07-23 | Соединения, композиции и способы защиты здоровья головного мозга при нейродегенеративных расстройствах |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8933217B2 (ru) |
EP (2) | EP2456772A4 (ru) |
JP (1) | JP5816171B2 (ru) |
CN (1) | CN102762573B (ru) |
AU (3) | AU2010275476B2 (ru) |
BR (1) | BR112012002183A2 (ru) |
CA (1) | CA2768963C (ru) |
IL (1) | IL217703A (ru) |
MX (1) | MX364173B (ru) |
MY (1) | MY159856A (ru) |
NZ (1) | NZ598290A (ru) |
RU (1) | RU2576032C2 (ru) |
SG (2) | SG178086A1 (ru) |
UA (1) | UA108856C2 (ru) |
WO (1) | WO2011011721A2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11260069B2 (en) | 2016-08-22 | 2022-03-01 | Elysium Health, Inc. | Nicotinamide riboside and pterostilbene compositions and methods for treatment of neurodegenerative disorders |
US11998561B2 (en) | 2022-01-21 | 2024-06-04 | Elysium Health, Inc. | Nicotinamide riboside and pterostilbene compositions and methods for treatment of neurodegenerative disorders |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002330933A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-24 | Vega Research Lab, Llc | Method and apparatus for determining metabolic factors from an electrocardiogram |
WO2009002166A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | N.V. Nutricia | Improving memory in subjects with mini-mental state examination of 24-26 |
CN102123613B (zh) * | 2008-09-02 | 2013-09-25 | 高砂香料工业株式会社 | 风味改善剂 |
CA2822898C (en) | 2010-12-23 | 2021-01-05 | Amazentis Sa | Compositions and methods for improving mitochondrial function and treating neurodegenerative diseases and cognitive disorders |
WO2013066152A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | N.V. Nutricia | Method for improving executive function |
WO2013066151A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | N.V. Nutricia | Improving recognition |
JP5441232B2 (ja) * | 2011-12-27 | 2014-03-12 | 森下仁丹株式会社 | メイラード反応阻害剤 |
WO2013160896A1 (en) | 2012-04-25 | 2013-10-31 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Pomegranate oil for preventing and treating neurodegenerative diseases |
PT2866804T (pt) * | 2012-06-27 | 2023-12-18 | Amazentis Sa | Melhoria da autofagia ou aumento da longevidade por administração de urolitinas ou seus precursores |
JPWO2014042261A1 (ja) * | 2012-09-13 | 2016-08-18 | 森下仁丹株式会社 | サーチュイン遺伝子活性増強剤ならびにそれを用いた医薬品、化粧品、および食品 |
US20160287533A1 (en) * | 2013-11-27 | 2016-10-06 | Research Foundation Of The City University Of New York | Activity Enhancing Curcumin Compositions and Methods of Use |
EP3087065B1 (en) | 2013-12-23 | 2020-01-22 | Amazentis SA | Synthesis of urolithins |
JP6574207B2 (ja) | 2014-05-05 | 2019-09-11 | スリーディー グラス ソリューションズ,インク3D Glass Solutions,Inc | 光活性基板を製造する、2d及び3dインダクタ、アンテナ、並びにトランス |
ES2776395T3 (es) | 2014-07-24 | 2020-07-30 | Grace W R & Co | Forma cristalina de ribósido de nicotinamida |
WO2016144660A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | W.R. Grace & Co.-Conn. | Crystalline form of nicotinamide riboside |
WO2017004102A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | The Procter & Gamble Company | Multi-component skin care product comprising nicoinamide riboside in a multi-chambered container |
WO2017021974A2 (en) * | 2015-08-31 | 2017-02-09 | Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel and synergistic composition of lecithin and lysolecithin for improving bioavailability and solubility of hydrophobic compounds and extracts |
US10070533B2 (en) | 2015-09-30 | 2018-09-04 | 3D Glass Solutions, Inc. | Photo-definable glass with integrated electronics and ground plane |
WO2017096049A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | The University Of North Carolina At Pembroke | Materials for cathepsin b enhancement and methods of use |
ES2832506T3 (es) * | 2015-12-24 | 2021-06-10 | Amazentis Sa | Composiciones que comprenden ribósido de nicotinamida y una urolitina |
CA3010730C (en) | 2016-01-11 | 2021-02-16 | The Procter & Gamble Company | Method of treating a skin condition and compositions therefor |
KR20180134868A (ko) | 2016-02-25 | 2018-12-19 | 3디 글래스 솔루션즈 인코포레이티드 | 3d 커패시터 및 커패시터 어레이 제작용 광활성 기재 |
WO2017177171A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | 3D Glass Solutions, Inc. | Methods of fabricating photosensitive substrates suitable for optical coupler |
CN106728015A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-31 | 孟光 | 一种用于神经退行性疾病的中药制剂及其制备方法 |
US10299503B2 (en) | 2017-01-24 | 2019-05-28 | Recommended By Mom Llc | N-acetyl cysteine based compositions |
EP3592425A1 (en) | 2017-03-08 | 2020-01-15 | Amazentis SA | Methods for improving mitophagy in subjects |
US10946041B2 (en) * | 2017-03-27 | 2021-03-16 | Patrece Frisbee | Methods, compounds, and solutions for neurotransmitter restoration in mammals |
KR102420212B1 (ko) | 2017-04-28 | 2022-07-13 | 3디 글래스 솔루션즈 인코포레이티드 | Rf 서큘레이터 |
US10660838B2 (en) | 2017-06-23 | 2020-05-26 | The Procter & Gamble Company | Composition and method for improving the appearance of skin |
AU2018297035B2 (en) | 2017-07-07 | 2021-02-25 | 3D Glass Solutions, Inc. | 2D and 3D RF lumped element devices for RF system in a package photoactive glass substrates |
US10272107B2 (en) * | 2017-09-05 | 2019-04-30 | Kenneth O. Russell | Method for treating inflammatory brain disorders and traumatic brain injury |
CA3084818C (en) | 2017-12-15 | 2023-01-17 | 3D Glass Solutions, Inc. | Coupled transmission line resonate rf filter |
CN112020363A (zh) | 2017-12-22 | 2020-12-01 | 益力舒健康公司 | 烟酰胺核苷氯化物的结晶形式 |
WO2019136024A1 (en) | 2018-01-04 | 2019-07-11 | 3D Glass Solutions, Inc. | Impedance matching conductive structure for high efficiency rf circuits |
KR102145746B1 (ko) | 2018-04-10 | 2020-08-19 | 3디 글래스 솔루션즈 인코포레이티드 | Rf 집적형 전력 조절 커패시터 |
CN112672751A (zh) * | 2018-05-08 | 2021-04-16 | 莱拉营养食品有限公司 | 用于睾丸激素促进的协同草药组合物 |
KR102475010B1 (ko) | 2018-05-29 | 2022-12-07 | 3디 글래스 솔루션즈 인코포레이티드 | 저 삽입 손실 rf 전송 라인 |
US11622963B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-04-11 | The Procter & Gamble Company | Method of treating a skin condition |
EP3853944B1 (en) | 2018-09-17 | 2023-08-02 | 3D Glass Solutions, Inc. | High efficiency compact slotted antenna with a ground plane |
AU2019416327B2 (en) | 2018-12-28 | 2021-12-09 | 3D Glass Solutions, Inc. | Annular capacitor RF, microwave and MM wave systems |
KR102642603B1 (ko) | 2018-12-28 | 2024-03-05 | 3디 글래스 솔루션즈 인코포레이티드 | 광활성 유리 기판들에서 rf, 마이크로파, 및 mm 파 시스템들을 위한 이종 통합 |
WO2020172262A1 (en) * | 2019-02-19 | 2020-08-27 | James Janine | Chromium composition and methods thereof |
US11962057B2 (en) | 2019-04-05 | 2024-04-16 | 3D Glass Solutions, Inc. | Glass based empty substrate integrated waveguide devices |
EP3948954B1 (en) | 2019-04-18 | 2023-06-14 | 3D Glass Solutions, Inc. | High efficiency die dicing and release |
CN111848723B (zh) * | 2019-04-30 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 茶氨酰四氢咪唑并吡啶-6-甲酰甲硫氨酸和脯氨酸的制备,活性和应用 |
CN111848726B (zh) * | 2019-04-30 | 2022-06-24 | 首都医科大学 | 茶氨酰四氢咪唑并吡啶-6-甲酰芳香氨基酸的制备,活性和应用 |
CN111848727B (zh) * | 2019-04-30 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 茶氨酰四氢咪唑并吡啶-6-甲酰非极性氨基酸的制备,活性和应用 |
CN111848725B (zh) * | 2019-04-30 | 2023-01-13 | 首都医科大学 | 茶氨酰四氢咪唑并吡啶-6-甲酰碱性氨基酸的制备,活性和应用 |
CN110613721B (zh) * | 2019-09-23 | 2021-11-16 | 中国人民解放军第四军医大学 | 柯里拉京在制备抗睡眠剥夺损伤药物中的新用途 |
CA3177603C (en) | 2020-04-17 | 2024-01-09 | 3D Glass Solutions, Inc. | Broadband induction |
US11583488B2 (en) | 2020-06-01 | 2023-02-21 | The Procter & Gamble Company | Method of improving penetration of a vitamin B3 compound into skin |
US10959933B1 (en) | 2020-06-01 | 2021-03-30 | The Procter & Gamble Company | Low pH skin care composition and methods of using the same |
WO2022140536A1 (en) * | 2020-12-24 | 2022-06-30 | Natreon, Inc. | Neuroprotective phyllanthus emblica-containing compositions and methods |
AU2022212883A1 (en) | 2021-01-27 | 2023-08-17 | Vandria Sa | Urolithin derivatives and methods of use thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005089066A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Rimonest Ltd. | Pharmaceutical compositions, methods of formulation thereof and methods of use thereof |
WO2006022502A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Neurogenex Co., Ltd. | Compounds with diphenoyl -structure for the treatment of immune diseases |
WO2006127832A2 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pom Wonderful, Llc | Processes for extracting phytochemicals from pomegranate solids and compositions and methods of use thereof |
JP2009102288A (ja) * | 2007-10-19 | 2009-05-14 | Harunire Bio Kenkyusho:Kk | 脂肪蓄積阻害剤 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL241315A (ru) | 1958-07-18 | |||
GB1521000A (en) | 1975-06-13 | 1978-08-09 | Syntex Puerto Rico Inc | Inhalation device |
US4192309A (en) | 1978-09-05 | 1980-03-11 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device with capsule opener |
US4227522A (en) | 1978-09-05 | 1980-10-14 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
US4778054A (en) | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
AU570013B2 (en) | 1982-10-08 | 1988-03-03 | Glaxo Group Limited | Medicament inhaler |
CA1272917A (en) | 1985-07-30 | 1990-08-21 | Paul Kenneth Rand | Devices for administering medicaments to patients |
US5236940A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-17 | Rhone-Poulenc Sante | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation |
JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
GB9808796D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Rowett Research Services Limit | Antithrombotic agents |
US6423365B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-07-23 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Method and compositions producing cherry derived products |
US6194469B1 (en) | 1998-12-11 | 2001-02-27 | Board Of Trustees Operating Michigan State Univeristy | Method for inhibiting cyclooxygenase and inflammation using cherry bioflavonoids |
US6676978B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-01-13 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Method and compositions for producing berry derived products |
WO2001054516A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Michigan State University | Method for inhibiting a tumor |
EP1322959A1 (en) | 2000-08-21 | 2003-07-02 | The General Hospital Corporation | Methods for diagnosing a neurodegenerative condition |
US20050059743A1 (en) | 2000-11-01 | 2005-03-17 | Sention, Inc. | Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease |
EP1725247A4 (en) | 2004-01-23 | 2010-04-28 | Ohio Med College | POLYPHENOLS AS AN INTRAVESICAL AGENT FOR THE PREVENTION OF TRANSITIONAL CELLULAR TUMORAL IMPLANTATION |
DK1734949T3 (en) | 2004-03-24 | 2015-08-24 | Univ California | Remediation of ellagitannins |
EP1843734A4 (en) | 2005-02-03 | 2008-09-10 | Signum Biosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHOD FOR INTENSIFYING COGNITIVE FUNCTIONS |
GB0502985D0 (en) | 2005-02-14 | 2005-03-16 | Provexis Ltd | Therapeutic uses of tomato extracts |
BRPI0611528A2 (pt) | 2005-05-17 | 2010-11-23 | Satori Pharmaceuticals Inc | compostos úteis para tratamento de distúrbios neurodegenerativos |
US20070036873A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Shibnath Ghosal | Method of treatment or management of stress |
EP2382915B1 (en) | 2006-04-11 | 2020-06-24 | Cognoptix, Inc. | Ocular imaging |
GB0610790D0 (en) | 2006-06-02 | 2006-07-12 | Provexis Natural Products Ltd | Therapeutic uses of tomato extracts |
EP2094085A4 (en) * | 2006-12-22 | 2011-09-28 | Univ Johns Hopkins | ANTI-CHOLESTEROLMIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
EP2033526A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-11 | Probelte Pharma, S.A. | Nutritional products comprising pomegranate extracts containing ellagitannins and their use |
-
2010
- 2010-07-23 RU RU2012106214/15A patent/RU2576032C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-23 AU AU2010275476A patent/AU2010275476B2/en not_active Ceased
- 2010-07-23 JP JP2012521844A patent/JP5816171B2/ja active Active
- 2010-07-23 MY MYPI2012000328A patent/MY159856A/en unknown
- 2010-07-23 UA UAA201202090A patent/UA108856C2/uk unknown
- 2010-07-23 BR BR112012002183A patent/BR112012002183A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-07-23 MX MX2012001010A patent/MX364173B/es active IP Right Grant
- 2010-07-23 EP EP10802978A patent/EP2456772A4/en not_active Withdrawn
- 2010-07-23 SG SG2012004776A patent/SG178086A1/en unknown
- 2010-07-23 US US12/842,750 patent/US8933217B2/en active Active
- 2010-07-23 EP EP16201224.9A patent/EP3202399A1/en not_active Withdrawn
- 2010-07-23 CN CN201080042939.4A patent/CN102762573B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-23 CA CA2768963A patent/CA2768963C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-23 WO PCT/US2010/043107 patent/WO2011011721A2/en active Application Filing
- 2010-07-23 SG SG10201500620PA patent/SG10201500620PA/en unknown
- 2010-07-23 NZ NZ598290A patent/NZ598290A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-24 IL IL217703A patent/IL217703A/en not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-12-29 US US14/584,581 patent/US9980980B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-21 AU AU2015246090A patent/AU2015246090B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-12-14 AU AU2017276266A patent/AU2017276266A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-29 US US15/991,551 patent/US20190000867A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005089066A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Rimonest Ltd. | Pharmaceutical compositions, methods of formulation thereof and methods of use thereof |
WO2006022502A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Neurogenex Co., Ltd. | Compounds with diphenoyl -structure for the treatment of immune diseases |
WO2006127832A2 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pom Wonderful, Llc | Processes for extracting phytochemicals from pomegranate solids and compositions and methods of use thereof |
JP2009102288A (ja) * | 2007-10-19 | 2009-05-14 | Harunire Bio Kenkyusho:Kk | 脂肪蓄積阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
БЕЛИКОВ В.Г., Фармацевтическая химия, М., Высшая школа, 1993, с. 43-47. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, Москва, Медицина, 2001, ч.1, с. 11. В.Г. Беспалов, В.Б. Некрасова. Биологически активные добавки к пище и возможности их использования в профилактической медицине. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П.Павлова, N 3-4, Санкт-Петербург, 2001, с.196. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11260069B2 (en) | 2016-08-22 | 2022-03-01 | Elysium Health, Inc. | Nicotinamide riboside and pterostilbene compositions and methods for treatment of neurodegenerative disorders |
US11998561B2 (en) | 2022-01-21 | 2024-06-04 | Elysium Health, Inc. | Nicotinamide riboside and pterostilbene compositions and methods for treatment of neurodegenerative disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112012002183A2 (pt) | 2016-05-31 |
WO2011011721A9 (en) | 2011-06-09 |
CA2768963C (en) | 2019-11-26 |
MX2012001010A (es) | 2012-06-01 |
US9980980B2 (en) | 2018-05-29 |
EP3202399A1 (en) | 2017-08-09 |
US20150196577A1 (en) | 2015-07-16 |
EP2456772A4 (en) | 2013-02-27 |
JP2013500266A (ja) | 2013-01-07 |
CN102762573B (zh) | 2015-09-16 |
WO2011011721A2 (en) | 2011-01-27 |
SG178086A1 (en) | 2012-03-29 |
AU2015246090A1 (en) | 2015-11-05 |
IL217703A0 (en) | 2012-03-29 |
SG10201500620PA (en) | 2015-03-30 |
CN102762573A (zh) | 2012-10-31 |
AU2015246090B2 (en) | 2017-09-14 |
AU2010275476B2 (en) | 2015-07-23 |
NZ598290A (en) | 2014-12-24 |
EP2456772A2 (en) | 2012-05-30 |
AU2010275476A1 (en) | 2012-03-15 |
JP5816171B2 (ja) | 2015-11-18 |
US8933217B2 (en) | 2015-01-13 |
CA2768963A1 (en) | 2011-01-27 |
RU2012106214A (ru) | 2013-08-27 |
US20190000867A1 (en) | 2019-01-03 |
AU2017276266A1 (en) | 2018-01-18 |
IL217703A (en) | 2016-05-31 |
UA108856C2 (uk) | 2015-06-25 |
MY159856A (en) | 2017-02-15 |
US20110065662A1 (en) | 2011-03-17 |
MX364173B (es) | 2019-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2576032C2 (ru) | Соединения, композиции и способы защиты здоровья головного мозга при нейродегенеративных расстройствах | |
JP2009501161A (ja) | 血管系の健康改善に有用な熱処理されたカカオ製品 | |
EP2627199B1 (en) | Coffee extracts as ingredients of foods, drugs, cosmetics, dietary supplements, and biologics | |
KR20140036170A (ko) | 지질 대사 장애의 치료에 유용한 조성물 | |
JP6803893B2 (ja) | Vcam−1発現抑制剤 | |
JP2009298769A (ja) | 脂肪蓄積抑制用組成物 | |
KR20240004452A (ko) | 1-메틸크산틴-기반 생체활성 조성물 및 이의 사용 방법 | |
JP4421832B2 (ja) | 記憶促進剤 | |
KR102057440B1 (ko) | 고삼 추출물 또는 마트린을 포함하는 진정 또는 수면유도용 조성물 | |
KR20210089350A (ko) | 신이 추출물 또는 분획물을 포함하는 수면 유도 및 개선용 조성물 | |
KR101078002B1 (ko) | 오배자 추출물을 함유하는 자가포식을 기전으로 한 비만 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20180091415A (ko) | 고삼 추출물 또는 마트린을 포함하는 진정 또는 수면유도용 조성물 | |
CN117979971A (zh) | 基于1-甲基黄嘌呤的生物活性组合物及其使用方法 | |
KR20230141647A (ko) | 백작약 추출물 및 그의 지표성분을 포함하는 기억력 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2021136848A1 (en) | Composition for use in the treatment of cognitive disorders | |
KR100846522B1 (ko) | 대황 추출물로부터 분리된 피시온 화합물을 유효성분으로함유하는 인지 기능 장애의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20170139380A (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 집중력 향상 또는 인지기능 장애 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2009064082A1 (en) | Composition comprising galla rhois extract for prevention and treatment of obesity by means of autophagic mechanism |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200724 |