MX2012001010A - Compuestos, composiciones y metodos para proteger la salud cerebral en trastornos neurodegenerativos. - Google Patents

Compuestos, composiciones y metodos para proteger la salud cerebral en trastornos neurodegenerativos.

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Abstract

Los aspectos de la invención se refieren a compuestos, extractos y composiciones de los mismos, y métodos para usar los mismos, para tratar trastornos neurodegenerativos y/o mejorar la salud cerebral. En ciertas modalidades, los compuestos son flavonoides de granada.

Description

COMPUESTOS, COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA PROTEGER LA SALUD CEREBRAL EN TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad para la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos serie número 61/228,374, 24 de Julio de 2009; los contenidos de la cual para referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos neurodegenerativos y la salud cerebral están entre los principales desafíos de salud pública emergentes que enfrenta nuestra sociedad que envejece. La enfermedad de Alzheimer (AD) es con mucho el más frecuente de los trastornos neurodegenerativos. Se conoce que diversas patologías de envejecimiento, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y ALS, comparten alguna patofisiología con la enfermedad de Alzheimer, incluyendo plegamiento de proteína aberrante y tensión oxidativa. Sayre, L. M. , G. Perry, et al. (2008). "Oxidative stress and neurotoxicity" . Che i?es Toxicol 21(1): 172-88.
Además de la degeneración neuronal selectiva, la AD se caracteriza patológicamente por la presencia de dos lesiones distintivas en el cerebro: placas seniles extracelulares (SP) y marañas neurofibrilares intraneuronales (NFT) . Las SP contienen péptidos amiloides ß(?ß), principalmente ?ß(1-42); mientras que, las NFT están compuestas principalmente de la proteína Tau asociada a microtubulos en la forma de filamentos helicoidales apareados. La patofisiología de la AD también se caracteriza por la producción incrementada de péptidos solubles de péptidos Amiloides Beta ?ß(1-40) y ?ß(1-42) . Algunos hallazgos recientes sugieren que la toxicidad neuronal y transmisión sináptica comprometida pueden ser debido a la producción incrementada de oligómeros solubles de ?ß.
Existe una necesidad de compuestos y composiciones que traten los trastornos neurodegenerativos y/o mejoren la salud cerebral. De manera ideal, tales compuestos tendrían buenas propiedades farmacéuticas, tal como solubilidad, biodisponibilidad y/o pocos efectos secundarios.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ciertos aspectos de la invención se refieren a compuestos, extractos y composiciones de los mismos, y método para usarlos para tratar trastornos neurodegenerativos y/o mejorar la salud cerebral. En ciertas modalidades, los compuestos son flavonoides de granada. En ciertas modalidades, los compuestos, extractos y/o composiciones se pueden usar para el tratamiento, manejo o prevención de una enfermedad o afección asociada con el daño inducido por la formación de fibrillas, o el riesgo incrementado de formación de fibrillas.
En un aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto o extracto de la invención, tal como una composición farmacéutica, una formulación nutracéutica, un alimento médico (también conocido como alimento dietético para propósito médico especial), un alimento funcional, un aditivo para alimento, o un suplemento- dietético (también conocido como producto fitomédico) , que comprende uno o más compuestos anti-agregación de la invención. Las composiciones también pueden contener un agente terapéutico adicional, o se pueden administrar en combinación con otro compuesto terapéutico. Otros aspectos de la invención se refieren a productos envasados que contienen las composiciones mencionadas anteriormente y una etiqueta y/o instrucciones de uso para la prevención de la agregación en un paciente en riesgo, para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con el daño al cerebro asociado con enfermedades típicas de envejecimiento y/o para prevenir y/o manejar la muerte celular asociada.
Los aspectos, modalidades, y ventajas adicionales de la invención se discuten a continuación en detalle. Además, la información anterior y la siguiente descripción detallada solamente son ejemplos ilustrativos de varios aspectos y modalidades de la invención, y se proponen para proporcionar una revisión general o estructura para entender la naturaleza y carácter de las modalidades y aspectos reivindicados. Las figuras acompañantes se incluyen para entender adicionalmente los diversos aspectos y modalidades, y se incorporan y constituyen una parte de esta especificación. Las figuras, junto con el resto de la especificación, sirven para explicar los principios y operaciones de los aspectos y modalidades descritos y reivindicados . Varios aspectos de al menos una modalidad se discuten a continuación con referencia a las figuras acompañantes. Las figuras se proporcionan para los propósitos de ilustración y explicación y no se proponen como una definición de los límites de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 representa el espectro de 1H NMR de Punicalagina .
La Figura 2 representa el espectro de masas de Punicalagina .
La Figura 3 representa el espectro de 1H NMR de Punicalina .
La Figura 4 representa el espectro de masas de Punicalina .
La Figura 5 representa el espectro de 1H NMR de Telimagrandina .
La Figura 6 representa el espectro de masas de Telimagrandina .
La Figura 7 representa el espectro de ""? NMR del Compuesto A.
La Figura 8 representa el espectro de masas del Compuesto A.
La Figura 9 representa el espectro de masas de Pedunculagina .
La Figura 10 representa los resultados de los ensayos de selección para la inhibición de la agregación usando ?ß25-35 y fluorescencia ThT con varias fracciones aisladas usando diferentes solventes de extracción.
La Figura 11 representa los resultados usando Punicalina en ensayos in vitro de fluorescencia de dosis-respuesta en ?ß25-35 · La Figura 12 representa los resultados usando Pedunculagina en ensayos in vitro de fluorescencia de dosis -respuesta en ?ß25-35.
La Figura 13 representa los resultados usando Punicalagina en ensayos in vitro de fluorescencia de dosis-respuesta en ?ß25-35 · La Figura 14 representa los resultados usando el Compuesto A (31) en ensayos in vitro de fluorescencia de dosis-respuesta en ?ß25-35 · La Figura 15 representa los resultados usando Telimagrandina en ensayos in vitro de fluorescencia de dosis-respuesta en ?ß25-35 · La Figura 16 representa los resultados usando Corilagina en ensayos in vitro de fluorescencia de dosis-respuesta en ?ß25-35.
La Figura 17 representa los resultados de los ensayos de células PC12 que muestran la inhibición de la toxicidad neuronal inducida por ?ß usando una fracción de la cáscara de granada mostrada que contiene Punicalagina (dosis a 500 yg/mL) .
La Figura 18 representa el perfil de HPLC (254 nm) de varios extractos de granada de la invención.
La Figura 19 representa el ensayo de muerte celular inducida por ß-amiloide en células PC12.
La Figura 20 representa los perfiles de HPLC de varias sub- fracciones del Extracto 1767. Estos perfiles se obtuvieron de una HPLC analítica Varían equipada con un detector de Arreglo de Diodos (DAD) usando una columna Varían "XRS C18" de 250 mm x 4.6 mm ø - 0.5 µp?. El solvente y gradiente usados se muestran en la Figura 23.
La Figura 21 representa el solvente y gradiente usados para obtener las trazas de HPLC; y una gráfica que muestra la bioactividad de las sub-fracciones 1767 en la supervivencia de células PC12 contra toxicidad de ?ß . Todas las sub-fracciones se sometieron a ensayo a 30 g/mL. Las sub-fracciones 1762-1 y 1767-3 exhiben las actividades más altas; ya que también exhiben altas similitudes en su perfil de HPLC, se agruparon para fraccionamiento y análisis adicional.
La Figura 22 representa el resultado de la prueba de sonda de Laberinto Acuático de Morris al final de un período de tratamiento de 3 meses con un extracto de granada 31008 en un modelo de AD de ratón (la administración comienza en cuatro meses) .
La Figura 23 representa los resultados de la sección de cerebro de ratón teñida para placas amiloides difusas al final de un período de tratamiento de 3 meses con un extracto de granada 31008 en un modelo de AD de ratón (la administración comienza en cuatro meses) .
La Figura 24 representa el resultado de la prueba de sonda de Laberinto Acuático de Morris al final de un período de tratamiento de 3 meses con extracto de granada o punicalagina 31008 (en dos dosis diferentes, baja y alta) , extracto 61109 y extracto 71109, en un modelo de AD de ratón (la administración comienza en dos meses) .
La Figura 25 representa los resultados de un estudio de reconocimiento social con ratas viejas (en donde el extracto es 31008) .
La Figura 26 representa los resultados de una prueba inversa de Laberinto Acuático de Morris con ratas viejas (en donde el extracto es 31008 y la dosis es 30 yg.mL) .
La Figura 27 representa el Compuesto A.
La Figura 28 representa un diagrama de flujo que muestra una extracción de cáscara de granada secuencial asistida por ultrasonido por varios solventes dotados con polaridad incrementada; y perfiles de HPLC de los extractos resultantes. Estos perfiles se obtuvieron de una HPLC analítica Varían equipada con un Detector de Arreglo de Diodos (DAD) usando una columna de difenilo "XRS persuit" de 250 x 4.6 mm, ø 0.5 mm. El solvente y gradiente usados se muestran en la Figura 31.
La Figura 29 representa el solvente y gradiente usados para obtener las trazas de HPLC; y una gráfica que muestra la bioactividad de las sub- fracciones de cáscara en la supervivencia de células PC12 contra toxicidad de ?ß . Todas las sub-fracciones se sometieron a ensayo a 500 g/mL. La fracción 1776 exhibe la actividad más alta y perfil de HPLC muy interesante, distinto de aquellos de 1777 y 1778 cuyos picos mayores parecen Punicalagina . Este resultado puede sugerir que otro compuesto, diferente de punicalagina puede ser capaz de proteger las células PC12 de la toxicidad inducida por ?ß . Por lo tanto, se seleccionó 1776 para fraccionamiento adicional. La telimagrandina se identificó en la fracción de extracto 1776.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ciertos aspectos de la invención se refieren a compuestos (así como también extractos y composiciones que contienen los mismos) y métodos para la administración efectiva de los compuestos, extractos o composiciones a un sujeto en necesidad de los mismos.
Amiloidosis En ciertas modalidades, los compuestos inhiben el plegamiento de proteína que causa la agregación de péptido ?ß (es decir, formación de placa amiloide) .
Un número de enfermedades degenerativas o relacionadas con el envejecimiento, incurables han sido vinculadas con un proceso patogénico genérico y fundamental de mal plegamiento y agregación de proteína o péptido llamado "amiloidosis" . Estas incluyen enfermedades de Alzheimer, Parkinson y 'Huntington y diabetes tipo II. Los depósitos amiloides presentes en estas enfermedades consisten de péptidos particulares que son característicos para cada una de estas enfermedades pero sin considerar su secuencia las fibrillas amiloides tienen una estructura de hoja ß característica y comparten una trayectoria de agregación común. En cada enfermedad, una proteína o péptido específica mal plegada, adopta estructura de hoja ß y se oligomeriza para formar intermediarios de agregación solubles en ruta a la formación de fibrillas finalmente formando fibras, placas o inclusiones amiloides insolubles. Estas formas insolubles del péptido o proteína agregada se forman por la asociación intermolecular de cadenas ß en hojas ß. La reciente evidencia sugiere que los oligómeros amiloides solubles pueden ser la causa principal de neurotoxicidad .
Las amiloidosis se definen como enfermedades en las cuales las proteínas normalmente solubles se acumulan en varios tejidos como depósitos insolubles de fibrillas que son ricas en estructura de hoja ß y tienen propiedades de enlace de tinte características. Aunque los polipéptidos específicos que comprenden los depósitos son diferentes para cada amiloidosis, los trastornos tienen diversas características clave en común. La más prominente de estas es la capacidad de las proteínas que son altamente solubles en fluidos biológicos para ser gradualmente convertidas en polímeros filamentosos insolubles enriquecidos en conformación de hoja ß plegada.
Además, tienden a formarse por un mecanismo molecular similar (por la asociación intermolecular de cadenas ß en hojas ß extendidas) , de modo que tienden a compartir una estructura molecular similar y una capacidad común para enlazar ciertos tintes, tal como Rojo Congo y Tioflavina T.
Estas enfermedades y trastornos, los cuales son colectivamente referidos en la presente como "enfermedades relacionadas con amiloides" , caen en dos categorías principales: (a) aquellas las cuales afectan el cerebro y otras partes del sistema nervioso central, y (b) aquellas las cuales afectan otros órganos o tejidos alrededor del cuerpo.
Los ejemplos de enfermedades relacionadas con amiloides las cuales caen bajo estas dos categorías son listados en las siguientes dos secciones; sin embargo, se conoce muchos otros ejemplos de enfermedades relacionadas con amiloides hereditarias raras los cuales no se incluyen aquí, y formas adicionales de enfermedades relacionadas con amiloides probablemente serán descubiertas en el futuro.
Enfermedades Neurodegenerativas Asociadas con Amiloidosis Muchas diferentes enfermedades neurodegenerativas están asociadas con el mal plegamiento y agregación de un péptido o proteína específica en una parte particular del cerebro, o en cualquier parte en el sistema nervioso central, dependiendo de la enfermedad específica. Los ejemplos de tales enfermedades siguen.
Varias formas de enfermedad de Alzheimer (AD) así como también síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (HCH A, tipo Alemán) , angiopatía amiloide cerebral, y posiblemente también deterioro cognitivo leve y otras formas de demencia están asociadas con la agregación de un péptido de 40/42 residuos llamado ß amiloide, ?ß(1-40) o ?ß(1-42), el cual forma placas y fibras amiloides insolubles en la corteza cerebral, hipocampo o en cualquier parte en el cerebro, dependiendo de la enfermedad específica. La enfermedad de Alzheimer también está asociada con la formación de marañas neurofibrilares mediante la agregación de una proteína hiperfosforilada llamada tau, la cual también se presenta en demencia frontotemporal (enfermedad de Pick) .
La enfermedad de Parkinson (PD) , demencia con cuerpos de Lewy (DLB) , y atrofia de sistemas múltiples (MSA) están asociadas con la agregación de una proteína llamada a-sinuclína, la cual resulta en la formación de inclusiones insolubles llamadas "cuerpos de Lewy" . La enfermedad de Huntington (HD) , atrofia muscular bulbar y espinal (SBMA, también conocida como enfermedad de Kennedy) , atrofia dentatorrubral palidoluisiana (DRPLA) , diferentes formas de ataxia espinocerebral (SCA, tipos 1, 2, 3, 6 y 7) , y posiblemente varias otras enfermedades neurodegenerativas hereditarias están asociadas con la agregación de varias proteínas y péptidos que contienen repeticiones de glutamina anormalmente expandidas (tramos extendidos de poliglutamina) . Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) , encefalopatía espongiforme bovina (BSE) en vacas, tembladera en ovejas, kuru, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS9, insomnio familiar fatal, y posiblemente otras formas de encefalopatía transmisible están asociadas con el mal plegamiento auto-propagante y agregación de proteínas priónicas .
La esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , y posiblemente también algunas otras formas de enfermedad de la neurona motora (MND) están asociadas con la agregación de una proteína llamada superóxido dismutasa.
La demencia Británica familiar (FBD) y demencia Danesa familiar (FDD) , respectivamente, están asociadas con la agregación de las secuencias de péptido ABri y APan derivadas de la proteína BRI .
La hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (HCH A, tipo Islandés) está asociada con la agregación de una proteína llamada cistatina C.
Enfermedades Sistémicas Asociadas con Amiloidosis Además de las enfermedades neurodegenerativas listadas anteriormente, una amplia variedad de enfermedades degenerativas o sistémicas relacionadas con el envejecimiento están asociadas con el mal plegamiento y agregación de un péptido o proteina particular en varios otros tejidos alrededor del cuerpo (es decir, fuera del cerebro) . Los ejemplos de tales enfermedades siguen.
La diabetes tipo II (también conocida como diabetes senil, o diabetes mellitus no insulino dependiente) está asociada con la agregación de un péptido de 37 residuos llamado el polipéptido amiloide de isleta (IAPP, o "amilina" ) , el cual forma depósitos insolubles que están asociados con la destrucción progresiva de células ß productoras de insulina en las isletas de Langerhans dentro del páncreas .
La amiloidosis relacionada con la diálisis (DRA9 y amiloide prostático están asociados con la agregación de una proteína llamada ß2-microglobulina, ya sea en los huesos, articulaciones y tendones en DRA, la cual se desarrolla durante los períodos prolongados de hemodiálisis, o dentro de la próstata en el caso de amiloide prostático.
La amiloidosis sistémica primaria, amiloidosis AL sistémica y amiloidosis relacionada con mieloma están asociadas con la agregación de la cadena ligera de inmunoglobulina (o en algunos casos la cadena pesada de inmunoglobulina) en depósitos amiloides insolubles, los cuales gradualmente se acumulan en varios órganos principales tales como el hígado, ríñones, corazón y tracto gastrointestinal (GI) .
La amiloidosis AA sistémica reactiva, amiloidosis sistémica secundaria, fiebre Mediterránea familiar y enfermedad inflamatoria crónica están asociadas con la agregación de la proteína amiloide A sérica, la cual forma depósitos amiloides insolubles que se acumulan en órganos principales tales como el hígado, ríñones y bazo; la amiloidosis sistémica senil (SSA) , polineuropatía amiloide familiar (FAP) y cardiomiopatía amiloide familiar (FAC) están asociadas con el mal plegamiento y agregación de diferentes mutantes de proteína transtirretina (TTR) , los cuales forman inclusiones insolubles en varios órganos y tejidos tales como el corazón (especialmente en FAC) , nervios periféricos (especialmente en FAP) y tracto grastrointestinal (GI) . Otra forma de polineuropatía amiloide familiar (FAP, tipo II) está asociada con la agregación de apolipoproteína AI en los nervios periféricos; la amiloidosis visceral familiar y amiloidosis sistémica no neuropática hereditaria están asociadas con el mal plegamiento y agregación de varios mutantes de lisozima, los cuales forman depósitos insolubles en órganos principales tales como el hígado, ríñones y bazo.
La amiloidosis sistéraica hereditaria finlandesa está asociada con la agregación de una proteína llamada gelsolina en los ojos (particularmente en la córnea) .
La amiloidosis de cadena OÍ de fibrinógeno está asociada con la agregación de la cadena de fibrinógeno A, la cual forma depósitos amiloides insolubles en varios órganos, tales como el hígado y ríñones .
La amiloidosis relacionada con la insulina ocurre por la agregación de la insulina en el sitio de inyección en diabetes.
El carcinoma medular de la tiroides está asociado con la agregación de calcitonina en los tejidos circundantes.
La amiloidosis atrial aislada está asociada con la agregación del péptido natriurético atrial (A P) en el corazón.
Varias formas de cataratas están asociadas con la agregación de proteínas ?-cristalina en la lente de los ojos.
Mecanismo Patogénico de Enfermedades Relacionadas con Amiloides Aunque todas las enfermedades relacionadas con amiloides comparten el proceso patogénico común de amiloidosis, no están claros los mecanismos moleculares precisos por los cuales este proceso genérico de agregación y mal plegamiento de proteína/péptido se vinculan con la degeneración progresiva de los tejidos afectados. En algunos casos, incluyendo muchas de las enfermedades sistémicas relacionadas con amiloides, se piensa que la masa total de la proteína o péptido insoluble simplemente abruma los tejidos afectados, conduciendo finalmente a la falla aguda de los órganos. En otros casos, incluyendo la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas listadas anteriormente, los síntomas de enfermedad se desarrollan con la aparición solamente de agregados muy pequeños. Por lo tanto, se ha sugerido que los depósitos insolubles son inherentemente tóxicos y pueden causar la destrucción progresiva de las células, por ejemplo causando inflamación y tensión oxidativa, o directamente interfiriendo con las membranas celulares u otros procesos o componentes celulares.
Recientemente, se ha establecido que las proteínas y péptidos específicos involucrados en al menos algunas de estas enfermedades relacionadas con amiloides forman varias especies oligoméricas solubles durante su agregación, las cuales varían en tamaño desde dímeros y trímeros a especies mucho más grandes que comprenden decenas o aún centenas o miles de monómeros de proteína o péptido. Además, los oligómeros son inherentemente tóxicos a las células in vitro en la ausencia de agregados insolubles, y parecen compartir una característica estructural común ya que todos pueden ser reconocidos por el mismo anticuerpo a pesar del hecho que se pueden formar por proteínas o péptidos con secuencias de aminoácidos muy diferentes.
La estructura molecular de estos oligómeros solubles tóxicos no es conocida y el mecanismo preciso por el cual matan células también no está claro, pero se han propuesto varias teorías. De acuerdo con una teoría, llamada la "hipótesis de canal" , los oligómeros forman poros heterogéneos o canales iónicos agujereados, los cuales permiten que los iones fluyan libremente a través de las membranas celulares, destruyendo su integridad lo cual finalmente causa la muerte celular. Alternativamente, o adicionalmente , los oligómeros pueden formar protofibrillas que matan células mediante un mecanismo similar o diferente.
Sin considerar el mecanismo patogénico preciso, sin embargo, ahora se ha acumulado una cantidad de evidencia abrumadora la cual sugiere que el proceso general de la agregación de proteína/péptido es la causa primaria de estas y posiblemente otras enfermedades relacionadas con amiloides.
La presente invención se refiere a compuestos químicos, extractos y composiciones que son inhibidores de la toxicidad relacionada con amiloides y, como tal, serán útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con amiloides .
Detección Temprana de las Enfermedades y Trastornos Relacionados con Amiloides Siempre es deseable detectar temprano las enfermedades en su progreso. La detección temprana hace posible el tratamiento temprano el cual generalmente se ha probado que produce una tasa de éxito más alta en el tratamiento de varias enfermedades. Recientemente, se ha descubierto que el analizar los ojos de las personas, y en particular la lente de los ojos, puede producir indicaciones de varios tipos de enfermedades. Por ejemplo, se ha mostrado que las mediciones tomadas de la dispersión de luz dentro del ojo proporcionan información de diagnóstico útil para detectar y monitorear el progreso de enfermedades tal como enfermedad de Alzheimer. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2008/0088795 y Patente de Estados Unidos No. 7,107,092; ambas se incorporan para- referencia en su totalidad. Además, los cambios en el cerebro medidos con barridos de MRI y PET, ensayos de ELISA, e imágenes mejoradas por difracción (DEI) , solos o combinados con pruebas de memoria y detección de proteínas de riesgo en fluidos corporales, también pueden conducir al diagnóstico más temprano y más exacto de Alzheimer .
Compuestos de la Invención Un aspecto de la invención se refiere a compuestos los 2 O cuales cuando se administran conducen al tratamiento o prevención de trastornos neurodegenerativos y/o el mejoramiento de la salud cerebral. Como se discute con más detalle a continuación, en ciertas modalidades la administración del compuesto resulta en pocas deposiciones de fibrillas amiloides en los cerebros de animales alimentados con composiciones las cuales comprenden uno o más compuestos de la invención; y resulta en un incremento o restauración de la memoria en los animales alimentados con las composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención.
Por ejemplo, los compuestos de la invención incluyen Punicalina, Punicalagina, Pedunculagina, Telimagrandina, Corilagina, Granatina A, Granatina B, Terminalina, Galagildilactona, y Compuesto A, así como también sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos.
Tabla 1 compuestos seleccionados de la invención La presente invención también se refiere a un compuesto puro y aislado, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo; en donde el compuesto se representa por la fórmula I: en donde independientemente para cada ocurrencia R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi , o un azúcar; o R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi, R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi, o un azúcar, y R2 y R3 tomados juntos son En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde X es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde X es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1 es azúcar seleccionado del grupo que consiste de alosa ("All"), altrosa ("Alt"), arabinosa ("Ara"), eritrosa, eritrulosa, fructosa ("Fru"), fucosamina ("FucN"), fucosa ("Fue"), galactosamina ( "GalN" ) , galactosa ("Gal"), galoil-ß-glucosa, glucosamina ("GlcN"), glucosaminitol ("GlcN-ol"), glucosa ("Glc"), gliceraldehído, 2 , 3 -dihidroxipropanal , glicerol ( "Gro" ) , propano-1 , 2 , 3 -triol , glicerona ("1,3-dihidroxiacetona" ) , 1 , 3-dihidroxipropanona, gulosa ("Gul"), idosa ("Ido"), lixosa ("Lyx"), manosamina ( "ManN" ) , mañosa ("Man"), psicosa ("Psi"), quinovosa ("Qui"), quinovosamina, ramnitol ("Rha-ol"), ramnosamina ( "RhaN" ) , ramnosa ( "Rha" ) , ribosa ("Rib"), ribulosa ("Rui"), rutinosa, ácido siálico ("Sia" o "Neu" ) , sorbosa ("Sor"), tagatosa ("Tag"), talosa ("Tal"), ácido tartárico, ácido eritrárico/treárico , treosa, xilosa ("Xyl"), o xilulosa ("Xul").
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R2 es un azúcar seleccionado del grupo que consiste de alosa ("All"), altrosa ("Alt"), arabinosa ("Ara"), eritrosa, eritrulosa, fructosa ("Fru"), fucosamina ("FucN"), fucosa ("Fue"), galactosamina ( "GalN" ) , galactosa ("Gal"), galoil-ß-glucosa, glucosamina ("GlcN"), glucosaminitol ("GlcN-ol"), glucosa ("Glc"), gliceraldehído, 2 , 3 -dihidroxipropanal , glicerol ("Gro"), propano-1, 2, 3-triol, glicerona ("1,3-dihidroxiacetona" ) , 1, 3-dihidroxipropanona, gulosa ("Gul"), idosa ("Ido"), lixosa ("Lyx"), manosamina ("ManN"), mañosa ("Man"), psicosa ("Psi"), quinovosa ("Qui"), quinovosamina, ramnitol ("Rha-ol"), ramnosamina ("RhaN"), ramnosa ("Rha"), ribosa ("Rib"), ribulosa ("Rui"), rutinosa, ácido siálico ("Sia" o "Neu" ) , sorbosa ("Sor"), tagatosa ("Tag"), talosa ("Tal"), ácido tartárico, ácido eritrárico/treárico, treosa, xilosa ("Xyl"), o xilulosa ("Xul").
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R3 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R3 es un azúcar seleccionado del grupo que consiste de alosa ("All"), altrosa ("Alt"), arabinosa ("Ara"), eritrosa, eritrulosa, fructosa ("Fru"), fucosamina ("FucN"), fucosa ("Fue"), galactosamina ("GalN"), galactosa ("Gal"), galoil-ß-glucosa, glucosamina ("GlcN"), glucosaminitol ("GlcN-ol"), glucosa ("Glc"), gliceraldehído, 2 , 3 -dihidroxipropanal , glicerol ("Gro"), propano-1 , 2 , 3 -triol , glicerona ("1,3- dihidroxiacetona" ) , 1 , 3-dihidroxipropanona, gulosa ("Gul"), idosa ("Ido"), lixosa ("Lyx"), manosamina ( "ManN" ) , mañosa ("Man"), psicosa ("Psi"), quinovosa ("Qui"), quinovosamina, ramnitol ("Rha-ol"), ramnosamina ( "RhaN" ) , ramnosa ("Rha"), ribosa ("Rib"), ribulosa ("Rui"), rutinosa, ácido siálico ("Sia" o "Neu" ) , sorbosa ("Sor"), tagatosa ( "Tag" ) , talosa ("Tal"), ácido tartárico, ácido eritrárico/treárico , treosa, xilosa ("Xyl"), o xilulosa ("Xul").
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi , o un azúcar.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1, R2 y R3 son hidrógeno.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi, En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1 es hidrógeno, R2 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1 es En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi , o un azúcar, y R2 y R3 tomados juntos son En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde R1 es hidrógeno, y R2 y R3 tomados juntos La invención también abarca multímeros de fórmula I, tales como dímeros en los cuales dos monómeros de la fórmula se unen como se describe en Reed, J. D., C. G. Krueger, et al. (2005). "MALDI-TOF mass spectrometry of oligomeric food polyphenols" . Phytochemistry 66(18): 2248-63. Los dímeros son dímeros de elagitaninas que se presentan naturalmente; sus estructuras detalladas no son completamente aclaradas, pero contienen el esqueleto estructural básico identificado en esta invención. Los trímeros, tetrámeros y oligómeros más largos también se abarcan en la presente invención. En otras palabras, los multímeros con, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o más repeticiones se abarcan en la presente invención.
Ciertos compuestos de la invención los cuales tienen sustituyentes ácidos pueden existir como sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Muchos de los compuestos de la invención se pueden proporcionar como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles (es decir, sales farmacéuticamente aceptables) . Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, en la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directamente o indirectamente, un compuesto o profármaco de un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal en la administración a un receptor. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar con muchos ácidos, incluyendo pero no limitados a clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u oros solventes protónicos que son las formas de base libre correspondientes.
Los ácidos comúnmente empleados para formar sales f rmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como también ácidos orgánicos tales como ácido para-toluensulfónico, salicílico, tartárico, bitartárico, ascórbico, maleico, besílico, fumárico, glucónico, glucurónico, fórmico, glutámico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, láctico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico y acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables por consiguiente incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, beta-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen- 1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente aquellas formadas con ácidos orgánicos tal como ácido maleico.
Las bases adecuadas para formar sales farmacéuticamente aceptables con grupos funcionales ácidos incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales álcali tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metal de tierra alcalina tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoníaco, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas o hidroxi sustituidas; diciclohexilamina ; tributilamina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris- (2-hidroxi-alquilo inferior aminas), tales como mono-, bis-, o tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, o tris- (hidroximetil ) metilamina, N,N-di alquil-N- (hidroxialquil) -aminas, tales como N,N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina, o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.
Ciertos compuestos de la invención y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina y la presente invención incluye cada forma cristalina individual y mezclas de las mismas.
Ciertos compuestos de la invención y sus sales también pueden existir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas del mismo.
Ciertos compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales, y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de la invención contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye tanto enantiómeros como mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas . Los enantiómeros se pueden redisolver por métodos conocidos por aquellos expertos en el arte, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoméricas las cuales se pueden separar, por ejemplo, por cristalización; formación de complejos o derivados diastereoisoméricos los cuales se pueden separar, por ejemplo, por cristalización, cromatografía líquida o gas-líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía líquida o gas-líquida en un ambiente quiral, por ejemplo en un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando quiral de unión o en la presencia de un solvente quiral . Se apreciará que donde el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se puede usar una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, los enantiómeros específicos se pueden sintetizar por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.
Cuando un compuesto de la invención contiene más de un centro quiral, puede existir en formas diastereoisoméricas .
Los compuestos diastereoisoméricos se pueden separar por métodos conocidos por aquellos expertos en el arte, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales se pueden separar como se describió anteriormente. La presente invención incluye cada diastereoisómero de compuestos de la invención y mezclas de los mismos .
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como diferentes isómeros geométricos, y la presente invención incluye cada tautómero y/o isómero geométrico de compuestos de la invención y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas conformacionales estables las cuales pueden ser separables. La asimetría torsional debido a la rotación restringida alrededor de un enlace único asimétrico, por ejemplo debido a la obstrucción estérica o cadena de anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros . La presente invención incluye cada isómero conformacional de compuestos de la invención y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en forma zwitteriónica y la presente invención incluye cada forma zwitteriónica de compuestos de la invención y mezclas de los mismos .
Como se usa en la presente el término "profármaco" se refiere a un agente el cual se convierte en el fármaco de origen in vivo por algún proceso químico fisiológico (por ejemplo, un profármaco al ser llevado al pH fisiológico se convierte a la forma de fármaco deseada) . Los profármacos frecuentemente son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco de origen. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco de origen no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacológicas sobre el fármaco de origen. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención en donde se administra como un éster (el "pro- fármaco" ) para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua no es benéfica, pero luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es benéfica. Los profármacos tienen muchas propiedades útiles. Por ejemplo, un profármaco puede ser más soluble en agua que el último fármaco, facilitando la administración intravenosa del fármaco. Un profármaco también puede tener un nivel más alto de biodisponibilidad oral que el último fármaco. Después de la administración, el profármaco es escindido enzimáticamente o químicamente para suministrar el último fármaco en la sangre o tejido.
Los profármacos ejemplares en la escisión liberan el ácido libre correspondiente, y tales residuos formadores de éster hidrolizables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes de ácido carboxílico (por ejemplo, -C(0)2H o una porción que contiene un ácido carboxílico) en donde el hidrógeno libre se reemplaza por (Ci-C4) alquilo, (C2-Ci2) alcanoiloximetilo, (C4-C9) 1- (alcanoiloxi) etilo, 1-metil-l- (alcanoiloxi) -etilo que tiene desde 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene desde 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene desde 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene desde 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil) aminometilo que tiene desde 3 a 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil)amino) etilo que tiene desde 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4 -crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N, N- (Ci-C2) alquilamino (C2-C3) alquilo (tal como ß-dimetilaminoetilo) , carbamoil- (Ci-C2) alquilo, N, N-di (Cx-C2) -alquilcarbamoil- (C1-C2) alquilo y peperidino-, pirrolidino- , o morfolino (C2-C3) alquilo.
Los profármacos ejemplares liberan un hidroxilo de un compuesto de la invención en donde el hidrógeno libre de un hidroxilo se reemplaza por (Ci-Cg) alcanoiloximetilo, 1- ( (Cx-Cs) alcanoiloxi) etilo, 1-metil-l- ( (Cx-C6) alcanoiloxi) etilo, (Ci-C6) alcoxicarboniloximetilo, N- (Ci-C6) alcoxicarbonilamino-metilo, succinoilo, (Ci-C6) alcanoilo, -amino (Ci-C4) alcanoilo, arilactilo y a-aminoacilo, o a-arainoacilo-a-aminoacilo en donde las porciones a-aminoacilo son independientemente cualquiera de los L-aminoácidos que se presentan naturalmente encontrados en las proteínas, -P(0) (OH)2, -P(0) (0(Ci-C6) alquilo) 2 o glicosilo (el radical resultante de la separación del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato) .
Un compuesto se puede aislar y extraer (es decir, separar de los compuestos con el cual se presenta naturalmente) , o se puede preparar sintéticamente (es decir, manufacturar usando una síntesis de proceso) de modo que en cualquiera de los casos el nivel de compuestos o impurezas contaminantes no menoscaba o afecta adversamente la efectividad del compuesto de la invención.
Ciertos compuestos de la invención se pueden extraer de fuentes naturales tal como jugo, hojas, corteza, pericarpio, o piel de de Púnica granatum. Lansky, E. P. and R. A. Newman (2007. "Púnica granatum (pomegranate) and its potential for prévention and treatment of inflammation and cáncer" . J Ethnopharmacol 109(2): 177-20. Algunos de los compuestos también se pueden aislar de nueces, Euscaphis japónica, Geum japonicum Thunb var . china, Moras (Rubus sp.), Nuez de castilla, Pimienta de jamaica, Quercus, Acer, Cornejo officinalis, Emblica officinalis (amia) , Terminalia chebula Retz, y Terminalia catappa L, así como también otras especies similares .
Por ejemplo, la Punicalina, Punicalagina, Pedunculagina y Telimagrandina se han aislado y caracterizado previamente. Tanaka, K. , G. Nonaka, et al. (1986) . "Tannins and Related Compounds . XLI . 1) Isolation and Charactherization of Novel Ellagitannins , Punicacorteins A, B, C, and Punigluconin from the bark of Púnica granatum L" . Chem. Pharm. Bull 34(2) : 656-663; Tanaka, K. , G. Nonaka, et al. (1986) . "Tannins and Related Compounds. XLI. 1) Revisión of the Structures of Punicalin and Punicalagin, and Isolation and Charactherization of 2-O-Galloylpunicalin from the Bark of Púnica granatum L." Chem. Pharm. Bull 34(2) : 650-655; y Satomi, H., K. Umemura, et al. (1993). "Carbonic anhydrase inhibitors from the pericarps of Púnica granatum L." Biol Pharm Bull 16(8): 787-90.
En ciertas modalidades, el compuesto de la invención es al menos aproximadamente 1% puro hasta aproximadamente 99% puro. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención es al menos aproximadamente 10% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos aproximadamente 20% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos aproximadamente 30% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos aproximadamente 40% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos 50% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos aproximadamente 60% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos aproximadamente 70% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos aproximadamente 80% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos aproximadamente 90% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos aproximadamente 95% puro. En ciertas modalidades, el compuesto es al menos aproximadamente 99% puro. En ciertas modalidades, tales extractos los cuales contienen uno o más compuestos de la invención en cualquiera de las purezas mencionadas antes también pueden ser adecuados para uso como o en alimentos funcionales y suplementos dietéticos. Tales extractos se discuten más completamente a continuación.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, el cual genera los espectros en las Figuras 2 y 3.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, el cual genera los espectros en las Figuras 4 y 5.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, el cual genera los espectros en las Figuras 6 y 7.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, el cual genera los espectros en las Figuras 8 y 9.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, el cual genera el espectro en la Figura 10.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, se preparó por extracción de un material vegetal, como se describe en la presente. Por ejemplo, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto preparado por un proceso que comprende las etapas de usar un adsorbente para unir el compuesto; y eluir el compuesto unido el adsorbente.
Aislamiento/Preparación Como se señaló anteriormente, los extractos enriquecidos en uno o más compuestos de la invención se pueden recuperar del material vegetal, el material vegetal puede incluir fruto, cáscaras, jugo, hojas, tallos leñosos, y similares. Las plantas adecuadas para extracción incluyen Púnica granatum. Los métodos de purificación se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. US 2008/0318877 de Seeram et al., la cual se incorpora para referencia en su totalidad.
Se puede preparar una suspensión de material del material vegetal por una variedad de métodos como se conoce en el arte, por ejemplo, mezclado y extracción acuosa. El material vegetal se puede someter a tratamiento enzimático incluyendo, pero no limitado a, extractasa, pectinasa y similares. La solución acuosa que comprende compuestos de la invención se aplica a una columna absorbente polimérica, la cual luego se lava con un amortiguador acuoso para remover el material no unido. Los compuestos de interés enlazan a la resina, y se pueden eluir con un solvente polar, por ejemplo, agua, etanol, metanol, y acetona.
La resina tiene una superficie a la cual los compuestos se adsorben. Una clase de resinas adsorbentes son las resinas reticuladas poliméricas compuestas de estireno y divinilbenceno tal como, por ejemplo, la serie de resinas AMBERLITE, por ejemplo, AMBERLITE XAD-16, las cuales son comercialícente disponibles de Rohm & Haas Co., Filadelfia, PA. Otras resinas adsorbentes de estireno y divinilbenceno reticuladas poliméricas adecuadas para el uso de acuerdo con la invención son XFS-4257, XFS-4022, XUS-40323 y XUS-40322, todas manufacturadas por la Dow Chemical Company, Midland, Michigan .
Se puede usar resina copolimérica reticulada de estireno-divinil-benceno (SDVB) , aprobada por la FDA, comercialmente disponible (por ejemplo, AMBERLITE XAD-16, como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4,297,220, incorporada en la presente para referencia) . Esta resina es una resina adsorbente de poliestireno divinil benceno reticulada, hidrofóbica no iónica. AMBERLITE XAD-16 tiene una estructura macrorreticular, tanto con una fase de polímero continua como una fase de poro continua. En ciertas modalidades, la resina usada en la presente invención tiene un tamaño de partícula que varía desde 100-200 micas.
Otros adsorbentes, tales como aquellos en la serie adsorbente AMBERLITE XAD los cuales contienen perlas de resina macrorreticular hidrofóbica, con tamaños de partícula en el intervalo de 100-200 mieras, también pueden ser efectivos en los métodos de la presente invención. Además, diferentes variaciones de las AMBERLITES, tal como la serie de adsorbentes AMERCHROM CG, usadas con tamaños de partícula en el intervalo de 100-200 mieras, también pueden ser adecuadas para el uso en la presente invención.
Las resinas se lavan, por ejemplo, con agua o un amortiguador acuoso para remover el material no unido del extracto. Se puede usar un solvente para remover los compuestos adsorbidos, tal como acetato de etilo o butanol .
Los compuestos eluidos son sustancialmente purificados con relación al material de partida, y se pueden purificar adicionalmente , por ejemplo, por cromatografía, etc., o se pueden usar directamente en formulaciones de interés. La composición final se puede enriquecer, filtrar, dializar, etc., usando métodos conocidos en el arte.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, sustancialmente libre de otros compuestos encontrados en el material vegetal del cual se extrae. Como se usa en la presente, el término "sustancialmente libre" significa que el compuesto está elaborado de una proporción significativamente mayor de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, en comparación con el compuesto como se encuentra en el material vegetal del cual se extrae o extractos del mismo.
En. algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal f rmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, en una cantidad de aproximadamente 1 por ciento en peso a aproximadamente 99 por ciento en peso.
En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 2% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 10% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 20% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 30% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 40% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 50% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 75% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 80% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 85% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona con más de aproximadamente 90% de pureza química.
En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona entre aproximadamente 2% de pureza química y 10% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona entre aproximadamente 10% de pureza química y 30% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona entre aproximadamente 20% de pureza química y aproximadamente 40% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona entre aproximadamente 30% de pureza química y aproximadamente 50% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona entre aproximadamente 40% de pureza química y aproximadamente 60% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona entre aproximadamente 50% de pureza química y aproximadamente 70% de pureza química. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se proporciona entre aproximadamente 75% de pureza química y 95% de pureza química.
En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 50 por ciento de área de HPLC de otros compuestos del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 25 por ciento de área de HPLC de otros componentes del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 20 por ciento de área de HPLC de otros componentes del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 15 por ciento de área de HPLC de otros componentes del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 10 por ciento de área de HPLC de otros componentes del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 9 por ciento de área de HPLC de otros componentes del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal f rmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 8 por ciento de área de HPLC de otros componentes del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 7 por ciento de área de HPLC de otros componentes del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 6 por ciento de área de HPLC de otros componentes del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, contiene no más de aproximadamente 5 por ciento de área de HPLC de otros componentes del material vegetal del cual se extrae con relación al área total del cromatograma de HPLC. En ciertas modalidades, la fuente vegetal es Púnica granatum.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar por procesos semi-sintéticos partiendo de otros compuestos encontrados en los extractos. Se pueden realizar ya sea por transformación química o biológica de un compuesto aislado o una fracción de extracto o mezcla de compuestos. La transformación química se puede realizar por, pero no se limita a, manipulación de la temperatura, pH, y/o tratamiento con varios solventes. La transformación biológica se puede realizar por, pero no se limita a, tratamiento de un compuesto aislado o una fracción de extracto o mezcla de compuestos con el tejido vegetal, extractos de tejido vegetal, otros organismos microbiológicos o una enzima aislada de cualquier organismo.
Extractos Un aspecto de la presente invención se refiere a un extracto que comprende un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiomeros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto que comprende entre aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiomeros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto que comprende entre aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales f rmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto que comprende entre .aproximadamente 20% a aproximadamente 30% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto o composición que comprende entre aproximadamente 30% a aproximadamente 40% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantióméros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto o composición que comprende entre aproximadamente 40% a aproximadamente 50% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto o composición que comprende entre aproximadamente 50% a aproximadamente 60% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto o composición que comprende entre aproximadamente 60% a aproximadamente 70% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto o composición que comprende entre aproximadamente 70% a aproximadamente 80% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto o composición que comprende entre aproximadamente 80% a aproximadamente 9% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisómeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto o composición que comprende entre aproximadamente 90% a aproximadamente 95% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisomeros de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un extracto o composición que comprende entre aproximadamente 95% a aproximadamente 99% de un compuesto o compuestos mencionados antes, o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, solvatos, hidratos, profármacos, enantiómeros o estereoisomeros de los mismos.
En ciertas modalidades, el extracto es un extracto de Púnica granatum.
Composiciones Los compuestos y extractos de la invención se pueden usar para formular productos farmacéuticos, nutracéuticos , fármacos botánicos, medicinas herbales, aditivos para alimentos, alimentos funcionales, alimentos médicos, productos de nutrición, cosméticos, bebidas, y similares.
Los compuestos y extractos de la invención se pueden proporcionar como una composición con un portador farmacéuticamente aceptable. Tales formas farmacéuticas abarcan portadores fisiológicamente aceptables que son inherentemente no tóxicos y no terapéuticos. Los ejemplos de tales portadores incluyen proteínas vegetales, proteínas de soya, intercambiadores iónicos, geles suaves, aceites, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales, o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, y PEG. Los portadores para formas tópicas o a base de gel incluyen polisacáridos tales como carboximetilcelulosa o metilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, PEG, y alcoholes de cera de madera. Para todas las administraciones, son adecuadamente usadas las formas depot convencionales. Tales formas incluyen, por ejemplo, microcápsulas , nano-cápsulas , liposomas, yeso, formas de inhalación, aerosoles nasales, tabletas sublinguales, y preparaciones de liberación sostenida .
En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 0.01 g/mL a aproximadamente 200 mg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 1 pg/mL a aproximadamente 250 pg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 250 pg/mL a aproximadamente 500 pg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 500 pg/mL a aproximadamente 750 pg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 750 pg/mL a aproximadamente 1 mg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 25 mg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 25 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 125 mg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 125 mg/mL a aproximadamente 150 mg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 150 mg/mL a aproximadamente 175 mg/mL. En ciertas modalidades, los compuestos y/o extractos se pueden formular en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 175 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL.
En ciertas modalidades, los compuestos, composiciones y/o extractos de la invención se pueden combinar con medicinas herbales. Las medicinas herbales de interés incluyen, pero no se restringen a, fracciones activas de ciertas preparaciones herbales, tales como ortigas (Urtica dioica) -cúrcuma (Cúrcuma longa) , té; productos animales marinos o terrestres, por ejemplo, lípidos bioactivos de Perna canaliculus, o Dromaius nova hollandiae.
En ciertas modalidades, los compuestos, composiciones y/o extractos de la invención se pueden formular como fármacos botánicos. Como se usa en la presente, un "fármaco botánico" es un producto que consiste de materiales vegetales, los cuales pueden incluir materiales vegetales, algas, hongos macroscópicos, o combinaciones de los mismos, el cual se propone para uso en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades en humanos. En ciertas modalidades, el producto de fármaco botánico puede estar disponible como (pero no limitado a) una solución (por ejemplo, té) , polvo, tableta, cápsula, elíxir, preparación tópica, o inyección.
En ciertas modalidades, los compuestos, composiciones y/o extractos de la invención se pueden formular como nutracéuticos . Las formulaciones nutracéuticas de interés incluyen alimentos para uso veterinario o humano, incluyendo barras alimenticias saludables, bebidas y suplementos para bebidas, y similares. Estos alimentos se mejoran por la inclusión de un compuesto, composición y/o extracto biológicamente activo de la invención. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tal como Alzheimer, la dieta normal de un paciente puede ser suplementada por una formulación nutracéutica tomada en una base regular. Tales nutracéuticos pueden o no pueden contener calorías .
El término composición nutracéutica como se usa en la presente incluye producto alimenticio, producto de alimento, suplemento dietético, suplemento nutricional o una composición de suplemento para un producto alimenticio o un producto de alimento. Por consiguiente, en otra modalidad la presente invención se refiere a un nutracéutico en donde el nutracéutico es un producto alimenticio, producto de alimento, suplemento dietético, suplemento nutricional o una composición de suplemento para un producto alimenticio o un producto de alimento.
Como se usa en la presente, el término producto alimenticio se refiere a cualquier alimento o alimentación adecuada para el consumo por humanos o animales. El producto alimenticio puede ser un alimento preparado y envasado (por ejemplo, mayonesa, aderezo para ensaladas, pan, o queso) o una alimentación para animales (por ejemplo, alimentación para animal extruída y granulada, alimentación gruesa mezclada o composición de alimento para mascotas) . Como se usa en la presente, el término producto de alimento se refiere a cualquier sustancia adaptada para consumo humano o animal. Los productos alimenticios o productos de alimento son, por ejemplo, bebidas tales como bebidas alcohólicas y no alcohólicas así como también preparaciones líquidas que se agregan al agua para beber y alimento líquido, las bebidas no alcohólicas son por ejemplo refrescos, bebidas deportivas, jugos de fruta, tales como por ejemplo jugo de naranja, jugo de manzana y jugo de toronja; limonadas, tés, bebidas near-water, sustitutos de leche, y otras bebidas lácteas tales como por ejemplo bebidas de yogur, y bebidas dietéticas. En otra modalidad, los productos alimenticios o productos de alimento se refieren a alimentos sólidos o semi-sólidos que comprenden la composición de acuerdo con la invención. Estas formas pueden incluir, pero no se limitan a productos horneados tales como barras, pasteles, galletas, pudines, productos lácteos, confites, bocadillos, o confites o chucherías congeladas (por ejemplo, helado, malteadas) , comida preparada congelada, botanas (por ejemplo, papas fritas) , alimento líquido tales como sopas, productos para untar, salsas, aderezos para ensalada, productos de carne preparados, queso, yogur y cualesquiera otros alimentos que contienen grasa o aceite, e ingredientes alimenticios (por ejemplo, harina de trigo) . El término productos alimenticios o productos de alimento también incluye alimentos funcionales y productos alimenticios preparados, los últimos se refieren a cualquier alimento pre-envasado aprobado para consumo humano .
En ciertas modalidades, la formulación nutracéutica puede comprender adicionalmente catequinas de té o cúrcuminá, tal como EGCG, L-teaninas, y resveratrol. En ciertas modalidades, la formulación nutracéutica puede comprender extractos de acai berry, arándano, arándano agrio, mora, frambuesa, saúco, hierba de San Juan, ginkgo biloba, kava, cacao, uvas, extractos de semillas de uva, extractos de soya, fitoestrógenos de soya, o combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, los compuestos, composiciones y/o extractos de la invención se pueden formular como suplementos dietéticos. Los suplementos dietéticos de la presente invención se pueden suministrar en cualquier formato adecuado. En ciertas modalidades, los suplementos dietéticos se formulan para suministro oral. Los ingredientes del suplemento dietético de esta invención están contenidos en excipientes y/o portadores aceptables para consumo oral. La forma actual del portador, y por consiguiente, el suplemento dietético por si mismo, no es crítica. El portador puede ser un líquido, gel, gelcap, cápsula, polvo, tableta sólida (recubierta o no recubierta), té, o similar. El suplemento dietético preferiblemente está en la forma de una tableta o cápsula y muy preferiblemente en la forma de una cápsula de gelatina dura (cubierta) . El excipiente y/o portadores adecuados incluyen maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio, celulosa microcristalina, dextrosa, harina de arroz, estearato de magnesio, ácido esteárico, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico, crospovidona, sacarosa, gomas vegetales, lactosa, metilcelulosa, povidona, carboximetilcelulosa, almidón de maíz, y similares (incluyendo mezclas de los mismos) . Los portadores ejemplares incluyen carbonato de calcio, estearato de magnesio, maltodextrina, y mezclas de los mismos. Los diversos ingredientes y el excipiente y/o portador se mezclan y se forman en la forma deseada usando técnicas convencionales. La tableta o cápsula de la presente invención se puede recubrir con un recubrimiento entérico que se disuelve a pH de aproximadamente 6.0 a 7.0. Un recubrimiento entérico adecuado que se disuelve en el intestino delgado pero no en el estómago es ftalato de acetato de celulosa. Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).
En otras modalidades, el suplemento dietético se proporciona como un polvo o líquido adecuado para agregar por el consumidor a un alimento o bebida. Por ejemplo, en algunas modalidades, el suplemento dietético se puede administrar a un individuo en la forma de un polvo, por ejemplo para ser usado mezclándolo en una bebida, o agitándolo en un alimento semi-sólido tal como un pudín, cubierta, salsa, puré, cereal cocido, o aderezo para ensalada, por ejemplo, o agregándolo de otra manera a un alimento; por ejemplo, encerrándolo en tapas de contenedores de alimento o bebida para liberarlos inmediatamente antes del consumo. El suplemento dietético puede comprender uno o más ingredientes inertes, especialmente si es deseable limitar el número de calorías agregadas a la dieta por el suplemento dietético. Por ejemplo, el suplemento dietético dé la presente invención también puede contener ingredientes opcionales incluyendo, por ejemplo, hierbas, vitaminas, minerales, mej oradores, colorantes, edulcorantes, saborizantes , ingredientes inertes, y similares.
En algunas modalidades, los suplementos dietéticos adicionalmente comprenden vitaminas y minerales incluyendo, pero no limitado a, fosfato o acetato de calcio, tribásico; fosfato de potasio, dibásico; sulfato u óxido de magnesio; sal (cloruro de sodio) ; cloruro o acetato de potasio; ácido ascórbico; ortofosfato férrico; niacina, niacinamida; sulfato u óxido de zinc; pantotenato de calcio; gluconato de cobre; riboflavina; beta-caroteno; clorhidrato de piridoxina; mononitrato de tiamina; ácido fólico; biotina; cloruro o picolonato de cromo; yoduro de potasio selenato de sodio; molibdato de sodio; filoquinona; vitamina D3 ; cianocobalamina; selenita de sodio; sulfato de cobre; vitamina A; vitamina C; inositol; yoduro de potasio; L-triptofano; ácido nicotínico; nicotinamida; nicotinamida ribósido; ácido graso omega-3 (tal como DHA, EPA y ALA) ; antocianinas ; isoflavonas ; colina; fosfolípidos de soya; fosfatidil serina; S-adenosil-metionina (SAM) ; acetil-L-carnitina (ALCA ) ; sales de magnesio; acetato de magnesio; cloruro de magnesio; citrato de magnesio; lactato de magnesio; gluconato de magnesio; y pidolato de magnesio.
En otras modalidades, la presente invención proporciona suplementos nutricionales (por ejemplo, barras energéticas o bebidas o barras de reemplazo de comidas) que comprenden un compuesto, composición y/o extracto de acuerdo con la invención. El suplemento nutricional puede servir como reemplazo de comidas o refrigerio y generalmente proporciona calorías de nutrientes. Sin embargo, como se señaló anteriormente, también se pueden usar suplementos los cuales no contienen calorías. En ciertas modalidades, los suplementos nutricionales proporcionan carbohidratos, proteínas, y grasas en cantidades balanceadas. El suplemento nutricional puede comprender adicionalmente carbohidrato, de longitud de cadena simple, media, o polisacáridos , o una combinación de los mismos. Se puede elegir un azúcar simple para propiedades organolépticas deseables. El almidón de maíz no cocido es un ejemplo de un carbohidrato complejo. Si se desea que mantenga su estructura de alto peso molecular, se deberá incluir solamente en formulaciones de alimentos o porciones de las mismas las cuales no son cocidas o procesadas con calor puesto que el calor descompondrá el carbohidrato complejo en carbohidratos simples, en donde los carbohidratos simples son mono- o disacáridos. El suplemento nutricional contiene, en una modalidad, combinaciones de fuentes de carbohidratos de tres niveles de longitud de cadena (simple, media y compleja; por ejemplo, sacarosa, maltodextrinas , y almidón de maíz no cocido) .
Las fuentes de proteína a ser incorporadas en el suplemento nutricional de la invención pueden ser cualquier proteína adecuada utilizada en formulaciones nutricionales y pueden incluir proteína de suero, concentrado de proteína de suero, suero en polvo, huevo, harina de soya, leche de soya, proteína de soya, aislado de proteína de soya, caseinato (por ejemplo, caseinato de sodio, caseinato de calcio sódico, caseinato de calcio, caseinato de potasio) , proteína animal y vegetal e hidrolizados o mezclas de los mismos. La proteína de soya tiene un PDCAA perfecto, Registro de Aminoácido Corregido de Digestibilidad de Proteína (PDCAAS) y por este criterio la proteína de soya es el equivalente nutricional de la carne y huevos para la salud y crecimiento humano. Estas proteínas tienen alto valor biológico; es decir, tienen una alta proporción de los aminoácidos esenciales. Ver Modern Nutrition in Health and Disease, octava edición, · Lea & Febiger, publicistas, 1986, especialmente Volumen 1, páginas 30-32. El suplemento nutricional también puede contener otros ingredientes, tal como una o una combinación de otras vitaminas, minerales, antioxidantes, fibra y otros suplementos dietéticos (por ejemplo, proteína, aminoácidos, colina, lecitina, ácidos grasos omega-3, y otros discutidos aquí) . La selección de uno o varios de estos ingredientes es un tema de formulación, diseño, preferencia del consumidor y usuario final. Las cantidades de estos ingredientes agregadas a los suplementos dietéticos de esta invención son fácilmente conocidas por el artesano experto. Las vitaminas y minerales adicionales que se pueden agregar incluyen, pero no se limitan a, fosfato p acetato de calcio, tribásico; fosfato de potasio, dibásico; sulfato u óxido de magnesio; sal (cloruro de sodio) ; cloruro o acetato de potasio; ácido ascórbico; ortofosfato férrico; antocianinas ; nicotinamida ribósido; sales de magnesio; sales de magnesio; nicotinamida; sulfato u óxido de zinc; pantptenato de calcio; gluconato de cobre; riboflavina; beta-caroteno; clorhidrato de piridoxina; mononitrato de tiamina; ácido fólico; biotina; cloruro o picolonato de cromo; yoduro de potasio; selenato de sodio; molibdato de sodio; filoquinona vitamina D3 ¡ cianocobalamina; selenita de sodio; sulfato de cobre; vitamina A; vitamina C; inositol; yoduro de potasio.
El suplemento nutricional se puede proporcionar en una variedad de formas , y por una variedad de métodos de producción. -En una modalidad, para manufacturar una barra de alimento, los ingredientes líquidos son cocidos; los ingredientes secos se agregan con los ingredientes líquidos en un mezclador y se mezclan hasta que se alcanza la fase de masa; la masa se pone en un extrusor, y se extruye; la masa extruida se corta en longitudes apropiadas; y el producto se enfría. Las barras pueden contener otros nutrientes y rellenadores para mejorar el sabor, además de los ingredientes específicamente listados aquí.
Se entiende por aquellos de experiencia en el arte que otros ingredientes se pueden agregar a aquellos descritos en la presente, por ejemplo, rellenadores, emulsionantes, conservadores, para el procesamiento o manufactura de un suplemento nutricional.
Adicionalmente, sabores, agentes colorantes, especias, nueces y similares se pueden incorporar en las formulaciones descritas en la presente. Los saborizantes pueden estar en la forma de extractos saborizados, aceites volátiles, saborizantes de chocolate, saborizante de manteca de cacahuate, porciones de galletas, arroz inflado, vainilla o cualquier saborizante comercialmente disponible. Los ejemplos de saborizante útil incluyen, pero no se limitan a, extracto puro de anís, extracto de imitación de plátano, extracto de imitación de cereza, extracto de chocolate, extracto puro de limón, extracto puro de naranja, extracto puro de menta, extracto de imitación de piña, extracto de imitación de ron, extracto de imitación de fresa, o extracto puro de vainilla; o aceites volátiles, tal como aceite de bálsamo, aceite de laurel, aceite de bergamota, aceite de madera de cedro, aceite de nogal, aceite de cereza, aceite de canela, aceite de clavo, o aceite de menta.
Se pueden agregar emulsionantes para la estabilidad de las formulaciones. Los ejemplos de emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, lecitina (por ejemplo, de huevo o soya), y/o mono- y di-glicéridos . Otros emulsionantes son fácilmente evidentes para el artesano experto y la selección de emulsionantes adecuados dependerá, en parte, de la formulación y producto final. También se pueden agregar conservadores a las formulaciones para prolongar la vida en anaquel del producto. Por ejemplo, se usan los conservadores tales como sorbato de potasio, sorbato de sodio, benzoato de potasio, benzoato de sodio o EDTA disódico de calcio.
Además de los carbohidratos descritos anteriormente, las formulaciones pueden contener edulcorantes naturales o artificiales (preferiblemente de bajas calorías) , por ^ejemplo, sacáridos, ciclamatos, aspartamina, aspartame, acesulfame K, y/o sorbitol. Tales edulcorantes artificiales pueden ser deseables si el suplemento nutricional se propone para ser consumido por un individuo con sobrepeso u obeso, o un individuo con diabetes tipo II quién es propenso a hiperglicemia .
Además, se puede agregar un suplemento multi-vitaminas y minerales a las formulaciones de la presente invención para obtener una cantidad adecuada de un nutriente esencial, el cual está ausente en algunas dietas. El suplemento multi-vitaminas y minerales también puede ser útil para la prevención de enfermedades y protección contra pérdidas y deficiencias nutricionales debido a los patrones de estilo de vida .
La dosis y relaciones de los compuestos de la invención administradas vía tal formulación, desde luego, variarán dependiendo de los factores conocidos, tales como las características fisiológicas de la composición particular y su modo y ruta de administración; la edad, salud y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado el cual se puede determinar por el experto en el campo con ensayos normales, o con las consideraciones usuales con respecto a la formulación de una composición nutracéutica .
En ciertas modalidades, la formulación comprende por porción una cantidad de 1 mg a 10,000 mg de los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto o compuestos de la invención. En ciertas modalidades, la formulación comprende por porción una cantidad de 1 mg a 2500 mg de los ingredientes activos. En ciertas modalidades, la formulación comprende por porción una cantidad de 2500 mg a 5000 mg de los ingredientes activos. En ciertas modalidades, la formulación comprende por porción una cantidad de 5000 mg a 7500 mg de los ingredientes activos. En ciertas modalidades, la formulación comprende por porción una cantidad de 7500 mg a 10000 mg de los ingredientes activos.
Para formulaciones cosméticas, los compuestos, composiciones y/o extractos de la invención pueden comprender opcionalmente materiales que benefician la piel. Estos incluyen estradiol; progesterona; pregnanalona; coenzima Q10; metilsolanometano (MSM) ; péptido de cobre (extracto de cobre) ; extracto de plancton (fitosoma) ; ácido glicólico; ácido kójico,- palmitato de ascorbilo; todo-trans-retinol ; ácido azaleico; ácido salicílico; broparoestrol ; estrona; adrostenediona,- androstanedioles ; etc. Los esteroides generalmente estarán presentes a una concentración menor que aproximadamente 2% del total por peso de la composición, mientras que los otros materiales que benefician la piel pueden estar presentes a niveles mayores, por ejemplo tanto como aproximadamente 10 a 15%.
Los compuestos, composiciones y/o extractos de la invención pueden comprender un vehículo cosméticamente aceptable para actuar como un diluyente, dispersante o portador, para facilitar su distribución cuando la composición se aplica a la piel. Los vehículos diferentes o además de agua pueden incluir emolientes líquidos o sólidos, solventes, humectantes, espesantes y polvos.
El vehículo cosméticamente aceptable usualmente constituirá desde 0.1%, o 5% a 99.9%, preferiblemente desde 25% a 80% en peso de la composición, y puede, en la ausencia de otros adyuvantes cosméticos, constituir el resto de la composición.
De conformidad con la presente invención, un compuesto, composición y/o extracto de la presente invención se puede preparar como composiciones farmacéuticas, tales como aquellas las cuales pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Tales composiciones comprenden un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, y un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por varios medios, dependiendo de su uso propuesto, como es bien conocido en el arte. Por ejemplo, si las composiciones de la presente invención serán administradas oralmente, se pueden formular como tabletas, cápsulas, granulos, polvos o jarabes. Alternativamente, las formulaciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas) , preparaciones de infusión por gota o supositorios. Para aplicación por la ruta de membrana mucosa oftálmica, las composiciones de la presente invención se pueden formular como gotas para los ojos o ungüentos para los ojos. Estas formulaciones se pueden preparar por medios convencionales, y, si se desea, las composiciones se pueden mezclar con cualquier aditivo convencional, tal como un excipiente, un aglutinante, un agentes desintegrante, un lubricante, un agente correctivo, un agente solubilizante , un auxiliar de suspensión, un agente emulsionante o un agente de recubrimiento.
En las formulaciones de la invención objeto, los agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tal como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y. aromatizantes, conservadores y antioxidantes pueden estar presentes en los agentes formulados.
Las formulaciones objeto pueden ser adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, aerosol y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de farmacia. La cantidad de composición que se puede combinar con un material portador para producir una dosis única varía dependiendo del sujeto a ser tratado, y el modo de administración particular.
Los métodos para preparar estas formulaciones incluyen la etapa de poner en asociación las composiciones de la presente invención con el portador y, opcionalmente , uno o más ingredientes secundarios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniformemente e íntimamente los agentes con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto.
Las formulaciones adecuadas para una administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, saquitos, pildoras, tabletas, comprimidos (usando una base de sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto) , polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite,- o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) , cada uno contiene una cantidad predeterminada de una composición objeto como un ingrediente activo. Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar como un bolo, electuario, o pasta.
En formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenadores o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución, tal como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina con relleno suave y duro usando excipientes tales como lactosa y azúcares de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con un o más ingredientes secundarios . Las tabletas comprimidas se pueden preparar usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada) , agentes de dispersión o de superficie activa. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto humedecida con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de formulación farmacéutica.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición objeto, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en el arte, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ásteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de la composición objeto, pueden contener agentes e suspensión como, por ejemplo, alcoholes ¦ isoestearílieos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las fgratulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mezclando una composición objeto con uno o más portadores o excipientes no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , una cera de supositorio o un salicilato, y el cual es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo. Las formulaciones las cuales son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen tales portadores como se conoce en el arte por ser apropiados .
Las formas farmacéuticas para administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, amortiguadores, o propulsores los cuales pueden ser requeridos.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de una composición objeto, excipientes, tales como grasas animales o vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles , siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de una composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano .
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar alternativamente por aerosol. Esto se realiza preparando un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. También se podría usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarbono) . Se pueden usar nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento , lo cual puede resultar en la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto.
Ordinariamente, un aerosol acuoso se hace formulando una solución o suspensión acuosa de una composición objeto junto con portadores y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizadores varían con los requerimientos de la composición objeto particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics®, o polietilenglicol) , proteínas inocuas como albúmina de suero, ásteres de sorbitan, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tal como glicina, amortiguadores, sales, azúcares, o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan de soluciones isotónicas.
Las composiciones de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden una composición objeto en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles los cuales se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles apenas antes del uso, los cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos , solutos los cuales vuelven isotónica a la formulación con la sangre del receptor propuesto o agentes de suspensión o espesamiento.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados los cuales se pueden emplear en las composiciones de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva, y esteres orgánicos inyectables, tal como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como lecitina por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de tensioactivos .
En ciertas modalidades, las composiciones se formulan como una tableta, pildora, cápsula u otra formulación ingerible apropiada, para proporcionar una dosis terapéutica en 10 formulaciones ingeribles o menos. En otro ejemplo, se proporciona una dosis terapéutica en 20, 15, 10, 5 o 3 formulaciones ingeribles.
Las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de un polvo seco dispersable para suministro pulmonar. Las composiciones de polvo seco se pueden preparar por procesos conocidos en el arte, tal como liofilización y molienda . a chorro, como se describe en la Publicación de Patente Internacional No. O91/16038 y como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 6,921,527, ambas se incorporan para referencia. La composición de la presente invención se puede colocar dentro de un receptáculo de dosis adecuado en una cantidad suficiente para proveer a un sujeto con un tratamiento de dosis unitaria. El receptáculo de dosis puede ser uno que se ajusta dentro de un dispositivo de inhalación adecuado para permitir la aerosolización de la composición de polvo seco por dispersión en una corriente de gas para formar un aerosol y luego capturar el aerosol así producido en una cámara que tiene una boquilla unida para inhalación subsecuente por un sujeto en necesidad del tratamiento. Tal receptáculo de dosis incluye cualquier contenedor que encierra la composición conocida en el arte tal como cápsulas de gelatina o plástico con una porción removible que permite que una corriente de gas (por ejemplo, aire, sea dirigida en el contenedor para dispensar la composición de polvo seco. Tales contenedores se ejemplifican por aquellos mostrados en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4,227,522; Patente de Estados Unidos No. 4,192,309; y Patente de Estados Unidos No. 4,105,027. Los contenedores adecuados también incluyen aquellos usados en conjunto con inhalador de polvo marca Ventolín® Rotohaler de Glaxo o inhalador de polvo marca Spinhaler® de Fison. Otro contenedor de dosis unitaria adecuado el cual proporciona una barrera de humedad superior se forma de un laminado de plástico de chapa de aluminio. El polvo de base farmacéutica se rellena en peso o en volumen en la depresión en la chapa formable y se sella herméticamente con un laminado de plástico de chapa de cubierta. Tal contenedor para uso con un dispositivo de inhalación de polvo se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4,778,054 y se usa con Diskhaler® de Glaxo (Patentes de Estados Unidos Nos. 4,627,432; 4,811,731; y 5,035,237); todas las cuatro patentes de Estados Unidos citadas en la oración se incorporan en la presente para referencia.
Los términos "sistema de suministro transdérmico" , "parche transdérmico" , o "parche" se refieren a un sistema adhesivo colocado en la piel para suministrar na dosis de liberación prolongada de un fármaco (s) por el paso de la forma farmacéutica a través de la piel que está disponible para la distribución vía la circulación sistémica. Los parches transdérmicos son una tecnología bien aceptada usada para suministrar una amplia variedad de preparaciones farmacéuticas, incluyendo pero no limitado a, escopolamina para cinetosis, nitroglicerina para el tratamiento de angina de pecho, clonidina para hipertensión, estradiol para indicaciones postmenopáusicas , y nicotina para dejar de fumar. Los parches adecuados para uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, (1) el parche de matriz; (2) el parche de depósito; (3) el parche de fármaco en adhesivo multi-laminado; y (4) el parche de fármaco en adhesivo monolítico; TRA SDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS, pp. 249-297 (Tapash K. Ghosh et al. eds . , 1997), incorporada en la presente para referencia. Estos parches son bien conocidos en el arte y generalmente son comercialmente disponibles .
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica caracteriza cualquier compuesto y/o extracto objeto, proporcionado en una cantidad suficiente para tratar Deterioro Cognitivo Leve, enfermedad de Alzheimer, mejorar la memoria de largo plazo, memoria de corto plazo, memoria declarativa, memoria de procedimiento 9 procesos cognitivos tal como atención, función ejecutiva, tiempo de reacción o aprendizaje en un paciente por una cantidad estadísticamente 8 O significativa cuando se evalúa por una prueba de desempeño estandarizada .
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica caracteriza uno o más compuestos y/o extractos objeto proporcionados en una cantidad suficiente para mejorar la memoria de largo plazo en un paciente por una cantidad estadísticamente significativa cuando se evalúa por una o más de una Prueba de Aprendizaje Auditivo y Verbal de Rey (RAVLT) , Batería Automatizada de Prueba Neuropsicológica de Cambridge (CANTAB) ; una Escala de Memoria para Niños (CMS) ; una Prueba de Memoria Contextual; una Prueba de Memoria de Reconocimiento Continuo (CMRT) ; una Escala de Memoria de Neuropsicología de Denman; una Evaluación de Memoria de Objetos de Fuld (FOME) ; una Prueba de Memoria para Diseños de Graham-Kendall ; una Prueba de Memoria de Guild; una Batería de Aprendizaje y Memoria (LAMB) ; una Escala de Auto-Clasificación Clínica de Evaluación de Memoria (MAC-S) ; unas Escalas de Evaluación de Memoria (MAS) ; una Prueba de memoria de Randt; una Prueba de Memoria de Reconocimiento (RMT) ; una Prueba de Memoria de Comportamiento de Rivermead; una Versión de Russell de la Escala de Memoria de Wechsler (R MS) ; una Prueba de memoria y Aprendizaje (TOMAL) ; una Escala de Memoria de Vermont (VMS) ; una Escala de Memoria de Wechsler; y una Evaluación de Amplio Rango de Memoria y Aprendizaje (WRAML) ; Asociación de Primer Apellido (Youngjohn J. R. , et al., Archives of Clinical Neuropsychology 6:287-300 (1991) ; Asociación de Nombre de Cara; Escala Revisada de Momoria de Wechsler; (Wechsler, D., Wechsler Memory Scale-Revised Manual, NY, N.Y., The Psychological Corp. (1987)) ; Prueba de Aprendizaje Verbal de California - Segunda Edición (Dellis, D. C. , et al., The Californian Verbal Learning Test, Second Edition, Adult Versión, Manual, San Antonio, Tex. : The Psychological Corporation (2000)) ; Reconocimiento Facial (retraso no igualado a la muestra) ; Batería de Evaluación Computarizada de Investigación de Fármaco Cognitivo (CDR) -Wesnes; Prueba de Recordatorio Selectivo de Buschke (Buschke, H., et al., Neurology 24:1019-1025 (1974)) ; Prueba de Marcación de Teléfono; y Prueba Revisada de Memoria Visuoespacial Breve.
Kits Esta invención también proporciona kits para implementar conveniente y efectivamente los métodos de esta invención. Tales kits comprenden cualquier compuesto, composición y/o extracto objeto, y un medio para facilitar el cumplimiento con los métodos de esta invención. Tales kits proporcionan un medio conveniente y efectivo para asegurar que el sujeto a ser tratado tome el activo apropiado a la dosis correcta en la manera correcta. El medio de cumplimiento de tales kits incluye cualquier medio el cual facilita la administración de los activos de acuerdo con un método de esta invención. Tal medio de cumplimiento incluye instrucciones, envasado, y medios de distribución, y combinaciones de los mismos. Los componentes del kit se pueden envasar ya sea por la práctica manual o parcial o completamente automatizada de los métodos anteriores. En otras modalidades que involucran kits, esta invención contempla un kit que incluye composiciones de la presente invención, y opcionalmente instrucciones para su uso.
Por ejemplo, la presente invención también proporciona kits que contienen al menos una dosis de un compuesto, composición y/o extracto objeto, y frecuentemente muchas dosis, y otros materiales para un régimen de tratamiento. Por ejemplo, en una modalidad, un kit de la presente invención contiene suficiente composición objeto desde cinco a treinta días y opcionalmente equipo y suministros necesarios para medir uno o más índices relevantes para el régimen de tratamiento. En otra modalidad, los kits de la presente invención contienen todos los materiales y suministros, incluyendo composiciones objeto, para realizar cualquiera de los métodos de la presente invención. En aún otra modalidad, los kits de la presente invención, como se describió anteriormente, incluyen adicionalmente instrucciones para el uso y administración de las composiciones objeto.
En una modalidad, la invención es un kit farmacéutico que comprende uno o más compuestos, composiciones yo extractos objeto en una cantidad suficiente para mejorar la memoria de largo plazo en un paciente, un portador f rmacéuticamente aceptable, e instrucciones (escritas y/o con imágenes) que describen el uso del compuesto, composición y/o extracto objeto para mejorar la memoria.
Dosis La dosis de cualquier compuesto, composición y/o extracto de la presente invención variará dependiendo de los síntomas, edad y peso corporal del paciente, la naturaleza y severidad del trastorno a ser tratado, la ruta de administración, y la forma de la composición objeto. Cualquiera de las formulaciones objeto se puede administrar en una dosis única o en dosis divididas. Las dosis efectivas para las composiciones de la presente invención se pueden determinar fácilmente por técnicas conocidas por aquellos de experiencia en el arte o como se enseña en la presente. La dosis se puede seleccionar para calmar el trastorno en un sujeto de tal manera para proporcionar al menos alivio parcial si no es que alivio completo. El artesano experto puede identificar esta cantidad como se proporciona en la presente así como también usando otros métodos conocidos en el arte.
Una cantidad terapéuticamente efectiva (es decir, dosis) de un compuesto de la presente invención se puede determinar por métodos conocidos en el arte. Las cantidades terapéuticamente efectivas dependerán de la edad y de la condición fisiológica general del paciente, la ruta de administración y la formulación farmacéutica usada. En ciertas modalidades, las dosis terapéuticas pueden estar entre aproximadamente 10 mg/día y 10,000 mg/día, entre aproximadamente 100 mg/día y 2,500 mg/día, o entre 250 mg a aproximadamente 1,000 mg/día. En otras modalidades, se pueden usar otros intervalos, incluyendo, por ejemplo, 50-250 mg/día, 250-500 mg/día, y 500-750 mg/día. La cantidad del compuesto requerida para tratamiento profiláctico, referida como una dosis profilácticamente efectiva, generalmente es la misma como se describe para el tratamiento terapéutico.
En ciertas modalidades, se administra una dosis baja terapéutica de un compuesto o composición de la invención. En ciertas modalidades, la dosis terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 150 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 20 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 20 mg/día y aproximadamente 30 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 30 mg/día y aproximadamente 40 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 40 mg/día y aproximadamente 50 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 60 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 60 mg/día y aproximadamente 70 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 70 mg/día y aproximadamente 80 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 80 mg/día y aproximadamente 90 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 90 mg/día y aproximadamente 100 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 110 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 110 mg/día y aproximadamente 120 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 120 mg/día y aproximadamente 130 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 130 mg/día y aproximadamente 140 mg/día. En ciertas modalidades, la dosis terapéutica está entre aproximadamente 140 mg/día y aproximadamente 150 mg/día. La administración puede ser una vez al día, dos veces al día, o más frecuentemente, y se puede disminuir durante una fase de mantenimiento del tratamiento de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, una vez cada segundo o tercer día en lugar de cada día o dos veces al día. La dosis y la frecuencia de administración dependerán de los signos clínicos, los cuales confirman el mantenimiento de la fase de remisión, con la reducción o ausencia de al menos uno o más signos clínicos de la fase aguda conocida por la persona experta en el arte.
Una dosis o cantidad efectiva, y cualesquiera de los efectos en la sincronización de la administración de la formulación, puede necesitar ser identificada para cualquier composición particular de la presente invención. Esto se puede realizar por experimento rutinario como se describe en la presente, usando uno o más grupos de animales, o en ensayos humanos si es apropiado. La efectividad de cualquier composición objeto y método de tratamiento se puede evaluar administrando la composición y evaluando el efecto de la administración midiendo uno o más índices aplicables, y comparando los valores de post-tratamiento de estos índices para los valores de los mismos índices antes del tratamiento.
• El tiempo de administración y cantidad precisos de cualquier composición objeto particular que producirá el tratamiento más efectivo en un paciente dato dependerá de la actividad, farmacocinética, y biodisponibilidad de una composición objeto, condición fisiológica del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo y etapa de la enfermedad, condición física general, sensibilidad a una dosis dada y tipo de medicación), ruta de administración, y similares.
Mientras el sujeto está siendo tratado, su salud se puede monitorear midiendo uno o más de los índices relevantes en tiempos predeterminados durante el período de tratamiento. El tratamiento, incluyendo composición, cantidades, tiempos de administración y formulación, se pueden optimizar de acuerdo con los resultados de tal monitoreo. El paciente puede ser reevaluado periódicamente para determinar el grado de mejoramiento midiendo los mismos parámetros. Los ajustes a las cantidades de composición objeto administradas y posiblemente al tiempo de administración se pueden hacer con base en estas reevaluaciones.
El tratamiento se puede iniciar con dosis más pequeñas las cuales son menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se puede incrementar mediante incrementos pequeños hasta que se logra el efecto terapéutico óptimo.
El uso de las composiciones objeto puede reducir la dosis requerida para cualquier agente individual contenido en las composiciones debido a que el comienzo y duración del efecto de los diferentes agentes puede ser complementario.
La toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones objeto se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 y la ED50.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosis para uso en humanos. La dosis de cualquier composición objeto se sitúa típicamente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o nada toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la ruta de administración utilizada.
Métodos de Uso Ciertos aspectos de la invención se refieren al tratamiento de un sujeto que tiene un deterioro en la memoria y/o cognición. El sujeto puede tener un deterioro en la consolidación de la memoria (el proceso de almacenar nueva información en la memoria de largo plazo) , un deterioro en los procesos de memoria de corto plazo, un deterioro de la memoria de largo plazo, un deterioro de la memoria declarativa o un deterioro de la memoria de procedimientos. Los sujetos se tratan con los compuestos descritos en la presente para mejorar, prevenir y/o restaurar la función y desempeño de la memoria de largo plazo, por ejemplo, para mejorar el proceso de almacenamiento de nueva información en la memoria de largo plazo en humanos (consolidación de memoria) o para mejorar la memoria de corto plazo.
Un aspecto de la invención se refiere a un método, que comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad de un extracto de granada; en donde el extracto contiene una fracción activa que comprende al menos un polifenol; y el extracto se ha preparado por: un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se seque; un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se adsorba en la resina cromatográfica polimérica, se lava con agua, y se eluye con un solvente; o un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se adsorba en la resina cromatográfica polimérica, se lava con agua, se eluye con un solvente, y posteriormente se seca.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto se ha preparado por un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se seque .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto se ha preparado por un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se adsorba en la resina cromatográfica polimérica, se lava con agua, y se eluye con un solvente.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto se ha preparado por un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se adsorba en la resina cromatográfica polimérica, se lava con agua, se eluye con un solvente, y posteriormente se seca.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto se seca por secado por pulverización.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto se seca bajo vacío (por ejemplo, 40°C a 50 mbar) .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto se fracciona por centrifugación.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto se fracciona por ultrafiltración .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el solvente es un alcohol (por ejemplo, etanol) .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la resina es una resina de polivinil-estireno divinil benceno. En ciertas modalidades, la concentración en tales resinas se puede lograr vía una adsorción en agua a presión normal o bajo vacío, seguida por lavado extenso con agua para remover los constituyentes altamente polares como azúcares, fibras, y minerales. La elución de azúcar durante las etapas de lavado es seguida con un refractómetro estándar y medida como constante Brix. La elución luego se inicia cambiando el amortiguador a solvente más polar como etanol, metanol o mezcla de etanol en agua. Además, en algunas modalidades, la elución de molécula completa puede ser seguida por detección UV a 205 nm por ejemplo. Ver, por ejemplo, la sección "Purificación de Elagitaninas" de la Patente de Estados Unidos 7,638,640, la cual se incorpora para referencia para la sección y en su totalidad.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la resina es Amberlite XAD-16 (Rohm & Haas) .
Otro aspecto de la invención se refiere a un método, que comprende la etapa de administrar un compuesto de la invención a un sujeto.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto es puro y aislado.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un extracto.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un extracto, y el extracto está sustancialmente libre de polifenoles diferentes del compuesto.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un extracto; y la relación molar de los moles de compuesto a los moles totales de polifenoles en el extracto es mayor que aproximadamente 0.99. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un extracto; y la relación molar de los moles de compuesto a los moles totales de polifenoles en el extracto es mayor que aproximadamente 0.9. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un extracto; y la relación molar de los moles de compuesto a los moles totales de polifenoles en el extracto es mayor que aproximadamente 0.85. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un extracto; y la relación molar de los moles de compuesto a los moles totales de polifenoles en el extracto es mayor que aproximadamente 0.8. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un extracto; y la relación molar de los moles de compuesto a los moles totales de polifenoles en el extracto es mayor que aproximadamente 0.75.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto de fruta entero 1766.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto de cascara 1767.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 31008.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 31008-L o 31008-H.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 61109.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 71109.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 1767-1.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 1767-2.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 1767-3.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 1767-4.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 1767-5.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el extracto es extracto 1767-6.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de una composición nutracéutica.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un alimento funcional o producto de nutrición funcional.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un alimento médico o producto de nutrición médico.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de un suplemento dietético .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto se administra como parte de una composición farmacéutica.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el sujeto es un humano.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano es anciano.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano no es anciano.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano es menor de 20 años de edad.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano está entre 20 y 40 años de edad.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano está entre 40 y 60 años de edad.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano está entre 60 y 80 años de edad.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano está entre 80 y 100 años de edad.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano está entre 100 y 120 años de edad.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano es saludable.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el humano no es saludable.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el sujeto es un mamífero.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el animal es un animal veterinario.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la cognición general del sujeto se mejora.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la memoria del sujeto se mejora.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la cognición general del sujeto se mantiene.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la memoria del sujeto se mantiene.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde una neurona o pluralidad de neuronas en el sujeto se protegen.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde las neuronas del sujeto son parcialmente o sustancialmente protegidas.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el método trata o previene un trastorno neurodegenerativo .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la velocidad de la progresión del trastorno neurodegenerativo se disminuye.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el comienzo del trastorno neurodegenerativo se retrasa.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el método trata o previene el síndrome metabólico, diabetes tipo II, dislipidemia, u obesidad.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el método trata o previene una afección relacionada con la amiloidosis en el sujeto.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la afección relacionada con la amiloidosis es MCI o AAMI .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el método trata o previene ALS, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, o síndrome de Down.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el método trata o previene la enfermedad de Alzheimer.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el método trata un deterioro de la memoria en un humano .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el deterioro de la memoria resulta de uno o más de deterioro de la memoria asociado con la edad, deterioro cognitivo mínimo, amnesia, demencia, discapacidades de aprendizaje, deterioro de la memoria asociado con exposición a tóxicos, lesión cerebral, aneurisma cerebral, enfermedad de Parkinson, trauma en la cabeza, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, apoplejía, esquizofrenia, epilepsia, retardo mental, enfermedad de Alzheimer, edad, deterioro de la memoria asociado con la edad, Deterioro Cognitivo Leve, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, Esclerosis Múltiple, Síndrome de Arteria de la Comunicación Anterior o demencia relacionada con SIDA.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la memoria se mejora en el humano después de la administración .
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el mejoramiento en la memoria es un mejoramiento en al menos una medida seleccionada del grupo que consiste de un mejoramiento en la memoria de corto plazo, memoria de largo plazo, consolidación de la memoria, memoria de procedimiento y memoria declarativa.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la atención se mejora en el humano después de la administración.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde la función ejecutiva se mejora en el humano después de la administración.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el tiempo de reacción se mejora en el humano después de la administración.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el aprendizaje se mejora en el humano después de la administración .
Una persona experta en el arte será capaz de prever sujetos que puedan beneficiarse de los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, tal sujeto incluye personas con deterioro de la memoria sospechado de la enfermedad de Alzheimer tipo MCI, AAMI, enfermedad de Parkinson, o ALS . El sujeto anciano saludable que muestra signos de deterioro cognitivo también puede beneficiarse del efecto preventivo de los compuestos de la presente invención. Un experto en el arte reconocería que el médico puede aplicar diferentes criterios para una determinación de los signos de deterioro de la memoria. Tales criterios incluyen, pero no se limitan a Manual de Diagnóstico y Estadísticas de Trastornos Mentales, tercera edición (DSM-III) Centro de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (ADDTC) , Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades, 10a Revisión (ICD-10) , Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Apoplejía - Asociación Internacional para la Investigación y Enseñanza de Neurociencia (NINDS -AIREN) y Manual de Diagnóstico y Estadísticas de Trastornos Mentales, Cuarta Edición (DSM-IV) . Ver Pohjasvaara et al, Stroke 2000, 32, 2952-2957. La caracterización clínica de un paciente como deterioro cognitivo leve está dentro de la experiencia del médico. Tal prueba de un paciente para dilucidar tal afección involucra realizar una serie de pruebas mentales. Los métodos de diagnóstico clínico son ampliamente revisados y son discutidos en, por ejemplo, Petersen et al, Arch. Neurol . 1999, 56, 303-308.
Además, existe evidencia creciente que la diabetes tipo II es un factor de riesgo para que las personas desarrollen enfermedad de Alzheimer; por lo tanto, las personas con predisposición a diabetes tipo II pueden beneficiarse de una terapia preventiva que retardaría la progresión de trastornos neurodegenerativos. Ho, L. , W. Qin, et al. (2004). "Diet-induced insulin resistance promotes amyloidosis in a transgenic mouse model of Alzheimer' s disease" . FASEB J 18(7): 902-4; y Kojro, E. and R. Postina (2009). "Regulated Proteolysis of RAGE and AbetaPP as Possible Link Between Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer' s Disease". J" Alzheimers Dis 16 (4) : 865-78.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la agregación de un péptido o proteína, que comprende la etapa de poner en contacto el péptido o proteína con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto es un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto es puro y aislado.
En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados antes, en donde el compuesto está en un extracto.
Terapia de Combinación En un aspecto de la invención, un compuesto de' la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo, o un extracto o composición que contiene el mismo, se puede usar solo o en combinación con otro agente terapéutico para tratar enfermedades. Se deberá entender que los compuestos de la invención se pueden usar solos o en combinación con un agente adicional, por ejemplo, un agente terapéutico, el agente adicional se selecciona por el artesano experto para su propósito propuesto. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un agente terapéutico que es reconocido en el arte por ser útil para tratar la enfermedad o afección que se trata por el compuesto de la presente invención. El agente adicional también puede ser un agente que imparte un atributo benéfico a la composición terapéutica por ejemplo, un agente que afecta la viscosidad de la composición.
La terapia de combinación contemplada por la invención incluye, por ejemplo, la administración de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y agentes adicionales en una formulación farmacéutica única así como también la administración de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y agentes adicionales en formulaciones farmacéuticas separadas. En otras palabras, la co-administración debería significar la administración de al menos dos agentes a un sujeto para proporcionar los efectos benéficos de la combinación de ambos agentes. Por ejemplo, los agentes se pueden administrar simultáneamente o consecutivamente durante un período de tiempo .
Adicionalmente se deberá entender que las combinaciones incluidas dentro de la invención son aquellas combinaciones útiles para su propósito propuesto. La combinación también puede incluir más de un agente adicional, por ejemplo, dos o tres agentes adicionales si la combinación es tal que la composición formada puede llevar a cabo su función propuesta. En algunas modalidades, el agente adicional podría ser otro compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito biológicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo.
En ciertas modalidades, los compuestos, composiciones y/o extractos de la presente invención se pueden administrar al menos una vez por día en combinación con un fármaco prescrito. Por ejemplo, la composición de la presente invención se puede administrar junto con fármacos de anticolinesterasa existentes ahora prescritos para Alzheimer, con varios agentes anti-inflamatorios , o con estatinas. En ciertas modalidades el fármaco prescrito es un inhibidor de colinesterasa . En ciertas modalidades el fármaco prescrito se selecciona del grupo que consiste de Namenda® (memantina) , Reminyl® (galantamina) , Exelon® (rivastigmina) , Aricept® (donepzil) , Cognex® (tacrina) , Carbex® (selegilina) y Eldepryl® (selegilina) .
En otro aspecto, la composición de la presente invención se administra al menos una vez por día en combinación con un suplemento dietético o nutricional que se cree que tiene efectos benéficos a la salud. Los ejemplos de suplementos dietéticos o nutricionales con los cuales un compuesto, composición y/o extracto puede combinarse son los que siguen.
Coenzima Q10 (también conocida como CoQlO, Q10, vitamina Q10, ubiquinona y ubidecarenona) , un compuesto benzoquinona sintetizado naturalmente por el cuerpo humano, se usa por las células del cuerpo en el metabolismo oxidante o respiración celular y como un antioxidante endógeno. Un "antioxidante" es una sustancia que protege al menos parcialmente las células de los radicales libres, los cuales son químicos altamente reactivos que frecuentemente contienen átomos de oxígeno, que son capaces de dañar los componentes celulares importantes, tales como ADN y lípidos. El nivel en plasma de CoQlO se ha usado en estudios como una medida de la tensión oxidativa, una situación en la cual los niveles de antioxidante normales son reducidos. Varios investigadores han explorado la utilidad de CoQlO como un tratamiento para enfermedades, incluyendo, pero no limitado a, cáncer y enfermedad cardiovascular.
Idebenona, un análogo sintético de CoQlO, se ha investigado en pacientes ancianos con demencia. Los estudios sugieren que puede disminuir el daño de la célula nerviosa debido a isquemia y facilitar la memoria y aprendizaje.
Huperzina A, un inhibidor de acetilcolinesterasa natural derivado de la hierba China Huperzia serrata, tiene propiedades antioxidantes y neuroprotectoras , y se ha propuesto como un tratamiento modificador de la enfermedad para AD .
Galantamina, un inhibidor de acetilcolinesterasa, se usa para tratar los síntomas de AD.
Vincamina y vinpocetina, un derivado semisintético de vincamina, un alcaloide derivado de la planta Vinca minor L, se usan en Europa, Japón y México como agentes farmacéuticas para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares y cognitivos .
Acetil-L-carnitina, un derivado acetilado de carnitina, se ha mostrado que promueve la beta-oxidación de ácido graso en el hígado y previene la velocidad de la condición del nervio motor disminuida en ratas diabéticas.
Deshidroepiandrosterona (DHEA) , un esteroide, está siendo estudiada en la prevención del cáncer. En el cuerpo, es un precursor producido por la glándula adrenal y convertido a testosterona o los estrogenos.
Fosfatidilcolina, un fosfolípido que es un componente principal de las membranas celulares, tiene actividad putativa como un mej orador de cognición y en la reparación de la membrana celular.
Gingko, una hierba, tiene propiedades putativas como un agente neuroprotector , un antioxidante, un depurador de radicales libres, un estabilizador de membrana, y un inhibidor de factor de activación de plaquetas. Sherpina, V.S., et al., American Family Physician 68(5) 923-926 (2003) . También se ha mostrado que el extracto de gingko inhibe la deposición de beta-amiloide . Id.
Circumina, un ingrediente activo en cúrcuma, la cual es en curri , supuestamente tiene propiedades antiinflamatorias y que disminuyen el colesterol .
Berberina, la cual es una sal de amonio cuaternario del grupo de alcaloides de isoquinolina . Se encontró en tales plantas como Berberís, sello de oro (Hydrastis canadensis) , y Coptis chinensis, usualmente en las raíces, rizomas, tallos, y corteza. Como un suplemento dietético y medicina tradicional, la berberina ha mostrado alguna actividad contra infecciones fúngicas, infecciones por Candida albicans, levadura, parásitos, e infecciones bacterianas/virales.
Ginseng, una hierba china, se ha usado por siglos en Asia como una cara para muchas dolencias.
La investigación ha mostrado que la Vitamina E (DL-alfa-tocoferol) , una vitamina esencial que funciona como un antioxidante, puede ayudar a prevenir enfermedades cardiovasculares e incrementar la respuesta inmunitaria. Se ha sometido a hipótesis que la Vitamina E y sus análogos y derivados pueden prevenir el daño de células del cerebro destruyendo los radicales libres tóxicos. El término "tocol" generalmente se refiere a 2-metil-2- (4 , 8 , 12-trimetiltridecil) croma-6-ol ; el término "tocoferol" generalmente se refiere a todos los mono, di, y trimetiltocoles , incluyendo, pero no limitado a, alfa-tocoferol (5 , 7 , 8-trimetiltocol) , beta-tocoferol (5,8-dimetiltocol) , gamma-tocoferol ( 7 , 8 -dimetiltocol ) , delta-tocoferol (8-metiltocol) , el término "tocotrienol" se refiere a 2 -metil-2- (4,8, 12-trimetiltrideca-3 , 7 , 11-trienil) croman-6-ol; y el término "vitamina E" generalmente se refiere a todos los derivados de tocol y tocotrienol que exhiben cualitativamente la actividad biológica de alfa-tocoferol .
Es bien conocido que la N-acetil-cisteína (NAC) promueve la producción de glutationa celular, y por consiguiente reduce, o aún previene, el daño mediado oxidante. El tratamiento con NAC proporciona efectos benéficos en un número de escenarios de enfermedad respiratoria, cardiovascular, endocrina, infecciosa, y otras.
Vitaminas B, tal como ácido fólico, son conocidas por reducir los niveles de homocisteína, un aminoácido ya enlazado, a altos niveles, a un riesgo incrementado de ataques al corazón, apoplejías y enfermedad de Alzheimer.
Lecitina, un material lípido compuesto de colina e inositol, es un componente principal de las membranas celulares. Como se usa por los productores de lecitina para uso comercial, el término "lecitina" se refiere a una mezcla compleja de fosfátidos y otras sustancias que contienen fosfatidilcolina .
Colina (trimetil etanolamina) , una amina saturada cuaternaria clasificada como un nutriente esencial por el Consejo de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina, es un componente de la lecitina. La colina es necesaria por el cuerpo para producir el neurotransmisor acetilolina.
Los ácidos grasos omega-3 son una familia de ácidos grasos insaturados que tienen en común un enlace doble carbono-carbono final en la posición n-3; es decir, el tercer enlace del extremo metilo del ácido graso. Los ácidos grasos n-3 nutricionalmente importantes incluyen ácido a-linolénico (ALA) , ácido eicosapentanoico (EPA) , y ácido docosahexanoico (DHA) , todos los cuales son poliinsaturados . Algunos expertos creen que estos compuestos pueden ayudar a regular el colesterol en el cuerpo. También pueden ayudar a proteger al cerebro de los problemas cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer.
Los ácidos grasos omega 6 son una familia de ácidos grasos insaturados que tienen en común un enlace doble carbono-carbono final en la posición n-6, es decir, el sexto enlace, contando desde el extremo opuesto del grupo carboxilo. Los efectos biológicos de los ácidos grasos n-6 son mediados grandemente por su conversión a eicosanoides n-6 que enlazan diversos receptores encontrados en cada tejido del cuerpo. La conversión del ácido araquidónico de tejido (20:4n-6) a las hormonas prostaglandina n-6 y leucotrieno n-6 proporciona muchos objetivos para el desarrollo de fármaco farmacéutico y tratamiento para disminuir las acciones excesivas de n-6 en la ateroesclerosis , asmas, artritis, enfermedad vascular, trombosis, procesos inmuno-inflamatorios, y proliferación de tumor. Las interacciones competitivas con los ácidos grasos n-3 afectan el almacenamiento relativo, movilización, conversión y acción de los precursores de eicosanoide n-3 y n-6.
Deprenilo (selegilina, Eldepryl®) , un inhibidor de monoamina oxidasa, está prescrito para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en etapa temprana y demencia senil.
Las formulaciones de la invención se pueden usar solas o en combinación con otras preparaciones farmacéuticas o hierbas para prolongar la salud mental, para mantener o mejorar el funcionamiento cognitivo o memoria, o para conservar el bienestar y salud mental o física. Las formulaciones también se pueden usar para prevenir o tratar los efectos de un número de padecimientos, incluyendo, pero no limitado a, enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; enfermedad del corazón; artritis; degeneración relacionada con la edad; deterioros funcionales; diabetes; cáncer; y otras enfermedades que tienen un impacto en la función cognitiva.
La efectividad de las composiciones y métodos de la presente invención se puede someter a ensayo por una variedad de protocolos . Los efectos de incrementar la función cognitiva en un sujeto humano se pueden determinar por métodos rutinarios por aquellos expertos en el arte incluyendo, pero no limitado a, tanto papel y pluma, como pruebas en computadora. Uno de experiencia en el arte también puede medir directamente los niveles de metilación de PP2A, niveles de fosforilación de proteína tau, formación de maraña neurofibrilar y neurodegeneración en modelos animales.
La terapia de combinación contemplada por la invención incluye, por ejemplo, la administración de un compuesto de la invención y agentes adicionales en una formulación única así como también la administración de un compuesto de la invención y agentes adicionales en formulaciones separadas. En otras palabras, la co-administración deberá significar la administración de al menos dos agentes a un sujeto para proporcionar los efectos benéficos de la combinación de ambos agentes. Por ejemplo, los agentes se pueden administrar simultáneamente o consecutivamente durante un período de tiempo.
Adicionalmente se deberá entender que las combinaciones incluidas dentro de la invención son aquellas combinaciones útiles para su propósito propuesto. La combinación también puede incluir más de un agente adicional, por ejemplo, dos o tres agentes adicionales si la combinación es tal que la composición formada puede llevar a cabo su función propuesta.
Pruebas Ejemplares para la Función Cognitiva Existen una variedad de pruebas para la función cognitiva, especialmente pruebas de aprendizaje y memoria (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2010/0010097) . Las pruebas de aprendizaje y memoria incluyen, por ejemplo, Prueba de Evitación Inhibitoria (también referida en la presente como "Prueba de Evitación Pasiva"), condicionamiento contextual del miedo, retraso visual sin apareamiento con la muestra, retraso espacial sin apareamiento con la muestra, discriminación visual, laberinto circular de Barnes, laberinto acuático de Morris, pruebas de laberinto de brazo radial, Prueba de Aprendizaje Auditivo-Visual de Ray, la Prueba de Memoria Lógica de Wechsler, y la Prueba de Memoria de Reconocimiento de Previsión.
Una Prueba de Evitación Inhibitoria ejemplar utiliza un aparato que consiste de una cámara iluminada que se puede separar de una cámara oscura por una puerta deslizante. En el entrenamiento, el animal se coloca en la cámara iluminada por algún período de tiempo, y la puerta se abre. El animal se mueve a la cámara oscura después de un retraso corto latencia para entrar - el cual se registra. Al entrar a la cámara oscura, la puerta se cierra y se suministra una descarga a la pata. La retención de la experiencia se determina después de varios intervalos de tiempo, por ejemplo, 24 o 48 horas, repitiendo la prueba y registrando la latencia. El protocolo es uno de muchas variantes de los procedimientos de evitación pasiva (para revisión, ver Rush (1988) Behav. Neural . Biol. 50:255) .
Una modalidad de la prueba de laberinto ejemplar es la prueba de memoria de trabajo en laberinto acuático. En general, el método utiliza un aparato el cual consiste de un tanque de agua circular. El agua en el tanque se vuelve turbia por la adición de leche en polvo. Una plataforma de plexiglás clara, soportada por una base de reposo movible en el fondo del tanque, se sumerge apenas por debajo de la superficie del agua. Normalmente, una rata que nada no puede percibir la ubicación de la plataforma pero puede recordarla de un entrenamiento y experiencia previa, a menos que sufra de algún deterioro de la memoria. El tiempo que toma ubica la plataforma se mide y es referido como la latencia. Durante el experimento, todas las señales de orientación tales como luces del techo, etc., siguen sin cambio. Las latencias más largas son generalmente observadas con ratas con algún deterioro en su memoria.
Otra prueba de memoria incluye la prueba de condicionamiento de parpadeo, la cual involucra la administración de ruido blanco o tono estable que precede a un soplido de aire leve el cual estimula el parpadeo del sujeto. Con el entrenamiento la señal auditiva es suficiente para estimula la respuesta de parpadeo. Esta respuesta es deteriorada en la presencia de deficiencias en la memoria.
Aún otra prueba de memoria la cual se puede usar es el condicionamiento del miedo, por ejemplo, condicionamiento del miedo ya sea "señalizado" y "contextual" . En una modalidad, un monitor de congelación administra una secuencia de estímulos (sonidos, descargas) y luego registra una serie de latencias que miden la recuperación del animal del congelamiento inducido por la descarga.
Otra prueba de memoria para los animales lesionados es una prueba de tablero de agujeros, la cual utiliza un aparato de tablero de agujeros giratorio que contiene (cuatro) agujeros abiertos arreglados en una configuración de 4 esquinas en el piso del recinto de prueba. Un ratón es entrenado para meter su cabeza en un agujero y obtener un premio de comida de un agujero "con cebo" el cual contiene un premio en cada ensayo. Hay un premio de comida (por ejemplo, Fruit Loops®) en cada agujero expuesto el cual se vuelve inaccesible por ser colocado bajo una malla. La malla permite que el olor del premio emane del agujero, pero no permite el acceso al estímulo. Cuando un agujero individual está con cebo, se coloca un premio en la parte superior de la malla, donde es accesible. El aparato completo descansa en una mesa giratoria de modo que se puede girar fácilmente para eliminar la dependencia de señales próximas (por ejemplo, olfatorias) . Un tubo de inicio se coloca en el centro del aparato. El sujeto se libera del tubo y permite que explore el agujero con cebo ( "correcto" ) . El desempeño del ratón en este ensayo es afectado por el deterioro de la memoria.
Otro modelo para medir el deterioro de la memoria hace uso de animales con lesión en el fórnix para probar la capacidad de los compuestos para modular la consolidación de la memoria, así como también para efectos secundarios y toxicidad. En general, el método objeto utiliza un animal el cual se ha manipulado para crear interrupción al menos parcial de la señalización mediada por el fórnix al hipocampo, la interrupción afecta la consolidación de la memoria y comportamiento aprendido en el animal . El animal es condicionado con un régimen de aprendizaje y memoria el cual resulta en el comportamiento aprendido en el animal en la ausencia de la lesión del fórnix. Los compuestos se administran al animal para evaluar sus efectos en la consolidación de la memoria. Un incremento en el comportamiento aprendido, con relación a la ausencia de los agentes de prueba, indica que la combinación mejorada mejora la consolidación de la memoria.
Otra prueba de memoria especialmente desarrollada para el uso en estudios farmacéuticos es la Prueba de Memoria de Reconocimiento de Previsión. Esta prueba consiste de una evaluación pictorial y una verbal de memoria declarativa de largo plazo. En cada uno de los dos modos, el paciente ve estímulos en una pantalla de computadora y más tarde se le pide que reconozca aquellos estímulos en un formato de elección forzada de dos alternativas. El modo de evaluación pictorial consiste de dos partes: una fase de estudio y una fase de reconocimiento. En la fase de estudio, los pacientes ven una serie de 120 imágenes, por 3 segundos cada una. Se les dice que observen las imágenes y las recuerden, de modo que puedan reconocerlas más tarde . En la fase de reconocimiento, los pacientes ven dos imágenes a la vez y se les pide que indiquen presionando un botón cual de las dos imágenes vieron en una fase de estudio. La prueba de memoria de reconocimiento ocurre en diez minutos, una hora, y 24 horas después del final de la fase de estudio. El modo de evaluación verbal consiste de dos partes: una fase de estudio y una fase de reconocimiento. En la fase de estudio, los pacientes ven una serie de 60 oraciones una a la vez. Se les pide que lean las oraciones en voz alta y las recuerden, de modo que puedan reconocerlas más tarde. Cada oración permanece en la pantalla de la computadora hasta que el paciente ha terminado de leerla en voz alta. Si los pacientes leen palabras de manera incorrecta, el examinador provee la palabra o palabras correctas. En la fase de reconocimiento, los pacientes ven dos oraciones a la vez y se les pide que indiquen presionando un botón cual de las dos oraciones vieron en la fase de estudio. La prueba de memoria de reconocimiento ocurre en diez minutos, una hora, y 24 horas después del final de la fase de estudio.
En los métodos de la presente invención, la retención del comportamiento aprendido se puede determinar, por ejemplo, después de al menos aproximadamente 12-24 horas, 14-22 horas, 16-20 horas y/o 18-19 horas después de la terminación de la fase de aprendizaje para determinar si los agentes promueven la consolidación de la memoria. En una modalidad particular, la retención del comportamiento aprendido se puede determinar 24 horas después de la terminación de la fase de aprendizaje.
Además los modelos para estudiar la consolidación de memoria, modelos para evaluar los efectos secundarios de los compuestos anfetamina en el comportamiento se han utilizado incluyendo modelos de actividad locomotora. Una prueba de actividad locomotora ejemplar utiliza un aparato que consiste de jaulas de actividad de fotoceldas con una rejilla de haces de fotocelda colocada alrededor de la jaula. Los animales se colocan en j aulas¦ de actividad individual algún período de tiempo antes de la administración de los agentes. La actividad locomotora se mide por el número de interrupciones del haz fotoeléctrico durante un período de tiempo dado.
Como se usa en la presente, un "mamífero de control" puede ser un mamífero con lesión no tratada (es decir, un animal con lesión que no recibe agentes o no serán evaluadas las mismas combinaciones) , un mamífero de control entrenado (es decir, un mamífero que se somete a entrenamiento para demostrar un comportamiento aprendido sin alguna lesión) y/o un mamífero de control no entrenado (es decir, un mamífero con o sin una lesión, que no recibe entrenamiento para demostrar un comportamiento aprendido) .
Se deberá entender que todas las definiciones, como se definen y usan en la presente, controlan las definiciones de diccionario, definiciones en documentos incorporados para referencia, y/o significados ordinarios de los términos definidos .
Los artículos indefinidos "un" y "uno" , como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, a menos que se indique claramente lo contrario, se deberá entender que significan "al menos uno" .
La frase "y/o" , como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, se deberá entender que significa "cualquiera o ambos" de los elementos así conjugados, es decir, los elementos que están conjuntamente presentes en algunos casos y no conjuntamente presentes en otros casos. Los múltiples elementos listados con "y/o" se deberán construir de la misma manera, es decir, "uno o más" de los elementos así conjugados. Otros elementos opcionalmente pueden estar presentes diferentes de los elementos específicamente identificados por la cláusula "y/o", si están relacionados o no relacionados con aquellos elementos específicamente identificados. Por consiguiente, como un ejemplo no limitante, una referencia a "A y/o B" , cuando se usa en conjunto con idioma abierto tal como "comprendiendo" puede referirse, en una modalidad, a A solamente (incluyendo opcionalmente los elementos diferentes de B) ; en otra modalidad, a B solamente (incluyendo opcionalmente los elementos diferentes de A) ; en todavía otra modalidad, tanto a A como B (incluyendo opcionalmente otros elementos); etc.
Como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, "o" se deberá entender que tiene el mismo significado como "y/o" como se definió anteriormente. Por ejemplo, cuando se separan artículos en una lista, "o" o "y/o" se deberán interpretar como inclusivas, es decir, la inclusión de al menos uno, pero también incluyendo más de uno, de un número o lista de elementos, y, opcionalmente, artículos no listados adicionales. Solamente los términos que claramente indican lo contrario, tales como "solamente uno de" o "exactamente uno de", o, cuando se usan en las reivindicaciones, "que consiste de", se referirán a la inclusión de exactamente un elemento de un número o lista de elementos. En general, el término "o" como se usa en la presente solamente se deberá interpretar que indica alternativas exclusivas (es decir, "uno o el otro pero no ambos") cuando es precedido por los términos de exclusividad, tales como "cualquiera", "uno de", "solamente uno de", o "exactamente uno de" . "Que consiste esencialmente de" , cuando se usa en las reivindicaciones, deberá tener su significado ordinario como se usa en el campo de las leyes de patentes .
Como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, la frase "al menos uno", en referencia a una lista de uno o más elementos, se deberá entender que significa al menos un elemento seleccionado de cualquiera de uno o más de los elementos en la lista de elementos, pero no necesariamente incluyendo al menos uno de todos y cada uno de los elementos específicamente listados dentro de la lista de elementos y no excluyendo algunas combinaciones de elementos en la lista de elementos. Esta definición también permite que opcionalmente puedan estar presentes elementos diferentes de los elementos específicamente identificados dentro de l ' lista de elementos a los cuales se refiere la frase "al menos uno" , si se relacionan o no se relacionan con aquellos elementos específicamente identificados. Por consiguiente, como un ejemplo no limitante, "al menos uno de A y B" (o, equivalentemente, "al menos uno de A o B" , o, equivalentemente "al menos uno de A y/o B" ) puede referirse, en una modalidad, a al menos uno, opcionalmente incluyendo más de uno, ' A, sin B presente (y opcionalmente incluyendo elementos diferentes de B) ; en otra modalidad, a al menos uno, opcionalmente incluyendo más de uno, B, sin A presente (y opcionalmente incluyendo elementos diferentes de A) en todavía otra modalidad, a al menos uno, opcionalmente incluyendo más de uno, A, y al menos uno, opcionalmente incluyendo más de uno, B (y opcionalmente incluyendo otros elementos); etc.
También se deberá entender que, a menos que se indique claramente lo contrario, en cualquiera de los métodos reivindicador aquí que incluyen más de una etapa o acto, el orden de las etapas o actos del método no es necesariamente limitado al orden en el cual se citan las etapas o actos del método .
En las reivindicaciones, así como también en la especificación anterior, todas las frases de transición tales como "comprendiendo" , "incluyendo" , "portando" , "teniendo" , "conteniendo", "involucrando", "manteniendo", "compuesto de", y similares se entenderá que son abiertas, es decir, para significar incluyendo pero no limitado a. Solamente las frases de transición "consistiendo de" y "consistiendo esencialmente de" deberán ser frases de transición cerradas o semi-cerradas , respectivamente, como se describe en el Manual de Procedimientos de Examen de Patentes de la Oficina de Patentes de Estados Unidos .
Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de conformidad con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67a Ed., 1986-87, cubierta interior.
Como se usa aquí, el término "compuesto de anti-agregación" se refiere a un compuesto que exhibe propiedades anti-agregación, es decir, inhibe la formación de agregado soluble o insoluble de proteína o péptido in vi tro y/o in vivo. Para propósito de esta definición, tal efecto se puede cuantificar y probar in vitro como se conoce en el arte, por ejemplo, como se describe en los ejemplos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora para referencia. Ono, K. , Y. Yoshiike, et al. (2003). "Potent anti-amyloidogenic and fibril-destabilizing effects of polyphenols in vitro : implications for the prevention and therapeutics of Alzheimer's disease" . J Neurochem 87(1): 172-81; Riviere, C, T. Richard, et al. (2007) . "Inhibitory activity of stilbenes on Alzheimer's beta-amyloid fibrils in vitro" . Bioorg Med Chem 15(2): 1160-7; y Riviere, C, T. Richard, et al . (2008). "New polyphenols active on beta-amyloid aggregation". Bioorg Med Chem Lett 18(2): 828-31.
"Tratamiento" se usa en la presente para referirse a cualquier tratamiento de, o prevención de, o inhibición de un trastorno o enfermedad en un sujeto e incluye por vía de ejemplo: (a) prevenir que la enfermedad o trastorno se presente en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o trastorno, es decir, detener o retrasar su progresión; o (c) aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno, es decir, causar la regresión.
El término "heteroátomo" como se usa en la presente es reconocido en el arte y se refiere a un átomo de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio.
El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo alifático o cíclico que contiene desde 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-metilciclopentilo, y 1-ciclohexiletilo .
El término "alquileno" es reconocido en el arte, y como se usa en la presente pertenece a una porción bidentada obtenida removiendo dos átomos de hidrógeno de un grupo alquilo, como se definió anteriormente.
El término "alquenilo" como se usa en la presente significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene desde 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alquinilo" como se usa en la presente significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene desde 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono . Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a,' acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "carbociclilo" como se usa en la presente significa hidrocarburos monocíclicos o multicíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos, etc.) que contienen desde 3 a 12 átomos de carbonos que están completamente saturados o tienen uno o más enlaces insaturados, y para evitar dudas, el grado de insaturación no resulta en un sistema de anillo aromático (por ejemplo, fenilo) . Los ejemplos de grupos carbociclilo . incluyen 1-ciclopropilo, 1-ciclobutilo, 2-ciclopentilo, 1-ciclopentenilo, 3 -ciclohexilo, 1-ciclohexenilo y 2 -ciclopentenilmetilo .
El término "hterociclilo" , como se usa en la presente incluye sistemas de anillo no aromáticos, incluyendo, pero no limitado a, anillos monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos, los cuales pueden ser completamente saturados o los cuales pueden contener una o más unidades de insaturación, para evitar dudas, el grado de insaturación no resulta en un sistema de anillo aromático, y tienen 3 a 12 átomos incluyendo al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre. Para propósitos de ej emplificación, los cuales no se deberán construir como limitantes del alcance de esta invención, los siguientes son ejemplos de anillos heterocíclicos : azepinas, azetidinilo, morfolinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo , pirrolidinilo, quinicludinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo . Los grupos heterociclilo de la invención son sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, fluoroalquilo, hidroxi , alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociciloxi , heterociciloxi , haloalcoxi, fluoroalquiloxi , sulfhidrilo, alquiltio, haloalquiltio, fluoroalquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, fluoroalquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, alcoxisulfonilo, haloalcoxisulfonilo, fluoroalcoxisulfonilo, alqueniloxisulfonilo, alquiniloxisulfonilo, aminosulfonilo, ácido sulfínico, alquilsulfinilo , haloalquilsulfinilo, fluoroalquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, alcoxisulfinilo, haloalcoxisulfinilo, fluoroalcoxisulfinilo, alqueniloxisulfinilo, alquiniloxisulfinilo, aminosulfinilo, formilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, fluoroalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, fluoroalcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo , alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , haloalquilcarboniloxi , fluoroalquilcarboniloxi , alquenilcarboniloxi , alquinilcarboniloxi , alquilsulfoniloxi , haloalquilsulfoniloxi , fluoroalquilsulfoniloxi , alquenilsulfoniloxi , alquinilsulfoniloxi , haloalcoxisulfoniloxi , fluoroalcoxisulfoniloxi , alqueniloxisulfoniloxi , alquiniloxisulfoniloxi , alquilsulfiniloxi , haloalquilsulfiniloxi , fluoroalquilsulfiniloxi , alquenilsulfiniloxi , alquinilsulfiniloxi , alcoxisulfiniloxi , haloalcoxisulfiniloxi , fluoroalcoxisulfiniloxi , alqueniloxisulfiniloxi, alquiniloxisulfiniloxi , aminosulfiniloxi, amino, amido, aminosulfonilo, aminosulfinilo, ciano, nitro, azido, fosfinilo, fosforilo, sililo, sililoxi, y cualquiera de los sustituyentes unidos al grupo heterociclilo a través de una porción de alquileno (por ejemplo, metileno) .
El término "arilo" , como se usa en la presente significa un grupo fenilo, grupo naftilo o antracenilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, fluoroalquilo , hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociciloxi , heterociciloxi , haloalcoxi, fluoroalquiloxi , sulfhidrilo, alquiltio, haloalquiltio, fluoroalquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ácido sulfónico, alquilsulfonilo , haloalquilsulfonilo, fluoroalquilsulfonilo , alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo , alcoxisulfonilo, haloalcoxisulfonilo, fluoroalcoxisulfonilo , alqueniloxisulfonilo, alquiniloxisulfonilo, aminosulfonilo, ácido sulfínico, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo , fluoroalquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, alcoxisulfinilo, haloalcoxisulfinilo , fluoroalcoxisulfinilo, alqueniloxisulfinilo, alquiniloxisulfinilo, aminosulfinilo, formilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, fluoroalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, fluoroalcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo , alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , haloalquilcarboniloxi , fluoroalquilcarboniloxi , alquenilcarboniloxi , alquinilcarboniloxi , alquilsulfoniloxi , haloalquilsulfoniloxi , fluoroalquilsulfoniloxi , alquenilsulfoniloxi , alquinilsulfoniloxi , haloalcoxisulfoniloxi , fluoroalcoxisulfoniloxi , alqueniloxisulfoniloxi , alquiniloxisulfoniloxi , alquilsulfiniloxi , haloalquilsulfiniloxi , fluoroalquilsulfiniloxi , alquenilsulfiniloxi , alquinilsulfiniloxi , alcoxisulfiniloxi , haloalcoxisulfiniloxi , fluoroalcoxisulfiniloxi , alqueniloxisulfiniloxi , alquiniloxisulfiniloxi , aminosulfiniloxi , amino, amido, aminosulfonilo , aminosulfinilo, ciano, nitro, azido, fosfinilo, fosforilo, sililo, sililoxi, y cualquiera de los sustituyentes unidos al grupo arilo a través de una porción de metileno, etileno o propileno .
El término "arileno" , es reconocido en el arte, y como se usa en la presente pertenece a una porción bidentada obtenida removiendo dos átomos de hidrógeno de los carbonos adyacentes de un anillo arilo, como se definió anteriormente.
El término "arilalquilo" o "aralquilo" como se usa en la presente significa un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo .
El término "heteroarilo" como se usa en la presente incluye sistemas de anillo aromático, incluyendo, pero no limitado a, anillos monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos, y tienen 3 a 12 átomos incluyendo al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre. Para propósitos de ejemplificación, los cuales no se deberán construir como limitantes para el alcance de esta invención: azaindolilo, benzo (b) tienilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrólo [2,3-d] pirimidinilo, pirazolo [3 , 4 -d] pirimidinilo, quinolinilo, quinazolinilo, triazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tetrahidroindolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo , tienolo, tiomorfolinilo, triazolilo o tropanilo. Los grupos heteroarilo de la invención son sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, fluoroalquilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociciloxi , heterociciloxi , haloalcoxi, fluoroalquiloxi , sulfhidrilo, alquiltio, haloalquiltio, fluoroalquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, fluoroalquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, alcoxisulfonilo, haloalcoxisulfonilo, fluoroalcoxisulfonilo, alqueniloxisulfonilo, alquiniloxisulfonilo , aminosulfonilo , ácido sulfínico, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo , fluoroalquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo , alcoxisulfinilo, haloalcoxisulfinilo, fluoroalcoxisulfinilo, alqueniloxisulfinilo, alquiniloxisulfinilo, aminosulfinilo, formilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, fluoroalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo , carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, fluoroalcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , haloalquilcarboniloxi , fluoroalquilcarboniloxi , alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi , alquilsulfoniloxi , haloalquilsulfoniloxi , fluoroalquilsulfoniloxi , alquenilsulfoniloxi , alquinilsulfoniloxi , haloalcoxisulfoniloxi, fluoroalcoxisulfoniloxi, alqueniloxisulfoniloxi , alquiniloxisulfoniloxi , alquilsulfiniloxi , haloalquilsulfiniloxi , fluoroalquilsulfiniloxi , alquenilsulfiniloxi , alquinilsulfiniloxi , alcoxisulfiniloxi , haloalcoxisulfiniloxi , fluoroalcoxisulfiniloxi , alqueniloxisulfiniloxi , alquiniloxisulfiniloxi , aminosulfiniloxi, amino, amido, aminosulfonilo, aminosulfinilo , ciano, nitro, azido, fosfinilo, fosforilo, sililo, sililoxi, y cualquiera de los sustituyentes unidos al grupo heteroarilo a través de una porción de alquileno (por ejemplo, metileno) .
El término "heteroarileno" es reconocido en el arte, y como se usa en la presente pertenece a una porción bidentada obtenida removiendo dos átomos de hidrógeno de los átomos adyacentes de un anillo heteroarilo, como se definió anteriormente .
El término "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" como se usa en la presente significa un heteroarilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ilmetilo y 2- (tien-2-il)etilo.
El término "halo" o "halógeno" significa -Cl, -Br, -l o -F.
El término "haloalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente, en donde al menos un hidrógeno se remplaza con un halógeno, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo .
El término "fluoroalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente, en donde todos los hidrógenos se remplazan con fluoros.
El término "hidroxi" como se usa en la presente significa un grupo -OH.
El término "alcoxi" como se usa en la presente significa un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi . Los términos "alqueniloxi" , "alquiniloxi" , "carbociciloxi" , y "heterociciloxi" se definen igualmente.
El término "haloalcoxi" como se usa en la presente significa un grupo alcoxi, como se define en la presente, en donde al menos un hidrógeno se remplaza con un halógeno, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi , y pentafluoroetoxi . El término "fluoroalquiloxi" se define igualmente.
El término "ariloxi" como se usa en la presente significa un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un oxígeno. El término "heteroariloxi" como se usa en la presente significa un grupo heteroarilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un oxígeno. Los términos "heteroariloxi" se definen igualmente .
El término "arilalcoxi" o "arilalquiloxi" como se usa en la presente significa un grupo arilalquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un oxígeno. El término "heteroarilalcoxi" se define igualmente. Los ejemplos representativos de ariloxi y heteroarilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-clorofenilmetoxi , 3 -trifluorometil-feniletoxi , y 2,3-dimetilpiridinilmetoxi .
El término "sulf idrilo" o "tío" como se usa en la presente significa un grupo -SH.
El término "alquiltio" como se usa en la presente significa un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, terc-butiltio, y hexiltio. Los* términos "haloalquiltio" , "fluoroalquiltio" , "alqueniltio" , "alquiniltio" , "carbociciltio" y "heterociciltio" se definen igualmente.
El término "ariltio" como se usa en la presente significa un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un azufre. El término "heteroariltio" se define igualmente.
¦ El término "arilalquiltio" o "aralquiltio" como se usa en la presente significa un grupo arilalquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un azufre. El término "heteroarilalquiltio" se define igualmente.
El término "sulfonilo" como se usa en la presente se refiere a grupo -S(=0> 2- - El término "ácido sulfónico" como se usa en la presente se refiere a -S(=O)20H.
El término "alquilsulfonilo" como se usa en la presente significa un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo . Los términos "haloalquilsulfonilo" , "fluoroalquilsulfonilo" , "alquenilsulfonilo" , "alquinilsulfonilo" , "carbocicilsulfonilo" , "heterocicilsulfonilo" , "arilsulfonilo" , "aralquilsulfonilo" , "heteroarilsulfonilo" y "heteroaralquilsulfonilo" se definen igualmente.
El término "alcoxisulfonilo" como se usa en la presente significa un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo . Los términos "haloalcoxisulfonilo" , "fluoroalcoxisulfonilo" , "alqueniloxisulfonilo" , "alquiniloxisulfonilo" , "carbociciloxisulfonilo" , "heterociciloxisulfonilo" , "ariloxisulfonilo" , "aralquiloxisulfonilo" , "heteroariloxisulfonilo" y "heteroaralquiloxisulf nilo" se definen igualmente.
Los términos triflilo, tosilo, mesilo, y nonaflilo son reconocidos en el arte y se refieren a grupos trifluorometansulfonilo, p-toluensulfonilo, metansulfonilo, y nonafluorobutansulfonilo, respectivamente. Los términos triflato, tosilato, mesilato, y nonaflato son reconocidos en el arte y se refieren a grupos funcionales éster de trifluorometansulfonato, éster de p-toluensulfonato, éster de metansulfonato, y éster de nonafluorobutansulfonato y moléculas que contienen los grupos, respectivamente.
El término "aminosulfonilo" como se usa en la presente significa un grupo amino, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo .
El término "sulfinilo" como se usa en la presente se refiere al' grupo -S (=0) - . Los grupos sulfinilo son como se definen anteriormente para grupos sulfonilo. El término "ácido sulfínico" como se usa en la presente se refiere a -S (=0) OH.
El término "oxi" se refiere a un grupo -0- .
El término "garbonilo" como se usa en la presente significa un grupo -C(=0)-.
El término "tiocarbonilo" como se usa en la presente significa un grupo -C(=S)-.
El término "formilo" como se usa en la presente significa un grupo -C(=0H) .
El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente significa un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2 , 2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo . Los términos "haloalquilcarbonilo" , "fluoroalquilcarbonilo" , "alquenilcarbonilo" , "alquinilcarbonilo" , "carbocicilcarbonilo" , "heterocicilcarbonilo" , "arilcarbonilo" , "aralquilcarbonilo" , "heteroarilcarbonilo" , y "heteroaralquilcarbonilo" se definen igualmente.
El término "carboxi" como se usa en la presente significa un grupo -C02H.
El término "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente significa un grupo . alcpxi , como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo . Los términos "haloalcoxicarbonilo" , "fluoroalcoxicarbonilo" , "alqueniloxicarbonilo" , "alquiniloxicarbonilo" , "carbociciloxicarbonilo" , "heterociciloxicarbonilo" , "ariloxicarbonilo" , "aralquiloxicarbonilo" , "heteroariloxicarbonilo" , y "heteroaralquiloxicarbonilo" se definen igualmente.
El término "alquilcarboniloxi" como se usa en la presente significa un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi , y terc-butilcarboniloxi . Los términos "haloalquilcarboniloxi" , "fluoroalquilcarboniloxi" , "alquenilcabroniloxi" , "alquinilcarboniloxi" , "carbocicilcarboniloxi" , "heterocicilcarboniloxi" , "arilcarboniloxi" , "aralquilcarboniloxi" , "heteroarilcarboniloxi" , y "heteroaralquilcarboniloxi" se definen igualmente.
El término "alquilsulfoniloxi" como se usa en la presente significa un grupo alquilsulfonilo, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los términos "haloalquilsulfoniloxi" , "fluoroalquilsulfoniloxi" , "alquenilsulfoniloxi" , "alquinilsulfoniloxi" , "carbocicilsulfoniloxi" , "heterocicilsulfoniloxi" , "arilsulfoniloxi" , "aralquilsulfoniloxi" , "heteroarilsulfoniloxi" , "heteroaralquilsulfoniloxi" , "haloalcoxisulfoniloxi" , "fluoroalcoxisulfoniloxi" , "alqueniloxisulfoniloxi" , "alquiniloxisulfoniloxi" , "carbociciloxisulfoniloxi" , "heterociciloxisulfoniloxi" , "ariloxisulfoniloxi" , "aralquiloxisulfoniloxi" , "heteroariloxisulfoniloxi" , "heteroaralquiloxisulfoniloxi" son ejemplos de los mismos.
El término "amino" como se usa en la presente se refiere a -NH2 y derivados sustituidos de los mismos en donde uno o ambos de los hidrógenos se remplazan independientemente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, fluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, carbocicilo, heterocicilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, fluoroalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, carbocicilcarbonilo , heterocicilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo y los grupos sulfonilo y sulfinilo definidos anteriormente; o cuando ambos hidrógenos juntos se remplazan con un grupo alquileno (para formar un anillo el cual contiene el nitrógeno) . Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilamino, acetilamino, y dimetilamino .
El término "amido" como se usa en la presente significa un grupo amino, como se define en la presente, anexado a la porción molecular de origen a través de un carbonilo.
El término "ciano" como se usa en la presente significa un grupo -C=N.
El término "nitro" como se usa en la presente significa un grupo -N02.
El término "azido" como se usa en la presente significa un grupo -N3.
El término "fosfinilo" como se usa en la presente incluye -PH3 y derivados sustituidos del mismo en donde uno, dos o tres de los hidrógenos se remplazan independientemente con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, fluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, carbocicilo, heterocicilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, haloalcoxi, fluoroalquiloxi , alqueniloxi, alquiniloxi, carbociciloxi , heterociciloxi , ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi , heteroaralquiloxi , y amino .
El término "fosforilo" como se usa en la presente se refiere a -P(=0)OH2 y derivados sustituidos del mismo en donde uno o ambos hidroxilos se remplazan independientemente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, fluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, carbocicilo, heterocicilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, haloalcoxi, fluoroalquiloxi , alqueniloxi, alquiniloxi, carbociciloxi, heterociciloxi, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi , heteroaralquiloxi , y amino .
El término "sililo" como se usa en la presente incluye H3Si- y derivados sustituidos del mismo en donde uno, dos o tres de los hidrógenos se remplazan independientemente con sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, fluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, carbocicilo, heterocicilo , arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo . Los ejemplos representativos incluyen trimetilsililo (TMS) , terc-butildifenilsililo (TBDPS) , terc-butildimetilsililó (TBS/TBDMS) , triisopropilsililo (TIPS) , y [2- (trimetilsilil) etoxi] metilo (SEM) .
El término "sililoxi" como se usa en la presente significa un grupo sililo, como se define en la presente, anexado a la molécula de origen a través de un átomo de oxígeno .
Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometansulfonilo, nonafluorobutansulfonilo, p-toluensulfonilo y metansulfonilo , respectivamente. Una lista más comprehensiva de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos de experiencia ordinaria en el arte aparece en el primer punto de cada volumen del Journal of Organic Che istry; esta lista típicamente se presenta en una tabla titulada Lista Estándar de Abreviaturas.
Como se usa en la presente, un "carbohidrato" (o, equivalentemente, un "azúcar") es un sacárido (incluyendo monosacáridos , oligosacáridos y polisacáridos ) y/o una molécula (incluyendo oligomeros o polímeros) derivada de uno o más monosacáridos, por ejemplo, por reducción de los grupos carbonilo, por oxidación de uno o más grupos terminales a ácidos carboxílieos , por remplazo de uno o más grupos hidroxi por un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo tiol o grupos heteroatómicos similares, etc. El término "carbohidrato" también incluye derivados de estos compuestos. En algunos casos, el carbohidrato puede ser una pentosa (es decir, que tiene 5 carbonos) o una hexosa (es decir, que tiene 6 carbonos); y en ciertos casos, el carbohidrato puede ser un oligosacárido que comprende unidades de pentosa y/o hexosa, por ejemplo, incluyendo aquellas descritas anteriormente .
"Carbohidrato" y "azúcar" como se usa en la presente también incluyen miméticos de azúcar y porciones tipo azúcar. Los miméticos de azúcar son bien conocidos por uno de experiencia ordinaria en el arte e incluyen aquellos descritos en detalle en "Essentials of Glycobiology" Editado por Varki, A., et al, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, N. Y. 2002. Por ejemplo, los grupos miméticos de azúcar contemplados por la presente invención incluyen ciclitoles, tal como un cicloalcano que contiene un grupo hidroxilo en cada uno de los tres o más átomos del anillo, como se definió por la convención de IUPAC. En otras modalidades, tales porciones de ciclitol incluyen inositoles tal como scilo-inositol . Las porciones tipo azúcar adecuadas incluyen grupos azúcar acíclicos. Tales grupos incluyen alquitoles y eritritoles lineales, por nombrar unos cuantos. Se apreciará que los grupos azúcar pueden existir ya sea en forma cíclica o acíclica. Por consiguiente, las formas acíclicas de un grupo azúcar se contemplan por la presente invención como unas porciones tipo azúcar adecuadas.
El término "equivalentes de ácido gálico" es un término bien conocido del arte, se refiere al uso de ácido gálico como un estándar para la cuantificación del contenido de fenol de varios analitos por el ensayo de Folin-Ciocalteau .
El término "extracto" o "extracto botánico" como se usa en la presente se refiere a un producto preparado separando, por proceso químico o físico, porciones medicinalmente activas de una planta de los componentes inactivos o inertes.
Como se usa en la presente, el término "función cognitiva" se refiere a la capacidad de realizar tareas mentales, tal como pensar, aprender, juzgar, recordar, computar, controlar funciones motoras, y similares. La expresión "resiliencia de la función cognitiva" se refiere a la capacidad de los elementos funcionales de la función cognitiva para resistir el deterioro con el tiempo.
Como se usa en la presente, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva", "cantidad que mejora la memoria", y "cantidad que mejora la cognición" se usan intercambiablemente para referirse a la cantidad de la composición de la invención que resulta en un efecto terapéutico o benéfico, incluyendo una percepción de salud o bienestar general del sujeto, después de su administración a un sujeto.
En particular, "cantidad que mejora la función cognitiva" se refiere a aquella cantidad de la composición de la presente invención que impactará notablemente la capacidad para realizar tareas mentales, como se mide por las pruebas de memoria, computación, atención, u otro atributo mental o cognitivo, o como se sugiere por una percepción del individuo de sus capacidades en estos campos.
Los términos "suplemento dietético" y "suplemento nutricional" se usan intercambiablemente en la presente para significar (1) un producto propuesto para suplementar la dieta que porta o contiene uno o más de los siguientes ingredientes dietéticos: (A) una vitamina, (B) un mineral, (C) una hierba u otro producto botánico, (D) un aminoácido, (E) una sustancia dietética para el uso por humanos para suplementar la dieta incrementando la ingesta dietética total; y/o (F) un concentrado, metabolito, constituyente, extracto, o combinación de cualquier ingrediente descrito en la cláusula (A) , (B) , (C) , (D) , o (E) ; y (2) un producto que (A) (i) se propone para ingestión,- (B) no se representa para uso como un alimento convencional o como un articulo solo de una comida o la dieta; y (C) se etiqueta como un suplemento dietético .
El término "alimento" como se usa en la presente se refiere a (1) artículos usados para alimento o bebida para el hombre u otros animales; (2) goma de mascar; y (3) artículos usados para componentes de cualquier artículo. El término "alimento funcional" o "producto de nutrición funcional" se refiere a un alimento o producto de nutrición que se vende (por ejemplo en un supermercado o en línea) sin algunas restricciones. El término "alimento médico" o "producto de nutricional médico" se refiere a un alimento o producto de nutrición como se prescribe por un médico. Los alimentos o productos de nutrición pueden ser sólidos, líquidos, geles, polvos o gases. Los ejemplos de sólidos son bebidas a base de frutas, bebidas a base de café, bebidas a base de té, bebidas deportivas, barras de nutrición, bocadillos, gomas, cereales, dulces, fórmulas para bebés, bebidas energéticas, bebidas nutricionales para adultos, bebidas para la salud, y otros productos alimenticios. El término "bebida deportiva" se refiere a una bebida que se supone que rehidrata a los atletas, así como también restaura los electrolitos, azúcar y otros nutrientes, por ejemplo, Gatorade, PO ERade, y AU Sport. Como se usa en la presente, el término "bebida energética" se refiere a una bebida, incluyendo, pero no limitado a, Jolt Cpla, Red Bull y productos similares, que contiene estimulantes legales, vitaminas y minerales; estos productos son formulados para dar al usuario una explosión de energía. El término "bebida nutricional para adultos" como se usa en la presente se refiere a tales productos como Ensure, Longetics® o un producto similar. El término "bebida para la salud" se refiere a cualquier bebida propuesta para tener efectos benéficos para la salud, incluyendo, pero no limitado a, reducir la inflamación; soportar el sistema inmunitario ; neutralizar los agentes infecciosos; prevenir arterías obstruidas, conservar la función cognitiva e inhibir el crecimiento del cáncer.
EJEMPLIFICACIÓN La invención será más fácilmente entendida por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se incluyen solamente para propósitos de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente invención, y no se proponen para limitar la invención.
Ejemplo 1: Ensayo de Selección para Compuestos de Granada Los Cuales Inhiben la Agregación de ?ß (25-35) ?ß (25-35) monomérico comprado de Bachem Pharma, se disolvió en agua estéril destilada a 4°C, luego se sometió a sonicación por aproximadamente 1 minuto. Luego se tomaron alícuotas de la solución madre de péptido y se almacenaron a -20°C. Todas las etapas se realizaron a 4°C para prevenir la polimerización de ? (25-35).
Las fracciones de polifenoles también se estandarizaron a 10 mg/mL, antes se evaluaron y almacenaron a -20°C. La medición de la inhibición se realizó siguiendo la cinética de la polimerización de ?ß (25-35) en una mezcla de reacción que contiene 70 yL de amortiguador de fosfato, 10 yL de Tioflavina-T (solución madre 100 µ?) , 10 \i de MeOH (concentración final 10 mM) pH 7.2 y 10 L de ?ß (25-35) (concentración final 100 µ?) adaptado conocido en los procedimientos del arte. LeVine, H., 3rd (1993). "Thioflavine T interaction with synthetic Alzheimer's disease beta-amyloid peptides : detection of amyloid aggregation in solution" . Protein Sci. 2(3): 404-10. Cuando se agregó ?ß(25-35) a la solución amortiguadora, la solución se sometió a sonicación por un minuto adicional.
Para estudiar la actividad inhibitoria de las fracciones, los extractos se diluyeron a la concentración final en MeOH y se agregaron 10 yL a la mezcla a 4°C. La espectroscopia de fluorescencia se registró con la excitación a 450 nm y emisión a 490 nm. La cinética de polimerización se monitoreó a 25°C entre 0 y 120 minutos. La IC50 se calculó usando una técnica de ajuste por mínimos cuadrados para igualar los datos experimentales con una curva sigmoidal . La IC50 fue la dosis de concentración efectiva del compuesto que inhibe la formación de fibrillas ?ß del valor de control.
Granada (Púnica granatum, variedad Wonderful) se extrajo usando tres diferentes amortiguadores para producir fracciones enriquecidas con moléculas de polaridad incrementada. La granada se mezcló y extrajo con amortiguadores de agua, butanol, y acetato de etilo. Las tres fracciones se probaron en el ensayo como se describe en el Ejemplo 1 a 10 mg/mL cada una. Los resultados mostraron que la fracción de acetato de etilo contuvo la actividad más alta, siendo capaz de inhibir arriba de 65% de la agregación (Figura 11) .
Las fracciones de acetato de etilo, butano y agua se sub- fraccionaron adicionalmente por cromatografía de partición por centrífuga y los compuestos puros se aislaron usando métodos estándares de HPLC. Las moléculas se identificaron usando estudios de HPLC/MS y NMR. Cada molécula se utilizó a pureza arriba de 90% en el ensayo para agregación descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se representan en las Figuras 13-18 y se resumen a continuación.
Tabla 2 Moléculas identificadas en los extractos como bioactivas así como también sus valores de IC50 para inhibir la agregación de ?ß 2s-35 La fracción A3J inhibió la agregación con una IC50 de 10 µ? y la NMR confirmó que la identidad de la molécula es Punicalina; la fracción AID inhibió la agregación con una IC50 de 11 µ?. Los datos de MS confirmaron que la identidad de la molécula es Pedunculagina; la fracción W12 inhibió la agregación con una IC50 de 6 µ? y se confirmó que es Punicalagina; y la fracción A3I inhibió la agregación con una IC50 de 6.8 µ? y los datos de NMR y MS confirmaron que la identidad de la molécula es Telimagrandina. La corilagina inhibió la agregación con una IC50 de 65 µ?.
Ejemplo 2: Medición de la Inhibición de Muerte de Célula Neuronal Inducida por Oligomero de AB Las fracciones que fueron capaces de inhibir la formación de oligómero también se probaron para su capacidad de inhibir la muerte de célula neuronal inducida por oligómero de ?ß usando células P12, un modelo bien conocido y aceptado de cultivo de célula neuronal.
La sal de trifluoroacetato de péptido beta amiloide (?ß) 25-35 (ref. H-1192, lote 2000718) se compró de Bachem (Bubebdorf, Suiza) . El Bromuro de Tetrazolio de Azul de Tiazolilo (MTT, ref. M2128) se compró de Sigma-Aldrich (Saint-Quentin Fallvier, Francia) . La Fracción V de Albúmina Bovina (BSA, ref. 160069) se compró de MPBio (Irvine, USA) .
Células: Las células de Peocromocitoma de Rata (PC12) se mantuvieron en DMEM (4.5 g/L de glucosa) suplementado con 10% Suero de Caballo (HS) , 5% Suero Bovino Fetal (FCS) y 100 U/mL de penicilina y 100 yg/mL de Estreptomicina a 37°C bajo 5% C02.
Preparación de ?ß (25-35) : Se ha reportado que los oligómeros de ?ß son más tóxicos para las neuronas que los monómeros . Por lo tanto, el ?ß (25-35) que se utilizó para este estudio fue pre-agregado antes de usar. El ?ß se disolvió a 1 mM en agua y se almacenó a -20°C. El ?ß (25-35) se incubó a 37°C por 3 días para inducir la agregación apenas antes del uso.
Determinación de la capacidad de los extractos de Granada hidro-alcoholicos para proteger a las células PC12 contra la provocación de ?ß: La capacidad de los extractos de Granada para proteger las células PC12 de la toxicidad inducida por oligómero de ?ß (25-35) se determinó midiendo la reducción de MTT a MTT formazan, lo cual refleja la viabilidad celular. Las células PC12 se colocaron en placas en placas de cultivo de 96 cavidades y una vez confluentes, se pre-trataron con diferentes concentraciones de extractos de Granada (0.1% DMSO) por 1 h en DMEM 0.1% BSA. Las células luego se incubaron con o sin ?ß (25-35) pre-agregado a 10 µ? por unas 24 h adicionales. Después de las 24 h, se agregaron 300 g/mL de solución de MTT en el medio de cultivo celular (3 mg/mL de solución madre en PBS) por 2 h a 37°C. El medio luego se removió y los cristales de formazan se disolvieron en 100 \i de DMSO. El nivel de reducción de MTT y por consiguiente la viabilidad celular se determinaron por un ensayo colorimétrico que mide la densidad óptica a 595 nm usando un lector de microplacas (BioTek EL808) .
Como se muestra en la Figura 24, los Extractos 1766 y 1767 fueron capaces de proteger las células neuronales PC12 de la toxicidad de los oligómeros de ?ß (25-35) . El Extracto 1766 es un extracto hidro-alcohólico para la fruta granada completa, el Extracto 1767 es un extracto hidro-alcohólico de la cascara de granada y para la extracción, la fruta completa y cáscaras se separaron y cortaron, machacaron y colocaron en una mezcladora. Las piezas resultantes se incubaron en una solución hidro-alcohólica (EtOH/agua) y se sometieron a agitación a temperatura ambiente por 4 horas . Después de la maceración adicional en un ambiente protegido a la luz, las soluciones se filtraron y se secaron bajo vacío (40°C a 50 mbar) y luego se almacenaron a -20°C hasta el uso de fraccionamiento adicional. Las sub- fracciones del Extracto 1767 se hicieron y probaron para su capacidad de protección contra la citotoxicidad inducida por ?ß en las células PC12. Se mostró que las fracciones 1767-2 y 1767-3 son las más activas. El análisis, concentración y pruebas adicionales de estas dos fracciones se condujeron para la identificación de punicalagina como el compuesto natural responsable de la actividad observada. El DMSO se utilizó como un portador y no mostró interferencia en el ensayo.
Ejemplo 3: Procedimiento de Extracción El extracto de granada 31008 que contiene las moléculas específicas se preparó usando un procedimiento de extracción, basado en la adsorción de polifenoles en una columna estándar basada en adsorción de polímero como se describió. Se les extrajo el jugo a las granadas (por ejemplo, variedad Mollar) usando un proceso estándar de extracción de jugo y manufactura y se aclaró por centrifugación antes que se adsorbiera en la resina cromatográfica polimérica como jugo puro. La resina Amberlite XAD-16 (Rohm & Haa) se empacó en las columnas semi preparativas y se cargó con el jugo extraído. La columna se lavó con agua para remover los azúcares hasta la terminación (los niveles Brix estuvieron por debajo de 0.1%). Los polifenoles se eluyeron con 100% etanol. El etanol restante se evaporó bajo vacío para producir un extracto concentrado que contiene 4.5 g de polifenol total por litro como se determinó usando el ensayo de Folin para contenido de polifenol total.
Se mostró que el extracto 31008 contiene las moléculas de Punicalaginas , Punicalina, Telimagrandina, y Pedunculagina, usando la identificación de HPLC-MS para los compuestos descritos anteriormente.
Esta técnica es una modificación de los métodos conocidos en el arte como se describe por varios métodos publicados para la purificación de polifenoles de varias plantas y bayas. Tuck, K. L. y P.J. Hayball (2002). "Major phenolic compounds in olive oil: metabolism and health effects" . J Nutr Biochem 13(11): 636-644; y Schieber, A., P. Hilt, et al. (2003) . "A new process for the combined recovery of pectin and phenolic compounds from apple pomace" . InnoVations Food Sci . Emerging Technol . 4: 99-107.
Ejemplo 4: Prueba en Animales - Laberinto Acuático de Morris El extracto 31008 se probó en un modelo animal de enfermedad de Alzheimer que expresa tanto las mutaciones London de mutante amiloide como la mutación humana de prenisilina-l . Los animales en este modelo desarrollan placas por 4 meses de edad y déficits de memoria por 6 meses. La carga de placa densa es visible después de 7 meses.
En un conjunto de experimentos, ratones transgénicos APP-PS1 de cuatro meses de edad fueron alimentados con una dosis fija de aproximadamente 97 mg de polifenoles totales/kg/días del extracto vía su agua para beber. Después de 3 meses de alimentación, los ratones (luego de 7 meses de edad) se probaron en la prueba espacial de laberinto acuático de Morris.
El Laberinto Acuático de Morris se realizó durante los días 84-87 del tratamiento. La piscina (un recipiente circular blanco de 1 m de diámetro) contuvo agua a 20 °C con dióxido de titanio como un aditivo no tóxico inodoro para ocultar la plataforma de escape (1 cm por debajo del nivel del agua) . El nado de cada ratón se grabó en vídeo y se analizó (Ethovision, Noldus information Technology, Wageningen, los Países Bajos) . Antes del entrenamiento, cada ratón se colocó en la parte superior de la plataforma por 15 segundos. Para las pruebas de navegación de ubicación, los ratones se entrenaron para ubicar la plataforma oculta en cinco bloques de tres ensayos durante tres días consecutivos. Cada ensayo consiste de una prueba de nado forzado de máximo 120 segundos, seguido por 60 segundos de descanso. El tiempo que cada ratón necesito para ubicar la plataforma se midió durante los cinco bloques consecutivos de entrenamiento para determinar una curva de aprendizaje para cada ratón. 24 horas después del entrenamiento final, cada animal se sometió a un ensayo de sonda con la plataforma removida. Se dejó que los ratones buscarán la plataforma ausente por 60 segundos y se midió el tiempo de búsqueda consumido en cada cuadrante de la piscina, así como también el número de cruces de la posición original de la plataforma. Como se muestra en la Figura 24, los ratones alimentados con el Extracto 31008 mostraron un incremento en el desempeño en la prueba de sonda como se demuestra por la frecuencia incrementada de cruces del área donde se ubicó oficialmente la plataforma.
Ejemplo 5: Prueba en Animales - Carga de Placa Amiloide Como el nivel de la carga de placa amiloide se ha mostrado que se correlaciona con el progreso de enfermedades basadas en amiloides, se examinó los efectos del tratamiento con el extracto 31008. Los ratones se sacrificaron y sus cerebros se colectaron y prepararon para histoquímica inmunitaria usando métodos estándares. Las secciones de vibratome sagital (40 ym) se cortaron para incubaciones de libre flotación y se almacenaron a 4°C hasta la tinción en PBS con 0.1% azida de sodio. Treinta secciones consecutivas por cerebro en la región del subículo se seleccionaron para la tinción (lateral entre 2.18 y 1.08 mm) . Las secciones 1, 7, 13, 19, 25 se tiñeron con IHC para ?ß (anti-amiloide) . Las secciones de todos los animales usados se aleatorizaron para tinción y cuantificación ciega.
Las secciones de libre flotación se incubaron en Nett-wells para teñir todas las secciones en un ensayo único y minimizar la variación de intensidad. Las secciones se lavaron dos veces en PBS y se incubaron por 15 minutos en peróxido de hidrógeno 1.5% en PBS y metanol (1:1) para remover la actividad de peroxidasa endógena. Después de lavar las secciones tres veces en PBS que contiene 0.1% Tritón X100 (PBST) , las secciones se bloquearon por 30 minutos en 10% Suero de Ternero Fetal (FCS) en PBST seguido por una incubación durante la noche con el anticuerpo primario biotinilado en PBST con 10% FCS (anti-amiloide contra el extremo N-terminal de ?ß, etiquetado con biotina, usando una dilución de 1:2800). Después del enjuague, las secciones se incubaron en 0.01% tripsina en PBS por 15 minutos a 37°C, seguido por una incubación con complejo de avidina-biotina peroxidasa (Vectastain Elite ABC, Vector, Burlingame, CA) . La señal se desarrolló con tabletas de tetraclorhidrato de 3,3'-diaminobencidina (DAB, ICN, 1 tableta / 10 mL de Tris-HCl con 3 pL de H202 por 10 mL) . Las secciones se contra-tiñeron con hematoxilina de Mayers, se deshidrataron en cinco etapas (50, 70, 95 y 2 x 100 %) en etanol y xileno (Merck Eurolab) y se montaron en Depex (medio de montaje Depex, DBH Laboratory) .
Como se muestra en la Figura 25, los ratones alimentados con el extracto tuvieron una reducción significativa en la carga de placa amiloide cerebral consistente con el efecto de las moléculas identificadas en agregación.
En un segundo conjunto de experimentos, ratones transgénicos APP-PS1 de dos meses de edad se alimentaron con una dosis fija de aproximadamente 90 mg (Extracto 31008-L-) y 800 mg (Extracto 31008-H-) de polifenoles totales/kg/días de un extracto de Punicalafina altamente enriquecido, Extracto 31008, vía su agua para beber. Otro grupo también se alimentó con un extracto de Punicalagina altamente enriquecido, Extracto 61109 a una dosis de 468 mg/kg/d. Un grupo final se alimentó con un extracto 71109 derivado de cáscara de granada a una dosis de 120 mg/kg/d. Después de 4 meses de alimentación, los ratones (luego de aproximadamente 6.5 meses de edad) se probaron en la prueba de memoria espacial de Laberinto Acuático de Morris.
Como se muestra en la Figura 26, los ratones alimentados con el extracto 31008 a una dosis de 97 mg/día mostraron un incremento del desempeño durante la prueba de sonda, como se muestra por el incremento en el tiempo consumido en la zona de la plataforma. Por otra parte, los ratones alimentados con el extracto 31008 a una dosis de 828 mg/día no mostraron cambio en el desempeño cuando se comparó con los ratones transgénicos de control administrados con vehículo isocalórico. Este resultado ilustra un efecto de dosis en el mejoramiento de la memoria con el extracto de granada empleado. Los ratones que recibieron los extractos 61109 y 71109 mostraron un desempeño significativamente mejorado en la prueba de sonda (P < 0.05 con Prueba de Comparación Múltipl de Tukey contra vehículo hAPP-Tg) .
Ejemplo 6: Prueba en Animales - Ratas Viejas Se estudió el efecto de la administración oral de polifenoles de extractos de granada en el desempeño cognitivo de ratas viejas. Este sistema de modelo se seleccionó para evaluar los efectos del tratamiento en animales que exhiben función cerebral deteriorada como un resultado del proceso de envejecimiento para resaltar los beneficios potenciales que no pueden ser detectables en adultos jóvenes normales. Los tratamientos se iniciaron en ratas macho Sprague-Dawley a la edad de 19 meses, correspondientes aproximadamente al comienzo de los deterioros cognitivos (ver Martínez-Serrano A, Bjórklund A. "Ex vivo nerve growth factor gene transfer to the basal forebrain in presymptomatic middle-aged rats prevents the development of cholinergic neuron atrophy and cognitive impairment during aging" Proc Nati Acad Sci U S A. 1998 Feb 17; 95 (4 ): 1858-63 ; y Bisson JF, Nejdi A, Rozan P, Hidalgo S, Lalonde R, Messaoudi M. "Effects of long-term administration of a cocoa polyphenolic extract (Acticoa powder) on cognitive performances in aged rats" Br J Nutr. 2008 Jul; 100 (1) : 94-101, Epub 2008 Jan 8). El desempeño del animal se monitoreó principalmente usando pruebas de comportamiento para el aprendizaje de tarea de nado y memoria de reconocimiento social.
Los polifenoles se administraron oralmente, por dilución en el agua para beber, para reproducir el modo de suministro finalmente dirigido. Los experimentos compararon dos dosis de extractos de granada enriquecidos en polifenol. a) Reconocimiento Social. En la tarea de discriminación de reconocimiento social, cada rata vieja se colocó en su jaula junto con una rata macho juvenil Sprague-Dawley (< 5 semanas de edad) por 5 minutos. Treinta minutos después, se repitió el mismo procedimiento exacto con las mismas ratas juveniles para determinar un segundo tiempo del grado de interacción entre los dos animales . En animales con una memoria de funcionamiento apropiada, se esperó menos contacto ya que los dos animales han tenido interacciones previas. Treinta minutos después de la segunda exposición, una rata juvenil nueva se colocó por 5 minutos junto con la rata vieja, para medir si el animal podría discriminar entre los dos diferentes individuos juveniles. Durante cada período de interacción entre los dos animales, el tiempo de contacto total se midió para evaluar el reconocimiento social. Esta prueba se realizó después de 2.5 a 3 meses de tratamiento.
Como se muestra en la Figura 27, en las ratas viejas alimentadas con la dosis baja de extracto 31008 (15 mg de equivalente de ácido gálico/kg/día) la disminución observada en el tiempo consumido con la rata juvenil #1 durante la segunda exposición indicó desempeño mejorado en la memoria de reconocimiento como un resultado del tratamiento. Cuando se expuso subsecuentemente a la rata juvenil nueva #2, el tiempo de interacción incrementó en las ratas viejas tratadas con el extracto a 15 mg de equivalente de ácido gálico/kg/día, mostrando que las ratas viejas tratadas pueden distinguir entre las dos diferentes ratas juveniles y tienen una memoria funcionando. Por otra parte, las ratas viejas tratadas con control isocalórico tienen tiempos de interacción comparables para la Ia y 2a exposición a la rata juvenil #1, indicando un deterioro en su memoria de reconocimiento. Las ratas viejas de control expuestas a la rata juvenil #2 mostraron un tiempo de interacción comparable con todas las exposiciones previas a la rata juvenil #1, indicando que los animales de control son incapaces de distinguir entre estas interacciones, un sello de la cognición y un declive de la memoria. (N = 12 para controles isocalóricos , N = 14 para el grupo tratado con extracto) . Las ratas viejas tratadas con el extracto a una dosis de 75 mg de equivalente de ácido gálico/kg/día (N = 10), diferente de las ratas tratadas con 15 mg de GAE, tienen un desempeño similar al grupo de control isocalórico, cuando se exponen una segunda vez a la rata juvenil #1 o a una rata juvenil nueva #2. Demostrando así la importancia de la dosis en este efecto. b) Laberinto Acuático de Morris: Prueba de Reversión .
Las ratas viejas se trataron continuamente con el extracto 31008 (15 mg de equivalente de ácido gálico/kg/día) o un control isocalórico por un período de 3 meses partiendo a la edad de 19 meses. Las ratas viejas se probaron para su desempeño en la tarea de reversión: después del entrenamiento y prueba de sonda, la plataforma se colocó en el cuadrante opuesto (OESTE ? ESTE) y el animal se sometió a tres sesiones de entrenamiento. En esta prueba, la rapidez para readaptarse a una nueva ubicación de plataforma en una tarea similar evalúa adicionalmente la capacidad de aprendizaje de los animales .
Como se muestra en la Figura 28, las ratas viejas tratadas con el extracto a 15 mg de equivalente de ácido gálico/kg/día fueron significativamente más eficientes a la localización de la plataforma en la prueba de reversión, como se compara con las ratas viejas de control isocalórico (ANOVA de una vía, P<0.02; control isocalórico N=ll extracto: N-14) . Esto ilustra los efectos benéficos de una dosis baja de extracto (15 mg de equivalente de ácido gálico/kg/día) en el deterioro de la memoria y protección contra el declive de memoria natural observado en ratas viejas de control no tratadas. Los efectos observados de la dosis de 15 mg de equivalente de ácido gálico/kg/día son consistentes con las observaciones en la evaluación de la memoria de reconocimiento social y la importancia de la dosis apropiada para lograr los mejoramientos de la memoria.
INCORPORACIÓN PARA REFERENCIA Todas las patentes de Estados Unidos y publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos citadas en la presente se incorporan para referencia.
EQUIVALENTES Aquellos expertos en el arte reconocerán, o serán capaces de averiguar, usando no más que experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención descritas en la presente. Tales equivalentes se proponen para ser abarcados por esta descripción.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES 1. Un método, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad de Punicalina, Punicalagina, Pedunculagina, Telimagrandina, Corilagina, Granatina A, Granatina B, Terminalina, Galagildilactona, Compuesto A o un compuesto de Fórmula I: I o una sal f rmacéuticamente aceptabl biológicamente activo, solvato, hidrato, enantiómero o estereoisómero del mismo en donde independientemente para cada ocurrencia, X es R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, aralquilo, alquilcarboxi , o un azúcar; o es hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi, , , R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi, azúcar, y R y R tomados juntos son 2. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es azúcar seleccionado del grupo que consiste de alosa ("All"), altrosa ("Alt"), arabinosa ("Ara"), eritrosa, eritrulosa, fructosa ("Fru"), fucosamina ("FucN"), fucosa ("Fue"), galactosamina ( "GalN" ) , galactosa ("Gal"), galoil- ß-glucosa, glucosamina ("GlcN"), glucosaminitol ("GlcN-ol"), glucosa ("Glc"), gliceraldehído,· 2 , 3 -dihidroxipropanal , glicerol ( "Gro" ) , propano-1, 2, 3 -triol, glicerona ( "1, 3 -dihidroxiacetona" ) , 1, 3-dihidroxipropanona, gulosa ("Gul"), idosa ("Ido"), lixosa ("Lyx"), manosamina ("ManN"), mañosa ("Man"), psicosa ("Psi"), quinovosa ("Qui"), quinovosamina, ramnitol ("Rha-ol"), rámnosamina ( "RhaN" ) , ramnosa ("Rha"), ribosa ( "Rib" ) , ribulosa ("Rui"), rutinosa, ácido siálico ("Sia" o "Neu" ) , sorbosa ("Sor"), tagatosa ("Tag"), talosa ("Tal"), ácido tartárico, ácido eritrárico/treárico, treosa, xilosa ("Xyl"), o xilulosa ("Xul") . 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un azúcar seleccionado del grupo que consiste de alosa ("All"), altrosa ("Alt"), arabinosa ("Ara"), eritrosa, eritrulosa, fructosa ("Fru"), fucosamina ("FucN"), fucosa ("Fue"), galactosamina ("GalN"), galactosa ("Gal"), galoil- -glucosa, glucosamina ( "GlcN" ) , glucosaminitol ("GlcN-ol"), glucosa ("Glc"), gliceraldehído, 2 , 3 -dihidroxipropanal , glicerol ( "Gro" ) , propano-1 , 2 , 3 -triol , glicerona ( "1 , 3-dihidroxiacetona" ) , 1 , 3 -dihidroxipropanona, gulosa ("Gul"), idosa ("Ido"), lixosa ("Lyx"), manosamina ("ManN"), mañosa ("Man"), psicosa ("Psi"), quinovosa ("Qui"), quinovosamina, ramnitol ("Rha-ol"), ramnosamina ( "RhaN" ) , ramnosa ( "Rha" ) , ribosa ( "Rib" ) , ribulosa ("Rui"), rutinosa, ácido siálico ("Sia" o "Neu" ) , sorbosa ("Sor"), tagatosa ("Tag"), talosa ("Tal"), ácido tartárico, ácido eritrárico/treárico, treosa, xilosa ("Xyl"), o xilulosa ( "Xul" ) . 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un azúcar seleccionado del grupo que consiste de alosa ("All"), altrosa ("Alt"), arabinosa ("Ara"), eritrosa, eritrulosa, fructosa ("Fru"), fucosamina ("FucN"), fucosa ("Fue"), galactosamina ("GalN"), galactosa ("Gal"), galoil- -glucosa, glucosamina ("GlcN"), glucosaminitol ("GlcN-ol"), glucosa ("Glc"), gliceralde ído, 2 , 3 -dihidroxipropanal , glicerol ( "Gro" ) , propano-1 , 2 , 3 -triol , glicerona ( "1, 3-dihidroxiacetona" ) , 1 , 3 -dihidroxipropanona, gulosa ("Gul"), idosa ("Ido"), lixosa ("Lyx"), manosamina (" anN"), mañosa ("Man"), psicosa ("Psi"), quinovosa ("Qui"), quinovosamina, ramnitol ("Rha-ol"), ramnosamina ("RhaN"), ramnosa ("Rha"), ribosa ("Rib"), ribulosa ("Rui"), rutinosa, ácido siálico ("Sia" o "Neu" ) , sorbosa ("Sor"), tagatosa ("Tag"), talosa ("Tal"), ácido tartárico, ácido eritrárico/treárico, treosa, xilosa ("Xyl"), o xilulosa ( "Xul" ) . 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi , o un azúcar. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2 y R3 son hidrógeno. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi, o un azúcar, R es , y RJ método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, R2 es 14. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo, aralqui alquilcarboxi, o un azúcar, y R2 y R3 tomados juntos son 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, y R2 y R3 tomados juntos son 16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la invención es puro y aislado . 17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de una composición nutracéutica . 18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de una composición farmacéutica. 19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de un alimento funcional o producto de nutrición funcional. 20. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de un alimento médico o producto de nutrición médico. 21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de un suplemento dietético. 22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de un fármaco botánico. 23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es un mamífero. 24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es un humano. 25. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es un animal veterinario. 26. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cognición general del sujeto se mejora. 27. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la memoria del sujeto se mejora. 28. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cognición general del sujeto se mantiene. 29. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la memoria del sujeto se mantiene. 30. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una neurona o pluralidad de neuronas en el sujeto se protegen. 31. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método trata o previene un trastorno cognitivo. 32. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método trata o previene un trastorno neurodegenerativo . 33. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método trata o previene el síndrome metabólico, diabetes tipo II, dislipidemia, u obesidad. 34. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método trata o previene una afección relacionada con la amiloidosis en el sujeto. 35. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la afección relacionada con la amiloidosis es MCI o AAMI . 36. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método trata o previene ALS, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, o síndrome de Down. 37. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método trata o previene la enfermedad de Alzheimer. 38. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método trata un deterioro cognitivo en un humano . 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la memoria se mejora en el humano después de la administración. 40. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el mejoramiento en la memoria es un mejoramiento en al menos una medida seleccionada del grupo que consiste de un mejoramiento en la memoria de corto plazo, memoria de largo plazo, consolidación de la memoria, memoria de procedimiento y memoria declarativa. 41. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la atención se mejora en el humano después de la administración. 42. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el tiempo de reacción se mejora en el humano después de la administración. 43. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el aprendizaje se mejora en el humano después de la administración. 44. Un método, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad de un extracto de granada; en donde · el extracto contiene una fracción activa que comprende al menos un polifenol; y el extracto se ha preparado por: un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se seque; un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se adsorba en la resina cromatografica polimérica, se lava con agua, y se eluye con un solvente; o un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se adsorba en la resina cromatográfica polimérica, se lava con agua, se eluye con un solvente, y posteriormente se seca. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el extracto se ha preparado por un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se seque. 46. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el extracto se ha preparado por un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccionamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se adsorba en la resina cromatográfica polimérica, se lava con agua, y se eluye con un solvente. 47. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el extracto se ha preparado por un proceso de extracción de jugo y manufactura, opcionalmente seguido por fraccioñamiento por centrifugación y/o ultrafiltración, antes que se adsorba en la resina cromatográfica polimérica, se lava con agua, se eluye con un solvente, y posteriormente se seca. 48. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el extracto se fracciona por centrifugación. 49. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el extracto se fracciona por ultrafiltración . 50. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el solvente es un alcohol (por ejemplo, etanol) . 51. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la resina es Amberlite XAD-16 (Rohm & Haas) . 52. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el qompuesto se administra como parte de una composición nutracéutica . 53. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de una composición farmacéutica. 54. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de un alimento funcional o producto de nutrición funcional. 55. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de un alimento médico o producto de nutrición médico. 56. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de un suplemento dietético. 57. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de un fármaco botánico. 58. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el sujeto es un mamífero. 59. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el sujeto es un humano. 60. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el sujeto es un animal veterinario. 61. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la cognición general del sujeto se mejora. 62. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la memoria del sujeto se mejora. 63. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la cognición general del sujeto se mantiene . 64. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la memoria del sujeto se mantiene. 65. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque una neurona o pluralidad de neuronas en el sujeto se protegen. 66. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el método trata o previene un trastorno cognitivo en el sujeto. 67. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el método trata o previene un trastorno neurodegenerativo . 68. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el método trata o previene el síndrome metabólico, diabetes tipo II, dislipidemia, u obesidad. 69. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el método trata o previene una afección relacionada con la amiloidosis en el sujeto. 70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la afección relacionada con la amiloidosis es MCI o AA I . 71. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el método trata o previene ALS, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, o síndrome de Down. 72. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el método trata o previene la enfermedad de Alzheimer. 73. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el método trata un deterioro de la memoria en un humano. 74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la memoria se mejora en el humano después de la administración. 75. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el mejoramiento en la memoria es un mejoramiento en al menos una medida seleccionada del grupo que consiste de un mejoramiento en la memoria de corto plazo, memoria de largo plazo, consolidación de la memoria, memoria de procedimiento y memoria declarativa. 76. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la atención se mejora en el humano después de la administración. 77. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el tiempo de reacción se mejora en el humano después de la administración. 78. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el aprendizaje se mejora en el humano después de la administración. 79. Un método para inhibir la agregación de un péptido o proteína, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto el péptido o proteína con una cantidad efectiva de Punicalina, Punicalagina, Pedunculagina, Telimagrandina, Corilagina, Granatina A, Granatina B, Terminalina, Galagildilactona, Compuesto A o un compuesto de Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito lógicamente activo, solvato, hidrato, profármaco, enantiómero o estereoisómero del mismo ; en donde independientemente para cada ocurrencia, X es R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi, o un azúcar; o R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi, o un azúcar, R es · ° R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, alquilcarboxi, o un azúcar, y R2 y R3 tomados juntos son
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