ES2599973T3 - Una formulación tópica de propionato de clobetasol de nivel bajo para tratar trastornos de la membrana mucosa y de la piel - Google Patents

Una formulación tópica de propionato de clobetasol de nivel bajo para tratar trastornos de la membrana mucosa y de la piel Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica para uso tópico, que comprende del 0,005% al 0,05% en peso de 17-propionato de clobetasol, en un vehículo acuoso que comprende propilenglicol como disolvente y agente de retención de la humedad, y un emulsionante, en la que el emulsionante consiste en hidroxiestearato de macrogolglicerol.

Description

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DESCRIPCION
Una formulacion topica de propionato de clobetasol de nivel bajo para tratar trastornos de la membrana mucosa y de la piel
Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevas formulaciones topicas con una alta estabilidad quimica de propionato de clobetasol a dosis baja, y metodos de uso, adecuadas para el tratamiento topico de estados de la membrana mucosa y de la piel asociados a trastornos que incluyen psoriasis, eccema y otras formas de dermatitis y tambien el uso topico en y asociado a la boca, tal como liquen plano. En particular, la invencion se refiere a un vehiculo acuoso basado en propilenglicol como disolvente y agente de retencion de la humedad, e hidroxiestearato de macrogolglicerol como emulsionante no ionico que sorprendentemente puede mantener bajas concentraciones de clobetasol. Mas especificamente, la invencion se refiere a un vehiculo que mantiene concentraciones de aproximadamente el 0,005% a aproximadamente el 0,05% en peso de 17-propionato de clobetasol, mas preferiblemente de aproximadamente el 0,02 al 0,025%, incluso mas preferiblemente el 0,025% en peso de 17- propionato de clobetasol.
Antecedentes de la invencion
La dermatitis es una inflamacion superficial de la piel, caracterizada por formacion de vesiculas, eritema, edema, exudado, lesiones con escamacion o costras y picor intenso. Pueden distinguirse diferentes tipos de dermatitis: dermatitis de contacto, provocada por sustancias irritantes en contacto con la piel o por sustancias no irritantes, a las que el sujeto es alergico; dermatitis atopica, caracterizada por fuerte picor y un curso cronico; y dermatitis seborreica, una enfermedad de escamacion que afecta principalmente a la cara y al cuero cabelludo.
Una forma particular de dermatitis es la psoriasis, una enfermedad recurrente hiperproliferativa, inflamatoria, cronica, que afecta a la piel y a las articulaciones. En su forma mas tipica, provoca que sobre la piel aparezcan manchas escamosas, rojas, gruesas, denominadas placas psoriasicas. La piel se acumula rapidamente en esos lugares y adquiere una apariencia blanca plateada. A menudo las placas se producen sobre la piel de los codos, las rodillas, el cuero cabelludo, la zona lumbar, la cara, las palmas y plantas de los pies pero puede afectar a cualquier lugar de la piel.
La gravedad y el curso de la psoriasis pueden variar ampliamente dependiendo del individuo, pero en general este estado vuelve a aparecer a lo largo de la vida del individuo lo que provoca angustia psicologica y social importante, que impacta notablemente sobre la calidad de vida. Aproximadamente el 15 por ciento de las personas con psoriasis tiene inflamacion de las articulaciones lo que produce sintomas de artritis. Este estado se denomina artritis psoriasica. No se conoce el mecanismo exacto que desencadena la proliferacion anomala de las celulas, aunque los investigadores creen que la psoriasis se produce cuando senales defectuosas en el sistema inmunologico provocan que las celulas de la piel crezcan demasiado rapidamente. Hay muchos tratamientos disponibles pero tratar la psoriasis es un reto debido a su naturaleza recurrente cronica.
Otra forma de dermatitis o de inflamacion de la epidermis es el eccema, estados persistentes de la piel que incluyen sequedad y erupciones en la piel que vuelven a aparecer. Otros estados de la membrana mucosa y de la piel incluyen trastornos en la boca, en la vagina, el ano, las orejas y los ojos. El liquen plano es una enfermedad mucocutanea cronica que afecta a la piel y la mucosa oral, y se presenta en forma de papulas, lesiones o erupciones.
Los tratamientos topicos realizados aplicando agentes a la piel que frenan o normalizan la reproduccion celular excesiva y reducen la inflamacion, habitualmente estan en la primera linea de defensa en el tratamiento de la psoriasis y otros trastornos de la piel. Los corticosteroides topicos son el tratamiento mas prescrito para la psoriasis suave a moderada y tambien pueden complementar otros tratamientos de psoriasis para la psoriasis moderada a grave. Esto es cierto para muchos de los estados asociados a mucosidad y piel anteriores. Su eficacia depende de la capacidad de la molecula de corticosteroide para activar receptores de corticosteroides y de la capacidad del vehiculo para administrar el principio activo a traves de la piel. El principio activo se formula comunmente en una base humectante en varias formas, incluyendo lociones y pomadas, que proporcionan una capa de aceite sobre la superficie de la piel, ayudando a evitar que el agua se evapore de la superficie de la piel. Esto ayuda a reducir la sequedad, la escamacion y el picor en estados de la piel tales como eccema.
Si se usan corticosteroides de manera prolongada sobre grandes areas de la membrana mucosa o de la piel, pueden absorberse en el cuerpo. Esto aumenta el riesgo de efectos secundarios locales, tales como adelgazamiento de la piel, y de efectos secundarios sistemicos, tales como supresion suprarrenal, cuando las glandulas suprarrenales llegan a ser incapaces de regular las hormonas que son liberadas en el cuerpo; y de taquifilaxis, cuando el cuerpo desarrolla inmunidad a un determinado regimen de tratamiento. Ademas, la necesidad de una
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aplicacion prolongada puede ser una tarea abrumadora para muchos pacientes. El escaso cumplimiento del tratamiento a lo largo del tiempo, debido a un vehfculo no deseado, puede producir deficientes resultados del tratamiento.
El tratamiento insatisfactorio del trastorno tiene un considerable impacto negativo sobre la calidad de vida del paciente, con pacientes que se quejan sobre la suciedad causada por los agentes topicos usados. Por tanto, es esencial tener una formulacion que de manera adecuada administre esteroides topicos para evitar efectos secundarios innecesarios y garantizar un resultado positivo del tratamiento.
El propionato de clobetasol es un corticosteroide muy potente y es una de las terapias topicas mas comunes usadas para la psoriasis. La eficiencia, tolerabilidad y aplicabilidad de los agentes topicos se relaciona directamente con los vehfculos empleados. Por tanto, para conseguir una terapia topica optima, es importante la composicion del vehfculo y su accion ffsica sobre la piel. Los vehfculos comunes son mezclas complejas que consisten en componentes diversos que pertenecen a varios grupos , es decir bases hidrofilas y lipofilas, emulsionantes, agentes formadores de gel, conservantes y antioxidantes. La eleccion adecuada del vehfculo, con respecto a las propiedades del principio activo incorporado, es de suma importancia para maximizar el efecto terapeutico en el lugar de aplicacion.
El propionato de clobetasol esta comercialmente disponible en composiciones para aplicacion topica en forma de locion, pulverizador, crema o champu, en una concentracion en peso del 0,05%. Ademas, se han propuesto en la tecnica anterior diversas composiciones farmaceuticas topicas que comprenden propionato de clobetasol, que reivindican el uso de portadores o excipientes particulares.
La patente estadounidense n° 5.972.920 reivindica una formulacion caracterizada por un compuesto portador formado por una combinacion de dos componentes en una razon de volumen de aproximadamente 50/50, en la que un primer componente portador se selecciona del grupo que consiste esencialmente en alcohol etflico y alcohol isopropflico y un segundo componente portador se selecciona del grupo que consiste esencialmente en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, isononanoato de octilo y estearato de isocetilo. La formulacion tambien comprende un tensioactivo anionico.
El documento WO 2006115987 a nombre de Dow Pharmaceutical Sciences proporciona un metodo para tratar la psoriasis, pulverizando una composicion farmaceutica que contiene una cantidad eficaz de propionato de clobetasol sobre la piel con psoriasis, usando un tratamiento diario durante al menos 4 semanas. La composicion preferida es una formulacion de pulverizador de propionato de clobetasol al 0,05%, que contiene alcohol, miristato de isopropilo, un tensioactivo anionico tal como laurilsulfato de sodio, y opcionalmente un compuesto antimicrobiano tal como un compuesto antifungico como acido undecilenico.
La patente estadounidense n° 6.579.512 se refiere a una composicion topica farmaceutica de pulverizador de un corticosteroide, que consiste esencialmente en propionato de clobetasol y miristato de isopropilo. La composicion tambien comprende un alcohol y un propelente.
Segun la patente estadounidense n.° 5.990.100, el miristato de isopropilo es un agente activo para tratar la psoriasis y puede combinarse como primer agente activo con un agente antipsoriasico conocido (segundo agente activo), lo que da una composicion multiactiva de agente mas eficaz. El agente antipsoriasico conocido puede ser un corticosteroide. La composicion tambien comprende laurilsulfato de sodio y polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitan) como emulsionantes (o dispersantes o tensioactivos) en un vehfculo de agua/etanol. En una realizacion menos preferida el vehfculo puede ser un sistema de aceite, tal como grasa o aceite o grasa sintetica tal como vaselina.
El documento WO 2004093722 notifica una composicion que comprende al menos una polihidroxilactona o un compuesto de acido polihidroxflico seleccionado de un acido polihidroxialdonico, una lactona polihidroxialdonica, un acido polihidroxialduronico, una lactona polihidroxialduronica, un acido polihidroxialdarico, lactona polihidroxiadarica, y una lactona de acido organico que tiene dos o mas grupos hidroxilo o ketohidroxilo. Pueden incorporarse a la composicion agente activos, que incluyan propionato de clobetasol.
Galderma dio a conocer emulsiones antiinflamatorias de aceite en agua (O/W), que contienen: a) una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente antiinflamatorio esteroideo, en particular propionato de clobetasol; b) un sistema propenetrante que incluye al menos un glicol propenetrante y por lo menos un agente propenetrante; un emulsionante polimerico o no polimerico o un agente gelificante (documentos WO2007104895 y WO2007104897). En ambos casos son sistemas de propenetracion preferidos: propilenglicol y dimetil isosorbida; propilenglicol y etanol; propilenglicol, monoetileter de dietilenglicol y laurato de propilenglicol; propilenglicol y metilpirrolidona; propilenglicol, dimetil isosorbida y etanol; propilenglicol, metilpirrolidona y alcohol oleico.
En una realizacion preferida, la composicion comprende de desde el 0,025% hasta el 0,5% en peso y preferencialmente el 0,05% en peso de propionato de clobetasol en relacion al peso total de la composicion. El agente propenetrante se selecciona preferiblemente de propilenglicol, dipropilenglicol y dipelargonato de propilenglicol. Mas preferiblemente, el agente propenetrante es propilenglicol.
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El documento WO2007020349 reivindica una emulsion de aceite en agua aplicable por via topica que contiene al menos un agente biologicamente activo y que comprende tambien: a) una fase grasa, cuya cantidad oscila de desde aproximadamente el 35% hasta el 50% en peso; b) de desde aproximadamente el 1% hasta el 15% en peso de un sistema emulsionante no ionico; c) de desde aproximadamente el 1% hasta el 30% en peso de al menos un agente propenetrante; y d) de desde aproximadamente el 5% hasta el 50% en peso de agua. La fase grasa se emulsiona por medio de un sistema emulsionante no ionico (tensioactivo no ionico) con una fraccion hidrofila predominante.
El documento EP1360958 se refiere a una formulacion liposomica de propionato de clobetasol. Este tipo de composicion permite el uso de bajas concentraciones del principio activo (entre el 0,01 y el 0,03%), lo que representa una elevada concentracion del producto en la piel. Las concentraciones preferidas oscilan de desde el 0,02 hasta el 0,025% de propionato de clobetasol, siendo el optimo el 0,025%.
Otros documentos de la tecnica anterior proponen el uso de clobetasol en combinacion con al menos un principio activo adicional tal como calcitriol (Vitamina D) (veanse por ejemplo los documentos WO 2008110815, EP1854466, EP 1875916, patente estadounidense n.° 2005281850, patente estadounidense n.° 2006009426 y documento FR 2848454); un derivado de progesterona (EP1473300); una prostaglandina (WO03092617); o tazaroteno (CA2282682). El documento FR 2912655 da a conocer un producto de dos compartimentos compuesto por un primer compartimento que tiene una composicion anhidra que comprende un analogo de vitamina D, y un segundo compartimento que tiene una composicion que comprende un corticosteroide, preferiblemente propionato de clobetasol.
El documento EP 2016935 da a conocer una composicion farmaceutica para aplicacion topica de compuestos escasamente solubles.
Tal como se mostro anteriormente, los corticosteroides dermatologicos, y en particular el propionato de clobetasol, se han proporcionado en una variedad de formulaciones topicas tales como cremas, lociones, geles y similares con la intencion de aumentar la eficiencia de la administracion. Sin embargo, aunque permiten una aplicacion localizada, directa del agente activo en la superficie de la piel, estas formulaciones no han proporcionado una solucion completa de los problemas relacionados con la aplicacion topica de los corticosteroides.
Un primer problema en la preparacion de composiciones dermatologicas es la eficiencia de la administracion. Un segundo problema es la estabilidad, tanto del principio activo como de los componentes auxiliares en la formulacion. Un problema adicional es la tolerabilidad, en particular con respecto a excipientes que no provocarian irritacion.
Ademas, los corticosteroides topicos pueden absorberse a traves de la piel y viajar por el torrente sanguineo. Esto puede constituir un problema, en particular cuando se tratan amplias zonas del cuerpo y pueden provocar efectos secundarios no deseados, como supresion del eje hipotalamico-pituitario-adrenal (HPA). Por tanto, seria deseable un tratamiento con una baja dosis de clobetasol. Las anteriores formulaciones con baja dosis, por ejemplo la fabricacion extemporanea de Apoteksbolaget AB en Suecia, son estables durante un maximo de 3 meses.
Comunmente se prescriben pomadas para la psoriasis, en parte debido a la percepcion de que son mas potentes y en parte debido a la percepcion de que la hidratacion de las placas de psoriasis es beneficiosa en si misma. Sin embargo, los vehiculos con base de pomada estan entre los menos atractivos para los pacientes debido a su sensacion de suciedad y de grasa. Los aspectos molestos del vehiculo probablemente reducen el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes. Debe evitarse la interrupcion de esteroides topicos para impedir un "rebrote" de la psoriasis.
Actualmente, el propionato de clobetasol topico es uno de los tratamientos mas usados para la psoriasis y su seguridad y eficacia se definen bien en la bibliografia medica. Sin embargo, las formulaciones actuales de clobetasol presentan desventajas. Las cremas y pomadas son grasas y dificiles de aplicar en areas grandes, desventajas que impactan de manera negativa en el cumplimiento del tratamiento y en la calidad de vida. El uso de otras formas farmaceuticas se restringe a breves periodos de tiempo debido al riesgo de efectos secundarios.
Tambien se ha propuesto una formulacion liposomal en la bibliografia de patente, con una cantidad reducida del principio activo. Sin embargo, los liposomas son dificiles de preparar, caros y presentan problemas de estabilidad quimica. Por tanto, es deseable una formulacion no liposomal eficiente, con alta estabilidad quimica y que pueda contener bajas dosis de clobetasol, para el tratamiento exitoso de la psoriasis.
La presente invencion mostro, para nuestra sorpresa, que un vehiculo acuoso basado en propilenglicol e hidroxiestearato de macrogolglicerol puede mantener sorprendentemente bajas concentraciones de clobetasol y al mismo tiempo la formulacion mostro que tenia una muy buena estabilidad quimica, proporcionando en consecuencia al producto una sorprendentemente larga durabilidad.
Sumario de la invencion
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La presente invencion proporciona formulaciones farmaceuticas mejoradas que contienen propionato de clobetasol o similares para su uso en el tratamiento de la psoriasis y de otros trastornos inflamatorios de la piel y de la membrana mucosa que incluyen psoriasis, eccema, dermatitis atopica, dermatitis de contacto y dermatitis seborreica y otras formas de dermatitis, y tambien su uso topico asociado a la boca, tal como liquen plano. La formulacion tiene una buena estabilidad quimica, lo que produce una larga durabilidad. Ademas, se da a conocer un metodo mejorado para el tratamiento de la psoriasis y de los trastornos inflamatorios relacionados de la piel que usan formulaciones novedosas basadas en propilenglicol como disolvente y agente de retencion de la humedad, e hidroxiestearato de macrogolglicerol como emulsionante no ionico.
A este respecto, antes de explicar en detalle al menos una realizacion de la invencion, debe entenderse que la invencion no se limita en su aplicacion a los detalles de construccion y a las disposiciones de los componentes explicados en la siguiente descripcion.
La invencion puede tener otras realizaciones y puede practicarse y realizarse de diversas maneras. Ademas, debe entenderse que la fraseologia y terminologia empleadas en el presente documento son para fines de descripcion y no debe considerarse como limitantes.
Descripcion detallada de la invencion y realizaciones preferidas de la misma
La presente invencion proporciona formulaciones farmaceuticas mejoradas que contienen propionato de clobetasol para su uso en el tratamiento de la psoriasis y de otros trastornos inflamatorios de la membrana mucosa y de la piel que incluyen psoriasis, eccema, dermatitis atopica, dermatitis de contacto y dermatitis seborreica y otras formas de dermatitis y tambien su uso topico asociado a la boca, tal como liquen plano. La formulacion tiene una buena estabilidad quimica, lo que produce una larga durabilidad.
En particular, la invencion se refiere a un vehiculo acuoso basado en propilenglicol como disolvente y agente de retencion de la humedad, e hidroxiestearato de macrogolglicerol como emulsionante no ionico que puede mantener concentraciones de clobetasol sorprendentemente bajas. Mas especificamente, la invencion se refiere a un vehiculo que mantiene concentraciones de aproximadamente el 0,005% a aproximadamente el 0,05% en peso de 17- propionato de clobetasol, mas preferiblemente aproximadamente el 0,02 al 0,025%, incluso mas preferiblemente el 0,025% en peso de 17-propionato de clobetasol.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se proporcionan preferiblemente en forma de una locion, un gel, gel oromucoso, una disolucion, una dispersion o suspension liquida o un aerosol que comprende propionato de clobetasol en un medio aceptable farmaceuticamente adecuado. En determinadas realizaciones, la composicion puede estar en forma de un aceite, una emulsion o una preparacion semisolida como una crema o una pomada, en combinacion con una base adecuada para este tipo de composiciones.
Una forma preferida es un aerosol, porque es facil de usar y no es tan sucio como otros medicamentos topicos. Para la administracion del aerosol la composicion puede envasarse en una botella equipada con un cierre de bomba de pulverizador que puede accionarse mecanicamente por el paciente, o en un envase o botella de aerosol equipada con un actuador y cargada con un propelente.
Tal como se dijo anteriormente, el propionato de clobetasol se ha propuesto en la tecnica anterior en varias composiciones farmaceuticas para aplicacion topica. En dichas formulaciones, el propionato de clobetasol esta presente en aproximadamente del 0,01 al 10% (%p/p), mas preferiblemente en aproximadamente del 0,01% al 1% (%p/p), lo mas preferiblemente en la cantidad de 0,05%p/p en relacion al peso total de la composicion.
Solo en el caso de una formulacion liposomal, en la que el principio activo tiene que encapsularse en liposomas, ha sido posible reducir su concentracion.
Los solicitantes han encontrado ahora que una preparacion topica para la piel altamente eficaz para el tratamiento de la psoriasis y otros trastornos de la membrana mucosa y de la piel, puede proporcionarse utilizando como vehiculo una combinacion de agua y glicol como disolvente para favorecer la penetracion en la piel y la retencion de la humedad, junto con un compuesto emulsionante no ionico particular (tambien denominado dispersante o tensioactivo) para asegurar la completa dispersion del principio activo en el vehiculo y aumentar la estabilidad fisica de la composicion.
Un ejemplo preferido de un glicol adecuado para administrar propionato de clobetasol a la epidermis es propilenglicol o 1,2-propanodiol. El emulsionante preferido es hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 o Cremophor® RH 40.
Segun una realizacion preferida de la presente invencion, el vehiculo contiene propilenglicol como disolvente a una proporcion de entre el 4% y el 10%, ademas de agua a una proporcion de entre el 70% y el 85% y de hidroxiestearato de macrogolglicerol como emulsionante a una proporcion de entre el 4% y el 10%. Mas preferiblemente, el propilenglicol esta presente en la cantidad de aproximadamente el 5,000% (%p/p), agua en la cantidad de aproximadamente el 80% e hidroxiestearato de macrogolglicerol en la cantidad de aproximadamente el
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5,000% (%p/p). Sobre una base de peso, la razon de compuesto disolvente con respecto a compuesto emulsionante es desde 2,5:1 hasta 1:2,5. Preferiblemente la razon es de 1,5:1 a 1:1,5, y lo mas preferiblemente la razon es 1:1.
Ademas de los componentes anteriores, el vehiculo de la composicion de la invencion puede contener pequenas cantidades de otros excipientes tales como estabilizadores o antioxidantes para mejorar la estabilidad del producto, conservantes, edulcorantes artificiales, etc. Antioxidantes preferidos son edetato disodico (EDTA) y galato de propilo, preferiblemente en cantidades del 0,1% y el 0,02% p/p, respectivamente. Los conservantes preferidos son sorbato de potasio y parabenos de alquilo (parahidroxienzoatos de metilo y propilo), en los que el sorbato de potasio puede ayudar tambien a aumentar la solubilidad en agua, si se desea. El sorbato de potasio se usa preferiblemente en la cantidad de 0,2% p/p y los dos conservantes de parabeno en la cantidad del 0,2% y el 0,05% p/p, respectivamente. El edulcorante preferido es sacarina, preferiblemente en la cantidad del 0,1% p/p.
Ventajosamente, la composicion del vehiculo puede contener componentes adicionales. Un ejemplo tal es un polimero sintetico soluble en agua, preferiblemente polivinilpirrolidona (o PVP o povidona o polividona), que tiene actividad de formacion de pelicula y/o de aumento de la viscosidad y/o de la suspension. La polivinilpirrolidona se usa preferiblemente en una cantidad del 8,000 al 10,000% (%p/p) y lo mas preferiblemente en la cantidad del 9,000% (%p/p).
En otra realizacion preferida segun la presente invencion, la composicion incluye adicionalmente una pequena cantidad de al menos un compuesto adicional biologicamente activo, preferiblemente seleccionado de acido hialuronico y derivados del mismo, que incluye cualquier sal farmaceuticamente aceptable y en particular hialuronato de sodio; y acido 18-p-glicirretinico. El acido hialuronico, un mucopolisacarido que se produce de forma natural, y su sal de sodio, puede usarse de manera util en la composicion de la invencion debido a sus propiedades de hidratacion, de lubricacion y humectantes, mientras que el acido 18-p-glicirretinico (tambien conocido como enoxolona) tiene propiedades antiinflamatorias y de acondicionamiento sobre la piel. El hialuronato de sodio se usa preferiblemente en la cantidad del 0,01% y el acido 18-p-glicirretinico en la cantidad del 0,03% en peso, sobre el peso total de la composicion.
La polivinilpirrolidona, el acido hialuronico o su sal de sodio, el acido 18-p-glicirretinico y sus diversas combinaciones posibles, junto con los principales componentes del vehiculo agua/glicol/hidroxiestearato de macrogolglicerol identificados anteriormente, pueden actuar de manera sinergica para mejorar la disponibilidad del principio activo en el area afectada de la piel. En la formulacion de la invencion, el propionato de clobetasol penetra facilmente en la piel para disminuir las placas de psoriasis y minimizar la inflamacion.
Una composicion particularmente preferida de la invencion contiene:
Componente:
Cantidad (%p/p)
Propionato de clobetasol
0,025%
Agua purificada
80,265%
Povidona K30
9,000%
Propilenglicol
5,000%
Hidroxiestearato de macrogolglicerol 40
5,000%
Sorbato de potasio
0,200%
Parahidroxibenzoato de metilo
0,200%
Parahidroxibenzoato de propilo
0,050%
Edentato de disodio
0,100%
Sacarina de sodio
0,100%
Enoxolona
0,030%
Galato de propilo
0,020%
Hialuronato de sodio
0,010%
Total
100,000%
El solicitante ha encontrado que en la composicion de la invencion el propionato de clobetasol, difundido en el vehiculo, realiza un efecto antiinflamatorio poderoso y muestra una efectividad optima a baja concentracion. De hecho, la alta eficiencia de la formulacion permite administrar concentraciones eficaces del principio activo incorporado a la piel y su persistencia, de manera que pueda llevar a cabo mejor sus efectos terapeuticos.
Por consiguiente, con respecto a la tecnica anterior, la presente invencion proporciona una formulacion nueva, alternativa de propionato de clobetasol al 0,025% p/p que es facil de preparar, usando componentes convencionales de bajo coste, estables, faciles de aplicar y facilmente tolerados por los pacientes para resolver los problemas de cumplimiento sin comprometer la eficacia requerida. Ademas, dicha formulacion puede permitir periodos mas prolongados de tratamiento sin producir efectos adversos significativos.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos "formulacion" y "composicion" son intercambiables.
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Segun una discusion adicional sobre la manera de uso y de operacion de la presente invencion, la misma debe ser evidente a partir de la descripcion anterior. Por consiguiente, no se proporcionara una discusion adicional en relacion a la manera de uso y operacion.
Con respecto a la descripcion anterior entonces se sabe que las relaciones dimensionales optimas para las partes de la invencion, que incluyen variaciones en tamano, materiales, forma, funcion y forma de operacion, ensamblaje y uso, se consideran facilmente evidentes y obvias para un experto en la tecnica.
Por tanto, se considera lo anterior como ilustrativo solo de los principios de la invencion.
Ejemplo 1
Preparation de la formulation de clobetasol
La composicion del producto y la funcion de los materiales se muestran en la tabla 1.
Tabla 1. La composicion del producto y funcion de los materiales
Nombre del material
Cantidad [g/100gl Funcion Ref. a patron
Povidona K-30
9,00 Aglutinante Ph Eur
Propilenglicol
5,00 Codisolvente miscible en agua Ph Eur
Hidroxiestearato de macrogolglicerol (Aceite de ricino hidratado PEG-40)
5,00 Agente emulsionante Ph Eur
Parahidroxibenzoato de metilo
0,20 Conservante antimicrobiano Ph Eur
Parahidroxibenzoato de propilo
0,05 Conservante antimicrobiano Ph Eur
Sorbato de potasio
0,20 Conservante antimicrobiano Ph Eur
Galato de propilo
0,02 Antioxidante Ph Eur
Edetato de disodio
0,10 Agente quelante Ph Eur
Hialuronato de sodio
0,01 Humectante Certificado de analisis
Sacarina de sodio
0,10 Agente edulcorante Ph Eur
Enoxolona (acido glicirretinico)
0,03 Agente saborizante Ph Eur
Propionato de clobetasol
0,025 Sustancia activa BP
Agua, purificada
Hasta 100g Disolvente Ph Eur
El producto se produce en cuatro fases, fabricado uno por uno y finalmente mezclados todos.
Fase I
Se agito el agua y se calento hasta 50°C en un recipiente de acero inoxidable. Se anadieron Povidona K-30, sacarina de sodio y edetato de disodio y se mezclaron hasta que se disolvieron en el citado orden. Se disolvio completamente cada componente antes de que se anadiera el siguiente. Se enfrio la fase hasta 25° C y se anadio sorbato de potasio.
Fase II
En recipiente separado, se calento hidroxiestearato de macrogolglicerol hasta 50°C. Debe anadirse propionato de clobetasol mientras se mezcla para disolver.
Fase III
En un recipiente separado se calento propilenglicol hasta 50°C. Se anadieron parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, galato de propilo y enoxolona (acido glicirretinico) en el citado orden mientras se mezcla para disolver. Se disolvio completamente cada componente antes de que se anadiera el siguiente.
Fase IV
En un recipiente separado se disolvio hialuronato de sodio en agua a 25°C.
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Se anadieron la fase II, III y IV al equipo procesador Fryma (Fryma-Maschinen AG, Rheinfelden, Suiza) en el citado orden mientras se mezcla para disolver.
Se envaso el producto en botellas PET de 300 ml con 300 g en cada botella.
Se almaceno el producto a 5 °C/amb, durante no menos de 12 h antes del llenado. Se envaso el producto en botellas PET de 300 ml con 300 ml en cada botella. Se llenaron como minimo 30 botellas.
La produccion, llenado y etiquetado de los productos tuvo lugar en APLS, Apoteket AB, Production & Laboratories, Kungens kurva, Suecia.
Ejemplo 2:
Preparation de una formulation estable tambien para otros principios activos
Este es el procedimiento general para producir un producto estable para varios principios activos en un vehiculo acuoso que comprende propilenglicol como disolvente y agente de retencion de la humedad, e hidroxiestearato de macrogolglicerol como emulsionante no ionico. El producto se produce en cuatro fases, fabricado uno por uno y finalmente mezclados todos.
Fase I
Se agito el agua y se calento hasta 50°C en un recipiente de acero inoxidable. Se anadieron Povidona K-30, sacarina de sodio y edetato de disodio y se mezclaron hasta que se disolvieron en el citado orden. Se disolvio completamente cada componente antes de que se anadiera el siguiente. Se enfrio la fase hasta 25° C y se anadio sorbato de potasio.
Fase II
En un recipiente separado, se calento hidroxiestearato de macrogolglicerol hasta 50°C. El principio activo tal como el propionato de clobetasol del ejemplo 1 debe anadirse mientras se mezcla para disolver.
Fase III
En un recipiente separado, se calento propilenglicol hasta 50°C. Se anadieron parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, galato de propilo y enoxolona (acido glicirretinico) en el citado orden mientras se mezcla para disolver. Cada componente se disolvio completamente antes de que se anadiera el siguiente.
Fase IV
En un recipiente separado se disolvio hialuronato de sodio en agua a 25°C.
Se anadieron la fase II, III y IV al equipo procesador Fryma en el citado orden mientras se mezcla para disolver.
Se envaso el producto en botellas PET de 300 ml con 300 g en cada botella.
Se almaceno el producto a 5 °C/amb, durante no menos de 12 h antes del llenado. Se envaso el producto en botellas PET de 300 ml con 300 ml en cada botella. Se llenaron como minimo 30 botellas.
La produccion, llenado y etiquetado de los productos tuvo lugar en APLS, Apoteket AB, Production & Laboratories, Kungens kurva, Suecia.
Ejemplo 3
Prueba de estabilidad de la formulation de clobetasol
El objetivo de esta prueba era establecer la caducidad del gel oromucoso de propionato de clobetasol al 0,025%. Se realizaron pruebas fisicas, quimicas y microbiologicas sobre el producto para verificar y documentar la estabilidad. El estudio se realizo sobre un lote tecnico fabricado en una planta piloto de Fryma Process Equipment.
El producto se fabrico segun el ejemplo 1.
El producto se envaso en botellas PET de 300 ml (PET Power art. N.° 02803001A) con tapon a prueba de manipulacion (PET Power art. n.° 201539-2PE). Se almacenaron las muestras durante 24 meses a 5°C/ amb y 25°C/HR del 60% respectivamente y durante 6 meses a 40°C/HR del 75% durante hasta 6 meses.
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El producto se sometio a las siguientes pruebas: apariencia (microscopica y visual), pH, recuento aerobico viable total, ausencia de E. coli, viscosidad y ensayo de propionato de clobetasol, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo y sorbato de potasio.
Resultado
La cantidad de sustancia activa (propionato de clobetasol) esta dentro de los limites (0,0225-0,0275% (p/p)) en todos los analisis. La cantidad vario entre el 0,0241-0,0250% (p/p). La cantidad de los conservantes (parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo y sorbato de potasio) estaba dentro de los limites en todos los analisis. No se observaron cambios significativos en el contenido de conservantes. No se encontro degradacion de productos.
Los examenes visuales muestran un cambio en la apariencia dependiente de la temperatura. Inicialmente, el producto consiste en un liquido transparente ligeramente amarillo. Tras seis meses de almacenamiento a 25°C/HR del 60% y dos meses de almacenamiento a 40C°/HR del 75%, se observo un color amarillo mas claro. El cambio en el color es mas apreciable a 40°C/HR del 75% que a 25°C/HR del 60%.
Sin embargo, el producto es homogeneo y transparente en todas las pruebas. No se aprecio un cambio significativo en la apariencia entre los seis y 24 meses de almacenamiento a 25°C/HR del 60% y entre dos y seis meses de almacenamiento a 40°C/RH del 75% respectivamente. No se aprecia un cambio significativo en la apariencia a 5/amb. El origen del color amarillo deriva de la Povidona K30 disuelta en agua. Se espera que el cambio en la apariencia sea aceptable para el paciente. En el microscopio no se han observado cambios significativos en la apariencia y todos los analisis estaban dentro de los limites.
El pH estaba dentro de los limites (4,5-7,0) y vario entre 5,3-5,5 en todos los analisis.
En todas las pruebas, los analisis microbiologicos estaban dentro de los limites. No se econcontro Escherichia coli inicialmente o tras el almacenamiento. Se encontraron menos de 1 cfu/g de bacteria y hongos en todos los analisis.
No se han observado cambios en la viscosidad dependientes de la temperatura de almacenamiento o del tiempo de almacenamiento.
Los resultados obtenidos a partir de este estudio de estabilidad indican un periodo de conservacion del gel oromucoso de propionato de clobetasol al 0,025% de al menos 24 meses a 25°C/HR del 60%.
Ejemplo 4
Uso de la formulacion de clobetasol para el tratamiento de la psoriasis
La formulacion de clobetasol se usa por via topica en forma de un aerosol para tratar la psoriasis. La formulacion se pulveriza sobre las areas afectadas, evitando la piel sana, una vez al dia hasta que se logran resultados satisfactorios. Siguiendo este regimen inicial, sobre las areas afectadas de la piel se utiliza una dosis de mantenimiento de una vez a la semana.
Ejemplo 5
Uso de la formulacion de clobetasol para el tratamiento de liquen plano
La formulacion de clobetasol se usa por via oral para tratar el liquen plano en un regimen de tratamiento de seis semanas. Durante las primeras dos semanas se hacen gargaras con 5 ml de la formulacion de clobetasol por la manana y por la noche. Las siguientes dos semanas, se hacen gargaras con 5 ml de la formulacion una vez al dia. Durante las semanas cinco y seis, se hacen gargaras con 5 ml de la formulacion de clobetasol una vez cada dos dias hasta el final del regimen de tratamiento.

Claims (10)

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    10
  3. 3.
  4. 4.
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  5. 5.
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    25 7.
  7. 8.
    30
  8. 9.
  9. 10.
    35
  10. 11.
    40 12.
    REIVINDICACIONES
    Composicion farmaceutica para uso topico, que comprende del 0,005% al 0,05% en peso de 17-propionato de clobetasol, en un vehculo acuoso que comprende propilenglicol como disolvente y agente de retencion de la humedad, y un emulsionante, en la que el emulsionante consiste en hidroxiestearato de macrogolglicerol.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que comprende del 0,02 al 0,025% en peso de 17- propionato de clobetasol.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que comprende el 0,025% en peso de 17-propionato de clobetasol.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el propilenglicol esta presente en una proporcion de entre el 4% y el 10%, agua en una proporcion de entre el 70% y el 85% e hidroxiestearato de macrogolglicerol en una proporcion de entre el 4% y el 10%.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el propilenglicol esta presente en la cantidad del 5,000% (%p/p), agua en la cantidad del 80% e hidroxiestearato de macrogolglicerol en la cantidad del 5,000% (%p/p).
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, que ademas contiene edetato de disodio y/o galato de propilo como antioxidantes.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en la que el edetato de disodio y/o galato de propilo estan presentes en cantidades del 0,1% p/p y del 0,02% p/p, respectivamente.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que ademas contiene un conservante seleccionado del grupo que consiste en sorbato de potasio y parahidroxibenzoatos de alquilo y/o un edulcorante.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 8, que contiene sorbato de potasio en la cantidad del
    0,2% p/p.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, que contiene un componente adicional seleccionado del acido hialuronico, una sal farmaceuticamente aceptable del acido hialuronico y acido 18-p-glicirretmico.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en forma de locion, gel, gel oromucoso, crema, pomada, aceite, emulsion, disolucion, dispersion o suspension lfquida o aerosol.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de estados de la membrana mucosa y de la piel asociados a trastornos que incluyen liquen plano, psoriasis, eccema, dermatitis de contacto, dermatitis atopica; dermatitis seborreica y otras formas de dermatitis.
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