CN103079555A

CN103079555A - 用于成人葡萄糖多聚体病（apbd）治疗的三庚酸甘油酯膳食

Info

Publication number: CN103079555A
Application number: CN2011800391688A
Authority: CN
Inventors: R·希夫曼; F·莫歇尔
Original assignee: Baylor Research Institute
Current assignee: Baylor Research Institute
Priority date: 2010-06-14
Filing date: 2011-06-13
Publication date: 2013-05-01
Also published as: KR20130041902A; CA2801206A1; EP2579867A1; AU2011267894A1; US20110306663A1; EP2579867A4; WO2011159634A1; MX2012014520A; JP2013528648A

Abstract

本文公开了用于治疗和控制成人葡萄糖多聚体病（APBD）的组合物和方法。本发明研究的APBD患者用膳食三庚酸甘油酯（C7TG）经历了疾病进展的稳定化和有限的功能改善。在6-8个月内每天给予患者的C7TG的量为1-2g/kg/24小时。本发明第一次证明了在APBD中用三庚酸甘油酯膳食治疗阻止伴随有限的功能恢复的临床退化。

Description

用于成人葡萄糖多聚体病(APBD)治疗的三庚酸甘油酯膳食

发明技术领域

本发明一般涉及用于代谢紊乱的治疗剂领域，更具体地涉及包含三庚酸甘油酯（triheptanoin）的膳食用于治疗成人葡萄糖多聚体病（APBD）三庚酸甘油酯的用途。

背景技术

在不限制本发明的范围的情况下，结合用于检测和治疗与糖原分支酶（glycogen brancher enzymes，GBE）有关的疾病的治疗剂的应用来描述本发明的背景，所述的与糖原分支酶有关的疾病包括成人葡萄糖多聚体病（APBD）。

公开号为20020102737的美国专利（Millington等人，2002）提供了使用四糖作为生物标志物筛选溶酶体贮积症的受试者的方法，所述溶酶体贮积症优选为糖原贮积症。在更优选的实施方案中，筛选庞贝氏症（即糖原贮积症II型）的受试者。也提供了新生儿筛查试验。本发明进一步提供了在感染的受试者中监测临床状况和治疗功效的方法。进一步提供了通过串联质谱法测量四糖生物标志物的方法，优选地，作为庞贝氏症新生儿筛查试验的一部分。

公开号为20080085920的美国专利（Donello和Schweighoffer,2008）描述了使用包含NB-DNJ或结构与其类似的化合物的组合物用于治疗在哺乳动物中包括压力相关的、慢性疼痛和神经变性疾病的病症的方法和组合物。所述神经变性疾病选自运动神经元疾病（ALS）、帕金森综合征、多发性硬化症、弥漫性脑皮质萎缩、路易体痴呆症、皮克病、中边缘灰质性痴呆、丘脑变性、延髓性麻痹、亨廷顿舞蹈症、皮质纹状体脊髓变性、皮层基底节变性、大脑小脑变性、伴随痉挛性截瘫的家族性痴呆症、葡萄糖多聚体病、青光眼、夏伊-德雷格综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、黄斑变性、进行性核上性麻痹、变形性肌张力障碍、哈勒沃登-施帕茨病、美格综合征、家族性震颤、抽动秽语综合征、棘红细胞舞蹈症、弗里德赖希共济失调、福尔摩斯家族性皮质小脑萎缩、艾滋病相关的痴呆、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克疾病、进行性脊髓性肌萎缩、进行性延髓麻痹（progressive bulbarpalsy）、原发性侧索硬化症、遗传性肌肉萎缩、痉挛性截瘫、腓骨肌萎缩、肥厚性间质性多神经病、多神经炎型遗传病性共济失调、视神经病变、糖尿病视网膜病变、阿尔茨海默氏病和眼肌麻痹。

发明内容

本发明描述了包含三庚酸甘油酯的膳食用于缓解症状、改善运动技能和功能以及用于治疗APBD的用途。

本发明涉及在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病（APBD）或其组合的方法，包括步骤：确定需要缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其组合的患者，和每天给予该患者一定剂量的三庚酸甘油酯（C7TG），其中所述C7TG可任选地与一种或多种用于患者口服的食物产品混合。所述一种或多种运动技能和步态的改善选自无协助的步行时间、步频时间、支撑时间、步幅（stride length）、步长（step length）和步行速度的增加。

该方法的一方面，所述患者正在进行规律饮食，其中所述规律饮食包含蛋白质、碳水化合物和脂肪中的一种或多种来源。另一方面，所述C7TG包含30-35%的患者的每日热量摄取。另一方面，所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日热量摄取。在还另一方面，给予患者的C7TG的量为1-2g/kg/24小时，更具体地给予患者的C7TG的量为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0g/kg/24小时。按照上文描述的方法，所述剂量的C7TG按日给药6-8个月。

本发明的方法进一步包括步骤：通过测量患者体液中的一种或多种APBD的代谢标记物的水平来监控治疗的进展；将所述一种或多种代谢物的水平与基线水平和对照水平获得的水平相比较，其中所述基线水平是在开始治疗前患者的体液中的代谢物的水平，且对照水平是未患APBD的健康受试者的体液中的代谢物的水平；并且基于代谢物水平的比较结果继续或终止治疗或改变C7TG的剂量、频率或两者。一方面，所述体液选自血液、血浆和尿液。另一方面，所述C7TG用于治疗选自以下的一种或多种疾病：糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。

在一个实施方案中，本发明还公开了用于在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病（APBD）或其组合的组合物，所述组合物包含：三庚酸甘油酯（C7TG），其中所述C7TG用作或混合于一种或多种用于口服以在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其组合的食物产品；以及，任选的感官载体（organoleptic carrier）和一种或多种任选的添加剂，所述添加剂选自调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。一方面，所述一种或多种运动技能和步态的改进选自无协助的步行时间、步频时间、支撑时间、步幅、步长和步行速度的增加。

另一方面，在给予所述组合物的同时在患者中维持规律饮食。另一方面，所述C7TG包含30-35%的患者的每日热量摄取，更具体地，所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日热量摄取。在还另一方面，给予患者的C7TG的量为1-2g/kg/24小时。一方面，给予患者的C7TG的量为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0g/kg/24小时，每天给予，共6-8个月。在还另一方面，所述组合物用于治疗选自以下的一种或多种疾病：糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。

在另一个实施方案中，本发明提供了在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病（APBD）或其组合的方法，包括步骤：确定需要缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其组合的患者和经口给予所述成人患者生理有效量的制剂，其中所述制剂包含一种或多种具有以下通式的奇数链甘油三酯：

其中，酯化至甘油主链的所述R₁、R₂和R₃各自独立地为脂肪酸，所述脂肪酸包含具有5至15个碳原子的奇数碳链，任选的感官载体，和一种或多种任选的添加剂，所述添加剂选自调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。

一方面，R₁、R₂和R₃碳链长度为5个碳，其选自戊酸甘油酯（pentanoin）、三庚酸甘油酯（triheptanoin）、戊酰肉毒碱（pentanoylcarnitine）、正十五酸、五碳脂肪酸前体及其衍生物。另一方面，R₁、R₂和R₃碳链中的至少一个的长度为7个碳。在一个具体的方面，所述奇数链甘油三酯为三庚酸甘油酯。在还另一方面，所述制剂用于治疗选自以下的一种或多种疾病：糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。

本发明的还另一个实施方案公开了一种用于向人类受试者提供高脂肪、低碳水化合物膳食的膳食组合物，包含：一种或多种具有以下通式的中链甘油三酯（MCT）：

其中，酯化至甘油主链的所述R₁、R₂和R₃各自独立地为脂肪酸，所述脂肪酸包含具有5至15个碳原子的奇数碳链；任选的感官载体；和一种或多种任选的添加剂，所述添加剂选自调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。

一方面，R₁、R₂和R₃碳链的长度为5个碳，选自戊酸甘油酯、三庚酸甘油酯、戊酰肉毒碱、正十五酸、五碳脂肪酸前体及其衍生物。另一方面，R₁、R₂和R₃碳链中的至少一个的长度为7个碳。在相关的方面，所述奇数链甘油三酯为三庚酸甘油酯，并且所述人类受试者是健康的人类受试者或患有一种或多种糖原分支酶缺乏症、成人葡萄糖多聚体病（APBD）、安德森病、福布斯氏病和Danon病的人类受试者。在还另一方面，所述组合物适合于给予怀疑患有成人葡萄糖多聚体病（APBD）的人类受试者。

一个实施方案公开了一种适合于人类食用的膳食制剂，所述制剂包含中链甘油三酯，选自五、七和十五个碳脂肪酸的奇数碳链脂肪酸及其甘油三酯或两者。在一个特定的方面，所述脂肪酸为戊酸、庚酸，且所述奇数链甘油三酯为三庚酸甘油酯。一方面，所述组合物用于治疗或缓解与一种或多种糖原分支酶缺乏症、成人葡萄糖多聚体病（APBD）、安德森病、福布斯氏病和Danon病相关的症状。在一个特定的方面，所述制剂适合于经口给予患有APBD的患者。在另一个方面，所述制剂适合于经肠内或肠胃外给药。

本发明的另一个实施方案描述了一种在患有成人葡萄糖多聚体病（APBD）的成人患者中治疗或缓解症状的方法，包括步骤：确定需要治疗或缓解APBD症状的成人患者，和以足够治疗或缓解APBD的症状的量给予患者包含C5、C7、C9、C11、C13、C15中的至少一种的奇数链脂肪酸或其甘油三酯的制剂。一方面，所述制剂包含一种或多种任选的添加剂，所述添加剂选自调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。另一方面，所述制剂适合于经肠胃外、肠内、静脉内或肌肉内给药。

附图说明

为了更完整地理解本发明的特征和优点，现在参照附图对本发明进行详细说明，并且其中：

图1为显示C5-酮体穿过血脑屏障转运的示意图；

图2为显示根据本发明的实施方案对接受三庚酸甘油酯膳食治疗的五例患者进行6分钟步行测试的结果的图；和

图3为显示在开放标签的三庚酸甘油酯研究中五例APBD患者的生理功能SF-36评分的图。

发明描述

尽管在下文中详细讨论了本发明的不同实施方案的制备和使用，应该认识到，本发明提供了多种可实施的发明构思，所述发明构思能在多种特定的环境下实施。在此讨论的特定实施方案仅仅是用于制备及使用本发明的具体方式的说明，而不限制本发明的范围。

为了便于理解本发明，在下文定义了多个术语。在此定义的术语具有本发明相关领域中的普通技术人员一般所理解的含义。术语如“一个（a）”，“一个（an）”及“该（the）”不是仅指单个的实体，而是包括具体实例可以用于说明的大类。本文的术语用于描述本发明的具体实施方案，然而其使用不限制本发明，除非在权利要求中指出。

本发明显示了在用三庚酸甘油酯油在患有APBD和GBE1缺乏症的5例患者的开放标签研究中获得的结果，表明在6个月的治疗中，患者在6分钟期间行走的距离中（6分钟步行测试）具有显著的改善。步态分析显示了在这段时间内稳定性或轻微改善。没有显著的不良事件发生。SF-36健康调查问卷评分趋向于与运动评分同时改善。

成人葡萄糖多聚体病（APBD）是进展性神经性疾病，其特征是神经性膀胱功能障碍和进展性步行困难并伴有下肢感觉异常在40或50岁发作。运动和感觉异常是由通常与周围神经病变结合的脊髓病引起的。在疾病进展大约十年后大多数患者失去独立行走的能力并且在以后的多年中该弱点逐渐牵涉到躯干和上肢。该疾病常常导致早逝。许多患有APBD的患者遭受由分支酶1（GBE1）缺乏症引起的成人形式的糖原贮积症IV型（MIM232500）。大多数患有GBE1缺乏症的患者具有德系犹太人血统。

总之，所有糖原贮积症的频率为1:10,000，其中GBE1缺乏症构成大约3%的所有糖原贮积症。患有GBE1缺乏症的ABPD是非常罕见的疾病，在英国医学文献中描述的患者少于50例。APBD没有已知的逆转或甚至减慢该疾病进展的有效疗法。由GBE缺乏症引起神经障碍的机理是未知的。一种假设认为葡聚糖包涵体机械地破坏正常的细胞功能例如细胞内转运。本研究提出了减少的糖原降解导致在神经胶质和神经元中能量不足的假设。因此，补缺疗法，即为柠檬酸循环提供中间体的分子可以增加细胞能量生成从而预防或逆转细胞损害。

如本文所使用的，术语“受试者”或“患者”意图包括可能具有一种或多种糖原分支酶（GBE）缺乏症以及成人葡糖糖多聚体病（APBD）的活有机体，所述糖原分支酶缺乏症选自安德森病、福布斯氏病和Danon病。受试者的实例包括人、猴子、马、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。受试者的其他实例包括实验动物例如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和牛。受试者可以是患有或怀疑患有GBE缺乏症或APBD的人。

如本文所使用的，短语“治疗有效剂量”或“治疗有效量”，相对于未治疗的患有神经性或神经变性疾病的受试者，在感染的受试者中将病症的一种或多种症状减少至少约20%、至少约40%、甚至至少约60%、80%或甚至100%的化合物或化合物的混合物的量，所述化合物或化合物的混合物例如奇数链脂肪酸及其前体或衍生物。以足以治疗与受试者的病症相关的病症的治疗有效剂量给予活性化合物。例如，化合物的功效可以在患者或动物模型系统中评价，所述患者或动物模型系统可以预测在人类或动物中治疗疾病的功效。

如本文所使用的术语“奇数链脂肪酸”用于描述食物中由被称为脂肪酸的基本单元所组成的脂肪和油。在体内，通常这些奇数链脂肪酸三个一起作为与甘油连接的脂肪酸链，形成甘油三酯进行运输。结合于甘油的奇数链脂肪酸在本文描述为奇数链甘油三酯。奇数链脂肪酸和奇数链甘油三酯是本发明的一部分并且通常交换使用。例如，当提到奇数链脂肪酸时，可以用奇数链甘油三酯来代替或提供，反之亦然。

基于它们的化学结构，脂肪酸被分为3个主要的类别：单不饱和的、多不饱和的或饱和的脂肪。人和动物食用的油和脂肪几乎都是以一种占主导地位的这三种脂肪酸的混合物。两个特定类型的多不饱和脂肪酸，亚麻油酸和α-亚麻油酸，被称为必需脂肪酸。它们必须以充足的量存在于膳食中因为它们被认为是对于适当的营养和健康所必需的。亚麻油酸（LA）是ω-6脂肪酸并在许多油，例如，玉米油、红花油、大豆油和向日葵油、全谷类油和核桃油中被发现。α-亚麻油酸（ALA）是二十二碳六烯酸（DHA）的植物前体。ALA的来源包括海藻和植物的绿叶（以非常少的量）、大豆、核桃、胡桃（butternut）、一些种子（亚麻、芡欧鼠尾草、大麻、油菜）和从这些食物中提取的油。

如本文中所使用的，术语“营养上有效量”用于指将在哺乳动物中提供有益的营养作用或响应的奇数链脂肪酸和/或奇数链甘油三酯的量。例如，由于每一种哺乳动物对含有维生素和矿物质的膳食补充剂的营养响应不用，应当理解的是，奇数链脂肪酸的营养有效量将不同。因此，当一种哺乳动物可能需要以确定的量存在的维生素和矿物质的特定谱（particularprofile）时，另一种哺乳动物可能需要以不同的确定的量存在的维生素和矿物质的相同的特定谱。

当作为膳食补充剂或添加剂提供时，本发明的奇数链脂肪酸和/或奇数链甘油三酯已被制备并以粉末状的、可复水的（reconstitutable）粉末、液体-固体悬浮液、液体、胶囊、片剂、囊片、洗液和乳剂形式给予哺乳动物。制剂科学的技术人员可以使用本文中公开的奇数链脂肪酸作为膳食补充剂，所述膳食补充剂可以被适当配制用于例如灌洗、眼睛、耳、直肠、舌下、经皮、颊、阴道或真皮给药。因此，可以使用其他剂型例如可咀嚼的糖棒、浓缩液、滴剂、酏剂、乳剂、膜、凝胶、颗粒、口香糖、胶冻剂、油、糊剂、锭剂、丸、洗发剂、染发剂、肥皂、海绵状物、栓剂、拭子、糖浆、可咀嚼的明胶形式、可咀嚼的片剂等。

由于在人们之间饮食不同，本发明的膳食奇数链脂肪酸可以以广泛的剂量给药并配制成许多不同的剂量单位规格。应当注意的是，当服用该补充剂时所述膳食补充剂的剂量也可以根据哺乳动物患有的特定疾病或病症而变化。例如，患有慢性疲劳综合征或纤维组织肌痛的患者通常将需要不同于需要得到营养益处或获得注意力增加的运动员的剂量。膳食补充剂的合适剂量可以通过监测患者的反应容易地确定，所述患者的反应即对于特定剂量的补充剂的综合健康。所述补充剂和各个药剂的合适的剂量可以通过监测患者反应以类似的样式容易地确定，所述患者的反应即对于各自特定剂量的综合健康。

所述奇数链脂肪酸可以以一种剂型或剂型的组合同时或连续地给药。虽然本发明的膳食补充剂将可能并且甚至很可能提供直接整体的健康益处，但此种益处可能花费数天、数周或数月来实现。然而，本发明的膳食奇数链脂肪酸补充剂将在食用它的哺乳动物中提供有益的营养反应。

可以给予本发明的奇数链脂肪酸，例如经口或通过皮下、静脉内、腹膜内等给予（例如通过注射）。根据给药途径，活性化合物可以是中和的、制备成易混合的、至少部分或全部水溶的或甚至包覆于保护该奇数链脂肪酸免受碱、酸、酶或其他可能干扰其有效性、吸收或代谢使用的自然环境的作用的材料中。

为了通过除了肠胃外给药之外的方式给予该治疗化合物，用阻止其失活的材料包衣或与阻止其失活的材料共同给予可能是必需的。例如，可以将该治疗化合物在合适的载体中给予受试者，所述载体例如，乳化剂、脂质体或稀释剂。药物可接受的稀释剂包括盐水和含水缓冲溶液。治疗性奇数链脂肪酸可以分散于甘油、液体聚乙二醇及其混合物，以及分散于油中。在储存和使用的常规条件下，这些制剂可以包含防腐剂以防止微生物的生长。

包括本发明的奇数链脂肪酸的、适于注射使用的药物组合物可以包括无菌水溶液、分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有的情况下，所述组合物必须是无菌的并且必须是达到易于能够注射器存在程度的流体。在制造和储存的环境下其必须是稳定的，并且必须保存以防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。

所述奇数链脂肪酸可以与载体在溶剂或分散介质中提供，所述溶剂或分散介质包含例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等）、其合适的混合物和植物油。例如通过使用包衣例如卵磷脂，在分散剂的情况下通过保持所需要的颗粒大小，并通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。防止微生物的作用可以通过不同的抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，在组合物中将优选包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇例如甘露醇和山梨醇。可注射组合物的延长吸收可以通过将延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶包括于该组合物中来引起。

根据患者的大小和结构需求，可以以一种或多种控制的大小和特性与一种或多种水溶性聚合物提供所述奇数链脂肪酸，例如当经静脉提供时颗粒可以足够小以穿过血管。可以使用合成的或天然存在的聚合物，并且不限于该组，可以使用的一些类型的聚合物是多糖（例如右旋糖酐、聚蔗糖）、蛋白质（例如聚赖氨酸）、聚（乙二醇）或聚（甲基丙烯酸酯）。不同的聚合物，由于它们不同的大小和形状，将在靶组织或器官中为奇数链脂肪酸产生不同的扩散特性。

可以通过将治疗化合物与以上列举的一种成分或成分的组合以所需要的量掺入到合适的溶剂中制备无菌可注射溶液，根据需要，随后过滤灭菌。通常，通过将治疗化合物掺入到无菌载体中来制备分散剂，所述无菌载体包含基础分散介质和所需的来自以上列举那些的其他成分。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，制备方法包括：真空干燥、喷雾冷冻、冷冻干燥等，产生活性成分（即治疗化合物）的粉末加上任意附加的需要的来自先前其无菌过滤溶液的成分。

奇数链脂肪酸可以例如，与惰性稀释剂或可吸收可食用的载体一起口服给药。所述治疗化合物和其他成分也可以封闭在硬壳或软壳胶囊中、压缩成片或直接掺入到受试者的饮食中。所述奇数链脂肪酸可以与一种或多种用于例如可吸收片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、晶片等中的赋形剂混用。在组合物和制剂中的奇数链脂肪酸的量当然可以根据例如个体患者的年龄、体重、性别、病症、疾病以及疗程而变化。本领域技术人员将知道儿科剂量很可能不同于成人剂量。在这种治疗有效的组合物中治疗化合物的量为将获得的合适剂量。

本文公开的与奇数链脂肪酸一起使用的剂量单位可以是单一化合物或其与其他化合物的混合物，例如氨基酸、核酸、维生素、矿物质、维生素原等。所述化合物可以混合在一起形成离子键或甚至共价键。对于制药目的，本发明的所述奇数链脂肪酸（例如C5、C7、C9、C11、C13和/或C15）可以以口服、静脉内（推注或输注）、腹膜内、皮下或肌肉内的形式给药，全部给药形式使用在制药领域中普通技术人员熟知的剂型。根据特定的递送部位或方法，可以使用不同的剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂来为需要治疗的患者提供本发明的奇数链脂肪酸，所述需要治疗的患者包括许多病症，例如多糖贮积病、疲劳、低能量、消瘦等。所述奇数链脂肪酸也可以以任意一种已知的盐的形式给予。

奇数链脂肪酸的每日总量将依赖于病症和患者的需要变化。例如，奇数链脂肪酸可以作为立即的、短期的、中期的或长期的能量的补充来源来提供，并可以立即有效、缓慢释放或延长释放的剂型提供。剂量可以以克/天，以一天中消耗的千卡路里的百分比，以每日总热量摄取的百分比，以固定的、改良的一部分或随时间变化的饮食测量。例如，患者可能需要“阻止”奇数链脂肪酸靠近或达到酮病的量的直接干预。这些“生酮的”奇数链脂肪酸然后将被改变成不具有其他副作用，例如从每天总热量摄取的40%开始，然后随着患者的病症、症状、临床过程和/或代谢情况改善而随时间减少。百分比热量摄取的范围可能在约0.01、0.1、1、2、5、10、15、20、22、25、30、35、40或甚至更高的百分比变化，其可能包括一种或多种奇数链脂肪酸（例如C5、C7、C9、C11、C13和/或C15（可购自，例如Sassol,Germany）。一种测量奇数链脂肪酸的效果和/或剂量的方法是测量在身体中固体或流体的可检测的量，例如，分别为活组织检查和血液。可以从许多来源，例如尿液、泪液、粪便、血液、汗液、呼吸等来检测很多奇数链脂肪酸代谢物。

例如，当使用C7作为奇数链脂肪酸的来源时，这些可以以甘油三酯例如三庚酸甘油酯的形式来提供。以足以提供有益效果的浓度提供所述甘油三酯三庚酸甘油酯是本发明在这方面最有用的。可以提供七碳脂肪酸例如：

已经设定了使用4g/kg（在理想体重（IBW）范围内）用于婴儿、儿童和一些青少年的目标。已经设定了使用2g/kg（在IBW范围内）用于青少年的目标。已经设定了使用2g/kg（在IBW范围内）用于成人的目标；但是耐受量为1-1.2g/kg（为估计需求的35%千卡）。

所述奇数链脂肪酸通常与基于预期的给药形式并按照传统的制药实践选择的合适的药用盐、缓冲剂、稀释剂、膨胀剂、赋形剂和/或载体（在此共同被称为药学上可接受的载体或载体材料）形成混合物给药。根据给药的最佳位置，可以配制所述奇数链脂肪酸，以提供例如，最大和/或一致的剂量用于特定形式进行口服、直肠、局部、静脉注射或肠胃外给药。虽然所述奇数链脂肪酸可以单独或纯粹给药，但是它们也可以以与药学上可接受的载体混合的稳定的盐形式提供。依赖于所选择的给药的种类和/或位置，所述载体可以是固体或液体。

在以下参考文献的一个或多个中描述了使用本发明制备有用的剂型的技术和组合物：Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ndEdition(1976);Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.(MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985);Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton,Trevor Jones,Eds.,1992);Advances in PharmaceuticalSciences Vol7.(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,Eds.,1995);Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and thePharmaceutical Sciences,Series36(James McGinity,Ed.,1989);Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and thePharmaceutical Sciences,Vol61(Alain Rolland,Ed.,1993);Drug Delivery tothe Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology;J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson,Eds.);Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Vol 40(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes,Eds.)等，其各自的相关部分通过引用并入本文。

奇数链脂肪酸可以以乳剂和/或脂质体的形式给予，所述脂质体例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡，无论其带电或不带电。脂质体可以包括一种或多种：磷脂（例如胆固醇）、硬脂胺和/或卵磷脂、其混合物等。与本发明一起使用的乳化剂的实例包括：Imwitor370、Imwitor375、Imwitor377、Imwitor380和Imwitor829。

所述奇数链脂肪酸囊泡也可以与一种或多种作为药物载体或作为前药的可溶的、生物可降解的、生物可接受的聚合物连接。这样的聚合物可以包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸、其混合物等。此外，所述囊泡可以连接到一种或多种生物可降解的聚合物以实现所述奇数链脂肪酸控制的释放。与本发明一起使用的生物可降解的聚合物包括，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物、其混合物等。

在一个实施方案中，明胶胶囊（软胶囊）可以包括天然态的奇数链脂肪酸。处于以液体剂型口服给药，所述口服药物成分可以与任何口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体例如乳化剂、稀释剂或溶剂（例如乙醇）、甘油、水等结合。合适的液态剂型的实例包括油性溶液或水中的悬浮液，药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂，包括酯、乳剂、糖浆剂或酏剂、混悬剂、溶液剂和/或由非泡腾的颗粒重新组成的混悬剂和甚至由泡腾的颗粒重新组成的泡腾制剂。这样的液态剂型可以包含，例如，合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和融化剂、其混合物等。

用于口服给药的液态剂型也可以包括着色剂和调味剂，所述着色剂和调味剂增加患者的接受性并因此给药方案的依从性。一般而言，水、合适的油、盐水、含水右旋糖（例如葡萄糖、乳糖和相关的糖溶液）和二醇类（例如，丙二醇或与聚乙二醇）可以用作用于肠胃外溶液的合适的载体。肠胃外给药的溶液通常包括，活性成分的水溶性的盐、合适的稳定剂和，如果需要，缓冲盐。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和/或抗坏血酸，单独或联合地，为合适的稳定剂。也可以包括柠檬酸及其盐和EDTA钠盐以增加稳定性。此外，肠胃外溶液可以包括药学上可接受的防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟苯甲酸甲酯或丙酯、和/或氯丁醇。在本领域中的标准参考文献Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company的许多版本中描述了合适的药用载体，其相关部分通过引用并入本文。

为了直接递送到鼻道、鼻窦、口、喉咙、食管、气管、肺和肺泡，奇数链脂肪酸也可以通过使用合适的鼻内载体以鼻内形式递送。对于真皮和经皮递送，可以使用本领域普通技术人员熟知的洗剂、乳膏剂、油、酏剂、浆液和经皮贴剂等递送奇数链脂肪酸。肠胃外和静脉内剂型也可以包含药学上可接受的盐和/或矿物质和其他材料例如，缓冲溶液、等渗溶液，以使它们与选择的注射或递送系统的类型相容。

为了达到奇数链脂肪酸可以被制成干粉或剂型的程度，它们也可以包括于片剂中。片剂通常包含，例如，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、助流剂和/或融化剂。例如，口服给药可以以片剂、囊形片（gelcap）、囊片（caplet）或胶囊，与无毒的、药学上可接受的、惰性的载体，例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、其混合物等组合的活性药物成分的剂量单位形式。与本发明一起使用的合适的粘合剂包括：淀粉、明胶、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶（例如，阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。与本发明一起使用的润滑剂可以包括：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、其混合物等。崩解剂可以包括：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、其混合物等。

胶囊：可以通过用10至500毫克的粉末活性成分、5至150毫克的乳糖、5至50毫克的纤维素和6毫克的硬脂酸镁填充各个标准两片硬明胶胶囊来制备胶囊。

软明胶胶囊：可以将所述奇数链脂肪酸溶于油，例如，易消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油。也可以使用不易消化的油以更好地控制由油提供的总热量摄取。制备活性成分并通过使用正排量泵将其注射到明胶中以形成软明胶胶囊，所述软明胶胶囊包含，例如100-500毫克的活性成分。清洗并干燥所述胶囊。

片剂：通过传统程序制备大量片剂使得剂量单位为100-500毫克的活性成分、0.2毫克的胶态二氧化硅、5毫克的硬脂酸镁、50-275毫克的微晶纤维素、11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。可以应用合适的包衣以增加适口性或延长吸收。

为了提供泡腾片，将适量的例如柠檬酸一钠和碳酸氢钠混合在一起，然后滚筒压实，在没有水的情况下形成薄片，然后将其压碎以得到颗粒。然后将所述颗粒与活性成分、药物和/或其盐、常规起泡剂或填充剂，以及任选的甜味剂、香料和润滑剂组合。

可注射溶液：通过在去离子水中搅拌足够的活性成分并与用于递送浓缩的或即时可用形式的组合物的例如按体积计高达10%的丙二醇、盐和/或水混合来制备适合通过注射给药的合适的肠胃外组合物。考虑到奇数链脂肪酸的性质（在水中单独、部分或完全可溶），可以改变奇数链脂肪酸的量和最终浓度使得可以使用注射器和/或标准静脉液体或流体经静脉提供液体。溶液通常使用氯化钠制成等渗的并使用例如超滤作用灭菌。

混悬剂：制备用于口服给药的含水混悬剂使得每5ml含有100mg的细分散的活性成分、200mg的羧甲基纤维素钠、5mg的苯甲酸钠、1.0g的山梨醇溶液，美国药典，和0.025ml的香草醛。

微片：对于微片，将活性成分压缩成硬度在6至12Kp的范围。最终片剂的硬度受到在制备颗粒中使用的线性碾压强度的影响，所述颗粒受到例如碳酸氢一钠和碳酸氢钠的颗粒大小影响。对于较小的颗粒大小，可以使用约15至20KN/cm的线性碾压强度。

试剂盒：本发明也包括对例如在手术前、手术中或手术后，例如提供可供选择的细胞能量的直接来源有用的药用试剂盒。该制剂通常被制备成无菌的和即时可用的，例如一种或多种可以破碎的容器（例如密封的玻璃安瓶），用直接给药的注射器或甚至加压的容器刺破。如果需要，这样的试剂盒可以进一步包括，对于本领域技术人员而言显而易见的一种或多种不同的常规药用试剂盒组分，例如，具有一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体的容器，附加的容器等。表明要给予的组分的量、作为插入物或作为标签的印刷的说明书，给药指南，和/或混合组分的指南也可以包括在试剂盒中。应当理解的是，尽管特定的材料和条件在实践本发明中是重要的，不排除未指定的材料和条件只要它们不妨碍实现本发明的益处。

药物剂型：本发明的奇数链脂肪酸可以以液体形式提供或也可以以胶囊、囊形片或其他胶囊化的形式提供。通常，通过将例如一半的高岭土或其他载体添加到混合物中，接着加入第一活性盐形式，如在最终的液态混悬液中溶解度较小的盐形式，如作为在水中的乳剂来制备本发明的一种组合物。该过程特别适用于非常大的混合物，例如500、1,000、3,000或甚至5,000升。

本发明的奇数链脂肪酸的一个特别的递送方法是以包衣用于肠递送的片剂、胶囊或囊形片。肠包衣涉及药学上可接受的赋形剂的混合物，所述赋形剂应用于、结合于、混合于或另外加入到载体以递送药用内容物，在这种情况下，一种或多种奇数链脂肪酸（例如C5、C7、C9、C11、C13和/或C15，其混合物和组合物）通过胃未被改变以用于递送到肠中。包衣可以用于压缩的或模塑的或挤压的片剂、明胶胶囊和/或丸剂、珠、颗粒剂或载体或组合物的微粒。可以通过水分散系或在溶解于适当的溶剂后施用包衣。另外的添加剂及其水平，以及主要包衣材料或多种材料的选择将取决于以下性质：在胃中溶解和崩解的阻力；在胃中对于胃液和药物/载体/酶的不渗透性；在目标肠位点快速溶解或崩解的能力；储存过程中的物理和化学稳定性；非毒性；易于用作包衣（基质友好的）；和经济实用性。肠包衣的方法在本领域中是熟知的。

Remington's Pharmaceutical Sciences公开了肠溶的聚合物载体通常在分子中包括羧基基团和疏水基团，并且通过羧基基团的解离将肠溶性聚合物溶于具有特定pH值的溶剂。例如可商购获得的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate）为羟丙甲基纤维素的衍生物，其由羧基基团（琥珀酰基基团）和疏水基团（乙酰基基团）取代。也可以使用海藻酸、海藻酸钠其他天然材料来提供肠包衣。

然后可以将其他添加剂和赋形剂加入到部分水可溶的载体-活性奇数链脂肪酸混合物的制剂中，例如，将聚维酮（如聚维酮30）、黄原胶（或其他树胶）和山梨醇加入到高岭土的混合物中以提供本发明的一种剂型的特定实例。如对本领域技术人员而言显而易见的是，部分赋形剂可溶的活性盐（例如，非水溶的或部分水溶的）的实际量可以根据活性物质的溶解特性而变化，所述活性物质的溶解特性可以进一步通过加入影响活性物质例如在水中的溶解性和/或溶解的试剂而改变。对于儿科制剂，可以根据批准儿科使用的剂型减少活性物质的量。

用以下成分可以制备用于肠内或肠胃外使用的液态奇数链脂肪酸药用组合物的一个实例：

该制剂可以进一步包含，例如：

对于按比例增加，适当增加以上成分。

可以用以下组分制备一批在包封的制剂中在载体上例如珠上的混合释放奇数链脂肪酸：

当结合奇数链脂肪酸（C5、C7、C9、C11、C13和/或C15）时，可以配制这些成分如下。在包封的制剂中用于第一活性物质的延长释放和第二活性物质的延长释放的胶囊，在单一的胶囊中：

当结合奇数链脂肪酸时，可以配制这些成分如下。在包封的制剂中用于第一活性物质的延长释放和第二活性物质的延长释放的胶囊，在单一的胶囊中：

在包封的制剂中用于延长释放第二活性物质的奇数链脂肪酸的制剂，在囊形片中：

在栓剂中用于直肠释放奇数链脂肪酸的制剂：

通过用亲脂性材料包衣奇数链脂肪酸以得到颗粒，将得到的颗粒与油性基质、抗氧化剂和防腐剂混合一致以形成脂质悬浮液，将脂质悬浮液混合在软明胶膜中，并且包衣软明胶膜得到肠溶衣的软明胶胶囊，来制备包含奇数链脂肪酸（包含或不含乳化剂）的肠溶包衣的软明胶胶囊。

加热并混合奇数链脂肪酸、硬脂酸和三乙醇胺以形成乳化的流体。将得到的乳化的流体通过均质机混合均匀以得到乳化的悬浮液并进行肠包衣。制剂的实例包括：

成人葡萄糖多聚体病（APBD）是罕见的进展性神经性紊乱，其特征是神经性膀胱功能障碍和进展性步行困难并伴有下肢感觉异常在40或50岁发作。^1-3在一些患者中可能发生额叶型痴呆、小脑异常和癫痫。^4,5运动和感觉异常是由通常与周围神经病变结合的脊髓病引起的。⁶在疾病进展大约十年后，大多数患者失去独立行走的能力并且在以后的多年中该弱点逐渐牵涉到躯干和上肢。该疾病通常导致早逝。^3,7至今在患有APBD的患者中未曾报道肌肉或肝功能不全。脑MRI通常显示在大脑和脑干中大量的白质异常伴随脊髓的萎缩。^3,8-12

这种疾病的病理特点是中枢（神经元和神经胶质）和周围神经系统细胞并且也在肌肉和皮肤组织中细胞内葡萄糖多聚体的积聚。^1,4,13-16CNS的神经元核周体显著稀少。这些葡萄糖多聚体由支链淀粉样多糖组成。这些发现导致发现了许多患有由分支酶（GBE1）缺乏症（MIM232500）引起的等位基因形式的糖原贮积症Ⅳ型（GSD IV）的这些患者。^17-20与患有通常没有剩余的GBE1酶活性的GSD IV的儿童相反，患有APBD和GBE1缺乏症的患者通常具有约10%的剩余酶活性。^18,21大多数患有GBE1缺乏症的患者为德系犹太人（AJ）血统。^3,19,20有趣的是，已经发现许多患有减少的分支酶活性和APBD的患者对于最普通的AJ突变是杂合子（Lossos等人未出版的数据）。¹⁵这些患者通常具有与具有在两个等位基因上确定的突变的患者类似的剩余的GBE1活性，尽管已报道了更高的活性。¹⁵无论这些是显示杂合子或者在其他等位基因中的异常是否没有被发现还是未知的。

现有的疗法：APBD没有已知的逆转或甚至减慢疾病进展的有效疗法。³

疾病的机理：由GBE1缺陷引起神经障碍的机理是未知的。基于葡萄糖多聚体通常占据轴突的多数直径的观察结果，假定这些包涵体机械地破坏正常细胞的功能例如细胞内转运。^1,15然而，没有公开这样的机理的证据。

在本发明中描述的研究提出了以下的假设：在APBD中至少部分的病理是在神经系统细胞中引起糖原利用失调和随后的能量不足的最反常的分支糖原的存在。因此，包含三庚酸甘油酯的补缺疗法可以向柠檬酸循环提供营养素以增大细胞内能量产生从而预防或逆转神经胶质和神经元细胞中的细胞损伤。^22,23

上文所述假设是基于由在糖原贮积症中低血糖症或运动不耐性是常见的机理所证明的能量不足的事实，所述糖原贮积症通常包括在儿童GSDIV型中。¹⁷患有GBE1缺陷的挪威森林猫（因此是GSD IV的模型）发生围产期的/新生儿的低血糖症，低血糖症引起死产或出生后期间立即死亡。^24,25由于新生的小猫的能量需求在依赖组织糖原降解的养育能力之前，在这些GBE1缺乏的新生小猫的肌肉组织中支链淀粉样糖原沉积的存在表明缺乏GBE1组织糖原时其不能有效地分解以支持能量代谢。²⁴用短期葡萄糖补充，受到影响的猫可能幸存于关键的即刻产后期，并且直到5月龄才显示明显的临床体征。²⁴最后，患有成人发病的酸性麦芽糖酶缺乏症（庞贝氏病）的患者通过生物化学反应对三庚酸甘油酯显著地改善，表明在这种疾病中该C7油节省了蛋白质转化。²²

如本文所述的在患有APBD和GBE1缺乏症的患者中的初步发现表明能够完成延长的亚极量运动的患者发生症状性低血糖症和三庚酸甘油酯补充的开放标签研究在5例患有APBD和GBE1缺乏症的患者中显示了改善的运动性能和生活质量的证据。

使用三庚酸甘油酯的基本原理：三庚酸甘油酯（Triheptanoin）（三庚酸甘油酯（glyceryl triheptanoate））是具有奇数个脂肪酸的甘油三酯，该甘油三酯是补缺的物质。补缺疗法是基于在这些疾病中可能存在能量不足的构思，所述能量不足可以通过为三羧酸循环（CAC）提供可供选择的物质并因此增加ATP产生。^22,23

在三庚酸甘油酯的肠内吸收后，多数到达肝脏的庚酸酯被β-氧化至1x补缺的丙酰-CoA+2x乙酰-CoA。²³过量的乙酰-CoA和丙酰-CoA被输送至C4-和C5-酮体，所述酮体被从肝脏输送至外周组织。^22,23即使当膳食中含有碳水化合物时也存在这些酮体由膳食三庚酸甘油酯生成。这是因为中链脂肪酸庚酸酯在肝脏线粒体中的氧化不受肉碱棕榈酰基转移酶系统调节，所述肉碱棕榈酰基转移酶系统的活性受到膳食碳水化合物抑制。²³然而，三庚酸甘油酯需要提供至少30至35%的总热量。²⁶此外，葡萄糖将是能量供给的主要来源并且三庚酸甘油酯将不需要被氧化。C5酮体（3-羟基戊酸酯和3-酮基戊酸酯）通过血脑屏障并可以产生补缺的丙酰-和乙酰-CoA用于脑克雷布斯循环。²⁷转运C5酮体通过血脑屏障的证明通过治疗患有丙酮酸酯羧基酶缺乏症的患者提供，其中大脑补缺是主要受损的。²⁷C5酮体用于大脑补缺的有效性通过在研究的患者的CSF中的谷氨酰胺和GABA的标准化，以及缺乏脑病理学来证明。²⁷用三庚酸甘油酯的补缺膳食疗法已被用于临床试验来促进在患有显著的克雷布斯循环功能不足的患者中的能量生成。^22,26-28补缺基质对于脑和外周神经系统的有效性将允许测试补缺疗法可以减慢或甚至逆转ABPD神经变性过程的假设。

由于GBE缺乏引起的APBD是非常稀有的尚无已知的有效疗法的进展性退行性神经紊乱。本研究提出了减少的糖原降解导致在神经胶质和神经元中能量不足的假设。因此，补缺的疗法，即向柠檬酸循环提供中间体的化合物可以增加细胞能量生成从而预防或逆转细胞损害。本发明人假设：相对于具有长链脂肪酸的对照油，用三庚酸甘油酯治疗将停止或逆转APBD的神经进展。因此，本文所述的治疗方法的成功将是用于破坏性的和最有可能诊断不足的疾病的第一种疗法。

在动物模型中使用三庚酸甘油酯：当前没有患有GBE1缺乏症的ABPD的动物模型。补缺的原理已用离体的大鼠心脏显示。²⁹当灌注液仅含有乙酰-CoA的前体，即乙酸酯或乙酰乙酸酯时离体的大鼠心脏的机械性能迅速下降。在向灌注液中加入补缺基质（丙酮酸酯、丙酰肉碱）后，心脏的机械性能恢复。^30,31在大鼠中进行了短期研究以测定三庚酸甘油酯的代谢。³²

在人类中使用三庚酸甘油酯：在摄取三庚酸甘油酯后，周缘组织收到丙酰-CoA的两个前体，即庚酸酯和C5酮体。C5，与C4酮体一样是用于脑的天然基质并且可以将生理的单羧酸转运蛋白靶向血脑屏障的表面膜。^33,34脑摄取酮体已在人类中得到证实。^35-37通过扩散或通过单羧酸转运蛋白摄取酮体已在大鼠神经元和神经胶质中得到证实。^38,39

三庚酸甘油酯已被安全和有效地用于治疗长链脂肪酸氧化缺陷和患有成人发病型肉碱棕榈酰基转移酶II缺乏症的患者。^26,28用占30%至35%的总日热量摄取的三庚酸甘油酯的膳食治疗导致横纹肌溶解的发作减少、疼痛和心脏功能的改善。²⁶未发生丙酰过载。在我们的机构中，78例患者已接受慢性三庚酸甘油酯补充，迄今-63例患有线粒体脂肪氧化缺陷和14例患有糖原贮积症的患者，所述患有糖原贮积症的患者包括5例患有APBD和GBE1缺乏症的患者（未公布数据）。

C5酮体通过血脑屏障转运（图1）的证明通过治疗患有丙酮酸酯羧基酶缺乏症的患者提供，其中大脑补缺是主要受损的。²⁷C5酮体用于大脑补缺的有效性也通过在该患者的CSF中的谷氨酰胺和GABA的标准化，以及缺乏脑病理学来证明。²⁷

在患有APBD和GBE1缺乏症的患者中使用三庚酸甘油酯：在由本发明人设计的开放标签方案中患有APBD和GBE1缺乏症的五例患者平均接受治疗8.2个月。年龄在51-66岁，并且全部为德系犹太人。三例患者能够独立行走，一例能够借助于助行器行走和第5例患者依赖轮椅行走。

患者在三餐中和在睡前伴随食物以1-2g/fg/24小时的剂量分4次给药接受三庚酸甘油酯油（Sasol,GmbH Germany）（代表30-35%的总热量摄取及对照膳食补充的长链油（向日葵油）。患者随机分到三庚酸甘油酯组或对照油组6个月。6个月后，患者的组将交叉并且三庚酸甘油酯组将到对照油组而最初的对照油组将接受三庚酸甘油酯，二者均接受另外6个月。也单独给予或作为膳食或小吃的一部分给予对照植物油（Pure Wesson soyoil）以提供约35%的热量摄取。

如果丙酰肉碱的血浆水平增加到8μmol/l以上，三庚酸甘油酯的剂量将降低直到血浆丙酰肉碱减少到8μmol/l以下。如果有机酸异常例如过多的尿排泄丙酸和/或甲基丙二酸发生，分别将生物素和/或维生素B12加入到方案中并证实了有机酸和酰基肉毒碱分布的标准化。如果那样不够，那么减少剂量直到标准化发生。如果仍然异常，那么从研究中排除患者。对于GI疼痛，首先在较长的期间内服用剂量（30分钟），然后使用纤维低聚糖（FOS）与三庚酸甘油酯油用搅拌机混合以促进GI吸收。如果GI疼痛持续，将三庚酸甘油酯的剂量减少50%，并随着问题解决逐渐重新增加其剂量。

基于在表I中所述的标准的基线评价，本文中以下每3个月进行。

在这些患者中没有报道不良事件（AE）。仅有的与三庚酸甘油酯联系疏远的AE为由一例患者报道的直肠疼痛。两个与三庚酸甘油酯不相关的不良事件是在一例患者中损坏的踝关节和在另一例患者中的创伤治疗。没有与三庚酸甘油酯油相关的严重的AE。贯穿该研究也通过尿有机酸和血酰基肉碱分布分析监测了安全性。确定了在代谢测试中与三庚酸甘油酯摄取相关的变化。检测了庚酸酯氧化的衍生物的尿排泄物，其包括庚二酸酯、3-羟基戊酸酯、3-酮基戊酸酯、3-羟基丙酸酯和柠檬酸甲酯-但是没有来自三庚酸甘油酯衍生的代谢物的线粒体过载的证据。在血浆中，戊酰肉毒碱（C5）或庚酰肉毒碱（C7）均没有实质增加，但是在多数患者中丙酰肉毒碱（C3）增加。这些发现证明了三庚酸甘油酯完全分解代谢而没有次级代谢产物的积聚。

结果测量包括：（i）6分钟步行测试，（ii）动作捕捉步态分析和（iii）SF-36健康调查问卷。6分钟步行测试显示130英尺的平均增长（1246±642至1376±692;p=0.06）。在平均8.5个月的随访中6分钟步行测试观察到10%的平均改善（n=5,p=0.06）。在25个月的时间点时一例患者具有126英尺的改善（9.5%）。最大的改善似乎发生在最初的6个月的治疗中（图2）。步态分析显示在这段期间内能够无协助行走的3例患者的步频、支撑时间、步幅、步长和步行速度的改善。SF-36健康调查问卷评分倾向于与运动评分同时改善（图3）。在SF-36健康调查问卷中4/5的患者身体机能评分增加。

表1：基线评价标准

研究设计和统计程序：该研究是评价三庚酸甘油酯对于患有成人多聚体病（APBD）的患者的作用的双盲、交叉、II期临床试验。患者将以1:1的比例被随机分配到两个治疗顺序（安慰剂，然后是三庚酸甘油酯和三庚酸甘油酯之后是安慰剂）并且将保持每个治疗6个月并在治疗之间有3天的清除期。

全部的和适当的分类（例如治疗、时间等）给予描述性统计。通过它们的观察值频率、平均值、中间值、标准偏差、最小值和最大值来描述连续变量。通过它们的频率和百分比来描述类别变量。

对初级结果、6分钟步行测试的治疗效果将使用线性混合模型来评估以解释重复的测试。如果Y_ijk是在第k时间点使用第j种治疗（trt）的第i例患者，则线性混合模型将是：

Y_ijk=β₀+β₁*trt_j+β₂*时间_k+β₃*trt_j*时间_k+b_i+e_ijk (1)

e_ijk~标准(0,σ²) (2)

使用β₁=0的假设来检验使用α为0.05的三庚酸甘油酯效果。尽管没有预期遗留效果，但是仍然评价通过时间相互作用效果的时间和治疗以证实该假设。如果发现相互作用是显著的，则将在每个时间点评价治疗效果。

还评价了次级效果。对于具有独立观察值的连续变量使用ANOVA或克鲁斯卡尔—沃利斯检验来进行集中趋势的对比。对于依赖性观察值，使用线性混合模型分析。对于具有独立观察值的类别变量使用依然比卡方检验来单变量检验组间差异。对于依赖性观察值，使用McNemar或CochranQ（对于大于2乘2的表格）检验。对于二元结果的多元分析使用广义的线性混合模型（假设二项式分布结果并使用罗吉特连结函数）来说明相关观察值。使用0.05的显著性水平和用于多重比较的Bonferroni校正。用合适的图补充分析。使用SAS v9.2用于分析。

样本大小计算基于假设没有时期或滞后效应的交叉研究设计。对于18例患者的可获得的样本大小，确定在成对平均值中可检测的差异，标准偏差、相关性、α、和分别为667.2、0.90、0.05和0.80的检验功效。从初步的结果中获得标准偏差和相关性估算值。基于这些值该研究有足够有效地来检测在安慰剂和治疗组之间209英尺的平均差异。

预期在本说明书中讨论的任何实施方案可以通过关于本发明的任意方法、试剂盒、试剂或者组合物来实现，反之亦然。进一步地，可以将本发明的组合物用于实现本发明的方法。

应当理解的是本文描述的特定实施方案是以说明的方式显示的，而非作为本发明的限制。可以在不同的实施方案中采用本发明的主要特征，而不背离本发明的范围。本领域技术人员应认识到，或者能够确定使用不超过常规的试验，本文描述的具体步骤的多个等价物。该等价物被认为在本发明的范围内，并由权利要求所覆盖。

在本说明书中所提到的全部出版物和专利申请表示本发明所属领域的技术人员的技术水平。全部的出版物及专利申请通过引用并入本文，其引用的程度相当于明确地及单独地指出各个单独的出版物或者专利申请被通过引用并入。

在权利要求和/或说明书中，词语“一个（a）”或者”一个（an）”的使用当与术语“包括”一起使用时，其可能表示“一个”，然而其也与“一个或多个”，“至少一个”和“一个或者多于一个”的意思一致。虽然披露支持指仅可供选择的方案以及“和/或”的定义，术语“或者”在权利要求中的使用用于表示“和/或”，除非明确地指出其仅指可供选择的或者可选的方案是互相排斥的。在本申请中，术语“约”用于表示数值包括对于所采用以测定该数值的设备、方法误差的固有的变化，或者在研究的受试者中存在的变化。

如在本说明书和权利要求中所使用的，词语“包含（comprising）”（以及包含的任意形式如“包含（comprise）”和“包含（comprises）”），“具有（having）”（以及具有的任意形式，如“具有（have）”和“具有（has）”），包括（including）（以及包括的任意形式如“包括（includes）”和“包括（include）”）或者“含有（containing）”（以及含有的任意形式如“含有（contains）”和“含有（contain）”）为包括的或者开放式的，并且不排除额外的，未列出的要素或者方法。

在本文中使用的术语“或其组合”是指在该术语前所列出的项目的全部排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”意图包括A、B、C、AB、AC、BC或者ABC中的至少一种，以及如果顺序在特定环境下重要的话，还包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或者CAB。继续此例子，含有一个或者多个项目或者术语的重复的组合也特别地包括在内，如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。技术人员理解典型地对于以任意组合的项目或者术语，没有数目的限制，除非上下文中明显表示的。

在此公开并要求保护的全部组合物和/或方法可以依照本发明公开内容在不过度实验的情况下制备和执行。尽管本发明的组合物和方法已经以优选的实施方案的形式进行了描述，对于本领域技术人员显而易见的是，可以对在此描述的组合物和/或方法进行变化，以及在所述方法的步骤或者步骤的顺序进行变化，而不脱离本发明的构思，精神以及范围。对于本领域技术人员而言显而易见的是，所有这些类似的替代物和修改被认为是在由所附权利要求所限定的本发明的精神、范围及构思之内。

参考文献

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Claims

1.一种在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病（APBD）或其组合的方法，包括步骤：

确定需要缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其组合的患者；并且

每天给予该患者一定剂量的三庚酸甘油酯（C7TG），其中所述C7TG可任选地与一种或多种用于患者口服的食物产品混合。

2.权利要求1的方法，其中所述一种或多种运动技能和步态的改善选自无协助的步行时间、步频时间、支撑时间、步幅、步长和步行速度的增加。

3.权利要求1的方法，其中所述患者正在进行规律饮食，其中所述规律饮食包含蛋白质、碳水化合物和脂肪中的一种或多种来源。

4.权利要求1的方法，其中所述C7TG包含30-35%的患者的每日热量摄取。

5.权利要求1的方法，其中所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日热量摄取。

6.权利要求1的方法，其中给予患者的C7TG的量为1-2g/kg/24小时。

7.权利要求1的方法，其中给予患者的C7TG的量为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0g/kg/24小时。

8.权利要求1的方法，其中所述剂量的C7TG按日给药6-8个月。

9.权利要求1的方法，进一步包括步骤：

通过测量患者体液中的一种或多种APBD的代谢标记物的水平来监控治疗的进展；

将所述一种或多种代谢物的水平与基线水平和对照水平相比较，其中所述基线水平是在开始治疗前患者的体液中的代谢物的水平，且对照水平是未患APBD的健康受试者的体液中的代谢物的水平；和

基于代谢物水平的比较结果继续或终止治疗、改变C7TG的剂量、改变C7TG的频率或改变C7TG的剂量和改变C7TG的频率两者。

10.权利要求9的方法，其中所述体液选自血液、血浆和尿。

11.权利要求1的方法，其中所述C7TG用于治疗一种或多种选自以下的疾病：糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。

12.一种用于在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病（APBD）或其任意组合的组合物，包含：

三庚酸甘油酯（C7TG），其中所述C7TG用作或混合于一种或多种用于口服以在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其任意组合的食物产品；以及

任选的感官载体和一种或多种任选的添加剂，所述添加剂选自：调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。

13.权利要求12的组合物，其中所述一种或多种运动技能和步态的改进选自无协助的步行时间、步频时间、支撑时间、步幅、步长和步行速度的增加。

14.权利要求12的组合物，其中在所述组合物给药的同时在患者中维持规律饮食。

15.权利要求12的组合物，其中所述C7TG包含30-35%的患者的每日热量摄取。

16.权利要求12的组合物，其中所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日热量摄取。

17.权利要求12的组合物，其中给予患者的C7TG的量为1-2g/kg/24小时。

18.权利要求12的组合物，其中给予患者的C7TG的量为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0g/kg/24小时。

19.权利要求12的组合物，其中所述剂量的C7TG按日给药6-8个月。

20.权利要求12的组合物，其中所述组合物用于治疗一种或多种选自以下的疾病：糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。

21.一种在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病（APBD）或其任意组合的方法，包括步骤：

确定需要缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其任意组合的患者；以及

经口给予所述成人患者生理有效量的制剂，其中所述制剂包含：

一种或多种具有以下通式的奇数链甘油三酯：

其中，酯化至甘油主链的所述R₁、R₂和R₃各自独立地为脂肪酸，所述脂肪酸包含具有5至15个碳原子的奇数碳链，

任选的感官载体，和

一种或多种任选的添加剂，所述添加剂选自：调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。

22.权利要求21的方法，其中所述R₁、R₂和R₃碳链的长度为5个碳，选自戊酸甘油酯、三庚酸甘油酯、戊酰肉毒碱、正十五酸、五碳脂肪酸前体及其衍生物。

23.权利要求21的方法，其中R₁、R₂和R₃碳链中的至少一个的长度为7个碳。

24.权利要求21的方法，其中所述奇数链甘油三酯为三庚酸甘油酯。

25.权利要求21的方法，其中所述制剂用于治疗一种或多种选自以下的疾病：糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。

26.一种用于向人类受试者提供高脂肪、低碳水化合物膳食的膳食组合物，包含：

一种或多种具有以下通式的中链甘油三酯（MCT）：

其中，酯化至甘油主链的所述R₁、R₂和R₃各自独立地为脂肪酸，所述脂肪酸包含具有5至15个碳原子的奇数碳链；

任选的感官载体；和

27.权利要求26的组合物，其中所述R₁、R₂和R₃碳链的长度为5个碳，选自戊酸甘油酯、三庚酸甘油酯、戊酰肉毒碱、正十五酸、五碳脂肪酸前体及其衍生物。

28.权利要求26的组合物，其中R₁、R₂和R₃碳链中的至少一个的长度为7个碳。

29.权利要求26的组合物，其中所述奇数链甘油三酯为三庚酸甘油酯。

30.权利要求26的组合物，其中所述人类受试者是健康的人类受试者或患有以下一种或多种疾病的人类受试者：糖原分支酶缺乏症、成人葡萄糖多聚体病（APBD）、安德森病、福布斯氏病和Danon病。

31.权利要求30的组合物，其中所述组合物适合于给予怀疑患有成人葡萄糖多聚体病（APBD）的人类受试者。

32.一种适合于人类食用的膳食制剂，包含中链甘油三酯，选自五、七和十五个碳脂肪酸的奇数碳链脂肪酸及其甘油三酯或两者。

33.权利要求32的制剂，其中所述脂肪酸为戊酸。

34.权利要求32的制剂，其中所述脂肪酸为庚酸。

35.权利要求32的制剂，其中所述奇数链甘油三酯为三庚酸甘油酯。

36.权利要求32的制剂，其中所述组合物用于治疗或缓解与以下一种或多种疾病相关的症状：糖原分支酶缺乏症、成人葡萄糖多聚体病（APBD）、安德森病、福布斯氏病和Danon病。

37.权利要求36的制剂，其中所述制剂适合于给予患有APBD的患者。

38.权利要求32的制剂，其中所述制剂适合于口服给药。

39.权利要求32的制剂，其中所述制剂适合于肠内或肠胃外给药。

40.一种在患有成人葡萄糖多聚体病（APBD）的成人患者中治疗或缓解症状的方法，包括步骤：

确定需要治疗或缓解APBD症状的成人患者；并且

以足够治疗或缓解APBD的症状的量给予患者包含C5、C7、C9、C11、C13、C15中的至少一种的奇数链脂肪酸或其甘油三酯的制剂。

41.权利要求40的方法，其中所述制剂包含一种或多种任选的添加剂，所述添加剂选自：调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。

42.权利要求40的方法，其中所述制剂适合于肠胃外、肠内、静脉内或肌肉内给药。