CN104114176A - 美拉德反应抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种美拉德反应抑制剂以及使用其的皮肤用抗老化剂、抗糖尿病并发症剂和饮食物，该美拉德反应抑制剂能够有效地抑制生物体的美拉德反应的进行，能够在不产生副作用的情况下安全地应用，且能够在不需要复杂的工序的情况下制造。本发明的美拉德反应抑制剂含有50质量％～90质量％的多酚作为有效成分。本发明的美拉德反应抑制剂通过具有强的美拉德反应抑制活性，能够有效地抑制生物体内的美拉德反应，预防并且改善生物体内蛋白质的各种功能障碍。通过该活性来抑制老化，对糖尿病并发症的预防和治疗有用。进而，通过将上述丹宁配合于含有胶原的饮食品，能够抑制饮食物中的美拉德反应，抑制饮食物的劣化，并且也能够抑制生物体内的美拉德反应。

Description

美拉德反应抑制剂
技术领域
本发明涉及一种美拉德反应抑制剂，更详细而言，例如涉及一种可用作医药品、化妆品或饮食物等制品内所配合的材料的美拉德反应抑制剂。
背景技术
美拉德反应(糖化反应)是通过还原糖和蛋白质的非酶的、不可逆的反应，经过席夫碱形成、阿玛窦利重排，形成各种中间体后，得到蛋白糖化终产物(advanced glycation end products：AGEs)的反应。即使在生物体内也发生美拉德反应，将各种生物体内物质糖化。席夫碱为由葡萄糖等还原糖与蛋白质的氨基的反应生成的可逆化合物。赖氨酸、精氨酸的氨基以及蛋白质的N末端氨基酸的氨基参与该反应。席夫碱通过重排反应成为具有酮胺结构的不可逆化合物即阿玛窦利重排物。美拉德反应分为前期反应、中间产物的生成、后期反应3个阶段。
作为中间产物，已知有3-脱氧葡糖醛酮(3DG)、乙二醛(GO)等。3DG是由阿玛窦利化合物生成的α-二羰基化合物，参与AGEs的生成。AGEs、中间产物通过几个酶的参与被代谢排泄，但这些酶的活性伴随年龄增长而降低，AGEs在体内蓄积。
作为AGEs，已知有羧甲基赖氨酸(CML)、戊糖素(pentosidine)、吡咯素(pyrraline)、交联素(crossline)、吡咯吡啶(pyrropyridine)等，荧光物质(主要是激发波长370nm、荧光波长440nm)居多。由于AGEs在各组织中蓄积，另外，与AGEs的受体结合，从而产生功能性蛋白质的功能障碍，出现各种症状，成为伴随年龄增长的退行性病变的重大的因素。在皮肤中，如果AGEs生成并蓄积，则成为例如肌肤的张力或弹力的降低、皱纹、松弛、肌肤颜色变化、灰暗、透明感降低、斑点等肌肤整体衰退的原因。另外，在糖尿病患者中，由于高血糖而产生的AGEs引起白内障、动脉硬化、肾功能障碍等并发症。
因此，能够通过抑制美拉德反应、抑制AGEs的生成来预防并减轻这些各种症状。最近，进行了用于抑制美拉德反应(糖化反应)的各种研究和开发(专利文献1～6)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-35911号公报
专利文献2：日本特开2011-102270号公报
专利文献3：日本特开2002-241299号公报
专利文献4：日本特开2005-035911号公报
专利文献5：日本特开2008-214250号公报
专利文献6：日本特开2006-256977号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，解决上述问题，其目的在于，提供一种美拉德反应抑制剂以及使用其的皮肤用抗老化剂、抗糖尿病并发症剂以及饮食物，该美拉德反应抑制剂能够有效地抑制生物体(例如人、宠物和家畜)的美拉德反应的进行，能够在不产生副作用的情况下安全地应用，且能够在不需要复杂的工序的情况下制造。
用于解决课题的方法
本发明为一种美拉德反应抑制剂，其含有50质量％～90质量％的多酚作为有效成分。
在一个实施方式中，上述多酚含有相对于该多酚整体质量的10质量％～50质量％的鞣花丹宁(ellagitannin)。
在进一步的实施方式中，上述鞣花丹宁包含选自石榴皮鞣素(punicalin)、安石榴甙(punicalagin)、月见草鞣质B(oenothein B)、eucarbanin B(ユーカルバニンB)、石榴素C(punicacortein C)、pomegraniin A和pomegraniin B中的至少1种化合物。
在一个实施方式中，上述多酚以含多酚植物提取物的形态含有。
在一个实施方式中，上述含多酚植物提取物为源自选自石榴属(Punica)植物、使君子属(Quisqualis)植物、岩蔷薇属(Cistus)植物、榄仁属(Terminalia)植物和风车子属(Combretum)植物中的至少1种植物的提取物。
本发明还为一种皮肤用抗老化剂，其含有上述美拉德反应抑制剂。
本发明还为一种抗糖尿病并发症剂，其含有上述美拉德反应抑制剂。
本发明还为一种饮食物，其添加有上述美拉德反应抑制剂。
本发明还为一种外用剂，其添加有上述美拉德反应抑制剂。
发明的效果
本发明的美拉德反应抑制剂的美拉德反应抑制活性强，能够有效地抑制AGEs的生成，预防、改善AGEs引起的各种症状。例如能够抑制由美拉德反应造成的老化，能够预防、改善皮肤的皱纹、松弛、张力或者弹力的降低。另外，能够有效地预防、治疗糖尿病性神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病等糖尿病并发症。另外，根据本发明的饮食物，由于配合有上述美拉德反应抑制剂，所以能够通过简便的摄取而抑制生物体内的美拉德反应的发生或进行。进而，本发明的饮食物通过并用上述美拉德反应抑制剂和胶原，也能够抑制该饮食物中的美拉德反应的发生和/或进行，能够抑制该饮食物的劣化而长期保持品质。
附图说明
图1为用于鉴定实施例2中所分离的化合物的1H-NMR光谱，(a)为关于pomegraniin B的1H-NMR光谱，(b)为关于pomegraniin A的1H-NMR光谱，并且(c)为关于eucarbanin B的1H-NMR光谱。
具体实施方式
本发明的美拉德反应抑制剂含有多酚作为有效成分。
美拉德反应抑制剂也称为抗糖化剂。美拉德反应(糖化反应)是通过还原糖和蛋白质的非酶的、不可逆的反应，经过席夫碱形成、阿玛窦利重排，形成各种中间体后，得到蛋白糖化终产物(advancedglycation end products：AGEs)的反应。本发明的美拉德反应抑制剂可以抑制任意的反应。
在本发明中，上述多酚以相对于美拉德反应抑制剂的总质量为50质量％～100质量％、优选55质量％～90质量％的比例含有。如果该多酚的含量低于50质量％，则在应用于后述的医药品、化妆品、饮食物等的情况下，有可能无法对生物体提供充分的美拉德反应抑制。
在本发明中，上述多酚含有鞣花丹宁。在将该多酚整体的质量作为基准的情况下，鞣花丹宁的含量例如为10质量％～50质量％，优选为10质量％～45质量％。或者，在将本发明的美拉德反应抑制剂整体的质量作为基准的情况下，鞣花丹宁的含量例如为5质量％～45质量％，优选为10质量％～45质量％。通过在这样的含量范围内使用鞣花丹宁，本发明的美拉德反应抑制剂能够有效地抑制生物体内的美拉德反应，并且工业上也能够高效地制造。
鞣花丹宁例如为源自植物且能够与蛋白质、生物碱、金属离子反应而较强地结合并形成难溶性的盐的水溶性化合物。
作为鞣花丹宁，没有特别限定，例如包含下式(I)所示的石榴皮鞣素(punicalin)、下式(II)所示的安石榴甙(punicalagin)、下式(III)所示的月见草鞣质B(oenotein B)、下式(IV)所示的eucarbaninB、下式(V)所示的石榴素C(punicacortein C)、下式(VI)所示的pomegraniin A、下式(VII)所示的pomegraniin B、以及它们的组合。
式(I)：
式(II)：
式(III)：
式(IV)：
式(V)：
式(VI)：
式(VII)：
在本发明中，鞣花丹宁可以为上述石榴皮鞣素、安石榴甙、月见草鞣质B、eucarbanin B、石榴素C、pomegraniin A或pomegraniin B的化合物单体本身，或者也可以为它们的混合物，或者还可以为含有石榴皮鞣素、安石榴甙、月见草鞣质B、eucarbanin B、石榴素C、pomegraniin A或pomegraniin B的任一种以上作为基本骨架的聚合物或共聚物。或者，也可以为它们的单体与聚合物和/或共聚物的混合物。聚合物或共聚物的鞣花丹宁的聚合度，没有特别限定，为2～10。
在本发明中，上述多酚优选以含多酚植物提取物的形态含有。
作为构成含多酚植物提取物的植物的例子，没有特别限定，可以列举：石榴属植物、使君子属植物、岩蔷薇属植物、榄仁属植物和风车子属植物。含多酚植物提取物可以为从各植物得到的提取物单独、或者组合的任一种提取物。
上述石榴属植物属于石榴科。可优选使用石榴(Punica granatum)。作为用于提取的部位，可以列举：果实、干皮、枝皮或根皮，作为优选的部位，可以列举：果实。
上述使君子属植物属于使君子科。可优选使用使君子(Quisqualisindica)。该植物的成熟果实被称为“使君子”，很早以前就用于药用。特别是作为驱虫药有名。作为用于提取的部位，可以列举：果实、种子。
上述岩蔷薇属植物属于半日花科。岩蔷薇属包括20个种。可优选使用Cistus ladaniferus、Cistus populifolius。
上述榄仁属植物与使君子同样地为使君子科的植物。可优选使用Terminalia arborea、Terminalia calamansanai、Terminalia catappa、Terminalia chebula、Terminaria horrida、Terminalia triflora。
上述风车子属植物也属于使君子科。可优选使用Combretumglutinosum。
含多酚植物提取物可以使用上述植物(全草或整体)或其植物的一部分、它们的加工物(干燥物、切断物、切碎物或将它们粉末化而成的干燥粉末、将干燥物粉碎后成形的物质等)、或它们的粗提取物。在本说明书中，在仅说植物的情况下，也包含植物的加工物(干燥物、切断物、切碎物、或将它们粉末化而成的干燥粉末、将干燥物粉碎后成形的物质等)。作为植物的一部分的例子，可以列举但未必限定于果实、果皮、花、茎、叶、干、种子或根等的植物的一个部位。在本说明书中，所谓提取物包括将上述植物或其加工物用溶剂提取而得到的提取液、其稀释液或浓缩液、或者它们的干燥物、或者它们的纯化物。
作为上述植物的提取中所使用的溶剂的例子，可以列举：水、乙醇、甲醇等低级醇、醋酸乙酯、醋酸甲酯等低级酯、丙酮以及这些和水的混合物(含水有机溶剂)。从进一步提高生物体的摄取的安全性的方面考虑，优选单独使用水、单独使用乙醇或使用乙醇和水的混合物(所谓含水乙醇或乙醇水溶液)。进而，例如通过使用20％(v/v)以上、优选30％(v/v)～90％(v/v)的乙醇水溶液，能够得到丰富地含有上述鞣花丹宁或者更有效地提供美拉德反应抑制的提取物。
提取的条件(溶剂的量、温度、时间等)没有特别限制。例如，提取溶剂的量优选相对于植物破碎物为5～50倍体积/干燥质量，更优选为10～30倍体积/干燥质量。提取温度根据使用的溶剂的种类而不同，例如可以采用从室温至低于使用的溶剂的沸点的温度。提取时间可根据使用的溶剂的种类、量和提取温度而变动，可由本领域技术人员设定适当的提取时间。在室温提取的情况下，例如可以为1小时～48小时，优选为6小时～24小时，在溶剂的沸点附近提取的情况下，例如可以为1分钟～60分钟左右。进而，(a)可以为使用1种提取溶剂的单次提取；(b)也可以使用不同种类的溶剂，进行将用某种溶剂提取后得到的提取物用其它的溶剂提取这样的阶段性提取；或者(c)也可以将用某种溶剂提取得到的提取物和用其它的溶剂提取的提取物合并。关于提取操作(b)，如果使用更具体的例子进行说明，则也可以用上述植物的干燥质量的约20倍体积的热水提取约10分钟，再加入等量的乙醇进行混合，过滤后，将其滤液作为提取物。另外，这样的提取可在静置、振荡、搅拌或者回流等任意的条件下进行。或者也可以加入溶剂后进行均化来提取。
关于本发明中优选的纯化步骤和条件，例如可以组合硅胶柱色谱、反相ODS柱色谱和制备HPLC等，在适合的条件下使用洗脱剂(例如水、或己烷、醋酸乙酯、氯仿、甲醇和正丁醇等各种有机溶剂、或它们的混合物)进行，但并不特别限定于这些。
或者，上述植物的提取物也可以出于提高美拉德反应抑制活性的目的而进行如下所述的纯化。例如可以通过本领域技术人员使用通常使用的手段，将上述提取后的通过过滤得到的滤液浓缩后，供给于使用优选40(v/v)％～90(v/v)％、更优选50(v/v)％～80(v/v)％的C1～C3醇水溶液(优选乙醇水溶液)的柱色谱来进行。对该柱色谱有用的吸附剂优选为芳香族类吸附剂，作为更具体的一个例子，可以列举：苯乙烯-二乙烯基苯类吸附剂。苯乙烯-二乙烯基苯类吸附剂例如可以列举：Amberlite XAD系列(ORGANO株式会社制)等。另外，在本发明中，出于进一步提高美拉德反应抑制活性的目的，也可以在使用上述C1～C3醇水溶液进行纯化之前，使用水(例如蒸馏水)对上述柱进行预纯化。
如上得到的提取物可以直接使用或者进行浓缩而以液态物、浓缩物、糊状使用，或者以进一步将它们干燥而成的干燥物的形状使用。干燥可以通过喷雾干燥、冷冻干燥、减压干燥、流化干燥等本领域技术人员通常使用的方法来进行。
另外，在本发明中，该提取物也包括通过上述步骤得到的水或溶剂提取物和超临界二氧化碳提取物、将得到的这些提取物用该领域中公知的减压干燥固化或喷雾干燥(Spray dry)等方法除去溶剂而得到的固体成分、以及进一步将它们纯化而得到的组分(fraction)。
本发明的美拉德反应抑制剂除上述多酚或含多酚植物提取物以外，也可以含有其它的添加剂。作为其它的添加剂的例子，可以列举：纤维素、(环)糊精、以及它们的组合。本发明中的其它的添加剂的含量没有特别限定，可以在不抑制或降低上述多酚或含多酚植物提取物发挥的上述美拉德反应抑制效果的范围内由本领域技术人员设定任意的含量。
本发明的美拉德反应抑制剂例如作为构成医药品、化妆品或者饮食品的材料有用。
就本发明的美拉德反应抑制剂的一个实施方式而言，可以列举：起因于美拉德反应的相对于生物体的皮肤的抗老化。例如在作为生物体皮肤的老化的预防或改善用途中，可使用本发明的美拉德反应抑制剂。在此，起因于美拉德反应的老化是指以功能性蛋白质的功能障碍为原因的退行性病变，其中，该功能性蛋白质的功能障碍是由通过美拉德反应生成的AGEs与生物体内物质的非控制性反应而造成的。例如如果AGEs在皮肤中蓄积，就会使皮肤的透明感降低，使皮肤变黄。胶原蛋白与弹性纤维一同起到维持皮肤的弹力性的作用，但如果AGEs与胶原蛋白结合而形成纤维间交联，则胶原的可动性丧失，会成为皮肤硬化和皱纹的原因。本发明的美拉德反应抑制剂能够抑制AGEs的生成，抑制上述的生物体内蛋白质的功能障碍。
即，本发明的美拉德反应抑制剂可用作构成皮肤用抗老化剂的有效成分。用语“皮肤用抗老化剂”是指包括能够对于生物体的皮肤发挥抗老化作用的组合物，例如包括医药品(包括医药部外品)和化妆品。
在将本发明的美拉德反应抑制剂用作皮肤用抗老化剂的情况下，其给药和摄取的途径、方法没有限定。
例如在将本发明的美拉德反应抑制剂用作医药品的情况下，可例示经皮、皮下、经静脈、口服。剂形或形状没有限定，可例示固体、半固体或液状，可例示注射剂、外用剂、口服制剂。作为注射剂，可例示液剂或使用时溶解用干燥制剂。作为外用剂，可例示贴剂、软膏、硬膏、洗液、乳液、液剂、悬浮剂。作为口服制剂，可例示粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、液剂(包括悬浮剂、乳剂等)。在皮肤组织的美拉德反应抑制用途中，优选外用剂。
在用作医药品的情况下，除上述本发明的美拉德反应抑制剂以外，也可以配合任意成分(例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、赋形剂、着色剂、着香剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、保湿剂和pH调节剂)。作为这样的任意成分的例子，可以列举：纤维素、(环)糊精、阿拉伯胶粉、甲基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石、二氧化硅(例如轻质硅酸酐或含水二氧化硅)、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂醇、淀粉类、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、琼脂粉、羧甲基纤维素(钙)、低取代羟丙基纤维素、酯油、蜡、高级脂肪酸、高级醇、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、多元醇等。此时，该成分的含量可在不抑制或降低上述本发明的美拉德反应抑制效果的范围内由本领域技术人员设定任意的含量。
在用作化妆品的情况下，除上述本发明的美拉德反应抑制剂以外，也可以配合任意成分(例如酯油、蜡、高级脂肪酸、高级醇等油性成分；阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂等表面活性剂；多元醇等保湿剂；水、低级醇、有机硅等基体成分；防腐剂；抗氧化剂；紫外线吸收剂；香料；及pH调节剂)。此时，当该成分的含量可在不抑制或降低上述本发明的美拉德反应抑制效果的范围内由本领域技术人员设定任意的含量。化妆品包括化妆水、乳液等基础化妆品；粉底、香粉等涂布于脸整体的物质；及眼影、眼线、腮红等涂布于脸的局部的物质。
本发明的美拉德反应抑制剂还可以用作抗糖尿病并发症剂。糖尿病由于血液中的葡萄糖浓度高，因此，生物体内蛋白质容易糖化而引起功能障碍。本发明的美拉德反应抑制剂通过抑制生物体内蛋白质的糖化，能够预防或治疗糖尿病并发症。糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经障碍、脑血管障碍、缺血性心脏病、糖尿病性坏疽、高脂血症、慢性感染病、胆结石症、白内障等。
本发明还提供添加有上述美拉德反应抑制剂的饮食物。
饮食物可以列举饲料或宠物食品，例如包括被制剂化为粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等的饮食物。该饮食物除上述美拉德反应抑制剂以外，也可以与其它的食品材料、活性成分、和/或可在该领域中通常使用的添加剂(例如糊精、淀粉、糖类、磷酸钙等赋形剂、溶剂、香料、芳香油等)混合。
在本发明中，对添加有上述美拉德反应抑制剂的饮食物而言，可例示加工食品、面条类、点心、饮料、调料、奶粉、保健品、补充剂等。该饮食品添加用组合物的剂形、形状只要为粉状、液状等容易添加的形状就没有限定。如拌饭料(Furikake)或佐料那样含有吃喝者可在饮食物中添加混合那样的形状和量的组合物、含有用于在饮食品加工时添加的形状和量的组合物等，根据添加方法、用途而组合物的形状、量、加工度不同，本发明的组合物包括它们全部。
进而，在本发明的饮食物中，通过添加上述美拉德反应抑制剂、即、具有生物体内的美拉德反应的抑制活性的成分，能够将其含量提高到比现有存在的食品材料更高。因此，也能够将现有的食品材料中无论如何也无法摄取的量的该抑制活性成分一次摄取。
本发明还提供含有胶原和上述鞣花丹宁的饮食物。本发明进一步提供通过在含有胶原的饮食物中配合上述鞣花丹宁而抑制饮食物中的美拉德反应的方法。作为该鞣花丹宁，优选为水解型丹宁。胶原的种类和分子量没有特别限定。该饮食物也可以含有在食品领域中通常可以使用的糖。通过在含有胶原的饮食物中配合该鞣花丹宁，能够抑制饮食物中的糖和胶原的美拉德反应，抑制该饮食物的劣化而保持品质。进而，在摄取该饮食物后，能够抑制生物体内的美拉德反应。例如相对于饮食物的胶原1g，配合石榴皮鞣素和/或安石榴甙0.0001mg～100mg，优选配合0.001mg～1mg。
本发明还提供含有胶原和上述鞣花丹宁的外用剂。在用作外用剂的情况下，除上述本发明的美拉德反应抑制剂以外，也可以配合任意成分(例如酯油、蜡、高级脂肪酸、高级醇等油性成分；阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂等表面活性剂；多元醇等保湿剂；水、低级醇、有机硅等基体成分；防腐剂；抗氧化剂；紫外线吸收剂；香料；及pH调节剂)。此时，该成分的含量可在不抑制或降低上述本发明的美拉德反应抑制效果的范围内由本领域技术人员设定任意的含量。
实施例
接着，列举实施例对本发明进一步进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
(实施例1：美拉德反应抑制活性的测定)
作为受试样品，使用石榴提取物(森下仁丹株式会社制；多酚含量50质量％)、石榴皮鞣素、安石榴甙、月见草鞣质B、eucarbanin B、石榴素C、pomegraniin A和pomegraniin B。为了比较，使用丹宁酸和鞣花酸二水合物。作为阳性对照，使用氨基胍。将这些受试样品分别用水稀释，制备0.01μg/mL、0.03μg/mL、0.1μg/mL、0.3μg/mL、1μg/mL、10μg/mL、100μg/mL、300μg/mL或1000μg/mL的浓度的溶液，对各制备的溶液测定美拉德反应抑制活性。测定如下进行。
使用各受试样品的上述制备的溶液，制备以下的表1所示的4种反应液A～D，将各反应液A～D在60℃保温40小时，由此使美拉德反应发生，然后，将400μL的反应液A～D利用2400μL的蒸馏水进行稀释，得到稀释试样。对各稀释试样测定荧光强度(激发光：370nm；测定光：440nm)，作为将0.1μg/mL的硫酸奎宁溶液的荧光强度设为100得到的相对值使用，由此算出荧光性美拉德反应产物的量(定量值)。
[表1]
接着，利用下式从得到的定量值计算相对于各受试样品的上述制备的溶液(浓度(μg/mL))的美拉德反应抑制率(％)。
式：抑制率(％)＝100-[(a-b)]/[(c-d)]×100
其中，
a表示使用反应液A时的荧光性美拉德反应产物的硫酸奎宁换算相对值(-)，
b表示使用反应液B时的荧光性美拉德反应产物的硫酸奎宁换算相对值(-)，
c表示使用反应液C时的荧光性美拉德反应产物的硫酸奎宁换算相对值(-)，
d表示使用反应液D时的荧光性美拉德反应产物的硫酸奎宁换算相对值(-)。
然后，如下计算每个受试样品的50％抑制率(IC50)。即，作样品浓度-抑制率曲线，进行4参数作图，将抑制率50％时的浓度设为IC50。
将相对于各制备的溶液的美拉德反应抑制率(％)的结果示于表2。进而，将从表2所示的相对于各制备的溶液的美拉德反应抑制率(％)算出的IC50值示于表3。
[表2]
－：未测定
[表3]
如表2和3所示可知，石榴提取物、石榴皮鞣素、安石榴甙、月见草鞣质B、eucarbanin B、石榴素C、pomegraniin A和pomegraniin B与阳性对照的氨基胍相比，均具有优异的美拉德反应抑制活性。进而，由表2可知，石榴皮鞣素、安石榴甙、月见草鞣质B和pomegraniin B，与鞣花酸二水合物和阳性对照的氨基胍相比，即使在较低制备的浓度下也显示特别优异的美拉德反应抑制率(％)。进而，由表2和表3可知，石榴皮鞣素、安石榴甙、石榴素C、pomegraniin A、pomegraniinB，与丹宁酸、鞣花酸二水合物和阳性对照的氨基胍相比，IC50值均特别低，具有优异的美拉德反应抑制活性。
(实施例2：由石榴粉末提取鞣花丹宁)
在市售的干燥石榴粉末(中国产)300g中加入水700mL，在50℃搅拌放置24小时，放冷后离心分离，得到提取液900mL。将该提取液注入填充了Amberlite XAD4(Organo株式会社制)100g的柱，流通3000mL的水，然后，流通1500mL的乙醇：水＝8：1(v：v)混合液。将得到的组分在减压下浓缩后，在得到的乙醇-水组分浓缩物中加入作为冷冻干燥助剂的纤维素(旭化成Avicel)5g，进行冷冻干燥。如上制备由源自石榴粉末的粉末而成的试样S。
接着，对上述得到的试样S进行以下的测定。
(总多酚量)
利用Folin-Denis法(第五次修订“日本食品標準成分表分析マニュアルの解説”(译文：日本食品标准成分表分析便览的解说)，254页，2001年，中央法规出版(株))，将多酚含量作为没食子酸乙酯当量进行测定。即，将各试样用蒸馏水以15mg/mL的浓度溶解，制备试样溶液。将该试样溶液1mL和福林试剂(Folin reagent)(其是通过如下操作制得的：在钨酸钠25g、磷钼酸5g、磷酸12.5mL中加入蒸馏水180mL，煮沸回流2小时后，用蒸馏水设为1L)1mL混合并放置5分钟。再添加10％碳酸钠水溶液1mL，放置1小时后，测定700nm的吸光度。另外，仅使用蒸馏水代替试样溶液，除此以外，与上述同样地测定，将得到的吸光度作为对照。制备各种浓度的没食子酸乙酯水溶液，与上述同样地测定来制作标准曲线，测定上述得到的试样S中所含的多酚含量。
试样S的总多酚量以试样S的质量为基准为72.1±0.6％。
(鞣花丹宁量)
将上述试样S的鞣花丹宁量依据文献(J.Agric.Food Chem.,2009年，57(16)、p.7395)中记载的下述条件用HPLC(型号Inertsil ODS-3、GL Sciences株式会社制)进行定量。
<HPLC的分析条件>
检测器：紫外吸光光度计(380nm)
柱：Inertsil ODS-3(5μm、4.6×250mm)(GL Sciences株式会社制)
柱温：40℃
流量：1.0mL/分钟
注入量：25μL
流动相条件：将0.5％磷酸(A)和乙腈(B)在以下的条件下进行线性梯度变化：
将得到的结果示于表4。
[表4]
化合物 洗脱时间/分钟
石榴皮鞣素 7.3
安石榴甙 11.2、12.9
月见草鞣质B 12.1
eucarbanin B 13.1
石榴素C 12.5
pomegraniin A 12.3
pomegraniin B 13.3
鞣花酸二水合物 24.3
如表4所示可知，在本实施例中得到的试样S中含有规定量的多酚中的各种鞣花丹宁。
另外，依据下述条件对上述试样S进行分离，由此分别分离月见草鞣质B、eucarbanin B、石榴素C、pomegraniin A和pomegraniin B。其中，关于pomegraniin A、pomegraniin B和eucarbanin B，如图1所示通过1H-NMR光谱测定(600MHz，丙酮-d6+D2O)，鉴定为这些化合物。pomegraniin A和B的1H-NMR数据(600MHz，丙酮-d6+D2O)如下所示：6.97-7.05(没食子酰基-H)，6.11-6.67(HHDP-H，橡椀酰基-H(valoneoyl-H))，5.55-5.85(葡萄糖H-3)，5.49-5.61(葡萄糖H-1(α-异头物)，H-3)，5.24-5.26(葡萄糖H-6)，5.03-5.22(葡萄糖H-1(β-异头物)，H-2,4,6)，4.61-4.63(葡萄糖H-5(β-异头物))，4.30-4.32(葡萄糖H-1(β-异头物))，4.08-4.26(葡萄糖H-5(α-异头物))，3.66-3.93(葡萄糖H-6)。进而，pomegraniin A和B的电喷雾质谱分析(ESI-MS)的结果也分别在下面表示：
pomegraniin A(三聚体)ESI-MS：m/z2353(M-H)-,1176(M-2H)2-
pomegraniin B(四聚体)ESI-MS：m/z3137(M-H)-,1568(M-2H)2-。
<HPLC的分析条件>
检测器：紫外吸光光度计(280nm)
柱：YMC-Pack SIL A-003(4.6×250mm)(株式会社YMC制)
柱温：25℃
流量：1.5mL/分钟
流动相条件：正己烷：MeOH：THF：HCOOH＝47：39：13：1+(COOH)2450mg/L
(实施例3：对皮肤的抗老化作用)
以人皮肤成纤维细胞产生的胶原凝胶收缩活性为指标，评价石榴提取物对糖化反应引起的胶原交联形成的效果。即，使用胶原-凝胶培养试剂盒(Cellmatrix、新田明胶株式会社制)在细胞培养用12孔板制备胶原凝胶。
将实施例2中得到的试样S以10mM的葡萄糖-6-磷酸溶液制备成各种浓度，添加在胶原凝胶上后，在37℃保温10天，进行糖化反应。清洗除去未反应的葡萄糖-6-磷酸，将1×105细胞/mL的成纤维细胞接种于胶原凝胶上，用含有0.25％FBS的DMEM培养基进行培养。3小时后，从孔壁面剥离胶原凝胶，使胶原收缩。48小时后，对培养基进行抽吸除去，测定胶原凝胶的直径，算出胶原凝胶的面积。
作为对照1，未添加上述葡萄糖-6-磷酸溶液，由此不会引起糖化反应，除此以外，与上述同样地算出胶原凝胶的面积。进而，作为对照2。未添加上述实施例2中得到的试样S，除此以外，与上述同样地算出胶原凝胶的面积。将对照1的面积设为A、对照2的面积设为B、样品的面积设为C，由下式算出抑制率。
将得到的结果示于表5。
[表5]
-未算出
由表5所示可知，实施例2中得到的试样S的添加浓度越高，胶原凝胶的面积越小，越显示高的收缩活性，对于皮肤起到优异的抗老化作用。
(实施例4：对于糖尿病并发症的效能)
将肥胖、糖尿病自然发病的雄性TSOD(Tsumura，Suzuki，ObeseDiabetes)小鼠饲养至10周龄，将确认出现尿糖的个体用于实验。作为未呈现肥胖、糖尿病的正常对照小鼠，使用同周龄的雄性TSNO(Tsumura，Suzuki，Non Obesity)小鼠。分为血糖值和体重的平均值一致的2组，对第一组提供普通饲料，对第二组提供在普通饲料中以1％的比例混合实施例2中得到的试样S粉末而得到的饲料，饲养12周。对正常对照小鼠提供普通饲料，同样地饲养12周。就饮用水而言，自由摄取自来水。
12周的投与结束后，将所有的小鼠在麻醉下从腹部大动脉采集血液后，使其放血致死，摘出胸部大动脉。进而，摘出眼球，采集水晶体。血液样品通过离心分离采集血浆，利用ELISA法测定CML浓度。摘出的大动脉在脱脂后冷冻干燥，进行微粉碎。取其一部分，在蛋白酶处理后离心分离，采集上清液。将该上清液以激发波长370nm、荧光波长430nm测定，算出AGE量。水晶体在均化后离心分离，利用ELISA测定上清液中的AGE量。
将得到的结果示于表6～8。
[表6]
血中CML
[表7]
大动脉AGE
[表8]
水晶体AGE
如表6～8所示可知，摄取了实施例2中得到的试样S的TSOD小鼠与仅摄取普通饲料的TSOD的情况相比，血中、大动脉内、水晶体内的AGE的生成得到抑制。因此，认为实施例2中得到的试样S对于糖尿病并发症的罹患的预防或延迟有用。
(实施例5：饮料的制作)
基于下述配方制作饮料。
将上述各成分一起混合，并搅拌，由此制作饮料。
(实施例6：化妆水的制作)
将以下的成分按照以下的比例均匀地混合，得到化妆水。
工业上的可利用性
本发明的美拉德反应抑制剂具有较强的美拉德反应抑制活性，由此能够有效地抑制生物体内的美拉德反应，预防和改善生物体内蛋白质的各种功能障碍。通过该活性，可抑制老化，对糖尿病并发症的预防和治疗有用。进而，通过将上述丹宁配合于含有胶原的饮食品，能够抑制饮食物中的美拉德反应，抑制饮食物的劣化，并且也能够抑制生物体内的美拉德反应。本发明的美拉德反应抑制剂在医药品、化妆品、食品等各种领域中有用。

Claims (9)

1.一种美拉德反应抑制剂，其特征在于：
含有50质量％～90质量％的多酚作为有效成分。
2.如权利要求1所述的美拉德反应抑制剂，其特征在于：
所述多酚含有相对于该多酚整体质量的10质量％～50质量％的鞣花丹宁。
3.如权利要求2所述的美拉德反应抑制剂，其特征在于：
所述鞣花丹宁包含选自石榴皮鞣素、安石榴甙、月见草鞣质B、eucarbanin B、石榴素C、pomegraniin A和pomegraniin B中的至少1种化合物。
4.如权利要求1～3中任一项所述的美拉德反应抑制剂，其特征在于：
所述多酚以含多酚植物提取物的形态含有。
5.如权利要求4所述的美拉德反应抑制剂，其特征在于：
所述含多酚植物提取物为源自选自石榴属植物、使君子属植物、岩蔷薇属植物、榄仁属植物和风车子属植物中的至少1种植物的提取物。
6.一种皮肤用抗老化剂，其特征在于：
其含有权利要求1～5中任一项所述的美拉德反应抑制剂。
7.一种抗糖尿病并发症剂，其特征在于：
其含有权利要求1～5中任一项所述的美拉德反应抑制剂。
8.一种饮食物，其特征在于：
其添加有权利要求1～5中任一项所述的美拉德反应抑制剂。
9.一种外用剂，其特征在于：
其添加有权利要求1～5中任一项所述的美拉德反应抑制剂。
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