KR20130041902A - 성인 폴리글루코산체병（ａｐｂｄ）의 치료를 위한 트리헵타노인 식이 - Google Patents

Abstract

성인 폴리글루코산체병(APBD)의 치료 및 관리를 위한 조성물 및 방법이 본원에 기술된다. 본 발명에서 연구된 APBD 환자는 식이성 트리헵타노인(C7TG)을 사용하여 질환 진행의 안정화 및 한정된 능력 개선을 경험하였다. 6 내지 8개월 동안 환자에게 매일 투여되는 C7TG의 양은 1 내지 2 g/kg/24hr이었다. 본 발명은 트리헵타노인 식이 요법에 의한, APBD에서의 제한적인 기능 회복을 갖는 임상적 악화의 중지를 처음으로 입증하고 있다.

Description

성인 폴리글루코산체병（ＡＰＢＤ）의 치료를 위한 트리헵타노인 식이{TRIHEPTANOIN DIET FOR ADULT POLYGLUCOSAN BODY DISEASE (APBD) TREATMENT}

본 발명은 일반적으로 대사 장애용 치료제 분야에 관한 것이며, 더욱 특히 성인 폴리글루코산체병(APBD: adult polyglucosan body disease)의 치료를 위한 트리헵타노인을 포함하는 식이의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 범위를 한정하지 않으면서, 발명의 배경 기술에서는 성인 폴리글루코산체병(APBD)을 포함하는 글리코겐 분지 효소(GBE: glycogen brancher enzyme)와 관련된 장애의 검출 및 치료를 위한 치료제의 용도와 관련하여 기술하고 있다.

미국 특허 공보 제20020102737호(Millington et al. 2002)는 바이오마커(biomarker)로서 테트라삭카라이드를 사용하여 리소좀 축적병(lysosomal storage diseases), 바람직하게는 글리코겐 축적병의 대상자를 선별하는 방법을 제공한다. 더욱 바람직한 양태에서, 대상자는 폼페병(Pompe disease)(즉, 글리코겐 축척병 제II형)에 대해 선별되다. 또한 선천성 대사이상 선별 분석(neonatal screening assay)이 또한 제공된다. 본 발명은 추가로 병에 걸린 대상자의 임상 상태 및 치료학적 치료의 효능을 모니터링하는 방법을 제공한다. 또한, 바람직하게는 폼페병의 선천성 대사이상 선별 분석의 일부로서 이중 질량 분석기에 의해 테트라삭카라이드 바이오마커를 측정하는 방법이 제공된다.

미국 특허 공보 제20080085920호(Donello and Schweighoffer, 2008)는 NB-DNJ 또는 이와 구조적 유사한 화합물을 포함하는 조성물을 사용하여 포유류에서 스트레스 관련 상태, 만성 통증 상태 및 신경변성 상태를 포함하는 상태의 치료를 위한 방법 및 조성물을 기술하고 있다. 신경변성 상태는 운동 신경세포병(ALS: Motor Neuron Disease), 파킨슨 증후군, 다발성 경화증, 미만성 뇌 피질 위축, 루이체 치매, 피크병, 중간가지피질 치매(mesolimbocortical dementia), 시상 변성, 연수 마비, 헌팅톤 무도병, 피질-줄무늬체-척수 변성, 피질-기저 신경절 변성, 대뇌소뇌 변성, 경직 하반신마비를 동반한 가족 치매, 폴리글루코산체병, 녹내장, 샤이-드라거(Shy-Drager) 증후군, 올리브다리소뇌위축, 황반 변성, 진행성 핵상마비, 변형근육긴장이상증, 할러보덴-스파쯔(Hallervorden-Spatz)병, 메이지(Meige) 증후군, 가족성 진전, 질드라뚜렛(Gilles de la Tourette) 증후군, 유극적혈구 무도병(acanthocytic chorea), 프리드리히 운동실조증, 호메스(Holmes) 가족성 피질 소뇌 위축, AIDS 관련 치매, 게르슈트만-슈트라우쓸러-샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker)병, 진행성 척수 근육 위축, 진행성 연수 마비, 원발성측삭경화증, 유전성 근육 위축, 경직하반신마비, 종아리 근육 위축, 비후성 사이질 다발성신경병증(hypertrophic interstitial polyneuropathy), 유전성 다발신경염성 실조(heredopathia atactica polyneuritiformis), 안구 신경병증, 당뇨성 망막병증, 알쯔하이머병 및 눈근육마비로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.

본 발명은 증상의 완화, 운동 기술(motor skill) 및 기능(function)의 개선 및 APBD의 치료를 위해 트리헵타노인을 포함하는 식이의 용도를 기술하고 있다.

본 발명은 환자에서의 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, 성인 폴리글루코산체병(APBD)의 치료 또는 이들의 임의의 조합을 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, APBD의 치료, 또는 이들의 조합이 필요한 환자를 확인하는 단계; 및 환자에 의한 경구 섭취를 위해 하나 이상의 식료품(food product)과 임의로 혼합될 수 있는 트리헵타노인(C7TG)의 용량을 환자에게 매일 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 운동 기술들 및 보행의 개선은 보조도구를 사용하지 않는 보행 시간(unaided walking time), 일보와 일보 사이의 소요시간(time in cadence), 지지 시간(support time), 보폭 길이(stride length), 일보 거리(step length) 및 보행 속도의 증가로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.

이러한 방법의 하나의 측면에서, 환자는 단백질, 탄수화물 및 지방의 공급원을 하나 이상 포함하는 규정식(regular diet)을 한다. 또다른 측면에서, C7TG는 환자의 1일 칼로리 섭취의 30 내지 35%를 차지한다. 또다른 측면에서, C7TG는 환자의 1일 칼로리 섭취의 30%, 31%, 32%, 33%, 34% 및 35%를 차지한다. 또다른 측면에서, 환자에게 투여된 C7TG 양은 1 내지 2 g/kg/24hr이며, 더욱 구체적으로 환자에게 투여된 C7TG 양은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 및 2.0 g/kg/24hr이다. 상술된 방법에 따라서 C7TG 용량을 6 내지 8개월 동안 매일 투여한다.

본 발명의 방법은 추가로, 환자의 체액 중의 APBD의 하나 이상의 대사산물 마커(metabolite marker)의 수준을 측정함으로써 치료의 진행을 모니터링하는 단계; 하나 이상의 대사산물의 수준을 기저 수준과 대조 수준으로 달성된 수준과 비교하는 단계(상기 기저 수준은 치료 개시 전의 환자의 체액 중의 대사산물의 수준이고, 상기 대조 수준은 APBD로부터 고통받지 않는 건강한 대상자의 체액 중의 대사산물의 수준이다); 및 대사산물의 수준의 비교 결과에 기초하여 치료를 계속하거나 종결하거나 또는 C7TG의 용량, 빈도수 또는 이들 둘 다를 변경하는 단계를 포함한다. 하나의 측면에서, 체액은 혈액, 혈장 및 뇨로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, C7TG는 글리코겐 분지 효소 결핍 장애(glycogen branching enzyme deficiency disorders), 안데르센병(Andersen disease), 포르브스병(Forbes disease) 및 다논병(Danon disease)으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하는데 사용된다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 환자에서의 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, 성인 폴리글루코산체병(APBD)의 치료 또는 이들의 임의의 조합을 위한 조성물을 기술하고, 상기 조성물은 환자에서의 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, APBD의 치료, 또는 이들의 조합을 위하여 경구 투여하기 위해 그대로 사용되거나 하나 이상의 식료품과 혼합되는 트리헵타노인(C7TG); 및 임의의 기관감각수용성(organoleptic) 담체, 및 향미제, 비타민, 무기질 보충제, 단백질 보충제, 착색제 및 보존제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함한다. 하나의 측면에 있어서, 하나 이상의 운동 기술들 및 보행의 개선은 보조도구를 사용하지 않는 보행 시간, 일보와 일보 사이의 소요시간, 지지 시간, 보폭 길이, 일보 거리 및 보행 속도의 증가로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.

또다른 측면에서, 환자가 규정식을 유지하는 동안에 조성물이 투여된다. 또다른 측면에서, C7TG는 환자의 1일 칼로리 섭취의 30 내지 35%를 차지하며, 더욱 구체적으로 C7TG는 환자의 1일 칼로리 섭취의 30%, 31%, 32%, 33%, 34% 및 35%를 차지한다. 여전히 또다른 측면에서, 환자에게 투여된 C7TG 양은 1 내지 2 g/kg/24hr이다. 하나의 측면에서, 환자에게 투여된 C7TG 양은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 및 2.0 g/kg/24hr이며, 6 내지 8개월 동안 매일 투여된다. 또다른 측면에서, 조성물은 글리코겐 분지 효소 결핍 장애, 안데르센병, 포르브스병 및 다논병으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하는데 사용된다.

또다른 양태에서, 본 발명은 환자에서의 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, 성인 폴리글루코산체병(APBD)의 치료 또는 이들 방법의 조합을 제공하고, 상기 방법은 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, APBD의 치료 또는 이들의 임의의 조합이 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 성인 환자에게 생리학적 유효량의 제형을 경구적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제형은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 홀수-쇄(odd-chain) 트리글리세라이드, 임의의 기관감각수용성 담체, 및 향미제, 비타민, 무기질 보충제, 단백질 보충제, 착색제 및 보존제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함한다:

상기 화학식에서,

R₁, R₂ 및 R₃은 상기 글리세롤 주쇄에 대해 에스테르화되고, 서로 독립적으로 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 홀수의 탄소 쇄를 포함하는 지방산이다.

하나의 측면에서, R₁, R₂ 및 R₃ 탄소 쇄는 펜타노인, 트리헵타노인, 펜타노일카르니틴, n-펜타데칸산, 5개 탄소의 지방산 전구체 및 이들의 유도체로부터 선택된 5개 탄소의 길이를 갖는다. 또다른 측면에서, R₁, R₂ 및 R₃ 탄소 쇄 중 하나 이상은 7개 탄소의 길이를 갖는다. 특정 측면에서, 홀수-쇄 트리글리세라이드는 트리헵타노인이다. 여전히 또다른 측면에서, 제형은 글리코겐 분지 효소 결핍 장애, 안데르센병, 포르브스병 및 다논병으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하는데 사용된다.

본 발명의 여전히 또다른 양태는, 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 중쇄 트리글리세라이드(MCT: medium chain triglyceride); 임의의 기관감각수용성 담체; 및 향미제, 비타민, 무기질 보충제, 단백질 보충제, 착색제 및 보존제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함하는, 사람 대상자에게 고지방 저탄수화물 식이를 제공하기 위한 식이 조성물(dietary composition)을 기술한다:

상기 화학식에서,

R₁, R₂ 및 R₃은 상기 글리세롤 주쇄에 대해 에스테르화되고, 서로 독립적으로 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 홀수의 탄소 쇄를 포함하는 지방산이다.

하나의 측면에서, R₁, R₂ 및 R₃ 탄소 쇄는 펜타노인, 트리헵타노인, 펜타노일카르니틴, n-펜타데칸산, 5개 탄소의 지방산 전구체 및 이들의 유도체로부터 선택된 5개 탄소의 길이를 갖는다. 또다른 측면에서, R₁, R₂ 및 R₃ 탄소 쇄 중 하나 이상은 7개 탄소의 길이를 갖는다. 관련 측면에서, 홀수-쇄 트리글리세라이드는 트리헵타노인이고, 사람 대상자는 건강한 사람 대상자이거나 또는 글리코겐 분지 효소 결핍, 성인 폴리글루코산체병(APBD), 안데르센병, 포르브스병 및 다논병 중 하나 이상으로 고통받는 사람 대상자이다. 또다른 측면에서, 상기 조성물은 성인 폴리글루코산체병(APBD)에 걸린 것으로 의심되는 사람 대상자에게 투여하는데 적합하다.

하나의 양태는 중쇄 트리글리세라이드를, 5개, 7개 및 15개 탄소의 지방산 및 이들의 트리글리세라이드로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 홀수 탄소 쇄 지방산을 또는 이들 둘 다를 포함하는, 사람이 섭취하는데 적합한 식이 제형을 기술한다. 특정 측면에서, 지방산은 펜탄산, 헵탄산이고, 홀수-쇄 트리글리세라이드는 트리헵타노인이다. 하나의 측면에서, 상기 조성물은 글리코겐 분지 효소 결핍, 성인 폴리글루코산체병(APBD), 안데르센병, 포르브스병 및 다논병 중 하나 이상과 관련된 증상을 치료하거나 완화시키는데 사용된다. 특정 측면에서, 상기 제형은 APBD에 걸린 환자에게 경구적으로 투여하기 위해 구성된다. 또다른 측면에서, 상기 제형은 장관 투여 또는 비경구 투여를 위해 구성된다.

본 발명의 또다른 양태는 성인 폴리글루코산체병(APBD)에 걸린 성인 환자에서 증상을 치료하거나 또는 완화시키는 방법을 기술하고, 상기 방법은 APBD의 증상을 치료하거나 완화시키는 것이 필요한 성인 환자를 확인하는 단계, 및 C5, C7, C9, C11, C13, C15 중의 하나 이상을 포함하는 홀수-쇄 지방산 또는 이의 트리글리세라이드의 제형을 APBD의 증상을 치료하거나 또는 완화시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 측면에서, 상기 제형은 향미제, 비타민, 무기질 보충제, 단백질 보충제, 착색제 및 보존제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함한다. 또다른 측면에서, 제형은 비경구, 장관, 정맥내 또는 근육내 투여에 적합하다.

본 발명의 특징 및 이점의 보다 완전한 이해를 위하여, 첨부된 도면과 함께 본 발명의 상세한 설명이 이제 언급될 것이다:
도 1은 혈관-뇌 장벽을 가로지르는 C5-케톤체의 운반을 보여 주는 도식이며;
도 2는 본 발명의 양태에 따라 트리헵타노인 식이 요법을 수행한 5명의 환자에 대한 6분 보행 검사 결과를 도시한 그래프이며;
도 3은 개방-라벨 트리헵타노인 연구에서 5명의 ABPD 환자의 신체 기능 SF-36 점수를 도시한 그래프이다.

본 발명의 여러 양태의 수행 및 사용이 하기에 상세하게 설명되지만, 본 발명은 광범위한 특정 상황에서 구현될 수 있는 많은 적용가능한 발명의 개념을 제공하는 것으로 인식되어야 한다. 본원에 논의된 특정 양태는 본 발명을 수행하고 사용하기 위한 특정 방식을 단지 예시하는 것으로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기에 정의된다. 본원에서 정의된 용어는 본 발명에 관련된 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 하나("a" 또는 "an") 및 상기("the")와 같은 용어는 단수 실체만을 의미하려는 것이 아니며, 설명을 위해 특정한 예시가 사용되는 경우 특정한 예시의 일반적인 부류를 포함한다. 본원에서의 전문 용어는 본 발명의 특정 양태를 기술하는데 사용되지만, 특허청구범위에서 개시되는 것을 제외하고는, 이러한 전문 용어의 사용으로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서는 APBD 및 GBE1 결핍을 갖는 5명의 환자에서 트리헵타노인 오일을 사용한 개방-라벨 연구에서 얻어진 결과를 제시하고 있는데, 이들 환자는 치료 6개월 이내에 6분 동안 보행한 거리(6분 보행 검사)가 상당히 개선되었다. 보행 분석에서는 상기 기간에 걸쳐 안정적이거나 또는 약간 개선됨을 보여 주었다. 심각한 부작용 사례는 발생되지 않았다. SF-36 보건 조사(SF-36 health survey) 질문지 점수는 운동 점수와 병행하여 개선되는 경향이 있었다.

성인 폴리글루코산병(APBD)은 사십 또는 오십세 때에 신경성 방광 및 하지에서의 감각 이상으로 인한 진행성 보행 어려움이 시작되는 것을 특징으로 하는 진행성 신경 장애이다. 운동 및 감각 이상은 종종 말초 신경병과 합해진 척수병증에 의해 유발된다. 약 10년간 병이 진행된 후에, 대부분의 환자는 독립적으로 보행하는 능력을 상실하며 그 후 수년 지나면 몸통 및 상지가 점차적으로 약화된다. 상기 질환은 종종 조기 사망을 초래한다. APBD에 걸린 많은 환자는 글리코겐 분지 효소 1(GBE1: glycogen brancher enzyme 1) 결핍에 의해 유발된 성인형의 글리코겐 축적병 제IV형(MIM 232500)으로 고통받고 있다. GBE1 결핍이 있는 환자 대부분은 아시케나지 유대인(AJ: Ashkenazi Jewish) 혈통이다.

전반적으로, 모든 글리코겐 축적병의 빈도수는 1:10,000이며, GBE1 결핍은 모든 글리코겐 축적병의 약 3%를 차지한다. GBE1 결핍이 있는 ABPD는 영국 의료 문헌에 50명 미만의 환자만이 기술되어 있는 매우 희귀병이다. APBD는 이 질환의 진행을 역전시키거나 또는 매우 느리게 하는 효과적인 치료는 알려지지 않았다. GBE 결핍이 신경학적 장애를 일으키는 기전은 알려지지 않았다. 폴리글루코산 함유물들로 세포내 운반과 같은 정상의 세포 기능이 기전적으로 방해된다는 하나의 가설이 있다. 본 연구는, 감소된 글리코겐 분해가 신경교세포 및 신경세포에서의 에너지 결핍을 초래한다는 가설로 발전되고 있다. 따라서, 보충 요법(anaplerotic therapy), 즉 분자가 시트르산 회로에 중간물질을 제공하는 요법은 세포 에너지 생산을 증강시킬 수 있어서 세포 손상을 예방하거나 역전시킬 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "대상자" 또는 "환자"는 안데르센병, 포르브스병, 다논병 및 성인 폴리글루코산체병(APBD)으로부터 선택된 하나 이상의 글리코겐 분지 효소(GBE) 결핍을 가질 수 있는 살아있는 유기체를 포함하는 의도를 갖는다. 대상자의 예에는 사람, 원숭이, 말, 황소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트 및 이의 형질변환된 종이 포함된다. 대상자의 다른 예에는 마우스, 래트, 개, 고양이, 염소, 양, 피그 및 황소와 같은 실험 동물이 포함된다. 대상자는 GBE 결핍 또는 APBD로 고통받는 사람 또는 APBD에 걸린 것으로 의심되는 사람일 수 있다.

본원에서 사용되는 구문 "치료학적 유효 용량" 또는 "치료학적 유효량"은 감염된 대상자의 상태의 하나 이상의 증상을, 신경학적 또는 신경변성적 장애를 지닌 비처리된 대상자와 비교하여 약 20% 이상, 약 40%이상, 심지어 더욱 약 60% 이상, 80% 이상 또는 심지어 100% 만큼 감소시킬 수 있는, 홀수-쇄 지방산 및 이의 전구체 또는 유도체와 같은 화합물 또는 화합물들의 혼합물의 양이다. 활성 화합물은 대상자에서 상태와 관련된 상태를 치료하기에 충분한 치료학적 유효 용량으로 투여된다. 예를 들어, 화합물의 효능은 사람 또는 동물에서 질환 치료 효능을 예측할 수 있는 환자 또는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.

본원에서 사용되는 "홀수-쇄 지방산"은 지방을 기술하는데 사용되고, 음식물 중의 오일은 지방산이라 불리우는 기본 단위로 구성된다. 신체에서, 이러한 것들은 글리세롤에 부착된 지방산 쇄로서 3개의 지방산으로 이동하여 트리글리세라이드를 형성한다. 글리세롤에 부착된 홀수-쇄 지방산은 본원에서 홀수-쇄 트리글리세라이드로서 기술된다. 홀수-쇄 지방산 및 홀수-쇄 트리글리세라이드 둘 다는 본 발명의 일부이며, 종종 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, 홀수-쇄 지방산에 대해 언급할 때, 홀수-쇄 트리글리세라이드로 대체하거나 이로서 제공되는 것이 가능하며, 이의 반대도 성립된다.

화학 구조에 기초하여, 지방산은 3개의 주요 카테고리, 즉 모노불포화된 지방, 다가불포화된 지방 또는 포화된 지방으로 분류된다. 사람 및 동물이 먹는 오일 및 지방은 거의 항상 이들 3개 유형의 지방산의 혼합물이며, 이중 하나의 유형이 우세하다. 두 개의 특정 유형의 다가불포화된 지방산, 즉 리놀레산 및 알파 리놀레산은 필수 지방산이라 불리운다. 이들이 적절한 영양 및 건강에 필요한 것으로 고려되기 때문에 이들은 음식물 중에 적절한 양으로 존재하여야 한다. 리놀레산(LA: Linoleic acid)은 오메가-6 지방산이며, 많은 오일, 예를 들어, 옥수수유, 홍화유, 대두유 및 해바라기유, 전곡유, 및 호두유에서 발견된다. 알파 리놀레산(ALA: Alpha-linoleic acid)은 도코사헥산산(DHA: docosahexanoic acid)의 식물 전구체이다. ALA 공급원에는 해초류 및 식물의 녹색 잎(매우 소량으로), 대두, 호두, 버터호도, 일부 종자(아마, 사르비아, 대마, 캐놀라) 및 이들 식품으로부터 추출된 오일이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "영양적 유효량"은 포유류에서 유익한 영양 효과 또는 반응을 제공하는 홀수-쇄 지방산 및/또는 홀수-쇄 트리글리세라이드의 양을 의미하는데 사용된다. 예를 들어, 비타민- 및 무기질-함유의 식이 보충제에 대한 영양 반응이 포유류에 따라 다르기 때문에, 홀수-쇄 지방산의 영양 유효량도 다를 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 하나의 포유류가 한정된 함량으로 존재하는 비타민 및 무기질의 특정 프로파일을 필요로 하는 반면, 또다른 포유류는 다른 한정된 양으로 존재하는 비타민 및 무기질의 동일한 특정 프로파일을 필요로 할 수 있다.

식이 보충제 또는 첨가제로서 제공되는 경우, 본 발명의 홀수-쇄 지방산 및/또는 홀수-쇄 트리글리세라이드는 분말화된 재구성가능한 분말, 액체-고체 현탁액, 액체, 캡슐, 정제, 캐플렛(caplet), 로션 및 크림의 용량형으로 제조되어 포유류에게 투여된다. 제형 과학 분야의 숙련가들은 예를 들어, 관류, 눈, 귀, 직장, 설하, 경피, 볼, 질 또는 피부 투여를 위해 적절하게 제형화될 수 있는 식이 보충제로서 본원에 기술된 홀수-쇄 지방산을 사용할 수 있다. 따라서, 씹을 수 있는 캔디 바, 농축액, 드롭제, 엘릭시르, 에멀젼, 필름, 겔, 과립, 츄잉검, 젤리, 오일, 페이스트, 파스틸, 펠릿, 삼프, 린스, 비누, 스폰지, 좌제, 스왑, 시럽, 씹을 수 있는 젤라틴 형태, 씹을 수 있는 정제 등과 같은 다른 용량형이 사용될 수 있다.

사람들 간에 식이가 다르기 때문에, 본 발명의 식이성 홀수-쇄 지방산은 광범위한 용량으로 투여될 수 있고, 광범위한 용량 단위 세기로 제형화될 수 있다. 식이 보충제의 용량은 또한 이 보충제를 섭취할 때 포유류가 고통받는 특정의 가벼운 질병(ailment) 또는 장애에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 만성 피로 증후군 또는 섬유근육통으로 고통받는 사람은 일반적으로 영양적인 유익을 달성하기를 원하거나 또는 정신 집중을 증가시키기를 원하는 운동 선수와는 다른 용량을 필요로 할 것이다. 식이 보충제의 적절한 용량은 이 보충제의 특정 용량에 대한 환자의 반응, 즉 일반 건강을 모니터링함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 이러한 보충제의 적절한 용량 및 이러한 제제 각각은 각각의 특정 용량에 대한 환자의 반응, 즉 일반적인 건강 상태를 모니터링함으로써 유사 방식으로 쉽게 결정할 수 있다.

홀수-쇄 지방산들은 하나의 용량형들로 또는 용량형들의 병용물로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 당해 식이 보충제가 즉각적으로 전반적인 건강상 유익을 제공하는 것이 가능하고 심지어 가능할 것 같다고 할지라도, 이러한 유익을 구현하는데는 수일, 수주 또는 수개월이 필요할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당해 식이성 홀수-쇄 지방산 보충제는 포유류가 이를 섭취할 때 유익한 영양적인 반응을 제공할 것이다.

본 발명의 홀수-쇄 지방산은 예를 들어, 경구 또는 피하, 정맥내, 복강내 등의 투여(예: 주사 투여)에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 중화되거나, 혼화되거나, 적어도 부분적으로 또는 완전히 수용성이 되거나 또는 심지어 염기, 산, 효소, 또는 효과, 섭취, 또는 대사 사용을 방해할 수 있는 다른 자연적인 조건으로부터 홀수-쇄 지방산을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.

치료용 화합물을 비경구 투여 이외의 다른 투여 경로에 의해 투여하기 위하여, 상기 화합물을 이의 불활성화를 막는 물질로 코팅하거나, 상기 화합물을 이의 불활성화를 막는 물질과 공동투여할 필요가 있을 것이다. 예를 들어, 치료용 화합물은 적절한 담체, 예를 들어, 유화제, 리포좀 또는 희석제 중에서 대상자에게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제에는 염수 및 수성 완충제 용액이 포함된다. 치료학적 홀수-쇄 지방산은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 분산될 수 있다. 통상의 저장 및 용도 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.

주사 용도에 적합한 본 발명의 홀수-쇄 지방산을 포함하는 약제학적 조성물에는 멸균 수용액, 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함될 수 있다. 모든 경우에, 조성물은 멸균성이어야 하며, 용이한 주사가 가능할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 활동으로부터 보존되어야 한다.

홀수-쇄 지방산은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물유를 함유한 용매 또는 분산 매질 중에서 담체와 함께 제공될 수 있다. 적당한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우 필요로 하는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 활동은 각종의 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 방지될 수 있다. 많은 경우, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 또는 폴리알콜, 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 시약, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 주사용 조성물의 연장된 흡수가 초래될 수 있다.

환자의 체격 및 구조적 요건들에 따라 홀수-쇄 지방산은 하나 이상의 수용성 중합체에 의해 하나 이상의 조절된 크기들 및 특성들로 제공될 수 있으며, 예를 들어, 정맥내로 제공될 때 입자들은 혈관을 횡단하기에 충분하도록 작을 수 있다. 합성 또는 천연 중합체가 사용될 수 있으며, 이러한 그룹으로 한정되는 것은 아니지만, 사용되는 중합체의 일부 유형으로서 폴리삭카라이드(예: 덱스트란, 피콜), 단백질(예: 폴리-리신), 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리(메타크릴레이트)가 있다. 상이한 중합체들은 이들의 크기 및 형상이 상이하기 때문에 표적 조직 또는 기관에서 홀수-쇄 지방산에 대해 상이한 확산 특성들을 생성시킬 것이다.

멸균 주사용 용액은, 요구되는, 상기에서 열거된 하나의 성분 또는 성분들의 조합물을 갖는 적절한 용매 중에 치료용 화합물을 필요한 양으로 혼입한 후 여과되는 멸균화에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 치료용 화합물을 기본적인 분산 매질 및 상기 열거된 필요한 다른 성분들을 함유한 멸균 담체에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 사전에 멸균-여과된 치료용 화합물과 임의의 추가의 목적하는 성분의 용액으로부터 활성 성분의 분말(즉, 치료용 화합물)과 임의의 추가의 목적하는 성분을 생성시키는 진공 건조, 분무 동결, 동결 건조 등이 포함된다.

홀수-쇄 지방산은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화될 수 있는 식용가능한 담체와 함께 경구적으로 투여될 수 있다. 치료용 화합물 및 다른 성분들은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐로 밀봉되거나 정제로 압축되거나 또는 대상자의 식이 중으로 직접적으로 혼입될 수 있다. 홀수-쇄 지방산은 예를 들어, 삼킬 수 있는 정제, 구강 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등에 사용하기 위한 하나 이상의 부형제와 배합될 수 있다. 조성물 및 제제 중의 홀수-쇄 지방산의 양은 물론 예를 들어, 개별 환자의 연령, 체중, 성별, 상태, 질환 및 치료 과정에 따라 변할 수 있다. 소아 용량은 숙련자에게 공지된 바와 같이 성인의 용량과는 다를 것이다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 치료용 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다.

본원에 개시된 홀수-쇄 지방산에 사용되는 용량 단위는 단일 화합물이거나 또는 다른 화합물, 예를 들어, 아미노산, 핵산, 비타민, 무기질, 프로-비타민 등과의 혼합물일 수 있다. 상기 화합물들은 함께 혼합되어 이온 결합 또는 심지어 공유 결합을 형성할 수 있다. 약제학적 목적에 있어서, 본 발명의 홀수-쇄 지방산(예: C5, C7, C9, Cl1, C13 및/또는 C15)은 경구적으로, 정맥내(볼루스(bolus) 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 이들 모두는 약제학적 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 널리 공지된 용량형을 사용한다. 특정한 전달 위치 또는 방법에 따라, 상이한 용량형, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 알약, 산제, 과립제, 엘릭시르, 팅크제, 현탁제, 시럽 및 에멀젼이 사용되어 다수의 상태, 예를 들어, 폴리삭카라이드 축적병, 피로, 저 에너지, 소모성 질환 등을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 홀수-쇄 지방산을 제공할 수 있다. 홀수-쇄 지방산은 또한 공지된 염 형태 중의 어느 하나로서 투여될 수 있다.

홀수-쇄 지방산의 1일 총량은 환자의 상태 및 필요성에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 홀수-쇄 지방산은 즉시, 단기간, 중기간 또는 장기간 에너지의 보충적인 공급원으로서 제공될 수 있으며, 즉각적으로 이용가능하거나 서방출이거나 또는 연장 방출하는 제형으로 제공될 수 있다. 용량은 하루 동안에 소비되는 kcal의 백분율로서, 총 1일 칼로리 섭취의 백분율로서, 고정식, 개량식 또는 시간에 따라 변하는 식이의 일부로서 1일당 그램으로서 계량될 수 있다. 예를 들어, 환자는 케톤증에 가깝게 되거나 이에 도달하는 홀수-쇄 지방산의 양을 "무효화"하는 즉각적인 개입을 필요로 할 수 있다. 그러면, 이러한 "케톤체생성성(ketogenic)" 홀수-쇄 지방산은, 다른 부작용을 갖지 않도록 변할 것이며, 예를 들어, 1일당 총 칼로리 섭취의 40%에서 시작하여, 이후 환자의 상태, 증상, 임상 과정 및/또는 대사 상태가 개선될 때쯤이면 감소될 것이다. 백분율 칼로리 섭취 범위는 약 0.01, 0.1, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40% 또는 심지어 더 높은 퍼센트로부터 변할 수 있으며, 하나 이상의 홀수-쇄 지방산[예, C5, C7, C9, C11, C13 및/또는 C15(구입가능한 형태, 예를 들어, 독일의 Sassol)]을 포함할 수 있다. 홀수-쇄 지방산의 효과 및/또는 용량을 측정하는 하나의 방법은 신체 고형물 또는 체액(예: 각각 생검 및 혈액)에서 검출할 수 있는 양을 측정하는 것이다. 다양한 홀수-쇄 지방산 대사산물은 다수의 출처, 예를 들어, 뇨, 눈물, 변, 혈액, 땀, 입김 등으로부터 검출될 수 있다.

예를 들어, 홀수-쇄 지방산의 공급원으로서 C7을 사용하는 경우, 이들은 트리글리세라이드, 예를 들어, 트리-헵타노인 형태로 제공될 수 있다. 트리글리세라이드 트리헵타노인은 본 발명의 이러한 측면에서, 유익한 효과가 가장 유용하게 제공되기에 충분한 농도로 제공된다. 7개 탄소의 지방산은 예를 들어, 다음과 같이 제공된다:

유아 1-4 g/kg 35% kcal

아동 3-4 g/kg 33-37% kcal

청소년 1-2 g/kg 35% kcal

성인 0.1-2g/kg 35% kcal

유아, 아동 및 일부 청소년에서는 4 g/kg[이상적인 체중(IBW: ideal body weight) 범위 내에서]을 사용하는 것으로 목표를 설정하였다. 청소년에서는 2 g/kg(IBW 범위 내에서)을 사용하는 것으로 목표를 설정하였다. 성인에서는 2 g/kg(IBW 범위 내에서)을 사용하는 것으로 목표를 설정하였지만, 허용도는 1 내지 1.2 g/kg(산정된 요구치의 35% kcal임)이다.

통상적으로, 홀수-쇄 지방산은, 의도하는 투여 형태에 기초하여 선택되고 통상의 제약 실무와 양립하는 적합한 약제학적 염, 완충제, 희석제, 증량제, 부형제 및/또는 담체(본원에서는 총괄적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 담체 물질로서 지칭된다)와의 혼합물로서 투여된다. 최적의 투여 위치에 따라, 홀수-쇄 지방산은 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 정맥내 주사 또는 비경구 투여를 위한 특정 형태를 위해서 최대 및 일관된 투약을 제공하도록 제형화될 수 있다. 홀수-쇄 지방산이 단독으로 또는 순수하게 투여될 수 있다고 할지라도, 이들은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 안정한 염 형태로서 또한 제공될 수 있다. 선택된 투여 유형 및/또는 투여 위치에 따라 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.

본 발명에 사용되는 유용한 용량형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기의 하나 이상의 참조 문헌에 기술되어 있으며, 이들 각각의 관련 부분들을 참조로서 본원에 인용하고 있다: 문헌[참조: Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)] 등.

홀수-쇄 지방산은 에멀젼 및/또는 리포좀, 예를 들어, 작은 단일층 소포체, 큰 단일층 소포체 및 다층 소포체(충전(charging)되던지 충전되지 않던지 상관없이)의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 포스포리피드(예: 콜레스테롤), 스테아릴아민 및/또는 포스파디딜콜린, 이들의 혼합물 등을 하나 이상 포함한다. 본 발명에 사용되는 유화제의 예에는 Imwitor 370, Imwitor 375, Imwitor 377, Imwitor 380 및 Imwitor 829가 포함된다.

홀수-쇄 지방산 소포체는 또한 약물 담체 또는 프로드럭으로서 하나 이상의 용해성, 생분해성, 생허용성(bioacceptable) 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신, 이들이 혼합물 등이 포함된다. 또한, 소포체는 홀수-쇄 지방산의 지연 방출을 달성하기 위해 하나 이상의 생분해성 중합체와 커플링될 수 있다. 본 발명에 사용되는 생분해성 중합체에는 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체, 이들의 혼합물 등이 포함된다.

하나의 양태에서, 젤라틴 캡슐(젤캡)은 원래 상태의 홀수-쇄 지방산을 포함할 수 있다. 액체 용량형의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 임의 경구성 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 유화제, 희석제 또는 용매(예: 에탄올), 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 적합한 액체 용량형의 예에는 물, 약제학적으로 허용되는 지방 또는 오일, 알콜 또는 다른 유기 용매(에스테르 포함) 중의 오일성 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 심지어 발포성 과립으로 재구성된 발포성 제제가 포함된다. 이러한 액체 용량형은 예를 들어, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 농후제 및 용융제, 이들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

경구 투여용 액체 용량형에는 또한 투약 용법에 대한 환자의 허용성 및 이에 따른 순응성을 증가시키는 착색제 및 향미제가 포함될 수 있다. 일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로즈(예: 글루코즈, 락토즈 및 관련 당 용액) 및 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 비경구 용액에서 적합한 담체로서 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액에는 일반적으로 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 필요에 따라 완충염이 포함된다. 중아황산나트륨, 아황산나트륨 및/또는 아스코르브산의 단독 또는 이들 조합물과 같은 산화방지제가 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 안정성을 증가시키기 위해 포함될 수 있다. 또한, 비경구 용액에는 약제학적으로 허용되는 보존제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및/또는 클로로부탄올이 포함될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]의 중판에 기술되어 있으며, 상기 문헌은 이 분야의 표준 참조 문헌이며, 관련 부분을 본원에 참조로 인용하였다.

비강, 부비강, 입, 인후, 식도, 기도, 폐 및 폐도로의 직접적인 전달을 위해, 홀수-쇄 지방산은 또한 적합한 비강내 비히클의 사용에 의해 비강내 형태로서 전달될 수 있다. 피부 및 경피 전달에 있어서, 홀수-쇄 지방산은 당업자에게 널리 알려진 바와 같은 로션, 크림, 오일, 엘릭시르, 혈청, 경피성 피부 패치 등을 사용하여 전달될 수 있다. 비경구 및 정맥내 형태에는 또한 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 무기물 및 선택된 주사 또는 전달 시스템 유형에 부합되게 하는 다른 물질, 예를 들어, 완충된 등장 용액이 포함될 수 있다.

홀수-쇄 지방산이 건조 분말 또는 형태로 만들어지는 경우, 이들은 정제 내에 포함될 수 있다. 정제는 일반적으로, 예를 들어, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동 유발제 및/또는 용융제를 포함할 것이다. 예를 들어, 경구 투여는 정제, 젤캡, 카플렛 또는 캡슐제의 용량 단위 형태일 수 있으며, 활성 약물 성분은 비독성의, 약제학적으로 허용되는, 불활성 담체, 예를 들어, 락토즈, 젤라틴, 한천, 전분, 슈크로즈, 글루코즈, 메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 이들의 혼합물 등과 결합될 수 있다. 본 발명에 사용되는 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈 또는 베타-락토즈), 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검(예: 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 본 발명에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 이들의 혼합물 등이 포함될 수 있다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 잔탄검, 이들의 혼합물 등이 포함될 수 있다.

캡슐제: 두 부분으로 된 표준의 경질 젤라틴 캡슐제 각각을 10 내지 500 밀리그램의 활성 성분 분말, 5 내지 150 밀리그램의 락토즈, 5 내지 50 밀리그램의 셀룰로즈 및 6 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트로 충전함으로써 캡슐이 제조될 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐제: 홀수-쇄 지방산은 오일, 예를 들어, 대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 가소화 오일에 용해될 수 있다. 비가소화 오일이 또한 오일에 의해 제공된 총 칼로리 섭취에 비하여 더욱 우수한 제어를 갖도록 사용될 수 있다. 활성 성분을 제조하여 용적식 펌프(positive displacement pump)에 의해 젤라틴 중으로 주입함으로써 예를 들어, 100 내지 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 형성한다. 캡슐제는 세척 및 건조된다.

정제: 용량 단위가 100 내지 500 밀리그램의 활성 성분, 0.2 밀리그램의 콜로이드성 이산화규소, 5 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트, 50 내지 275 밀리그램의 미세결정질 셀룰로즈, 11 밀리그램의 전분 및 98.8 밀리그램의 락토즈가 되도록 통상의 절차에 의해 다수의 정제를 제조한다. 식미성(palatability)을 증가시키거나 또는 흡수성을 지연시키기 위하여 적절한 코팅이 도포될 수 있다.

발포성 정제를 제공하기 위해, 예를 들어, 시트르산일나트륨과 중탄산나트륨을 적절한 양으로 함께 블렌딩하고, 물의 부재 하에서 롤러에서 압착시켜 플레이크를 형성하고, 이어서 분쇄시켜 과립물을 제조한다. 이어서, 과립물을 활성 성분, 약물 및/또는 이의 염, 통상의 비딩 또는 충전제 및 임의의 감미제, 향미제 및 윤활제와 결합시킨다.

주사 용액: 주사 투여에 적합한 비경구 조성물은, 충분한 활성 성분을 탈이온수에서 교반시키고, 예를 들어, 10용적% 이하의 프로필렌 글리콜, 염 및/또는 물과 혼합하여 농축된 또는 즉시-사용 형태로 조성물을 전달하게 함으로써 제조된다. 홀수-쇄 지방산(단독으로, 부분적으로 또는 완전히 물에 용해성인)의 성질 면에서 볼 때, 홀수-쇄 지방산의 양 및 최종 농도는 액체가 시린지 및/또는 표준 정맥내 액체 또는 유체를 사용하여 정맥내에 제공될 수 있도록 다양할 수 있다. 상기 용액은 일반적으로 염화나트륨과 등장성이며, 예를 들어, 한외여과를 사용하여 멸균될 것이다.

현탁액: 수성 현탁액은 경구 투여를 위해 5 ㎖의 현탁액 각각이 100 mg의 미분된 활성 성분, 200 mg의 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 5 mg의 나트륨 벤조에이트, 1.0 g의 소르비탈 용액, U.S.P. 및 0.025 ㎖의 바닐린을 함유하도록 제조된다.

미니정제: 미니정제에 있어서, 활성 성분은 6 내지 12 Kp 범위의 경도로 압축된다. 최종 정제의 경도는 과립물을 제조하는데 사용된 선형 롤러 압착 강도에 의해 영향받는데, 상기 과립물은 예를 들어, 탄산수소일나트륨 및 탄산수소나트륨의 입자 크기에 의해 영향받는다. 더욱 작은 입자 크기를 위해, 약 15 내지 20 KN/cm의 선형 롤러 압착 강도가 사용될 수 있다.

키트: 본 발명은 또한 예를 들어, 수술 전, 수술 동안 및 수술 후에 대체 셀 에너지의 즉각적인 공급물을 제공하는데 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 용량은 일반적으로 멸균성이고 즉시-사용하기 위해 제조되고, 예를 들어, 파쇄될 수 있거나(예: 밀봉된 유리 앰플), 즉각적인 투여용 시린지로 구멍이 뚫리거나 또는 심지어 가압된 하나 이상의 용기로 제조될 것이다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 이러한 키트는 바람직하다면, 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 부가적인 용기 등을 지닌 용기와 같은 하나 이상의 여러 통상의 약제학적 키트 성분을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분들의 양, 투여에 대한 지침 및/또는 성분들의 혼합에 대한 지침을 나타내는 삽입지 또는 라벨로서의 인쇄된 지시서들이 또한 키트에 포함될 수 있다. 특정 물질 및 조건이 본 발명을 실시하는데 중요하지만, 특정되지 않은 물질 및 조건도 이들이 본 발명의 이점을 실현하는데 방해가 되지 않는 한 배제되는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다.

약제학적 용량형: 본 발명의 홀수-쇄 지방산은 액체 형태로 제공될 수 있거나, 또는 캡슐제, 젤캡 또는 다른 캡슐화 형태로 또한 제공될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 하나의 조성물은 예를 들어, 카올린 클레이 또는 다른 담체의 반을 블렌딩된 물질에 첨가한 후 제1 활성 염 형태, 예를 들어, 최종 액체 현탁액에 덜 용해될 수 있는 염 형태를, 예를 들어, 물 중의 에멀젼으로서 첨가함으로써 제조된다. 이러한 공정은 매우 대량의 혼합물, 예를 들어, 500, 1,000, 3,000 또는 심지어 5,000 리터에 특히 적합하다.

본 발명의 홀수-쇄 지방산을 전달하는 하나의 특정 방법은 장용 전달을 위해 코팅된 정제, 캡슐제 또는 젤캡이다. 장용 코팅은, 장으로의 전달을 위해 의약 내용물[당해 경우에는 하나 이상의 홀수-쇄 지방산(예: C5, C7, C9, C11, C13 및/또는 C15, 이들의 혼합물 및 조합물)]을 위를 통해 변화없이 전달하기 위해 담체에 도포되거나, 담체와 결합되거나, 담체와 혼합되거나 또는 다르게는 담체에 첨가되는 약제학적으로 허용되는 부형제(들)의 혼합물에 관한 것이다. 상기 코팅은, 담체 또는 조성물의 압축되거나 성형되거나 압출된 정제, 젤라틴 캡슐제 및/또는 펠릿, 비드, 과립 또는 입자에 도포될 수 있다. 상기 코팅은 수성 분산을 통해 또는 적절한 용매 중에서 용해된 후 도포될 수 있다. 부가적인 첨가제 및 이들의 수준 및 제1 코팅 물질 또는 물질들의 선택은 다음 특성에 따라 좌우될 것이다: 위 속에서의 용해 및 분해에 대한 내성; 위액 및 위 내에 있는 동안의 약물/담체/효소에 대한 불투과성; 표적 장 자리에서 빠르게 용해되거나 분해되는 능력; 저장 동안의 물리적 및 화학적 안정성; 비독성; 코팅으로서의 용이한 도포(기질 친화적으로); 및 경제적인 실시가능성. 장용 코팅에 대한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.

장용성 중합체 담체는 일반적으로 그의 분자 내에 카복실 그룹 및 소수성 그룹을 포함하며, 장용성 중합체는 카복실 그룹의 용해를 통해 특정 pH 값을 갖는 용매 중에서 용해된다고 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 기술하고 있다. 예를 들어, 상업적으로 이용가능한 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트는 카복실 그룹(석시노일 그룹) 및 소수성 그룹(아세틸 그룹)으로 치환된 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈의 유도체이다. 알긴산, 나트륨 알기네이트 또는 기타 천연 물질이 또한 장용 코팅을 제공하는데 사용될 수 있다.

또한, 기타 첨가제 및 부형제가 부분 수용성 담체-활성 홀수-쇄 지방산 혼합물의 제형에 첨가될 수 있는데, 예를 들어, 포비돈(Povidone)(예: 포비돈 30), 잔탄검(또는 기타 검) 및 소르비톨을 카올린 클레이의 혼합물에 첨가하여 본 발명의 하나의 제형의 특정 예를 제공할 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 부분적인-부형제 용해성 활성 염(예: 비수용성 또는 부분적인 수용성)의 실질적인 양은 상기 활성 염의 용해 특성에 따라 변할 수 있으며, 이는 또한 예를 들어, 물에서의 활성 염의 용해도 및/또는 용해성에 영향을 주는 제제를 첨가하여 변할 수 있다. 소아 제형과 관련하여, 활성 염의 양은 소아용으로 승인된 용량형에 따라 감소될 수 있다.

장 또는 비경구 용도를 위한 액체 홀수-쇄 지방산의 약제학적 조성물의 하나의 예가 다음 성분들로 제조될 수 있다:

성분 중량

홀수-쇄 지방산(들)/트리글리세라이드 1.0 kg

유화제(예: Imwitor 375) 100 g

정제수(USP) 2.0 kg

제형은 추가로 예를 들어, 다음 물질들을 포함할 수 있다:

글리세린(USP) 500.0 ㎖

소르비톨 용액, 70%(USP) 500.0 ㎖

사카린 나트륨(USP) 10.0 g

시트르산(USP) 10.0 g

나트륨 벤조에이트(NF) 6.0 g

콜리돈 30 330.0 g

잔탄검 200 메쉬(Mesh) 20.0 g

버블 검 향미제 11.1 g

메틸파라벤 1.0 g

프로필파라벤 100 mg

프로필렌 글리콜(USP) 75 ㎖

추가의 ddH₂0 5 리터가 되게 하는 양(QS)

규모 확대를 위해 상기 함량을 적절하게 증가시킬 수 있다.

담체(예: 비드) 위에 외피를 갖는 제제에서의 혼합 방출의 홀수-쇄 지방산들의 배치(batch)는 다음 성분들로 제조될 수 있다:

성분 중량

유화된 홀수-쇄 지방산들/트리글리세라이드들 8.0 mg

담체 51.7 mg

칼슘 스테아레이트 4.0 mg

활석 4.0 mg

약제학적 글레이즈(Pharmaceutical Glaze) 5.5 mg

홀수-쇄 지방산들(C5, C7, C9, C11, C13 및/또는 C15)을 조합하는 경우, 이들은 다음과 같이 제형화될 수 있다. 단일 캡슐 내에 밀봉된 제형 중의 제1 활성 성분의 연장된 방출 및 제2 활성 성분의 연장된 방출을 위한 캡슐제:

홀수-쇄 지방산들을 조합하는 경우, 이들은 다음과 같이 제형화될 수 있다. 단일 캡슐 내에 밀봉된 제형 중의 제1 활성 성분의 연장된 방출 및 제2 활성 성분의 연장된 방출을 위한 캡슐제:

젤캡 내에 밀봉된 제형 중의 제2 활성 성분의 홀수-쇄 지방산의 연장된 방출을 위한 제형:

좌제로서 홀수-쇄 지방산의 직장 방출을 위한 제형:

홀수-쇄 지방산(유화제를 함유하거나 비함유함)을 포함하는 장용 코팅된 연질 젤라틴 캡슐제는, 홀수-쇄 지방산을 친지성 물질로 코팅하여 과립을 형성하는 단계, 이 단계에서 수득된 과립을 오일성 매트릭스, 산화방지제 및 보존제와 혼합하여 지질 현탁액을 형성하는 단계, 지질 현탁액을 연질 젤라틴 필름 내로 혼합하는 단계, 및 상기 연질 젤라틴 필름을 코팅하여 장용 코팅된 연질 젤라틴 캡슐제를 형성하는 단계에 의해 제조된다.

홀수-쇄 지방산(들), 스테아르산 및 트리에탄올아민을 가열시키고 혼합하여 유화된 유액을 형성한다. 형성된 유화된 유액을 균질기에 의해 잘 혼합하여 유화된 현탁액을 수득하고 장용 코팅한다. 제형의 예에는 다음이 포함된다:

성인 폴리글루코산병(APBD)은 사십 또는 오십세 때에 신경성 방광 및 하지에서의 감각 이상을 갖는 진행성 보행 어려움이 시작되는 것을 특징으로 하는 희귀 진행성 신경 장애이다.^1-3 전두엽 유형의 치매, 소뇌 이상 및 발작이 일부 환자에서 발생한다.^4,5 운동 및 감각 이상은 종종 밀초 신경병증과 병행된 척수병증에 의해 유발된다.⁶ 약 10년간 병이 진행된 후에, 대부분의 환자는 독립적으로 보행하는 능력을 상실하며 그 후 수년이 지나면 몸통 및 상지가 점차적으로 약화된다. 상기 질환은 종종 조기 사망을 초래한다.^3,7 오늘날까지 APBD에 걸린 환자에서 어떠한 근육 또는 간 기능장애가 보고된 적이 없었다. 뇌 MRI는 통상적으로 척수의 위축증과 함께 대뇌 및 뇌간에서의 대규모의 뇌백질 이상을 보인다.^3,8-12

이러한 질환의 병리학적 특징은 중추(신경세포 및 신경교세포 둘 다) 및 말초 신경계 세포에서 뿐만 아니라 근육 및 피부 조직에서 세포내 폴리글루코산체의 축적이다.^1,4,13-16 CNS의 신경세포 주핵체는 상당히 보존된다. 이러한 폴리글루코산체는 아밀로펙틴-유사 폴리삭카라이드로 이루어진다. 이러한 연구 결과로부터, 이러한 환자 중 다수의 환자가 분지 효소(GBE1) 결핍에 의해 유발된 글리코겐 축적병 제IV형(GSD IV)(MIM 232500)의 대립유전자형으로부터 고통받는다는 것을 알게 되었다.^17-20 일반적으로 잔류 GBE1 효소 활성이 없는 GSD IV에 걸린 아동과는 다르게, APBD 및 GBE1 결핍이 있는 환자는 통상적으로 약 10%의 잔류 효소 활성을 갖는다.^18,21 GBE1 결핍을 가진 환자 대부분은 아시케나지 유대인(AJ) 혈통이다.^3,19,20 흥미롭게도, 감소된 분지 효소 활성 및 APBD가 있는 많은 환자는 가장 흔한 AJ 돌연변이에 대해 이형접합체인 것으로 확인되었다(Lossos 등의 비공개 데이터).¹⁵ 이러한 환자는 보통, 더욱 높은 활성이 보고되었다고 할지라도, 두 개의 대립유전자 상에서 확인된 돌연변이를 갖는 환자와 유사한 잔류 GBE1 활성을 갖는다.¹⁵ 이들이 뚜렷한 이형접합체인지 또는 다른 대립유전자에서의 이상이 단순하게 발견되지 않은 것인지에 대해 알려지지 않았다.

현존 요법: APBD는, 질환의 진행을 역전시키거나 또는 심지어 느리게 하는 공지된 효과적인 치료법을 가지지 않았다.

질환의 기전: GBE1 결핍이 신경성 장애를 일으키는 기전은 알려지지 않았다. 폴리글루코산체들이 종종 축삭 직경의 대부분을 점령한다는 관찰 사항을 기초로 할 때, 이들 함유물들이 세포내 이동과 같은 정상의 세포 기능을 기전적으로 방해한다고 가정되었다.^1,15 그러나, 이러한 기전에 대한 증거는 공개되어 있지 않다.

본 발명에 기술된 연구들은, APBD에서의 병리의 적어도 일부가 신경계 세포에서 글리코겐 이용의 이상조절 및 이에 따른 에너지 결핍을 일으키는 대부분의 비정상적인 분지화 글리코겐의 존재에 있다는 가설을 제시한다. 따라서, 트리헵타노인을 포함하는 보충 요법은 시트르산 회로에 영양물을 제공하여 세포 에너지 생산을 증강시킬 수 있어서 신경교세포 및 신경세포에서 세포 손상을 방지하거나 역전시킬 수 있다.^22,23

상술된 가설은 저혈당증에 의해 나타나는 에너지 결핍 또는 운동 불응성(exercise intolerance)이 일반적으로 아동의 GSD IV를 포함하는 글리코겐 축적병에서 공통된 기전이라는 사실에 기초한다.¹⁷ GBE1 결핍을 가진 노르웨이 숲 고양이(및 이에 따라 GSD IV 모델)는 사산되거나 출생 직후에 치사하는 출산전후기/신생아 저혈당증으로 발달한다.^24,25 젖을 먹는 능력을 갖기 전의 갓 태어난 고양이의 에너지 요구치는 조직 글리코겐의 분해에 좌우되기 때문에, 이러한 GBE1 결핍된 갓 태어난 고양이의 근육 조직에 아밀로펙틴-유사 글리코겐 침착물의 존재는 GBE1의 부재 시에 조직 글리코겐이 에너지 대사를 뒷받침하도록 효과적으로 분해되지 않는다는 것을 시사한다.²⁴ 병이든 고양이는 단기간의 글루코즈 보충으로 출산직후 기간 동안에 생존할 수 있으며, 5개월이 될 때까지 분명한 임상적인 징후가 없다.²⁴ 마지막으로, 트리헵타노인에 대해 생화학적 반응으로 크게 개선된 성인-발병 산 말타제 결핍(폼페병)을 지닌 환자는 이러한 C7 오일이 상기 장애의 단백질 전환을 보존함을 시사한다.²²

본원에 기술된 바와 같이 APBD 및 GEB1 결핍을 지닌 환자에서의 예비 연구 결과는, 연장된 최대하 운동(submaximal exercise)을 수행할 수 있었던 한 명의 환자에서 저혈당 증상을 보였으며 APBD 및 GBE1 결핍을 지닌 5명의 환자에서 트리헵타노인 보충의 개방-라벨 연구로부터 운동 수행력뿐만 아니라 삶의 질이 개선되었음을 나타낸다.

트리헵타노인 사용의 이론적 근거: 트리헵타노인(글리세릴 트리헵타노에이트)은 보충 물질인 홀수-쇄 지방산을 지닌 트리글리세라이드이다. 보충 요법은 시트르산 회로(CAC: citric acid cycle)에 대한 대체 기질을 제공함에 의해, 따라서 ATP 생산의 향상을 제공함에 의해 개선될 수 있는 에너지 결핍이 이들 질환에서 있을 수 있다는 개념에 근거한다.^22,23

트리헵타노인의 장관 흡수 후에, 간에 도달하는 헵타노에이트 대부분은 1 x 보충 프로피오닐-CoA + 2 x 아세틸-CoA로 β-산화된다. 이러한 과량의 아세틸-CoA 및 프로피오닐-CoA는 C4- 및 C5-케톤체로 돌려지고, 이는 간으로부터 말초 조직으로 전달된다.^22,23 식이성 트리헵타노인으로부터의 이러한 케톤체의 생산은 심지어 음식이 탄수화물을 함유할 때에도 발생한다. 이는 간 미토콘드리아에서 중간 쇄 지방산인 헵타노에이트의 산화가, 활성이 식이성 탄수화물에 의해 억제되는 카르니틴 팔미도일트랜스퍼라제 시스템에 의해 조절되지 않기 때문이다.²³ 그러나, 트리헵타노인은 총 칼로리의 적어도 30 내지 35%를 제공할 필요가 있다.²⁶ 그렇지 않으면, 글루코즈가 에너지 공급의 주요 공급원이 될 것이며, 트리헵타노인은 산화될 필요가 없을 것이다. C5-케톤체(3-하이드록시펜타노에이트 및 3-케토펜타노에이트)는 혈액-뇌 장벽을 통과하며, 뇌 크렙스(Krebs) 회로에 대한 보충 프로피오닐- 및 아세틸-CoA를 발생시킬 수 있다.²⁷ C5-케톤체가 혈액-뇌 장벽을 가로질러 운반된다는 증명은, 뇌 보전(cerebral anaplerosis)이 일차적으로 손상된 피루베이트 카복실라제 결핍을 갖는 환자의 치료에 의해 제공되었다.²⁷ 뇌 보전을 위한 C5-케톤체의 이용가능성은, 연구 중인 환자의 CSF에서 글루타민 및 GABA가 정상화될 뿐만 아니라 뇌 장애가 없다는 것에 의해 증명되었다.²⁷ 트리헵타노인을 사용하는 보충 식이 요법은 임상 시험에서 크렙스 회로 기능에서의 기능 부전이 분명한 환자에서 에너지 생산을 촉진하기 위해 사용되어 왔다.^22,26-28 뇌 및 말초 신경계에 대한 보충 기질의 이용가능성은, 보충 요법이 ABPD 신경변성 과정을 지연시키거나 심지어 역전시킬 수 있다는 가설을 시험하는 것을 허용할 것이다.

GBE 결핍에 의한 APBD는 효과적인 치료가 알려지지 않은 매우 희귀한 진행성 변성 신경학적 장애이다. 당해 연구는 감소된 글리코겐 분해가 신경교세포 및 신경세포에서 에너지 결핍을 초래한다는 가설을 제기한다. 따라서, 보충 요법, 즉 시트르산 회로에 중간물질을 제공하는 화합물은 세포 에너지 생산을 증강시키고, 따라서 세포 손상을 예방하거나 역전시킬 수 있다. 본 발명자들은, 장쇄 지방산을 갖는 대조 오일과 비교하여 트리헵타노인으로의 치료가 APBD의 신경학적 진행을 중지시키거나 역전시킬 것이라는 가설을 세웠다. 따라서, 본원에 기술된 치료적 접근의 성공은 충격적이고 아마도 제대로 진단되지 않은(underdiagnosed) 질환에 대한 최초의 요법이 될 것이다.

동물 모델에서의 트리헵타노인의 사용: 현재 GBE1 결핍을 지닌 ABPD의 동물 모델은 없다. 보충의 원리는 유리된 래트의 심장에서 보여 주었다.²⁹ 유리된 래트 심장의 기전적 성능은 관류액이 아세틸-CoA의 전구체, 즉 아세테이트 또는 아세토아세테이트만을 함유할 때 빠르게 감소한다. 심장 기전 성능의 회복 후에 관류액에 보충 기질(피루베이트, 프로피오닐카르니틴)이 첨가된다.^30,31 트리헵타노인의 대사를 측정하기 위해 래트에서 단기 연구가 실시되었다.³²

사람에서의 트리헵타노인의 사용: 트리헵타노인의 섭취 후에, 말초 조직은 프로피오닐-CoA의 두 개의 전구체, 즉 헵타노에이트 및 C5-케톤체를 받는다. C4와 같이 C5 케톤체는 뇌에 대한 천연 기질이고, 생리학적 모노카복실레이트 운반체를 혈액-뇌 장벽의 표면막에 표적화할 수 있다.^33,34 케톤체의 뇌 흡수는 사람에서 증명되어 왔다.^35-37 확산에 의해 또는 모노카복실레이트 운반체에 의한 케톤체의 흡수는 래트 신경세포 및 신경교세포에서 증명되어 왔다.^38,39

트리헵타노인은 장쇄 지방산 산화 결함 및 성인-발병 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 II 결핍을 지닌 환자의 치료를 위해 안전하고 효과적으로 사용되어 왔다.^26,28 트리헵타노인을 총 1일 칼로리 섭취 중 30 내지 35%으로 사용하는 식이 치료법은 횡문근 변성 사례의 감소, 통증 및 심장 기능의 개선을 초래하였다.²⁶ 어떠한 프로피오닐 과부하도 발생하지 않았다. 본 연구소에서, 78명의 환자들은 만성적으로 트리헵타노인 보충제를 투여받았는데, 이때 미토콘트리아 지방 산화 결함을 지닌 63명의 환자와 APBD 및 GBE1 결핍을 지닌 5명의 환자를 포함하는 글리코겐 축적병을 지닌 14명의 환자가 포함된다(공개되지 않은 데이터).

혈액-뇌 장벽을 통과하는 C5-케톤체의 운반의 증명(도 1)은 뇌 보전이 일차적으로 손상된 피루베이트 카복실라제 결핍이 있는 환자의 치료에 의해 제공되었다.²⁷ 뇌 보전에 대한 C5-케톤체의 이용가능성은 이러한 환자의 CSF에서 글루타민 및 GABA의 정상화 뿐만 아니라 뇌 장애의 부재에 의해 증명되었다.²⁷

APBD 및 GBE1 결핍이 있는 환자에서의 트리헵타노인의 사용: 본 발명자에 의해 설계된 개방-라벨 프로토콜에서, APBD 및 GBE1 결핍이 있는 5명의 환자들을 평균 8.2 개월 동안 처리하였다. 연령은 51 내지 66세 범위였으며, 모두 아시케나지 유대인이었다. 3명의 환자들은 독립적으로 보행할 수 있었으며, 1명의 환자는 보행기의 도움을 받아 보행하였으며, 5번째 환자는 휠체어의 도움을 받았다.

환자들은 1 내지 2 g/fg/24hr의 용량의 트리헵타노인 오일(Sasol, GmbH Germany)을 3끼의 식사 동안 및 취침 시에 음식과 함께 4회 나누어진 용량으로 투여받았으며(총 칼로리 섭취의 30 내지 35%를 나타냄), 대조 식이 그룹은 장쇄 오일(해바라기 오일)로 보충되었다. 환자들을 무작위하게 트리헵타노인 그룹 또는 대조 오일 그룹으로 나누어 이를 6개월 동안 섭취하게 하였다. 6개월 후에, 환자 그룹들을 교차시켜서 트리헵타노인 그룹은 대조 오일을 투여받을 것이며, 반면에 초기 대조 오일 그룹은 트리헵타노인을 투여받을 것인데, 이 두 그룹 둘 다에 대해 또다른 6개월 동안 처리가 실시될 것이다. 대조 식물유(Pure Wesson 대두유)가 또한 단독으로 또는 음식 또는 스낵의 일부로서 칼로리 섭취의 약 35%를 제공하도록 투여되었다.

프로피오닐카르니틴의 혈장 수준이 8 μmol/ℓ 초과로 증가되는 경우, 트리헵타노인의 용량은 프로피오닐카르니틴의 혈장 수준이 8μmol/ℓ 미만으로 감소될 때까지 감소될 것이다. 프로피오산 및/또는 메틸말론산의 과량의 뇨 분비와 같은 유기산의 이상이 발생한 경우, 비오틴 및/또는 비타민 B12 각각을 당해 용법에 첨가하여 유기산 및 아실카르니틴 프로파일의 정상화가 이루어지는 지를 확인하였다. 충분하지 않다면, 정상화가 이루어질 때까지 용량을 감소시켰다. 여전히 비정상적이라면, 환자를 연구로부터 제외시켰다. GI 고통의 경우, 먼저 장시간(30분)에 걸쳐 상기 용량을 섭취하게 할 것이고, 이어서 GI 흡수를 촉진하기 위하여 올리고삭카라이드 섬유(FOS: fiber oligosaccharides)를 블렌더를 사용하여 트리헵타노인 오일와 혼합하였다. GI 고통이 지속되는 경우, 트리헵타노인 용량을 50% 만큼 감소시키고, 문제가 해결되었을 때 점차적으로 다시 증가시켰다.

본원의 하기에서 표 I에 기술된 기준에 근거한 기본 평가가 매 3개월 마다 실시되었다.

이러한 환자에서 부작용 사례(AE: adverse event)는 보고되지 않았다. 트리헵타노인과 약간 관련된 단지 하나의 AE는 1명의 환자에 의해 보고된 직장 통증이었다. 트리헵타노인과 관련되지 않은 두 개의 부작용 사례는 1명의 환자에서 발목이 부러졌고 또다른 1명의 환자는 상처 치료 중이었다. 트리헵타노인 오일과 관련된 심각한 AE는 없었다. 또한, 안정성이 뇨 유기산 및 혈액 아실카르니틴 프로파일 분석에 의한 연구를 통해 모니터링되었다. 헵타노인의 섭취와 관련된 대사 검사에서 변화가 확인되었다. 피멜레이트, 3-하이드록시펜타노에이트, 3-케토펜타노에이트, 3-하이록시프로피오네이트 및 메틸시트레이트를 포함하는 헵타노에이트 산화 유도체의 뇨 분비물이 검출되었지만, 트리헵타노인-유도된 대사산물로부터 미토콘트리아 과부하의 증거는 없었다. 혈장에서 펜타노일카르니틴(C5) 또는 헵타노일카르니틴(C7)의 실질적인 증가는 없었지만, 프로피오닐카르니틴(C3)은 환자들 대부분에서 증가하였다. 이러한 연구 결과는, 트리헵타노인이 제2 대사산물의 축적없이 완전하게 이화되었음을 증명하는 것이다.

결과의 측정치에는 다음이 포함된다: (i) 6분 보행 검사 및 (ii) 모션 캡처 보행 분석(motion capture gait analysis) 및 (iii) SF-36 보건 조사 질문지. 6분 보행 검사에서 평균 증가는 130 피트(1246 ± 642 내지 1376 ± 692; p=0.06)이었다. 평균 10%의 개선은 평균 8.5 개월 동안의 추적 연구에 걸친 6분 보행 검사에서 관찰되었다(n=5, p=0.06). 1명의 환자는 25 개월 지점에서 126 피트 개선(9.5%)이 있었다. 최대 개선은 처음 6 개월의 치료 기간 내에 발생한 것 같았다(도 2). 보행 분석에서 상기 기간에 걸쳐 보조도구를 사용하지 않고 걸을 수 있었던 3명의 환자에서 일보와 일보 사이의 소요시간, 지지 시간, 보폭 길이, 일보 거리 및 보행 속도에서 개선이 나타났다. SF-36 보건 조사 질문지 점수는 운동 점수와 병행하여 개선되는 경향이 있었다(도 3). 신체 기능 점수는 SF-36 보건 조사 질문지 상에서 4/5 환자에서 증가하였다.

[표 I]

기본 평가 기준

연구 설계 및 통계 절차: 당해 연구는 성인 폴리글루코산체병(APBD)이 있는 환자에 대한 트리헵타노인 효과를 평가하는 이중 맹검의 교차 II기 임상 시험이다. 환자들을 두 개의 처리 순서(위약 후에 트리헵타노인과, 트리헵타노인 후의 위약)로 무작위하게 1:1의 비율로 나누고, 이들 사이의 3일간의 워시아웃(washout) 기간을 두고서 6개월 동안 각각의 처리를 계속할 것이다.

기술 통계는 전체 및 적절한 유형(예: 처리, 시간 등)에 대해 실시되었다. 관찰 빈도수, 평균, 중앙값(median), 표준 편차, 최소 및 최대치에 의해 연속 변수가 기술되었다. 빈도수 및 백분율에 의해 범주 변수가 기술되었다. 반복되는 측정치를 설명하기 위해 선형 혼합 모델을 사용하여 일차 결과인 6분 보행 검사에 대한 치료 효과가 평가될 것이다. 만일 Y_ijk가 k번째 시간 지점에서 j번째 처리(trt)를 사용하는 i번째 환자라면, 선형 혼합 모델은 다음과 같을 것이다:

β₁ = 0라는 가설은 0.05의 알파를 사용하는 트리헵타노인의 효과를 검사하는데 사용될 것이다. 비록 어떠한 캐리-오버 효과(carry-over effect)도 기대되지 않는다고 할지라도, 상기 가정을 증명하기 위해 시간 상호작용 효과에 의한 시간 및 처리가 계속 평가되었다. 상호작용이 유의한 것으로 확인되었다면, 처리 효과는 각각의 시간 지점에서 평가될 것이다.

이차적인 결과가 또한 평가되었다. 독립 관찰에 대한 연속 변수를 위해, ANOVA 또는 크루스칼 월리스(Kruskal-Wallis) 검정을 사용하여 집중 경향을 비교하였다. 비독립 관찰을 위해 선형 혼합 모델 분석이 사용되었다. 독립 관찰에 대한 범주 변수를 위해, 그룹 간의 차이에 대한 단일변수 검사에 공산비 카이-제곱 검정(likelihood-ratio chi-square tests)을 사용하였다. 비독립 관찰에서, 맥네마르(McNemar) 또는 코크란(Cochran)의 Q(2 x 2보다 큰 표) 검사가 사용되었다. 양자 택일 결과(binary outcome)의 다변수 분석에서, 일반화된 선형 혼합 모델(이항식으로 분포된 결과를 가정하고 로짓(logit) 연결 함수 사용)을 사용하여 연관된 관찰 사항을 기술하였다. 다중 비교를 위해 본페로니(Bonferroni) 검정으로 0.05 유의 수준이 사용되었다. 분석은 적절한 그래프로 보충되었다. 분석을 위해 SAS v9.2가 사용되었다.

샘플 크기 계산은 기간 효과 또는 캐리-오버 효과가 없다는 것을 가정한 교차 연구 설계에 기초하였다. 쌍을 이룬 평균치에서의 검출가능한 차이는 표준 편차, 연관성, 알파 및 파워(power)가 각각 667.2, 0.90, 0.05 및 0.80인 입수가능한 샘플 크기의 18명의 환자에서 측정되었다. 표준 편차 및 연관성 산정치는 일차적인 결과로부터 얻었다. 이러한 값을 기초로 하여, 당해 연구는 위약과 처리 그룹 간에서 209 피트의 평균 차이가 검출되도록 적절하게 진행된다.

본 명세서에서 논의된 임의의 양태들은 본 발명의 임의의 방법, 키트, 시약 또는 조성물에 대해 실행될 수 있으며, 그 반대도 성립될 수 있음을 고려해야 한다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 본 발명의 방법을 달성하는데 사용될 수 있다.

본원에서 기술된 특정 양태들은 예시의 방식으로 나타낸 것으로, 본 발명을 한정하는 것이 아님을 이해할 것이다. 본 발명의 주요 특징들은 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 여러 양태로 사용될 수 있다. 당업자들은 본원에 기술된 특정 과정에 대한 다수의 등가물들을 일반적인 실험만을 사용하여 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 본 발명의 범위에 내에 있는 것으로 간주되고 특허청구범위에 의해 포괄된다.

본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 분야의 숙련자의 기술 수준을 나타낸다. 모든 공보 및 특허 출원은, 마치 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 인용되도록 지시되는 것과 같이 동일한 정도로 본원에 참고로 인용된다.

특허청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는(comprising)"이라는 용어와 관련되어 사용될 때 하나("a" 또는 "an")의 사용은 "하나(one)"를 의미할 수 있지만, 이는 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 부합된다. 특허청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 이러한 기재가 단지 선택적인 것(alternatives) 및 "및/또는"을 의미하는 정의를 뒷받침한다고 할지라도 선택적인 것만을 의미하도록 명시적으로 나타내거나 선택적인 것이 상호 배타적이지 않는 한, "및/또는"을 의미하는데 사용된다. 본 출원 전반에 걸쳐서, 용어 "약"은, 값이 장치, 상기 값을 측정하기 위해 사용되는 방법 또는 연구 대상 사이에 존재하는 변형에 대한 오차의 고유 편차를 포함함을 지시하는데 사용된다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 용어 "포함하는(comprising)"[및 "포함하다(comprise and comprises)"와 같은 "포함하는"의 임의의 형태], "갖는(having)"[및 "갖다(have and has)"와 같은 "갖는"의 임의의 형태], "포함되는(including)"[및 "포함되다(includes and include)"와 같은 "포함되는"의 임의의 형태] 또는 "함유하는(containing)"[및 "함유하다(contains and contain"와 같은 "함유하는"의 임의의 형태]는 포괄적이거나 오픈-엔드(open-ended)이고, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "또는 이들의 조합(or combinations thereof)"은 상기 용어에 앞서서 열거된 항목의 모든 순열 및 조합을 의미한다. 예를 들어, "A, B, C 또는 이들의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중의 하나 이상을 포함하며, 순서가 특정 맥락에서 중요한 경우 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB도 포함함을 의도한다. 이러한 예를 계속하자면, BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같이 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합이 명시적으로 포함된다. 당업자는 통상적으로, 상기 맥락에서 달리 명시되지 않는 한, 어떤 조합에서 항목 또는 용어의 수가 한정되지 않음을 이해할 것이다.

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참고문헌

미국 특허 공보 제20020102737호: Diagnostic Methods for Pompe Disease and Other Glycogen Storage Diseases.

미국 특허 공보 제20080085920호: Compositions Comprising Nb - Dnj , Ne - Dnj or D- Glucaro - Delta - Lactam and their Uses for the Treatment of Pain and Other Neurological Conditions.

Claims (42)

1. 환자에서의 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들(motor skill)의 개선, 보행의 개선, 성인 폴리글루코산체병(APBD: adult polyglucosan body disorder)의 치료 또는 이들의 임의의 조합을 위한 방법으로서,
   증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, APBD의 치료 또는 이들의 임의의 조합이 필요한 환자를 확인하는 단계; 및
   상기 환자의 경구 섭취를 위해 하나 이상의 식료품(food product)과 임의로 혼합될 수 있는 트리헵타노인(C7TG)의 용량을 상기 환자에게 매일 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 운동 기술들 및 보행의 개선이 보조도구를 사용하지 않는 보행 시간(unaided walking time), 일보와 일보 사이의 소요시간(time in cadence), 지지 시간(support time), 보폭 길이(stride length), 일보 거리(step length) 및 보행 속도의 증가로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 환자가 단백질, 탄수화물 및 지방의 공급원을 하나 이상 포함하는 규정식(regular diet)을 하는, 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 C7TG가 상기 환자의 1일 칼로리 섭취의 30 내지 35%를 차지하는, 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 C7TG가 상기 환자의 1일 칼로리 섭취의 30%, 31%, 32%, 33%, 34% 및 35%를 차지하는, 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 투여된 C7TG 양이 1 내지 2 g/kg/24hr인, 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 투여된 C7TG 양이 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 및 2.0 g/kg/24hr인, 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 C7TG 용량을 6 내지 8개월 동안 매일 투여하는, 방법.
9. 제1항에 있어서,
   상기 환자의 체액 중의 APBD의 하나 이상의 대사산물 마커(metabolite marker)의 수준을 측정함으로써 상기 치료의 진행을 모니터링하는 단계;
   상기 하나 이상의 대사산물의 수준을 기저 수준 및 대조 수준과 비교하는 단계(상기 기저 수준은 치료 개시 전의 환자의 체액 중의 대사산물의 수준이고, 상기 대조 수준은 APBD로부터 고통받지 않는 건강한 대상자의 체액 중의 대사산물의 수준이다); 및
   상기 대사산물의 수준의 비교 결과에 기초하여 상기 치료를 계속하거나 종결하거나 또는 상기 C7TG의 용량, 빈도수 또는 이들 둘 다를 변경하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 체액이 혈액, 혈장 및 뇨로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
11. 제1항에 있어서, 상기 C7TG가 글리코겐 분지 효소 결핍 장애(glycogen branching enzyme deficiency disorders), 안데르센병(Andersen disease), 포르브스병(Forbes disease) 및 다논병(Danon disease)으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하는데 사용되는, 방법.
12. 환자에서의 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, 성인 폴리글루코산체병(APBD)의 치료 또는 이들의 임의의 조합을 위한 조성물로서,
    상기 환자에서의 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, APBD의 치료 또는 이들의 임의의 조합을 위하여 경구 투여하기 위해 그대로 사용되거나 하나 이상의 식료품과 혼합되는 트리헵타노인(C7TG); 및
    임의의 기관감각수용성(organoleptic) 담체, 및 향미제, 비타민, 무기질 보충제, 단백질 보충제, 착색제 및 보존제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함하는, 조성물.
13. 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 운동 기술들 및 보행의 개선이 보조도구를 사용하지 않는 보행 시간, 일보와 일보 사이의 소요시간, 지지 시간, 보폭 길이, 일보 거리 및 보행 속도의 증가로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
14. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 상기 환자가 규정식을 유지하는 동안에 투여되는, 조성물.
15. 제12항에 있어서, 상기 C7TG가 상기 환자의 1일 칼로리 섭취의 30 내지 35%를 차지하는, 조성물.
16. 제12항에 있어서, 상기 C7TG가 상기 환자의 1일 칼로리 섭취의 30%, 31%, 32%, 33%, 34% 및 35%를 차지하는, 조성물.
17. 제12항에 있어서, 상기 환자에게 투여된 C7TG 양이 1 내지 2 g/kg/24hr인, 조성물.
18. 제12항에 있어서, 상기 환자에게 투여된 C7TG 양이 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 및 2.0 g/kg/24hr인, 조성물.
19. 제12항에 있어서, 상기 C7TG 용량을 6 내지 8개월 동안 매일 투여하는, 조성물.
20. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 결함성 글리코겐 분지 효소 결핍 장애(defective glycogen branching enzyme deficiency disorder), 안데르센병, 포르브스병 및 다논병으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하는데 사용되는, 조성물.
21. 환자에서의 증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, 성인 폴리글루코산체병(APBD)의 치료 또는 이들의 임의의 조합을 위한 방법으로서,
    증상의 완화, 하나 이상의 운동 기술들의 개선, 보행의 개선, APBD의 치료 또는 이들의 임의의 조합이 필요한 환자를 확인하는 단계; 및
    하기 화학식을 갖는 하나 이상의 홀수-쇄(odd-chain) 트리글리세라이드, 임의의 기관감각수용성 담체, 및 향미제, 비타민, 무기질 보충제, 단백질 보충제, 착색제 및 보존제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함하는 제형을 생리학적 유효량으로 상기 성인 환자에게 경구적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    

    

    
    상기 화학식에서,
    R₁, R₂ 및 R₃은 상기 글리세롤 주쇄에 대해 에스테르화되고, 서로 독립적으로 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 홀수의 탄소 쇄를 포함하는 지방산이다.
22. 제21항에 있어서, 상기 R₁, R₂ 및 R₃ 탄소 쇄가 펜타노인, 트리헵타노인, 펜타노일카르니틴, n-펜타데칸산, 5개 탄소의 지방산 전구체 및 이들의 유도체로부터 선택된 5개 탄소의 길이를 갖는, 방법.
23. 제21항에 있어서, 상기 R₁, R₂ 및 R₃ 탄소 쇄 중 하나 이상이 7개 탄소의 길이를 갖는, 방법.
24. 제21항에 있어서, 상기 홀수-쇄 트리글리세라이드가 트리헵타노인인, 방법.
25. 제21항에 있어서, 상기 제형이 글리코겐 분지 효소 결핍 장애, 안데르센병, 포르브스병 및 다논병으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하는데 사용되는, 방법.
26. 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 중쇄 트리글리세라이드(MCT: medium chain triglyceride);
    임의의 기관감각수용성 담체; 및
    향미제, 비타민, 무기질 보충제, 단백질 보충제, 착색제 및 보존제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함하는,
    사람 대상자에게 고지방 저탄수화물 식이를 제공하기 위한 식이 조성물(dietary composition):
    

    

    
    상기 화학식에서,
    R₁, R₂ 및 R₃은 상기 글리세롤 주쇄에 대해 에스테르화되고, 서로 독립적으로 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 홀수의 탄소 쇄를 포함하는 지방산이다.
27. 제26항에 있어서, 상기 R₁, R₂ 및 R₃ 탄소 쇄가 펜타노인, 트리헵타노인, 펜타노일카르니틴, n-펜타데칸산, 5개 탄소의 지방산 전구체 및 이들의 유도체로부터 선택된 5개 탄소의 길이를 갖는, 조성물.
28. 제26항에 있어서, 상기 R₁, R₂ 및 R₃ 탄소 쇄 중 하나 이상이 7개 탄소의 길이를 갖는, 조성물.
29. 제26항에 있어서, 상기 홀수-쇄 트리글리세라이드가 트리헵타노인인, 조성물.
30. 제26항에 있어서, 상기 사람 대상자가 건강한 사람 대상자이거나 또는 글리코겐 분지 효소 결핍, 성인 폴리글루코산체병(APBD), 안데르센병, 포르브스병 및 다논병 중 하나 이상으로 고통받는 사람 대상자인, 조성물.
31. 제30항에 있어서, 상기 조성물이 성인 폴리글루코산체병(APBD)에 걸린 것으로 의심되는 사람 대상자에 대한 투여를 위해 구성되는, 조성물.
32. 중쇄 트리글리세라이드를, 5개, 7개 및 15개 탄소의 지방산 및 이들의 트리글리세라이드로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 홀수 탄소 쇄 지방산을 또는 이들 둘 다를 포함하는, 사람이 섭취하는데 적합한 식이 제형.
33. 제32항에 있어서, 상기 지방산이 펜탄산인, 제형.
34. 제32항에 있어서, 상기 지방산이 헵탄산인, 제형.
35. 제32항에 있어서, 상기 홀수-쇄 트리글리세라이드가 트리헵타노인인, 제형.
36. 제32항에 있어서, 상기 조성물이 글리코겐 분지 효소 결핍, 성인 폴리글루코산체병(APBD), 안데르센병, 포르브스병 및 다논병 중 하나 이상과 관련된 증상을 치료하거나 완화시키는데 사용되는, 제형.
37. 제36항에 있어서, 상기 제형이 APBD에 걸린 환자에 대한 투여를 위해 구성되는, 제형.
38. 제32항에 있어서, 상기 제형이 경구 투여를 위해 구성되는, 제형.
39. 제32항에 있어서, 상기 제형이 장관 투여 또는 비경구 투여를 위해 구성되는, 제형.
40. 성인 폴리글루코산체병(APBD)에 걸린 성인 환자에서 증상을 치료하거나 또는 완화시키는 방법으로서,
    APBD의 증상을 치료하거나 완화시키는 것이 필요한 성인 환자를 확인하는 단계; 및
    C5, C7, C9, C11, C13, C15 중의 하나 이상을 포함하는 홀수-쇄 지방산 또는 이의 트리글리세라이드의 제형을 상기 APBD의 증상을 치료하거나 또는 완화시키기에 충분한 양으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
41. 제40항에 있어서, 상기 제형이 향미제, 비타민, 무기질 보충제, 단백질 보충제, 착색제 및 보존제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함하는, 방법.
42. 제40항에 있어서, 상기 제형이 비경구, 장관, 정맥내 또는 근육내 투여를 위해 구성되는, 방법.

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