KR100684670B1 - 스테로이드계 약물을 봉입한 혼합미셀 조성물, 이의제조방법 및 이를 포함하는 피부외용제 - Google Patents

스테로이드계 약물을 봉입한 혼합미셀 조성물, 이의제조방법 및 이를 포함하는 피부외용제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스테로이드계 약물, 인지질, 콜레스테롤, 계면활성제, 겔화제, 방부제 및 정제수를 함유하고, 입자크기가 50 내지 200 nm인 혼합미셀 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 0.01 내지 2.5 중량부의 스테로이드계 약물, 0.10 내지 20.0 중량부의 인지질, 0.01 내지 5.0 중량부의 콜레스테롤, 0.01 내지 10.0 중량부의 계면활성제, 0.1 내지 0.5 중량부의 겔화제, 0.01 내지 0.2 중량부의 방부제 및 적량의 정제수를 함유하고, 입자크기가 50 내지 200 nm 이하인 혼합미셀 조성물로 이루어진 피부외용제를 이용하여 스테로이드계 약물을 피부내에서 체류시킴으로써 스테로이드계 약물의 부작용을 회피할 수 있다.
스테로이드계 약물, 혼합미셀 조성물, 피부외용제

Description

스테로이드계 약물을 봉입한 혼합미셀 조성물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 피부외용제{Mixed micelles composition including steroidal drug, its preparation method and its external preparation}
도 1은 본 발명의 혼합미셀겔에 함유된 하이드로코티손의 각질층에서의 농도를 각 시간별로 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명의 혼합미셀겔에 함유된 트레티노인의 각질층에서의 농도를 각 시간별로 나타낸 것이고,
도 3은 본 발명의 혼합미셀겔에 함유된 트레티노인의 각질층에서의 누적 농도를 각 시간별로 나타낸 것이고,
도 4는 본 발명의 혼합미셀겔에 함유된 하이드로코티손의 살아있는 피부(viable skin)에서의 농도를 각 시간별로 나타낸 것이고,
도 5는 본 발명의 혼합미셀겔에 함유된 하이드로코티손의 깊은 피부(deep skin)에서의 농도를 각 시간별로 나타낸 것이고,
도 6은 본 발명의 혼합미셀겔에 함유된 트레티노인의 살아있는 피부에서의 농도를 각 시간별로 나타낸 것이고,
도 7은 본 발명의 혼합미셀겔에 함유된 트레티노인의 깊은 피부에서의 농도 를 각 시간별로 나타낸 것이고,
도 8은 본 발명의 혼합미셀겔에 함유된 트레티노인의 혈장에서의 농도를 각 시간별로 나타낸 것이고,
도 9는 본 발명의 혼합미셀겔을 Cryo-SEM(Scanning Electron Microscopy)으로 측정한 사진이다.
본 발명은 스테로이드계 약물, 인지질, 콜레스테롤, 계면활성제, 겔화제, 방부제 및 정제수를 함유하고, 입자크기가 50 내지 200 nm인 혼합미셀 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 0.01 내지 2.5 중량부의 스테로이드계 약물, 0.10 내지 20.0 중량부의 인지질, 0.01 내지 5.0 중량부의 콜레스테롤, 0.01 내지 10.0 중량부의 계면활성제, 0.1 내지 0.5 중량부의 겔화제, 0.01 내지 0.2 중량부의 방부제 및 적량의 정제수를 함유하고, 입자크기가 50 내지 200 nm인 혼합미셀 조성물로 이루어진 피부외용제에 관한 것이다.
스테로이드는 우리 몸에서 정상적으로 만들어지는 몇가지 종류의 호르몬 등을 지칭하는데, 이러한 스테로이드는 1950년대 처음으로 피부질환 치료를 위한 외용제로 그 효과를 인정받은 후, 현재까지 효과적인 피부외용제로 사용되고 있다. 즉, 스테로이드 외용제는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 건선 등 여러 가지 피부 질환의 치료제로 사용되고 있고, 아직까지 스테로이드 외용제를 대체할 만한 약이 개발되지 못하고 있는 실정이다.
그러나, 스테로이드 외용제가 피부 질환에 아주 효과적인 약임에는 틀림이 없지만, 많은 양의 투여, 장기간의 투여 또는 넓은 면적의 광범위한 투여로 인해 스테로이드계 약물이 피부내에서 체류되어 국소적 부작용을 나타내거나 혈액중으로 흡수되어 전신 부작용을 나타내게 된다.
피부에서 흔히 발생하는 국소 부작용으로는 피부가 얇아지거나 피부가 트는 것인데, 피부가 얇아지는 것은 약물 사용을 중지하면 어느 정도는 회복되지만, 트는 것은 영구히 남게 된다. 또한, 혈관 주위 조직을 약하게 하여 가볍게 부딪혀도 쉽게 피부 안에서 피가 나서 자주빛의 출혈성 병변을 유발시키고, 장기간 사용하게 되면 혈관 확장증이 생길 수 있고, 얼굴이나 앞가슴 등에 계속해서 사용하면 여드름과 같은 병변이 생길 수 있으며, 이 같은 부작용 외에도 상처가 아무는 것이 지연되고, 알레르기성 접촉 피부염을 일으킬 수 있고, 피부색이 탈색되어 하얗게 될 수 있으며, 눈 주위로 오랫동안 바르면 눈에 이상을 일으킬 수 있다.
또한, 피부를 통하여 전신적으로 흡수되어 유발되는 전신 부작용은 정상적인 몸의 호르몬 균형 상태를 깨트려서 소화성 궤양, 골연화증, 감염, 정신 이상, 동맥경화, 전해질 이상, 당뇨병 등을 유발할 수 있다(Goodman and Gilman, 1985).
따라서, 이상적인 스테로이드 외용제라 함은 피부내의 국소 농도가 해당 질환을 치료하기 위해 필요한 약물 농도를 일정기간동안 유지하면서도 전신 흡수는 거의 되지 않도록 하는 것이 바람직하지만, 아직까지 이러한 스테로이드의 부작용들에 대한 근본적인 해결책이 규명되지 않았기 때문에 스테로이드의 부작용들을 최소화한 스테로이드 외용제의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
피부는 사람의 최외부에 위치하여 다양한 물질들이 체내로 들어오는 것을 막아주는 장벽기능을 담당하는 조직으로, 바깥층에서부터 크게 표피(epidermis), 진피(dermis), 피하조직(subcutaneous tissue)의 독특한 3개층으로 나누어진다. 이 중에서 표피는 3개층 중 가장 얇은 층으로 피부의 보습 및 보호를 담당하는 중요한 기능을 하는데, 아래로부터 기저층, 유극층, 과립층, 각질층으로 나누어져 있고, 기저층에서는 각질형성세포의 세포분열이 일어나고, 분열된 세포는 점점 위로 상승하여 유극층, 과립층을 지나며 세포분화를 하고, 최종적으로는 각화된 각질세포로서 각질층을 형성한다. 이러한 각질형성세포의 분화를 각화(keratinization)라고 하고, 각화된 세포층 즉 각질층은 일정한 시간이 지나면 피부에서 떨어지고, 새로이 각화된 각질층이 나오게 되는데, 이러한 과정은 약 4-6주 정도의 반복주기를 갖는다. 상기 각질층은 피부 유용물질의 흡수나 약물전달시스템(Drug Delivery System)의 경피흡수경로로 이용되어 왔지만, 통상 각질층은 보호막의 기능이 강하기 때문에 약물의 투과성이 불만족스럽거나 투과된 약물이 혈액 및 림프액 내로 급속히 전달되는 등의 문제점들이 있어 일정기간 동안 국소 농도를 유지하여야 하는 피부 외용제로는 사용하기에 어려움이 많았다.
리포솜은 내부에는 친수성의 공간이 있고 외부로는 닫힌 이중의 지질막을 가지고 있는 미세 소포체를 가리키는 것으로, 리포솜은 중앙의 친수성공간에 수용성 분자 또는 약물을 봉입시키고, 외부의 지질 이중막에는 지용성 약물을 붙이거나 양전하 및 음전하 물질을 결합시킬 수 있다. 리포솜의 가장 큰 특성은 다양성과 신축성으로, 즉 리포솜은 그 구조 변경이 용이하고, 구조와 성분을 다르게 함으로써 전혀 새로운 물성, 기능 및 용도가 제공될 수 있고 생체 적합성, 분해성, 안정성이 뛰어난 장점을 지니고 있으므로 리포솜은 수없이 많은 물질 및 약물의 전달물질로 광범위하게 이용되고 있다. 리포솜에 결합하여 전달 가능한 물질로는 항암제, 항진균제, 항세균제, 면역조절물질, 펩타이드, 단백질, 지방 및 DNA 등이 있으며, 실제 임상에서 대부분 적용되고 있다.
외용제에서의 리포솜은 1) 용해의 기제, 2) 피부에서 활성약물의 서방화(sustained releasing), 3) 흡수 촉진제, 4) 피부를 통과하는 약물의 조절에 대한 속도를 결정하는 세포막 장벽으로 기능하게 되고 경피 약물전달 시스템으로 많이 사용되고 있다.
그러나, 리포솜은 물리적, 화학적인 자극에 의해 쉽게 파괴되어 약물을 유출하는 등 리포솜 자체가 매우 불안정하기 때문에 의학적 치료의 용도로 사용하는데 큰 걸림돌을 지니고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 다양한 지질을 첨가하여 리포솜을 안정화시키는 방법이 이용되어 왔지만, 아직까지 안정화된 리포솜의 제조는 미흡한 실정이다. 또한, 지금까지 알려져 있는 리포솜 겔은 피부로의 이행성이 다소 불량하고 제조공정 특히, 대량생산의 경우 리포솜의 크기 조절(size control)에 어려움이 있으며, 인지질의 수화에 시간이 많이 걸리는 등 실제 생산시 바로 적용하기에 난점이 많다.
즉, 리포솜은 공장적으로 제조할 경우 소니케이션(sonication) 단계를 거쳐야 하고, 공정상 불편한 점이 많았을 뿐만 아니라, 지속성에 있어서는 만족시켜 왔으나, 전체적인 흡수량이 증대되지 않는 등의 문제점이 있어 스테로이드류를 함유한 혼합미셀겔의 개발이 필요한 실정이었다.
특히, 혼합미셀은 리포솜에 비해 일반적으로 제형화하는 경우 계면활성제 등의 영향을 덜 받고 안정성이 높고, 또한 약물의 전달체로 사용될 경우에 리포솜에 비해 크기가 상대적으로 아주 작아서 약물을 보다 효과적으로 침투할 수 있게 하는 특징을 지닙니다.
따라서, 본 발명자는 스테로이드 외용제의 피부 체류성을 높이고 전신 부작용을 최소화시키기 위한 방안으로, 리포솜을 이용한 피부 외용제를 연구하던 과정에서, 피부의 장벽인 각질층을 용이하게 통과하여 유극층 및 기저세포층에서 약물이 체류하는 반면, 전신 부작용을 나타내는 혈액 중으로는 거의 흡수되지 않고 안정성이 향상된 혼합미셀 조성물을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 스테로이드계 약물, 인지질, 콜레스테롤, 계면활성제, 겔화제, 방부제 및 정제수를 함유하고, 입자크기가 50 내지 200 nm인 혼합미셀 조성 물 및 이의 제조방법 뿐만 아니라 이를 함유하는 피부외용제를 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 스테로이드계 약물, 인지질, 콜레스테롤, 계면활성제, 겔화제, 방부제 및 정제수를 함유하고, 입자크기가 50 내지 200 nm인 혼합미셀 조성물을 제공한다.
보다 상세하게는 0.01 내지 2.5 중량부의 스테로이드계 약물, 0.10 내지 20.0 중량부의 인지질, 0.01 내지 5.0 중량부의 콜레스테롤, 0.01 내지 10.0 중량부의 계면활성제, 0.1 내지 0.5 중량부의 겔화제, 0.01 내지 0.2 중량부의 방부제 및 적량의 정제수를 함유하고, 입자크기가 50 내지 200 nm인 혼합미셀 조성물을 제공한다.
상기 스테로이드계 약물은 코티손(cortisone), 하이드로코티손(hydrocortisone), 트레티노인(tretinoin), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 베타메타손(bethamethasone) 또는 트리암시놀론(triamcinolone)에서 선택된 하나를 사용한다.
상기 인지질은 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline), 포스파티딜 에탄올라민(phosphatidyl ethanolamine), 포스파티딜 이노시톨(phosphatidyl inositol) 또는 포스파티딜 세린(phosphatidyl serine)에서 선택된 하나를 사용한다.
상기 약물과 인지질의 중량비는 1 : 10 내지 1 : 40인 것이 바람직하다.
상기 계면활성제는 담즙산이고, 상기 겔화제는 젤라틴, 한천, 펙틴 또는 카르보머(carbomer)에서 선택된 하나이고, 상기 방부제는 파라벤, 안식향산 또는 소르빈산에서 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.
또한, 상기 조성물은 항산화제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 항산화제는 부틸레이트 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸레이트 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 토코페롤(tocopherol), 아스코르빈산(ascorbic acid) 또는 베타-카로틴(β-carotin)에서 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 혼합미셀 조성물을 함유하는 피부외용제를 제공한다.
본 발명의 피부외용제는 입자크기가 한정된 혼합미셀 조성물을 이용하므로, 스테로이드계 약물을 피부내로 잘 투과시키고 기저층에 국재시킬 수 있을 뿐만 아니라, 스테로이드계 약물이 혈액 중으로 이행되는 것을 방지하여 스테로이드계 약물의 전신 부작용을 회피할 수 있기 때문에 아주 효과적인 스테로이드 국소제제로서의 역할을 하게 된다.
상기 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화액, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대일 수 있다.
상기 피부외용제는 임상 투여시에 약제학적으로 허용가능한 통상의 담체, 부형제, 결합제, 붕해제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조 제할 수 있다. 상기 피부외용제에서, 본 발명에 따른 혼합미셀 조성물의 유효용량은 0.01 내지 300 mg/cm2이고, 바람직하게는 10 내지 50 mg/cm2이며, 하루 1-4 회 투여될 수 있다.
단, 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
또한, 본 발명은 1) 스테로이드성 약물, 인지질, 콜레스테롤 및 계면활성제를 유기용매에 용해시키고, 상기 용매를 제거하여 얇은 지질필름을 형성하는 단계, 2) 상기 지질필름에 수성 완충용액을 첨가하여 수화된 혼합미셀 현탁액을 제조하는 단계, 3) 겔화제, 방부제 및 정제수를 첨가하고 교반한 후 중탄산나트륨, 에탄올 아민 또는 수산화나트륨에서 선택된 하나를 가하고 혼합하여 겔을 제조하는 단계 및 4) 2단계에서 제조된 혼합미셀 현탁액과 3단계에서 제조된 겔을 1:1의 비율로 혼합하여 혼합미셀겔을 제조하는 단계를 포함하는 혼합미셀 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 유기용매는 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 하나 이상의 혼합액에서 선택될 수 있고, 클로로포름과 메탄올이 9:1로 혼합된 혼합액인 것이 바람직하다.
상기 제조방법에서 사용된 중탄산나트륨, 트리에탄올 아민 또는 수산화나트륨은 겔화제가 서로 상호연결(cross linking)이 일어나게 하여 점증을 나타나게 하 는 것이다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제시되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
<실시예 1> 하이드로코티손 함유 혼합미셀겔의 제조
하이드로코티손을 함유한 혼합미셀은 통상적인 용매증발(solvent evaporation) 방법으로 제조하였다. 1 mg의 하이드로코티손, 20 mg의 포스파티딜 콜린, 1 mg의 콜레스테롤, 0.69 mg의 타우로데옥시콜레이트 나트륨 염을 칭량하여 10 ml의 클로로포름:메탄올 (9:1)의 용매에서 용해시켰다. 여기에 3H-하이드로코티손(3 ㎕ in 3 μCi)을 가하고 용매를 로터리 증발기(rotary evaporator, Eyela, Tokyo Rikakikai, Co. Ltd. Tokyo)를 이용하여 50℃에서 300 mmHg 하에서 증발시키고 그 결과, 얇은 필름을 형성하였다. 여기에 인산버퍼(pH 7.4)를 소량씩 가하여 손으로 5분씩 흔들어 섞어 총 3회에 걸쳐 수화시켰다. 이렇게 제조한 혼합미셀의 총무게가 50 mg이 되게 하고 이를 50 mg의 카르보폴 겔(Carbopol gel, 1 mg의 메틸파라벤 및 1 mg의 프로필파라벤 함유)에 균등하게 섞어 혼합함으로써 하이드로코티손 함유 혼합미셀겔을 제조하였다.
<실시예 2> 트레티노인 함유 혼합미셀겔의 제조
트레티노인을 함유한 혼합미셀 역시 통상적인 용매증발(solvent evaporation) 방법으로 제조하였다. 0.05 mg의 하이드코티손, 1 mg의 포스파티딜콜린, 0.829 mg의 우루소데옥시콜레이트 나트륨 염, 0.05 mg의 BHA, 0.05 mg의 BHT를 칭량하여 10 ml의 클로로포름:메탄올 (9:1)의 용액에 녹였다. 여기에 3H-트레티노인(2 ㎕ in 2 μCi)를 가하고 용매를 로터리 증발기(rotary evaporator, Eyela, Tokyo Rikakikai, Co. Ltd. Tokyo)를 이용하여 50℃에서 300 mmHg 하에서 증발시키고 그 결과, 얇은 필름을 형성하였다. 여기에 인산버퍼(pH 7.4)를 소량씩 가하여 손으로 5분씩 흔들어 섞어 총 3회에 걸쳐 수화시켰다. 이렇게 제조한 혼합미셀의 총무게가 50 mg이 되게 하고 이를 50 mg의 카르보폴 겔(Carbopol gel, 1 mg의 메틸파라벤 및 1 mg의 프로필파라벤 함유)에 균등하게 섞어 혼합함으로써 트레티노인 함유 혼합미셀겔을 제조하였다.
<비교예 1> 하이드로코티손 일반연고의 제조
100 mg의 하이드로코티손 연고(1.0% w/w 하이드로코티손, Jinro Co. Seoul, Korea)와 3H-하이드로코티손(3 ㎕ in 3 μCi)을 균등하게 섞었다. 연고는 폴리에틸렌 글리콜 6000(10% w/w), 프로필렌 글리콘(1% w/w) 및 파라핀(6% w/w)으로 구성되어 있다. 랜덤 샘플링(Random sampling)을 통해 액체 섬광 계수기(Liquid Scintillation Counter)로 측정하여 블랜딩(blending)의 균등성을 확인하였다.
<비교예 2> 트레티노인 일반연고의 제조
100 mg의 트리티노인을 포함하는 갈더마사에서 제조한 레타닐 연고(RETACNYL, 0.05% w/w tretinoin, Galderma)과 ㈜나노팜에서 제조한 레타닐 연고의 2가지를 준비하여 3H-트레티오닌(2 ㎕ in 2 μCi)를 균등하게 섞었다. 연고는 PEG 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세롤, 카르보머 941, 스쿠알렌, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 디소듐 에덴테이트(Disodium edentate), 트리에탄올라민(Triethanolamine), 이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate), 정제수, 메틸 파라하이드록시 벤조에이트(Methyl Parahydroxy benzoate), 부틸레이트 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 부틸레이트 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT)으로 구성되어 있다. 이렇게 제조한 제제는 랜덤 샘플링(Random sampling)을 통해 액체 섬광 계수기(Liquid Scintillation Counter)로 측정하여 블랜딩(blending)의 균등성을 확인하였다.
<실험예 1> 제제의 경피 투여
실험동물로 수컷 헤어리스 마우스(male hairless mice, 5-6 weeks old, 대략 18 g 내외, Charles River, U.S.A.)를 사용하였다. 마우스를 고정시키고 각 제제를 3.0 cm2(1.5 X 2 cm)의 넓이에 실리콘 접착제(silicone glue)를 바르고 투여하였다. 용량은 무게로 약 0.1 g/전체 중량이었고 방사능(radioactivity)으로는 3 μCi이었다.
1. 스트립핑 방법(Stripping method)에 의한 각질층 제거
투여 후 0.5, 4, 8 시간 후 투여부위를 솜면봉(cotton swab)을 이용하여 에탄올 200 ㎕과 증류수 200 ㎕로 2번씩 닦아내었다. 이후 복부 피부를 셀로판 접착 테이프(3M Co., No.810, U.S.A.)를 이용하여 14.4 cm2(2.4 X 6.0 cm)의 넓이로 20회 스트랩핑하였다. 이 스트랩핑 방법은 이미 공지된 방법(Rougier and Lotte, 1993)으로 각질층만을 선택적으로 스트립핑할 수 있다. 이렇게 채취한 테이프를 바이알에 담은 후 섬광 칵테일(scintillation cocktail, ultima Gold, Packard Inst. Co., Meriden, ST)을 가하여 액체 섬광 계수기(liquid scintillation counter, System 1400, Wallac, Finland)로 방사능을 측정하였다.
1) 하이드로코티손의 경우
도 1에 도시된 바와 같이, 각질층에서의 하이드로코티손의 양을 각 시간별대로 스트립 수(strip number)에 따라 플롯하였다. 각질층에서 하이드로코티손의 양은 피부층을 통과하면서 지수적으로 감소하였다. 투여후 0.5 시간에는 일반연고와 혼합미셀겔의 양이 그다지 큰 차이를 보이지 않았지만, 시간이 경과함에 따라 점점 혼합미셀겔의 분포가 더 커짐을 알 수 있었다.
2) 트레티노인의 경우
도 2에 도시된 바와 같이, 각질층에서의 트레티노인의 양을 각 시간별대로 스트립 수(strip number)에 따라 플롯하였다. 각질층에서의 트레티노인의 양은 피부층을 통과하면서 지수적으로 감소하였다. 투여후 1시간에는 갈더마사에서 제조한 일반연고의 각질층 분포가 가장 낮았고 혼합미셀겔과 (주)나노팜에서 제조한 일반연고의 분포가 높았다. 시간이 경과함에 따라 혼합미셀겔의 각질층의 분포가 점점 높아졌고 다른 제제들은 서로 비슷한 수준으로 감소하는 경향을 나타내었다. 상기 결과로부터 혼합미셀겔 투여시 트레티노인의 각질층 분포가 월등히 뛰어남을 알 수 있었다. 또한, 도 3에 도시된 바와 같이, 스트립 수당 트레티노인의 분포와 각 시간대 별 누적양을 모두 플롯하였다.
2. 살아있는 피부(viable skin), 깊은 피부(deep skin), 혈장(plasma)의 채취
스트립핑 이후 약 0.1 g의 기저층 부분의 살아있는 조직(viable tissue)을 채취하였고 이후 깊은 피부(deep skin)도 채취하였다. 채취한 피부에 조직용해제(Soluene) 0.5 ml를 가하고 50℃에서 1일간 가온 후, 70% H2O2 100 ㎕로 탈색시켰다. 피부 채취 후, 복대정맥으로부터 0.3 ml의 혈액을 채취하였고 이를 12,000 rpm에서 1분간 원심분리하여 혈장 100 ㎕를 취하였다. 이들 샘플을 바이알에 담은 후 섬광 칵테일(scintillation cocktail)을 가하여 액체 섬광 계수기(liquid scintillation counter)로 방사능을 측정하였다.
1) 하이드로코티손의 경우
도 4에 도시된 바와 같이, 하이드로코티손의 약효와 직접적으로 상관이 있는 살아있는 피부에서의 하이드로코티손의 농도는 혼합미셀겔이 일반연고보다 높았고 그 격차는 시간이 지날수록 벌어졌다. 8시간 후의 피부 중 농도는 혼합미셀겔이 일반연고에 비해 약 5배 정도 높았고 따라서, 혼합미셀겔의 투여시 하이드로코티손이 피부 중에 고농도로 유지될 수 있음을 알 수 있었다.
또, 도 5에 도시된 바와 같이, 깊은 피부에서의 하이드로코티손의 농도 역시 혼합미셀겔의 투여시에 일반연고의 투여시보다 더 높았다. 따라서 혼합미셀겔의 투여시 전신으로 흡수된 하이드로코티손의 양이 더 늘어날 가능성을 배제할 수 없지만, 혈장에서 혼합미셀겔 및 일반연고의 두 제제 모두 검출되지 않음을 확인하였다.
2) 트레티노인의 경우
도 6에 도시된 바와 같이, 살아있는 피부에서의 트레티노인의 농도는 갈더마사에서 제조한 레탁닐 연고와 혼합미셀겔이 서로 비슷한 정도로 나타났으나, 비교실험을 하기 위해 (주)나노팜에서 일반적인 유화제조공정으로 제조한 레탁닐 연고는 갈더마사에서 제조한 레타닐과 혼합미셀겔에 비해 지속성이 떨어지는 것을 알 수 있었다.
또, 도 7에 도시된 바와 같이, 깊은 피부에서도 살아있는 피부에서 나타난 경향과 비슷한 결과를 나타내었다.
또, 도 8에 도시된 바와 같이, 혈장에서의 트레티노인의 농도에서 초기 농도는 혼합미셀겔이 가장 낮았다. 따라서, 혼합미셀겔의 국소효과(localizing effect)가 유지되는 것을 알 수 있었으며 전신으로의 흡수는 최소화되는 것을 확인할 수 있었다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명은 스테로이드계 약물, 인지질, 콜레스테롤, 계면활성제, 겔화제, 방부제 및 정제수를 함유하고, 입자크기가 200 nm 정도인 혼합미셀 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 혼합미셀 조성물은 스테로이드계 약물을 피부내로 잘 투과시키고 국재시킬 수 있을 뿐만 아니라, 스테로이드계 약물이 혈액중으로 이행되는 것을 방지하여 스테로이드계 약물의 전신 부작용을 회피할 수 있기 때문에 효과적인 스테로이드 피부외용제로서 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 0.01 내지 2.5 중량부의 하이드로코티손, 0.10 내지 20.0 중량부의 포스파티딜 콜린, 0.01 내지 5.0 중량부의 콜레스테롤, 0.01 내지 10.0 중량부의 계면활성제로서의 담즙산, 0.1 내지 0.5 중량부의 겔화제, 0.01 내지 0.2 중량부의 방부제 및 적량의 정제수를 함유하고, 상기 하이드로코티손과 포스파티딜 콜린의 중량비는 1 : 10 내지 1 : 40이며, 입자크기가 50 내지 200 nm인 혼합미셀 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 상기 겔화제는 젤라틴, 한천, 펙틴 또는 카르보머(carbomer)에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 혼합미셀 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 방부제는 파라벤, 안식향산 또는 소르빈산에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혼합미셀 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 부틸레이트 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸레이트 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 토코페롤(tocopherol), 아스코르빈산(ascorbic acid) 또는 베타-카로틴(β-carotin)에서 선택된 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합미셀 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 1항, 제7항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 혼합미셀 조성물을 함유하는 피부외용제.
  12. 1) 스테로이드성 약물, 인지질, 콜레스테롤 및 계면활성제를 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 하나 이상의 혼합액에서 선택된 유기용매에 용해시키고, 상기 용매를 제거하여 얇은 지질필름을 형성하는 단계, 2) 상기 지질필름에 수성 완충용액을 첨가하여 수화된 혼합미셀 현탁액을 제조하는 단계, 3) 겔화제, 방부제 및 정제수를 첨가하고 교반한 후 중탄산나트륨, 에탄올 아민 또는 수산화나트륨에서 선택된 하나를 가하고 혼합하여 겔을 제조하는 단계 및 4) 2단계에서 제조된 혼합미셀 현탁액과 3단계에서 제조된 겔을 1:1의 비율로 혼합하여 혼합미셀겔을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 혼합미셀 조성물의 제조방법.
  13. 삭제
  14. 제 12항에 있어서, 상기 유기용매는 클로로포름과 메탄올이 9:1로 혼합된 혼합액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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