CN109152734A - 辅酶q10增溶组合物及其制备方法 - Google Patents

辅酶q10增溶组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及辅酶Q10增溶组合物及其制备方法。在根据本发明的辅酶Q10增溶组合物及其制备方法中，难溶性药物辅酶Q10被封装在一个包括甘草酸或甘草酸盐、胆汁酸和不饱和盐的胶束中，从而提高封装效率，并提高辅酶Q10在水中的溶解度。此外，通过超声法或微流化器可以容易地实现组合物的大量生产，可以控制封装辅酶Q10的组合物的粒径，并且不使用乙醇和有机溶剂的基于天然物质的制剂也是可能的，因此，预期本发明的组合物可以有利地用作药物、食物和化妆品的组合物，该组合物具有可靠的稳定性并且几乎无毒性。

Description

辅酶Q10增溶组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种提高难溶于水的药物辅酶Q10的水溶性的辅酶Q10增溶组合物及其制备方法。
背景技术
辅酶Q10，被称为泛醌或癸烯醌，是一种难溶于水的药物，且是一种生理活性物质，已知不仅具有作为一种辅酶的生物活性，而且在位于线粒体的电子传递系统中时在ATP生产中起到重要作用，线粒体是一个细胞内的能源制造机构，辅酶Q10广泛分布于人体中，通过将糖转化为能量以降低血糖，并且和维生素E一样，它作为一种抗氧化剂，可以防止细胞膜被氧化并且增加氧气的利用率。
已报道辅酶Q10保护细胞免受有害氧气的侵害，并作为一种抗氧化剂具有很好的效果，其辅助具有抗氧化功能的维生素E的活性，从而具有抗氧化功能诱导效果，如抗癌预防、预防衰老、和血液低密度脂蛋白(LDL)氧化抑制，并且已知对心血管疾病(如充血性心力衰竭、心绞痛、高血压、心脏病等)具有佐剂的效果。此外，根据临床试验报告，辅酶Q10可以延缓各种神经退行性疾病(如亨廷顿病、弗里德赖希氏共济失调，尤其是帕金森病))中的功能退化。此外，辅酶Q10还能通过增强免疫功能具有减轻风湿性瓣膜疾病和肺泡炎症的效果，并由于上述各种效果已被开发为药物。特别是最近，辅酶Q10在保健功能食物中的应用已经成为可能，因此，辅酶Q10的用途正在增加。
然而，辅酶Q10也具有问题，如在药物、保健功能食物或食物中的用途中的非常低的多功能性的问题，因为辅酶Q10是一种在水中溶解度很低的难溶于水的物质，为了解决辅酶Q10在水溶性液体如饮料中的应用是特别高度受限制的这一问题，辅酶Q10溶解在疏水脂质、如口服给药的ω-3脂肪酸中，但具有较低的生物利用度。
难溶于水的药物是指由于包括化合物的结构性疏水部分而不易溶于水的药物，在许多情况下，难溶于水药物的实际使用因其水溶性差而受到限制。例如，大约41％或更多作为新药研发的药物在研发过程中由于水溶性差而被放弃，美国药典中列出的药物中约有三分之一或更多被归类为难溶于水的药物。
为了使用这些难溶于水的药物，需要添加额外的材料来解决水溶性差的问题，但是已经报道了由于添加材料的毒性使得难溶于水的药物的使用受到限制的许多案例。例如，一般来说，为溶解一种难溶于水的材料，使用乳化剂进行乳化、使用脂质体捕获等都是广泛使用的，但由于引入了非源自人体的外来物质以及物理不稳定等，其使用受到限制。
因此，为了将辅酶Q10应用于药品、食物、化妆品，有必要通过根据温度、存储位置和持续时间防止变性以及确保长期稳定性来努力保持均匀的水溶液状态，并且因为这个过程应该在不使用大量的乳化剂、稳定剂和赋形剂的情况下来进行，它需要更加增强的稳定性。
由于辅酶Q10的特性，为了将辅酶Q10应用于饮料和药品中，在水中增溶或提高生物利用度方面进行了许多研究(韩国专利注册号10-0871050)，但尚未取得显著成果。
发明内容
技术问题
本发明的发明人已经提高了辅酶Q10的水溶性，通过将作为难溶于水的药物的辅酶Q10封装在一个包括甘草酸或其盐、胆汁酸或其盐和不饱和脂肪酸的胶束中，并提高其封装效率，从而基于这些发现，完成了涉及辅酶Q10增溶组合物及其制备方法的本发明。
因此，本发明的目标是提供一种辅酶Q10增溶组合物，其特征在于将辅酶Q10封装在一个包括甘草酸或其盐、胆汁酸或其盐和不饱和脂肪酸的胶束中。
此外，本发明的另一个目标是提供一种制备辅酶Q10增溶组合物的方法，包括：(1)制备悬浮液的悬浮液制备过程，将甘草酸或其盐,、胆汁酸或其盐、不饱和脂肪酸和辅酶Q10添加到溶剂中，然后搅拌得到的溶液；(2)通过超声法或使用微流化器使悬浮液均质化的均质化过程。
然而，本发明所要实现的技术目标并不局限于上述描述的目标，根据下面的描述，其他未提及的目标对本领域技术人员来说将变得显而易见。
技术方案
本发明提供了一种辅酶Q10增溶组合物，其特征在于将辅酶Q10封装在一个包括甘草酸或其盐、胆汁酸或其盐和不饱和脂肪酸的胶束中。
在本发明的一个实施方式中，辅酶Q10增溶组合物可进一步包括抗坏血酸。
在本发明的另一个实施方式中，胆汁酸可以是胆酸、脱氧胆酸和熊去氧胆酸组成的组中的任何一种或多种。
在本发明的另一实施方式中，不饱和脂肪酸可以是由ω-3脂肪酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、亚麻酸、共轭亚油酸和花生四烯酸组成的组中的任何一种或多种。
在本发明的另一实施方式中，ω-3脂肪酸可以是二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)。
在本发明的另一个实施方式中，在辅酶Q10增溶组合物中，要封装的辅酶Q10的量相对于组合物的总重量从1wt％到50wt％变化。
在本发明的另一实施方式中，辅酶Q10增溶组合物可包含浓度为0.05mg/mL至3mg/mL的辅酶Q10。
在本发明的另一个实施方式中，甘草酸或其盐、胆汁酸或盐、不饱和脂肪酸和辅酶Q10的混合比以重量计可以是0.1至5：0.1至5：0.1至5：0.1至5。
在本发明的另一个实施方式中，辅酶Q10增溶组合物可具有10nm至200nm的粒径。
在本发明的另一个实施方式中，该组合物可以是药物组合物。
在本发明的另一个实施方式中，该组合物可以是食物组合物。
在本发明的另一个实施方式中，该组合物可以是化妆品组合物。
根据另一个实施方式的一个方面，提供了一种制备辅酶Q10增溶组合物的方法，包括：(1)制备悬浮液的悬浮液制备过程，将甘草酸或其盐、胆汁酸或其盐、不饱和脂肪酸和辅酶Q10添加到溶剂中，然后搅拌得到的溶液；(2)通过超声法或使用微流化器使悬浮液均质化的均质化过程。
在本发明的一个实施方式中，制备辅酶Q10增溶组合物的方法可进一步包括(3)通过过滤器纯化由均质化(过程(2))制备的辅酶Q10增溶组合物的过程。
在本发明的一个实施方式中，制备辅酶Q10增溶组合物的方法可进一步包括(4)在0℃至5℃储存后通过过滤器纯化通过纯化(过程(3))获得的滤液形式的辅酶Q10增溶组合物的纯化过程。
在本发明的另一个实施方式中，悬浮液可进一步包括抗坏血酸。
有益效果
在根据本发明的辅酶Q10增溶组合物及其制备方法中，作为难溶于水的药物的辅酶Q10被封装在一个包括甘草酸或其盐、胆汁酸(胆酸、脱氧胆酸或熊去氧胆酸)和不饱和脂肪酸的胶束中，从而提高封装效率和辅酶Q10的水溶性。此外，还为组合物制备了胶束，所述胶束中包括具有良好胶原合成促进效果、良好的UV阻断效果、良好的抗氧化效果、良好的黑色素生成抑制效果的抗坏血酸，从而将功能赋予所制备的组合物生物利用度。组合物可以容易地通过超声法或使用微流化器批量生产，封装辅酶Q10的组合物的粒径可以调整，可以完成不使用乙醇和有机溶剂的基于天然物质的制剂，并可预期将组合物有效地用作医药、食物和化妆品组合物，其几乎没有毒性，并具有可靠的稳定性。
此外，根据本发明，已知由于低水溶性和在胃肠道中吸收较差具有较低的生物利用度，但具有如抗炎作用等各种生理活性的辅酶Q10和/或不饱和脂肪酸进行增溶以增强药代动力学(PK)性质，并且该组合物在相关领域的制药应用是可以预期的。
附图说明
图1示出了由甘草酸、胆汁酸(胆酸，脱氧胆酸或熊去氧胆酸)、不饱和脂肪酸和辅酶Q10组成的辅酶Q10增溶组合物的胶束的形成。
图2示出了通过超声法制备辅酶Q10增溶组合物的方法，其中，图2A示出了制备处于不饱和状态的辅酶Q10增溶组合物的方法，图2B示出了制备处于过饱和状态的辅酶Q10增溶组合物的方法。
图3示出了在制备辅酶Q10增溶组合物的方法中在步骤2之后进行简单过滤的组合物。
图4示出了赋形剂和稳定剂，其在制备辅酶Q10增溶组合物的方法的制备过饱和组合物的步骤3中，在4℃下储存12小时后不能形成胶束(参见图2B)而形成沉淀物(左图)，图4还示出了通过过滤沉淀物得到的辅酶Q10增溶组合物(右图)。
图5是辅酶Q10的量化图，示出通过超声法制备的辅酶Q10增溶组合物的HPLC分析结果。
图6是辅酶Q10的量化图，示出了各种浓度的辅酶Q10的HPLC分析结果。
图7示出了通过超声法制备的辅酶Q10增溶组合物的粒径分布分析结果。
图8示出了通过超声法制备的辅酶Q10增溶组合物的表面电荷分析结果。
图9示出了通过超声法制备的辅酶Q10增溶组合物(左图)和在高压灭菌条件下验证其稳定性的结果(右图)。
图10示出了通过超声法制备的辅酶Q10增溶组合物(左图)和在高压灭菌条件下的组合物(右图)的粒径分布分析结果。
图11示出了使用微流化器制备辅酶Q10增溶组合物的方法，其中，图11A示出了制备不饱和辅酶Q10增溶组合物的方法，图11B示出了制备过饱和辅酶Q10增溶组合物的方法。
图12示出了使用微流化器制备的辅酶Q10增溶组合物。
图13示出了使用微流化器制备的辅酶Q10增溶组合物的粒径分布分析结果。
图14是示出使用微流化器制备的辅酶Q10增溶组合物的粒径分析结果的透射电子显微镜图像。
图15是示出使用微流化器制备的辅酶Q10增溶组合物的分析结果的量化图。
图16示出了使用微流化器制备的包含抗坏血酸的辅酶Q10增溶组合物的粒径分布分析结果。
图17是显示使用微流化器制备的包含抗坏血酸的辅酶Q10增溶组合物的分析结果的量化图。
图18示出了用于量化使用微流化器制备的包含抗坏血酸的辅酶Q10增溶组合物中的抗坏血酸的图的分析结果。
图19是示出各种浓度的抗坏血酸的HPLC分析结果的量化曲线。
具体实施方式
本发明涉及辅酶Q10增溶组合物及其制备方法，当辅酶Q10封装在包含甘草酸或其盐、胆汁酸或其盐和不饱和脂肪酸的胶束中时，作为难溶于水的药物的辅酶Q10的水溶性增强，其封装效率提高，因此基于这些发现完成了本发明。
在下文中，将详细描述本发明。
本发明提供一种辅酶Q10增溶组合物，其特征在于辅酶Q10被封装在包括甘草酸或其盐、胆汁酸或其盐和不饱和脂肪酸的胶束中。
在本发明中，胆汁酸可以是选自由胆酸、脱氧胆酸和熊去氧胆酸组成的组中的任何一种或多种，但本发明不限于上述实施例。
在本发明中，不饱和脂肪酸可以是ω-3脂肪酸，肉豆蔻油酸，棕榈油酸，油酸，α-亚麻酸，γ-亚麻酸，亚麻酸，共轭亚油酸或花生四烯酸，并且优选ω-3脂肪酸，但本发明不限于此。
此外，ω-3脂肪酸可以是选自由二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)组成的组中的任何一种或多种，但是本发明不限于此。更具体地，在辅酶Q10增溶组合物中，作为衍生自天然物质的材料的胆汁酸、ω-3脂肪酸和甘草酸形成一个胶束，因此用作辅酶Q10增溶的赋形剂或稳定剂，并且由于乙醇或有机溶剂未用作赋形剂或稳定剂，因此基于天然物质的制剂是可能的，并且该组合物几乎没有毒性。
如本文所用的术语“赋形剂”是指为了给药物或食物赋予合适的形式或为了方便使用而增加其量而添加到药物或食物中的物质，在本文中使用的术语“稳定剂”是指用于防止药物或食物变性的物质。因此，通过包含源自天然物质的生物稳定材料如胆汁酸、ω-3脂肪酸或甘草酸，本发明的辅酶Q10增溶组合物可以表现出增强的溶解性，并且可以表现出增强的长期稳定性。
此外，封装在辅酶Q10增溶组合物中的辅酶Q10的量相对于组合物的总重量可以为15wt％至40wt％，但是本发明不限于此。
此外，在辅酶Q10增溶组合物中，在辅酶Q10增溶组合物水溶液中可以包含浓度为0.05mg/mL至3mg/mL的辅酶Q10，但是本发明不限于此。
此外，甘草酸或其盐、胆汁酸、ω-3脂肪酸和辅酶Q10的混合比以重量计可以是0.1至5：0.1至5：0.1至5：0.1至5，优选0.1至5：1：1：1，但本发明不限于此。
此外，根据本发明的一个实施方式，辅酶Q10增溶组合物可进一步包括抗坏血酸，甘草酸或其盐、胆汁酸、ω-3脂肪酸、抗坏血酸、辅酶Q10的混合比以重量计可以优选为0.1至5：0.1至5：0.1至5：0.1至5：0.1至5，更优选6：2：2：2：1，但是本发明是不限于此。
此外，在包含抗坏血酸的辅酶Q10增溶组合物中，抗坏血酸可以包含在浓度为0.05mg/mL至3mg/mL的包含抗坏血酸的辅酶Q10增溶组合物溶液中，但是本发明不限于此。
此外，辅酶Q10增溶组合物可具有10nm至200nm的粒径，但是本发明不限于此。更具体地，可以通过甘草酸的浓度调节辅酶Q10增溶组合物的粒径。
此外，辅酶Q10增溶组合物可以是药物组合物。
辅酶Q10是一种主要存在于作为细胞能量产生机构的线粒体中的物质，广泛分布于人体内。辅酶Q10是一种抗氧化剂，可以保护细胞免受有害氧气的侵害，并有助于具有抗氧化功能的维生素E的活性，已知具有预防老化、抗炎、滋补和免疫系统增强等优异效果，并且还已知其具有作为心血管疾病如充血性心力衰竭、心绞痛、高血压等的佐剂的作用。此外，根据临床试验报告，辅酶Q10可延缓各种神经退行性疾病(如亨廷顿病，弗里德赖希氏共济失调，特别是帕金森病)的功能退化。
因此，本发明的辅酶Q10增溶组合物不局限于用于预防、减轻或治疗特定疾病的药物组合物，并且可以用作药物中的额外的活性成分。例如，辅酶Q10增溶组合物可用作在心脏病、高血压、风湿性瓣膜病、肺泡炎症、充血性心力衰竭和脑血管疾病中以及针对抗癌药物的副作用(阿霉素引起的心脏功能障碍)有效的组合物，但是本发明不限于此。
除活性成分外，根据本发明的药物组合物可包含药学上可接受的载体。在这方面，药学上可接受的载体是通常用于制剂的载体，其实施例可包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油，但本发明不限于此。此外，除上述成分外，药物组合物还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。
本发明的药物组合物可以配制成活性化合物的颗粒、粉末、包衣片剂、片剂、胶囊、栓剂、糖浆、果汁、悬浮液、乳液、滴剂、可注射液体、缓释型制剂等。特别地，本发明的辅酶Q10增溶组合物可以用作缓释型药物，因为封装在胶束中的难溶于水的辅酶Q10被缓慢释放。
本发明的药物组合物可以根据所需方法口服或肠胃外(例如，静脉内，皮下，腹膜内或局部)给药，并且合适剂量的药物组合物根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物形式、给药途径和给药时间而变化，可由本领域技术人员适当选择。
本发明的药物组合物以药学有效量给药。本文所用的术语“药学有效量”是指以适用于医学治疗的合理利益/风险比足以治疗疾病的量，并且可根据各种因素确定有效剂量水平，包括患者疾病类型、疾病严重程度、药物活性、药物敏感性、给药时间、给药途径、排泄率、治疗周期和同时使用的药物、以及医学领域众所周知的其他因素。根据本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂施用或与其他治疗剂组合施用，可以与常规治疗剂连续或同时施用，并且可以以单剂量或多剂量施用。重要的是通过考虑所有上述因素施用的量可以在没有副作用的情况下以最小量获得最大效果，并且该量可以由本领域技术人员容易地确定。
特别地，本发明的药物组合物的有效量可以根据患者的年龄、性别、状况和体重，体内活性成分的吸收，休止状态，排泄率，疾病类型和与其组合使用的药物而变化，并且通常，药物组合物可以每天或隔天给药，剂量为0.001mg至150mg每1kg体重(1kg)，优选0.01mg至100mg每1kg体重(1kg)，或者它可以每天一至三次分开的剂量给药。然而，剂量可以根据给药途径、肥胖的严重程度、性别、体重、年龄等而增加或减少，因此上述剂量并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
本发明的药物组合物可以施用于哺乳动物，例如人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马、牛等，但是本发明不限于此。
此外，辅酶Q10增溶组合物可以是食物组合物，并且可以添加到任何类型的食物中，而不特别限于特定应用。当本发明的辅酶Q10增溶组合物用作食物添加剂时，该化合物可以原样加入或与其它食物或食物成分组合使用，并且可以根据常规方法适当地使用。活性成分的混合量可根据使用目的(用于预防，保健或治疗)适当确定。通常，在制备食物或饮料时，相对于原料的量，本发明的化合物的加入量为15wt％或更少，优选10wt％或更少。然而，在长期给药用于保健和卫生目的或用于健康控制的情况下，可以使用上述范围或更小的量，并且活性成分也可以以等于或大于上述范围的量使用，因为在安全性方面没有问题。
食物的类型没有特别限制。可添加该材料的食物的实施例包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、小吃、糕饼、比萨、方便面、其他面条、口香糖、包括冰淇淋的乳制品、各种汤、饮料、茶、饮品、酒精饮料、维生素复合物等，包括普通意义上的所有食物。
当本发明的辅酶Q10增溶组合物用作保健饮料组合物时，保健饮料组合物可包括各种调味剂、天然碳水化合物等作为附加成分，如一般饮料一样。上述天然碳水化合物的实施例包括：单糖，如葡萄糖和果糖；二糖，如麦芽糖和蔗糖；多糖，如糊精和环糊精；糖醇，如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等。甜味剂的实施例可包括：天然甜味剂，例如奇异果甜蛋白和甜叶菊提取物；合成甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜等。相对于100ml本发明的组合物，天然碳水化合物的量通常为约0.01g至约0.20g，优选约0.04g至0.10g。
此外，本发明的组合物可包括各种营养素、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶质增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。此外，本发明的组合物可包括用于制备天然果汁、水果饮料、蔬菜饮料等的果肉。这些成分可以单独使用，也可以组合使用。尽管这些添加剂的百分比不是很重要，但相对于100重量份的本发明的组合物，这些添加剂的百分比通常选自0.01重量份至0.20重量份的范围。
另外，辅酶Q10增溶组合物可以是化妆品组合物。
由于辅酶Q10具有抗氧化、抗炎、滋补、皮肤保湿和防止老化等作用，因此本发明的辅酶Q10增溶组合物可用作化妆品组合物，并且由于胆汁酸、ω-3脂肪酸或甘草酸用于辅酶Q10增溶组合物中，辅酶Q10增溶组合物通过天然物质衍生的生物稳定材料具有优异的生物相容性，因此不会引起皮肤刺激，并且因此可以预期该组合物将完全提供皮肤改善效果。
因此，除了辅酶Q10增溶组合物之外，本发明的化妆品组合物可以包括化妆品组合物中常用的成分，其制剂没有特别限制，并且该组合物可以配制成护肤乳液、皮肤柔软剂、皮肤爽肤水、收敛剂、乳液、奶类乳液、保湿乳液、滋养乳液、按摩霜、滋养霜、保湿霜、护手霜、精华素、滋养精华、面膜、肥皂、洗发水、洁面泡沫、洁面乳、洁面霜、润肤露、沐浴露、乳剂、唇膏、化妆底霜、粉底、压粉、散粉、眼影等。这些化妆品可以包括一般成分，例如水性维生素、油性维生素、聚合物肽、聚合多糖、鞘脂等，并且可以根据本领域普通技术人员公知的技术容易地制备。
此外，在化妆品组合物的每种剂型中，除了作为皮肤改善原料的辅酶Q10之外，其他成分可以由本领域普通技术人员根据化妆品的剂型或使用目的适当地选择和混合，而没有过多的困难。其他成分的实施例可包括一般添加剂，例如抗氧化剂、UV阻挡剂、去角质剂、表面活性剂、调味剂、着色剂、防腐剂、pH调节剂、螯合剂、稳定剂、增溶剂、维生素、色素和调味剂、以及载体。
根据本发明的另一个实施方式，提供了制备辅酶Q10增溶组合物的方法。更具体地，该方法基本上可以包括：(1)制备悬浮液的悬浮液制备过程，将甘草酸或其盐、胆汁酸、ω-3脂肪酸和辅酶Q10添加到溶剂，然后搅拌得到的溶液；(2)通过超声法或使用微流化器使悬浮液均质化的均质化过程。在过饱和胶束的情况下，该方法可以进一步包括(3)通过过滤器纯化在均质化过程中制备的辅酶Q10增溶组合物的纯化过程，并且可以进一步包括(4)在0℃至5℃储存后通过过滤器纯化在纯化过程(3)中获得的以滤液形式存在的辅酶Q10增溶组合物的纯化过程。在通过超声法制备辅酶Q10增溶组合物的方法中，可以通过将甘草酸或其盐、胆汁酸、ω-3脂肪酸和辅酶Q10溶解在蒸馏水或pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中并使用300W低能量的超声波预破碎溶液来进行第一步，第二步可以通过使用500W的高能量超声波形成胶束来进行。第三步中，可以使用0.22μm针筒过滤器纯化在第二步中制备的组合物。在第四步中，通过第三步纯化的组合物可以在0℃至5℃的低温(更优选4℃)下储存12小时，然后类似地使用0.22μm针筒过滤器进行纯化。尽管可以通过优化第一步、第二步和/或第三步从而不执行第四步的纯化过程，但是本发明不限于此。
在通过使用微流化器制备辅酶Q10增溶组合物的方法中，可以通过将甘草酸或其盐、胆汁酸、ω-3脂肪酸和辅酶Q10的混合物溶解在蒸馏水或pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)并以4000rpm或更高的速度搅拌溶液来进行第一步。第二步可以通过在微流化器中在800巴至2000巴(780atm至1970atm)的高压下破碎溶液1小时从而形成胶束来进行。在第三步中，可以使用0.22μm针筒过滤器纯化在第二步中制备的过饱和组合物。在第四步中，通过第三步纯化的组合物可以在0℃至5℃的低温(更优选4℃)下储存12小时，然后同样使用0.22μm针筒过滤器进行纯化。尽管可以通过优化第一步、第二步和/或第三步从而不执行第四步的纯化过程，但是本发明不限于此。
在本发明的一个实施方式中，通过超声法制备辅酶Q10增溶组合物，并通过评价封装效率来表征制备的组合物(参见实施例1)。
在本发明的另一个实施方式中，通过制备对于各种浓度的甘草酸、甘草衍生的天然物质的辅酶Q10增溶组合物的方法制备辅酶Q10增溶组合物，并评价其封装效率(参见实施例2-1)。从辅酶Q10增溶组合物中，定量封装的辅酶Q10(参见实施例2-2)，并测定辅酶Q10增溶组合物的粒径分布(参见实施例2-3)和表面电荷(参见实施例2-4)。
在本发明的另一个实施方式中，通过高压灭菌确认辅酶Q10增溶组合物的稳定性(参见实施例3-1)，并测定高压灭菌的辅酶Q10增溶组合物的粒径分布(参见实施例3-2)。
在本发明的另一个实施方式中，为了大量生产辅酶Q10增溶组合物，使用微流化器制备辅酶Q10增溶组合物(参见实施例4-1)，测定辅酶Q10增溶溶液的粒径分布(参见实施例4-2和4-3)并定量分析辅酶Q10增溶组合物(参见实施例4-4)。
当使用辅酶Q10增溶组合物及其制备方法时，可以制备具有0.05％(w/v)至0.1％(w/v)的高封装效率的增溶组合物，可以通过超声法制备组合物或通过使用微流化器容易地大量生产组合物，并且所制备的组合物可以用作具有增加的水溶性和可靠的稳定性的药物、食物和化妆品组合物。
在下文中，将描述示例性实施方式以帮助理解本发明。然而，提供这些实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
实施例
实施例1辅酶Q10增溶组合物的基于超声法制备和表征
为了制备图1中所示的包含高浓度辅酶Q10的辅酶Q10增溶组合物，图2中示出的制备方法在下表1中所示的条件下进行。更具体地，将蒸馏水注入反应器中，然后将用于形成胶束的甘草酸二钾、二十碳五烯酸(EPA)和胆酸以及作为难溶于水的药物的辅酶Q10以下表1示出的量添加并搅拌至均匀分散。将反应溶液在300W的输出下在4℃下超声处理30分钟以更均匀的分散，然后在500W的输出下在4℃下超声处理30分钟以通过形成胶束进行辅酶Q10的封装。(参见图2A)。
此时，在组合物制备中的过饱和反应溶液的情况下，使用0.22μm针筒过滤器除去水溶液中仍未封装的辅酶Q10，并将滤液在4℃下储存12小时，然后使用0.22μm针筒过滤器再次过滤，然后冷却并在-80℃下冻干2天或更久(参见图2B)。
结果，如下表1所示，得到包括作为难溶于水的材料的辅酶Q10的粉末型生物相容性胶束颗粒，以制备辅酶Q10增溶组合物，并评价其封装效率。
表1
辅酶Q10的最大增溶(方法：超声)
实施例2对于各种甘草酸浓度的辅酶Q10增溶组合物的制备和表征
2-1根据甘草酸浓度制备辅酶Q10增溶组合物及封装效率的评价
为了根据甘草酸的浓度制备辅酶Q10增溶组合物，进行图2示出的制备方法。更具体地，将磷酸盐缓冲盐水(PBS)注入反应器中，然后以下表2中所示的量添加用于形成胶束的甘草酸、二十碳五烯酸(EPA)和胆酸以及作为难溶于水的药物的辅酶Q10，并搅拌至均匀分散。将反应溶液在300W的输出下在4℃下超声处理30分钟以更均匀的分散，然后在500W的输出下在4℃下超声处理30分钟以通过形成胶束进行辅酶Q10的封装(参见图2A)。
在制备组合物的过饱和反应溶液的情况下，使用0.22μm针筒过滤器除去水溶液中仍未封装的辅酶Q10，并将滤液在4℃下储存12小时，然后使用0.22μm针筒过滤器过滤，然后冷却并在-80℃下冻干2天或更长时间，从而完成辅酶Q10增溶组合物的制备(参见图2B)。
结果，如下表2所示，得到包含作为难溶于水材料的辅酶Q10的粉末型生物相容性胶束颗粒，并评价辅酶Q10增溶组合物的封装效率。
表2
2-2对于各种甘草酸浓度的辅酶Q10增溶组合物的辅酶Q10的定量
为了从通过实施例2-1的表2中所示的方法制备的辅酶Q10增溶组合物定量辅酶Q10，通过HPLC分析绘制辅酶Q10的量化图，其中吸光度为210nm。HPLC分析使用Waters制造的Waters 2695 HPLC型、以Xbridge C18(4.6×250mm，5μm；Waters)作为色谱柱并通过以1mL/min的流速恒定流动作为流动相溶剂的甲醇：异丙醇(40:60)的液体混合物而进行。结果，获得图5的辅酶Q10的量化图。
此外，将1mg辅酶Q10增溶组合物溶解在乙醇中以从中洗脱辅酶Q10，然后通过HPLC分析定量封装在辅酶Q10增溶组合物中的辅酶Q10。结果，获得图6的辅酶Q10图表。
2-3对于各种甘草酸浓度的辅酶Q10增溶组合物的粒径分布的测定
使用MALVERN制造的Nano ZS90设备在室温下测量通过实施例2-1的表2的方法制备的辅酶Q10增溶组合物的粒径分布三次，然后分析辅酶Q10增溶组合物的粒径分布。
结果，如图7所示，即使在三次运行重复测量之后，也能识别出均匀的颗粒。
2-4对于各种甘草酸浓度的辅酶Q10增溶组合物的表面电荷的测定
使用MALVERN制造的Nano ZS90，在室温下对根据实施例2-1的表2(各条件)的样品进行辅酶Q10增溶组合物的表面电荷测定，然后进行辅酶Q10增溶组合物的表面电荷分析。
结果，如图8所示，证实了辅酶Q10增溶组合物的颗粒表面带强负电。
实施例3辅酶Q10增溶组合物稳定性的验证
3-1通过高压灭菌法验证辅酶Q10增溶组合物的稳定性
使用图2所示的制备方法在上述实施例1中描述的表1的条件A下制备辅酶Q10增溶组合物，包括10mL蒸馏水和10mg甘草酸二钾，辅酶Q10：EPA：胆酸：甘草酸二钾的比例为1：1：1：1。为了验证制备的辅酶Q10增溶组合物的稳定性，在120℃的高温下对其进行高压灭菌15分钟。
结果，如图9所示，在高压灭菌之前和之后，辅酶Q10增溶组合物未沉淀，从而通过高压灭菌法证实了辅酶Q10增溶组合物的稳定性。
3-2高压灭菌辅酶Q10增溶组合物的粒径分布的测定
使用MALVERN制造的Nano ZS90设备分析使用实施例3-1中描述的方法制备的高压灭菌的辅酶Q10增溶组合物的粒径分布。
结果，如图10所示，证实高压灭菌的辅酶Q10增溶组合物具有约20nm的粒径，这与在高压灭菌前约10nm的辅酶Q10增溶组合物的均匀粒径没有显著差异，由此证实制备的组合物具有高稳定性。
实施例4辅酶Q10增溶组合物基于微流化器的大量生产及表征
4-1使用微流化器大量生产辅酶Q10增溶组合物
为了大量生产包含高浓度辅酶Q10的辅酶Q10增溶组合物，进行如图11所示的制备方法。更具体地，将蒸馏水注入反应器中，然后加入用于形成胶束的甘草酸二钾、二十碳五烯酸(EPA)和胆酸以及作为难溶于水药物的辅酶Q10，用量为每次10mg(1：1：1：1)，并以4000rpm搅拌至均匀分散。通过使用由APV制造的APV-2000微流化器在1500巴的高压下1小时，通过形成胶束来进行反应溶液中辅酶Q10的封装，并使用0.22μm针筒过滤器获得胶束。此时，在组合物处于过饱和状态的情况下，使用0.22μm针筒过滤器除去水溶液中在使用微流化器增溶组合物后仍未封装的辅酶Q10，并将滤液在4℃下储存12小时，然后使用0.22μm针筒过滤器再次过滤，然后在4℃的低温下储存。
结果，如图12所示，获得包含作为难溶于水材料的辅酶Q10的辅酶Q10增溶组合物。
4-2使用微流化器的辅酶Q10增溶组合物的粒径分布的测定
对使用实施例4-1中描述的方法制备的辅酶Q10增溶组合物的粒径分布进行分析。微流化器用于大规模生产的目的，并且使用MALVERN制造的Nano ZS90设备进行测量。
结果，如图13所示，证实辅酶Q10增溶组合物具有约30nm的均匀粒径。
4-3水溶性辅酶Q10的透射电子显微镜分析
使用实施例4-1中描述的方法制备的辅酶Q10增溶组合物的粒径通过透射电子显微镜分析，该透射电子显微镜是比粒径分析仪更精确的设备。
结果，如图14所示，证实辅酶Q10增溶组合物具有约30nm的粒径，这与使用粒径分析仪获得的图13中所示的结果相同。由于粒径由两种类型的设备确定，因此它是非常可靠的结果。
4-4使用微流化器制备的辅酶Q10增溶组合物的定量
辅酶Q10的定量在6.2g/L的辅酶Q10增溶组合物中进行，该组合物通过上述实施例4-1中描述的方法使用甘草酸、辅酶Q10、二十碳五烯酸、胆酸(3.6g：1.2g：1.2mL：0.6克)和1升蒸馏水制备。在这种情况下，上述条件是制备辅酶Q10增溶组合物的最佳条件，其中甘草酸：辅酶Q10：二十碳五烯酸：胆酸的比例为0.1至5：0.1至5：0.1至5：0.1至5，可以根据上述实施例2-1和上述实施例4-1改变原料混合的范围。
更具体地，将1mg使用上述方法制备的辅酶Q10增溶组合物溶解在1mL乙醇中以从中洗脱辅酶Q10，然后通过HPLC分析定量封装在辅酶Q10增溶组合物中的辅酶Q10。
结果，通过如图15所示的辅酶Q10图和下面的等式1，确定了使用微流化器制备的辅酶Q10增溶组合物中辅酶Q10的增溶程度。
更具体地，将0.185mg辅酶Q10封装在1mg胶束中(在6.6分，HPLC UV＝0.113)，并且由于溶解了6.2g/L胶束，每升辅酶Q10的增溶程度如下：
[等式1]
6200mg×0.185mg/1000mL＝1.15mg/mL
4-5包含抗坏血酸(维生素C)的辅酶Q10增溶组合物的制备
根据图11所示的制备方法制备包含抗坏血酸和高浓度辅酶Q10的辅酶Q10增溶组合物。
更具体地，将蒸馏水注入反应器中，然后以相应3.6g、1.2mL、1.2g、0.6g和1.2g(6：2：2：1：2)的量加入用于形成胶束的甘草酸二钾、二十碳五烯酸(EPA)、抗坏血酸和胆酸以及作为难溶于水药物的辅酶Q10，在45℃和4000rpm下搅拌10分钟至均匀分散。通过使用APV制造的APV-2000微流化器在1500巴的高压下1小时形成胶束，使用反应溶液进行辅酶Q10的封装，并使用0.22μm针筒过滤器获得胶束。此时，在组合物处于过饱和状态的情况下，使用0.22μm针筒过滤器除去水溶液中在使用微流化器增溶组合物后仍未封装的辅酶Q10，并将滤液在4℃下储存12小时，然后再次使用0.22μm针筒过滤器过滤，然后在4℃的低温下储存。
此时，如图16所示，作为示出包含抗坏血酸的水溶性辅酶Q10的胶束粒径的粒径分析的结果，证实了辅酶Q10增溶组合物具有约20nm的均匀粒径。
4-6包含抗坏血酸(维生素C)的辅酶Q10增溶组合物的定量
辅酶Q10的定量在6.4g/L的辅酶Q10增溶组合物中进行，该组合物通过上述实施例4-1中描述的方法使用甘草酸、辅酶Q10、二十碳五烯酸、抗坏血酸、胆酸(3.6g：1.2g：1.2mL：1.2g：0.6g)和1L蒸馏水而制备。此时，上述条件是制备辅酶Q10增溶组合物的最佳条件，甘草酸：辅酶Q10：二十碳五烯酸：抗坏血酸：胆酸的比例为0.1至5：0.1至5：0.1至5：0.1至5：0.1至5，可以根据上述实施例2-1和上述实施例4-1改变原料混合的范围。
更具体地，将1mg使用上述方法制备的辅酶Q10增溶组合物溶解在1mL乙醇中以从中洗脱辅酶Q10，然后通过HPLC分析定量封装在辅酶Q10增溶组合物中的辅酶Q10。
结果，通过如图17所示的辅酶Q10图和下面的等式2确定了使用微流化器制备的辅酶Q10增溶组合物中辅酶Q10的增溶程度。
更具体地，将0.12mg辅酶Q10封装在1mg胶束中(在6.6分，HPLC UV＝0.0716)，并且由于溶解了6.4g/L胶束，每升辅酶Q10的增溶程度如下：
[等式2]
6400mg×0.12mg/1000mL＝0.77mg/mL
4-7辅酶Q10增溶组合物的抗坏血酸(维生素C)的定量
抗坏血酸的定量在6.4g/L的辅酶Q10增溶组合物中进行，该组合物通过上述实施例4-1中描述的方法使用甘草酸、辅酶Q10、二十碳五烯酸、抗坏血酸、胆酸(3.6g：1.2g：1.2mL：1.2g：0.6g)和1L蒸馏水制备。
更具体地，将1mg包含抗坏血酸的辅酶Q10增溶组合物溶解在1mL乙醇中以从中洗脱抗坏血酸，然后通过HPLC分析定量封装在辅酶Q10增溶组合物中的抗坏血酸。在这种情况下，使用Waters制造的Waters 2695HPLC型号进行HPLC分析，对于色谱柱使用Xbridge C18(4.6×250mm，5μm；Waters)，对于流动相溶剂，使用包含0.075％三氟乙酸的水作为溶剂A，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈作为溶剂B。通过250nm处的吸光度测定抗坏血酸，绘制抗坏血酸的量化图(参见图18和19)。
表3
结果，如图18所示，在水溶性辅酶Q10增溶组合物中，在2.8分时鉴定出在250nm吸收波长下显示0.07吸光度的抗坏血酸。在这种情况下，使用微流化器制备的辅酶Q10增溶组合物中抗坏血酸的增溶程度通过下面的等式3确定。
更具体地，将0.11mg抗坏血酸包封在1mg辅酶Q10的胶束中(在.2.8分，HPLC UV＝0.07)，并且由于溶解了6.4g/L的胶束，每升抗坏血酸的溶增溶程度如下：
[等式3]
6400mg×0.11mg/1000mL＝0.7mg/mL
提供本发明的前述描述是为了说明的目的，并且本发明所属领域的普通技术人员将理解，在不脱离本发明技术精神或基本特征的情况下，可以以许多不同的形式容易地修改本发明。因此，应该理解上述实施方式是说明性的而不是在所有方面是限制性的。
工业实用性
根据本发明，已知由于低水溶性和在胃肠道中吸收差而具有低生物利用度、但具有各种生理活性(如抗炎活性等)的辅酶Q10和/或不饱和脂肪酸被增溶，以增强药代动力学(PK)性质，并且所述组合物在相关领域的制药应用是可以预期的。

Claims (16)

1.一种辅酶Q10增溶组合物，其中辅酶Q10被封装在一个包含甘草酸或其盐、胆汁酸或其盐和不饱和脂肪酸的胶束中。
2.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述辅酶Q10增溶组合物还包含抗坏血酸。
3.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述胆汁酸包括选自由胆酸、脱氧胆酸和熊去氧胆酸组成的组中的任何一种或多种。
4.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述不饱和脂肪酸包括选自由ω-3脂肪酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、亚麻酸、共轭亚油酸和花生四烯酸组成的组中的任何一种或多种。
5.根据权利要求4所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述ω-3脂肪酸包括二十碳五烯酸（EPA）或二十二碳六烯酸（DHA）。
6.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述辅酶Q10增溶组合物中封装的辅酶Q10的量相对于组合物的总重量为1wt％-50wt％。
7.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述辅酶Q10以0.05mg/mL至3mg/mL的浓度包含在辅酶Q10增溶组合物水溶液中。
8.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述甘草酸或其盐、所述胆汁酸或其盐、所述不饱和脂肪酸和所述辅酶Q10的混合比以重量计为0.1至5：0.1至5：0.1至5：0.1至5。
9.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述辅酶Q10增溶组合物的粒径为10nm至200nm。
10.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述组合物包含药物组合物。
11.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述组合物包含食物组合物。
12.根据权利要求1所述的辅酶Q10增溶组合物，其中所述组合物包含化妆品组合物。
13.一种制备辅酶Q10增溶组合物的方法，包括：
（1）通过将甘草酸或其盐、胆汁酸或其盐、不饱和脂肪酸和辅酶Q10加入溶剂中然后进行搅拌来制备悬浮液；和
（2）通过超声法或使用微流化器使悬浮液均质化。
14.根据权利要求13所述的方法，还包括：（3）通过过滤器纯化通过均质化（过程（2））制备的辅酶Q10增溶组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，还包括：（4）在0℃至4℃储存，之后通过过滤器纯化通过纯化（过程（3）获得的滤液形式的辅酶Q10增溶组合物。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述悬浮液还包含抗坏血酸。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101998310B1 (ko) * 2017-10-31 2019-07-09 훠리스트 주식회사 속효성 마이셀 나노 입자 및 이를 포함하는 화장료 조성물
KR102051058B1 (ko) * 2019-06-11 2019-12-02 제니코스(주) 아스코빅 애씨드 분산물 및 이를 함유하는 화장료 조성물
KR102300737B1 (ko) 2019-12-26 2021-09-13 주식회사 셀젠텍 알피늄이소플라빈 가용화 조성물 및 이의 용도
KR20210117535A (ko) * 2020-03-19 2021-09-29 가톨릭대학교 산학협력단 코엔자임 q10 가용화 조성물의 치료학적 용도
WO2022038409A1 (ko) * 2020-08-19 2022-02-24 주식회사 모든바이오 글리시리진 및 수용성 약물을 포함하는 나노 입자, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조 방법
KR102377334B1 (ko) 2020-09-18 2022-03-21 충북대학교 산학협력단 핀골리모드 유도체 화합물의 가용화 조성물 및 이의 용도
KR102455423B1 (ko) 2020-11-13 2022-10-14 충북대학교 산학협력단 펜벤다졸 가용화 조성물 및 이의 용도
US20240148026A1 (en) * 2021-03-17 2024-05-09 Hyo Gyoung Yu Liquid-phase, supplementary feed composition containing coenzyme q10
WO2023287261A1 (ko) * 2021-07-16 2023-01-19 주식회사 스카이테라퓨틱스 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 포함하는 화장료 조성물
WO2023287260A1 (ko) * 2021-07-16 2023-01-19 주식회사 스카이테라퓨틱스 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체 및 이를 포함하는 국소지방제거용 의약 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1887254A (zh) * 2006-04-13 2007-01-03 新疆维吾尔自治区包虫病临床研究所 新型前体胶束制剂及其生产方法
CN102266347A (zh) * 2011-06-14 2011-12-07 中国人民解放军第三○二医院 甘草酸的磷脂/胆盐复合胶束及其制备方法和制剂
CN103476432A (zh) * 2011-01-31 2013-12-25 瓦克化学股份公司 含有脂溶性物质的水溶液的制备方法
CN104771357A (zh) * 2014-01-13 2015-07-15 成都英诺新科技有限公司 一种辅酶q10肌内注射液及制备方法
CN104840376A (zh) * 2015-04-15 2015-08-19 广东医学院 一组洁肤润肤养护皮肤的辅酶q10洁面乳

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1059941B1 (en) 1998-03-05 2004-05-26 Phares Pharmaceutical Research N.V. Pharmaceutical compositions and their use
KR100684670B1 (ko) 2003-06-27 2007-02-22 (주)나노팜 스테로이드계 약물을 봉입한 혼합미셀 조성물, 이의제조방법 및 이를 포함하는 피부외용제
JP2006137684A (ja) * 2004-11-10 2006-06-01 Nippon Fine Chem Co Ltd リポソーム前駆体の製造方法
CA2603853C (en) 2005-04-01 2013-11-19 Intezyne Technologies, Incorporated Polymeric micelles for drug delivery
MX352315B (es) * 2006-05-02 2017-11-17 Univ Miami Formulaciones de co-enzima topica q10 y tratamiento de dolor, fatiga y heridas.
KR100871050B1 (ko) 2007-05-14 2008-12-01 다윈이십일주식회사 코엔자임큐텐을 함유한 미세캡슐의 제조방법
JP5362998B2 (ja) * 2008-01-10 2013-12-11 第一ファインケミカル株式会社 乾燥リポソーム製剤
WO2010140869A2 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Iljin Copper Foil Co., Ltd. Complex, multilayer using the same, and device coated with the multilayer
KR20110089125A (ko) 2011-07-15 2011-08-04 한국생명공학연구원 코엔자임 ｑ10 나노입자, 그 제조방법 및 상기 나노입자를 포함하는 조성물
WO2013180253A1 (ja) 2012-05-31 2013-12-05 テルモ株式会社 ｐＨ感受性担体およびその製造方法、並びに該担体を含むｐＨ感受性医薬、ｐＨ感受性医薬組成物およびこれを用いた培養方法
KR20140043574A (ko) 2012-09-24 2014-04-10 한국콜마주식회사 무복계면 코엔자임 큐텐 및 그 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1887254A (zh) * 2006-04-13 2007-01-03 新疆维吾尔自治区包虫病临床研究所 新型前体胶束制剂及其生产方法
CN103476432A (zh) * 2011-01-31 2013-12-25 瓦克化学股份公司 含有脂溶性物质的水溶液的制备方法
CN102266347A (zh) * 2011-06-14 2011-12-07 中国人民解放军第三○二医院 甘草酸的磷脂/胆盐复合胶束及其制备方法和制剂
CN104771357A (zh) * 2014-01-13 2015-07-15 成都英诺新科技有限公司 一种辅酶q10肌内注射液及制备方法
CN104840376A (zh) * 2015-04-15 2015-08-19 广东医学院 一组洁肤润肤养护皮肤的辅酶q10洁面乳

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUKIKO UEKAJI, ET AL.,: "《Bio-Nanotechnology: A Revolution in Food, Biomedical and Health Sciences》", 31 December 2013, JOHN WILEY & SONS, LTD. *
张超云主编: "《药剂学》", 31 October 2013, 辽宁大学出版社 *

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