KR100491202B1 - 활성형 비타민 ｄ3 유제성 로션제 - Google Patents

활성형 비타민 ｄ3 유제성 로션제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성형 비타민 D3를 함유하고, 모발에 도포하기에 적합하며, 만족스러운 약리 활성, 주약의 안정성 및 물리적 안정성을 갖는 유제의 형태인 국부 투여용 약제 조성물에 관한 것이다. 이들 로션제는 (a) 치료학적 유효량의 활성형 비타민 D3, (b) 백색 와셀린과 고급 알콜을 포함하는 고형 오일 성분 및 스쿠알란을 포함하는 액상 오일 성분을 함유하는 오일상 성분, (c) 이온성 다당류를 함유하는 수성상 성분, 및 (d) 비이온성 계면활성제로 이루어지며, (1) 이온성 다당류의 함량이 전체 제제의 0.3 내지 1.0중량부이고, (2) 고급 알콜의 함량이 전체 제제의 0.2 내지 1.0중량부이며, (3) 비이온성 계면활성제의 HLB가 10 이상이다.

Description

활성형 비타민 Ｄ3 유제성 로션제 {Activated vitamin D3 emulsion-type lotions}
본 발명은 활성형 비타민 D3 유제성 로션제, 보다 특히, 특정 오일상 성분, 특정 수성상 성분 및 비이온성 계면활성제를 포함하며, 수성상 성분에 함유된 이온성 다당류가 특정 함량을 가지고, 오일상 성분에 함유된 고급 알콜이 특정 함량을 가지며, 비이온성 계면활성제의 HLB가 특정 값을 갖는 활성형 비타민 D3 유제성 로션제에 관한 것이다.
예를 들면, 1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤 또는 1α,24-디하이드록시콜레칼시페롤은 비타민 D3의 생리학적 작용인 것으로 공지된 Ca 조절 작용을 나타내는 물질이므로, 활성형 비타민 D3로 칭한다. 활성형 비타민 D3의 생리학적 작용은 다양하지만, 활성형 비타민 D3의 분화 유도 작용 및 성장 억제 작용과 관련하여서는, 활성형 비타민 D3는 난치성 피부 질환의 원인인 것으로 여겨지는 표피 세포의 미분화 및 가속화된 성장을 정상화하는 메카니즘에 의해 난치성 피부 질환인 건선에 대하여 효과적이라는 발견을 하게 되었다[참조: T. Matsunaga, et al., J. Dermatol., Vol. 17, No. 3, p. 135 (1990)].
건선과 같은 피부 질환은 피부 외층의 표피층의 질환이므로, 경구 투여 또는 주사 등의 형태로 전신 투여하기 보다는 국부 투여가 생체이용성 면에서 보다 유용하다. 더욱이, 이러한 형태의 투여는 전신 부작용을 방지할 수 있으므로 또한 바람직하다. 국부 투여용 약제 형태의 예로는 반고형 제제(예: 연고제 및 크림제); 액제(예: 로션제 및 도찰제); 테이프; 습포제 및 산제가 포함된다. 그러나, 반고형 제제 또는 액제가 건선의 병리학적 면에서 바람직하다.
반고형 제제의 공지된 예로는 이의 주약으로 1α,24-디하이드록시비타민 D3 및 이의 기재로 백색 와셀린을 갖는 오일성 연고제(심사된 일본 특허공보 제3-68009호), 점도 조절제(예: 세틸 알콜)와 친지성 가용화제(예: 액상 파라핀)를 포함하는 오일상 성분, 계면활성제(예: 소르비탄 모노스테아레이트)(스팬 60) 및 수성상 성분(예: 프로필렌 글리콜)을 함유하는 크림 제제(미심사된 일본 특허공보 제4-210903호) 및 이의 주약으로 1α,24-디하이드록시비타민 D3를 갖고, 고형 오일 성분(예: 백색 와셀린)을 포함하는 오일상 성분, 나트륨 라우릴설페이트 등을 포함하는 계면활성제 및 프로필렌 글리콜 등을 포함하는 수성상 성분을 함유하는 O/W 유제성 연고제(심사된 일본 특허공보 제3-68009호)가 포함된다. 또한, 공지된 크림 제제의 예는 이의 주약으로 1α,24-디하이드록시비타민 D3를 갖고, 백색 와셀린 등을 포함하는 고형 오일 성분, 스쿠알란 등을 포함하는 액상 오일 성분을 함유하는 오일상 성분, 계면활성제(예: 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60) 및 수성상 성분(예: 프로필렌 글리콜)을 함유한다(국제공개특허공보 제WO 95/6482호의 명세서).
그러나, 피부 질환의 병리학을 고려할 때, 로션 제제가 국부 투여용 제제로서 바람직하다. 특히, 건선이 두피에 발생된 환자의 대략 1/3은 모발을 가지므로, 모발 부위에서 달라붙지 않고, 용이하게 도포되며, 억제 작용에 대한 최적의 점도(스핀들 제LV4호를 사용하는 브룩필드 회전 점도계로 60rpm 및 25℃에서 측정하는 경우에 500 내지 1400mPa·s의 점도를 가짐)를 갖는 로션제가 바람직하다. 또한, 이 점도는 항상 일정하게 유지되도록 온도 또는 진동과 같은 외부 자극에 의해 쉽게 영향을 받지 않는 것이 바람직하다. 더욱이, 건선의 병리학은 피부의 표피 세포가 파괴되는 이상 상태를 포함하며, 자극 물질에 대한 저항이 약할 것으로 예상되므로, 건선에 사용되는 제제는 자극 수준이 낮은 것이 바람직하다.
일반적으로, 로션제는 용액성 로션제 및 유제성 로션제로 크게 분류된다.
활성형 비타민 D3 로션제 중에서, 칼시포트리올 또는 20(R)-22-옥사-비타민 D3 유도체의 용액성 로션제가 국제공개특허공보 제WO 91/12807호의 명세서 및 국제공개특허공보 제WO 92/01454호의 명세서에 기술되어 있다. 이들 로션제는 로션에 대해 낮은 점도를 제공하는 에탄올과 같은 용매를 사용하므로, 이들이 도포되는 경우에 용이하게 작용하여 제제가 환부에 효과적으로 유지되는 것을 막을 뿐만 아니라, 이마의 헤어라인에 도포되는 경우에 제제가 눈으로 들어가는 문제점이 존재한다. 또한, 용매 또는 흡수 증진제로서 사용되는 에탄올과 같은 유기 용매의 자극에 대한 문제점이 존재한다.
유제성 로션제의 예는 예를 들어, 미심사된 일본 특허공보 제60-174705호에 기술되어 있으며, 활성형 비타민 D3 및 이의 유도체, 오일상 성분(예: 경납 왁스, 세탄올, 와셀린 또는 스쿠알란), 계면활성제(예: 폴리옥시에틸렌(10mol) 모노스테아레이트 또는 소르비탄 모노올레에이트) 및 수성상 성분(예: 글리세린)으로 이루어진다. 또한, 심사된 일본 특허공보 제3-68009호에는 1α,24-디하이드록시비타민 D3, 고형 오일 성분(예: 스테아릴 알콜)과 액상 오일 성분(예: 액상 파라핀)을 포함하는 오일상 성분 및 나트륨 라우릴설페이트를 포함하는 계면활성제를 함유하는 유제성 로션제가 기술되어 있다.
이들 유제성 로션제는 예를 들면, 50℃ 이하의 환경하에 저장되거나 진동에 의해 자극을 받는 경우, 점도의 변화가 일어나고, 겔화가 관찰된다.
즉, 통상의 활성형 비타민 D3 유제성 로션제는 주약의 약리 활성 및 화학적 안정성, 예를 들면, 모발 부위에 달라 붙지 않고, 용이하게 도포되어 쉽게 흘러내리지 않는 최적의 점도, 도포 도중의 감촉, 및 장기간의 저장, 열 또는 진동 등에 적용시 제제의 물리적 안정성의 측면에서 항상 만족스러운 것은 아니다.
즉, 본 발명의 목적은 활성형 비타민 D3의 형태인 주약의 약리 활성 및 화학적 안정성이 유지되는 활성형 비타민 D3 유제성 로션제를 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명의 또 다른 목적은 활성형 비타민 D3의 형태인 주약의 약리 활성 및 화학적 안정성이 유지되고/되거나, 약리 활성 및 화학적 안정성이 우수하고, 예를 들면, 모발 부위에 도포하기에 적합한 점도를 갖는 활성형 비타민 D3 유제성 로션제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 활성형 비타민 D3의 형태인 주약의 약리 활성 및 화학적 안정성이 유지되고/되거나, 약리 활성 및 화학적 안정성이 우수하고, 예를 들면, 모발 부위에 도포하기에 적합한 점도를 가지며, 장기간의 저장, 열 또는 진동에 제제를 적용시키는 경우에 물리적 안정성이 우수하고, 피부의 자극 수준이 낮은 활성형 비타민 D3 유제성 로션제를 제공하는 것이다.
상기 언급한 목적을 고려하여, (1) 달라 붙지 않고 용이하게 도포되며, 심지어 모발 부위에 도포할 경우에도 흘러내리는 것이 방지되는 점도를 가지며, (2) 약제로서 사용하기에 충분한 활성형 비타민 D3의 약리 활성 및 화학적 안정성이 유지되고, (3) 약제로서 사용하기에 충분한 물리적 안정성을 가지며, (4) 피부의 자극 수준이 낮은 조건을 만족시키는 활성형 비타민 D3 수중유(O/W) 형태의 유제성 로션제를 개발하기 위한 집중적인 연구를 수행한 결과, 본 발명의 발명자들은 상기 언급된 목적들이 특정 오일상 성분의 사용, 이온성 다당류의 수성상 성분에 대한 첨가, 비이온성 계면활성제의 사용 뿐만 아니라, 이온성 계면활성제의 특정량, 오일상 성분 중 고급 알콜의 특정량 및 비이온성 계면활성제의 특정 HLB의 사용의 조합에 의해 달성될 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은
(a) 치료학적 유효량의 활성형 비타민 D3,
(b) 백색 와셀린과 고급 알콜을 포함하는 고형 오일 성분 및 스쿠알란을 포함하는 액상 오일 성분을 함유하는 오일상 성분,
(c) 이온성 다당류를 함유하는 수성상 성분, 및
(d) 비이온성 계면활성제를 함유하고, 여기서
(1) 이온성 다당류의 함량은 전체 제제의 0.3 내지 1.0중량부이고,
(2) 고급 알콜의 함량은 전체 제제의 0.2 내지 1.0중량부이며,
(3) 비이온성 계면활성제의 HLB는 10 이상인, 예를 들면, 피부 질환 치료용 활성형 비타민 D3 유제성 로션제를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 로션제의 제조 공정예를 나타내는 플로우 챠트이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1의 로션제 및 비교 실시예 9와 10의 로션제에 대한 토끼의 누적 피부 자극 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
발명의 실시 형태
본 발명의 활성형 비타민 D3 로션제를 형성하는 오일상 성분은 백색 와셀린과 고급 알콜을 포함하는 고형 오일 성분 및 스쿠알란을 포함하는 액상 오일 성분을 함유한다.
본 발명의 백색 와셀린은 석유로부터 수득되는 탄화수소의 혼합물을 탈색시킴으로써 정제되며, 예를 들면, 일본 약전에 규정된 품질 기준이 이의 품질 기준에 대하여 사용된다. 특히, 활성형 비타민 D3, 예를 들면, 1α,24-디하이드록시비타민 D3의 안정성에 대해 순도가 높은 백색 와셀린이 바람직하며, 예를 들면, 퍼옥사이드 값이 0.5 이하인 백색 와셀린이 바람직하다.
또한, 본 발명의 스쿠알란은 예를 들면, 바다 깊은 곳에 사는 상어의 간유로부터 수득되는 탄화수소를 환원시켜 수득한 포화 탄화수소이며, 예를 들면, 일본 화장품 원료 기준에 규정된 품질 기준이 이의 품질 기준에 대하여 사용된다.
상기 기술된 탄화수소계 오일상 성분은 본 발명의 발명자에 의해 수행된 토끼에 대한 피부 기본 자극 시험에서 지방산 에스테르와 같은 극성 오일상 성분에 비해 보다 낮은 자극성을 갖는 것으로 확인되었다. 자극 수준이 낮은 이러한 오일상 성분의 사용으로 자극 수준이 낮고 건선과 같은 피부의 환부에 도포될 수 있는 로션제를 수득할 수 있게 되었다.
본 발명의 고급 알콜의 함량은 전체 제제의 0.2 내지 1.0중량부인 것이 바람직하다. 그 양이 1.0중량부 보다 클 경우, 열 또는 진동과 같은 환경에 의해 유발되는 점도 변화가 없는 로션제를 수득하기가 어려워진다. 또한, 그 양이 0.2중량부 미만인 경우, 오일상 주위에 보호층(상 D)을 형성하기가 어려워진다. 이로 인해 오일상 및 수성상의 상 분리 발생에 대한 가능성이 보다 커져서, 궁극적으로는 활성형 비타민 D3의 화학적 안정성을 상당히 저하시킨다.
본 발명의 로션제의 점도의 바람직한 예는 스핀들 제LV4호를 사용하는 브룩필드 회전 점도계로 60rpm 및 25℃에서 측정하는 경우에 500 내지 1400mPa·s인 로션 점도이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 오일상 성분을 형성하는 백색 와셀린, 고급 알콜 및 스쿠알란의 함량은 바람직하게는 고형 오일 성분 및 액상 오일 성분의 상기 언급된 중량비를 만족시키는 범위 이내에서 2 내지 5중량부의 백색 와셀린과 0.2 내지 0.5중량부의 고급 알콜을 포함하는 고형 오일 성분, 및 1 내지 2.5 중량부의 스쿠알란을 포함하는 액상 오일 성분을 형성한다.
상기 언급된 바와 같은 백색 와셀린, 고급 알콜 및 스쿠알란 이외에, 또 다른 고형 오일 및 액상 오일 성분이 본 발명의 오일상 성분에 첨가될 수 있다. 고형 오일 성분의 예로는 고형 파라핀, 경납 왁스 및 밀납이 포함된다. 이들의 첨가량은 본 발명의 목적, 예를 들면, 물리적 안정성이 유지될 수 있도록 하는 범위 이내여야 한다. 첨가량의 예로서, 본 발명의 고형 오일 성분의 1/4 중량부 이하인 양이 모발 부위에 도포하기에 적합한 로션제의 점도를 유지할 수 있도록 하는데 바람직하다. 액상 오일 성분의 예로는 중간쇄 지방산 트리글리세라이드, 디이소프로필아디페이트 및 이소프로필미리스테이트와 같은 에스테르, 액상 파라핀 및 디메틸폴리실록산이 포함된다. 이들 액상 오일 성분의 첨가량은 본 발명의 목적, 예를 들면, 물리적 안정성이 유지되는 범위 이내여야 한다. 예를 들면, 본 발명의 스쿠알란의 1/2중량부 이하인 양이 모발 부위에 도포하기에 적합한 로션제의 점도를 유지할 수 있도록 하는데 바람직하다. 또한, 자극성 면에서, 탄화수소계 오일상 성분이 아닌 또 다른 오일상 성분을 사용하면 탄화수소계 오일상 성분의 사용시 보다 자극성이 다소 큼을 알 수 있다.
산화방지제가 본 발명의 오일상 성분에 첨가될 수 있다. 산화방지제의 예로는 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 d1-α-토코페롤이 포함되지만, 바람직하게는 d1-α-토코페롤이 첨가된다. 이러한 산화방지제의 양은 통상 0.001 내지 2.0중량부, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1.0중량부이다.
본 발명의 수성상 성분은 이온성 다당류를 특정 농도로 함유한다. 더욱이, 본 발명에서 이온성 다당류는 당 쇄가 예를 들면, 카복실 그룹 또는 설페이트 그룹을 가지며, 수용액에 이온화된 당 쇄 구조를 갖는 다당류를 칭한다. 이온성 다당류를 함유함으로써, 본 발명의 유제성 로션제는 열 또는 진동과 같은 외부 자극에 의해 유발되는 점도 변화에 거의 영향을 받지 않는다. 또한, 상 분리를 방지함으로써 유제를 안정화하는 작용을 한다. 또한, 심지어 본 발명의 주약인 활성형 비타민 D3가 1α,24-디하이드록시비타민 D3와 함께 물에 불안정한 경우에도 주약의 안정성 손상을 방지하는 효과를 갖는다.
이온성 다당류의 예로는 크산탄 고무 및/또는 카라기난이 포함되지만, 크산탄 고무가 바람직하다. 이들 이온성 다당류의 함량은 바람직하게는 전체 제제의 0.3 내지 1.0중량부, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.8중량부이다.
또한, 보습제, 방부제, 킬레이트화제 및 완충제 등이 수성상 성분에 첨가될 수 있다. 보습제의 예로는 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨이 포함되며, 그 양은 1 내지 20중량부, 바람직하게는 2 내지 15중량부이다. 방부제의 예로는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 혼합물과 같은 파라벤, 클로로부탄올, 모노티오글리세롤, 소르브산, 칼륨 소르베이트 및 벤질 알콜이 포함되며, 첨가량은 0.001 내지 10.0중량부, 바람직하게는 0.01 내지 5.0중량부이다. 킬레이트화제의 예로는 시트르산, 나트륨 시트레이트 및 나트륨 에데테이트가 포함되며, 그 양은 0.001 내지 5.0중량부, 바람직하게는 0.01 내지 3.0중량부이다. 완충제의 예로는 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨 및 인산이수소칼륨이 포함되며, 이들은 수성상 성분의 pH를 6.5 내지 8.5로 조절하는데 필요한 중량비로 첨가된다.
본 발명의 로션제에 있어서, 상기 언급된 오일상 성분 및 수성상 성분의 중량비(오일상 성분/수성상 성분)는 15/85 내지 3/97이다. 이 비가 이 범위를 초과하면, 로션제로서 사용하기에 바람직한 이미 제시된 점도 및 안정성을 수득할 수 없다.
본 발명의 활성형 비타민 D3 로션제는 또한 비이온성 계면활성제를 함유한다. 이러한 비이온성 계면활성제는 2개 이상의 계면활성제 유형으로 구성된다. 본 발명의 이러한 계면활성제의 예로는 저 HLB 계면활성제(예: 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트) 및 고 HLB 계면활성제(예: 폴리옥시에틸렌(30, 40 또는 60) 소르비토테트라올레에이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60 경화 피마자유, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 (10) 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌(23, 25 또는 30) 세틸 에테르)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제 유형을 포함한다. 통상, 저 HLB 계면활성제는 유제의 안정성을 위한 HLB를 조절하기 위하여 고 HLB 계면활성제와 합한다.
본 발명의 비이온성 계면활성제의 함량은 바람직하게는 전체 제제의 1.8 내지 5.2중량부이다. 더욱이, 이 경우에 전체적인 비이온성 계면활성제의 HLB는 10 이상, 바람직하게는 11.0 이상이 되어 상기 언급한 이온성 다당류가 상분리 방지 효과를 나타낼 수 있도록 하는데 바람직하다. 보다 바람직하게는, 비이온성 계면활성제의 전체 함량은 약 11.5 내지 14.5이다.
본 발명의 활성형 비타민 D3의 예로는 1α,24-디하이드록시비타민 D3, 1α,25-디하이드록시비타민 D3 및 1α-하이드록시비타민 D3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성형 비타민 D3가 포함된다. 1α,24(R)-디하이드록시비타민 D3 및 1α,24(S)-디하이드록시비타민 D3가 바람직하지만, 1α,24(R)-디하이드록시비타민 D3가 그 우수한 약리 활성으로 인하여 특히 바람직하다. 또한, 1α,24(R)-디하이드록시비타민 D3의 결정은 순도 면에서 바람직하며, 예를 들면, 이의 일수화물 형태가 사용될 수 있다.
본 발명의 활성형 비타민 D3의 양은 도포되는 피부 질환의 치료에 효과적인 용량이며, 통상 로션제의 농도로서 약 0.00005 내지 0.01 중량부의 범위 이내이다.
본 발명의 활성형 비타민 D3 로션제는 통상의 방법에 따라 필요한 양의 활성형 비타민 D3를 오일상 성분에 계면활성제와 함께 가열 용해시키고; 용액을 유화기에서 가열된 수성상 성분 또는 이온성 다당류 용액이 제외된 수성상 성분과 혼합한 다음; 혼합물을 유화시켜 균일한 유제를 형성시키거나, 이온성 다당류 용액을 필요에 따라 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 유화시켜 균일한 유제를 형성하고; 마지막으로 냉각시킴으로써 제조한다.
본 발명의 활성형 비타민 D3 로션제는 심상성 건선, 농포성 건선, 적상 건선, 홍피형 건선, 관절증 건선, 중증형 건선 및 또 다른 유형의 건선과 각화증 등의 피부 질환용 치료제로서 사용될 수 있다. 용량은 질환의 중증 정도 등에 따라 변하지만, 예를 들면, 로션 1g당 100 내지 0.1㎍인 1α,24-디하이드록시비타민 D3의 농도를 갖는 로션제를 환부에 하루에 1 내지 수 회 투여하는 것이 바람직하다.
따라서, 활성형 비타민 D3를 함유하고, 모발 부위에 도포하기에 적합한 점도를 가지며, 만족스러운 약리 활성, 주약의 안정성 및 물리적 안정성을 가지고, 피부 자극 수준이 낮은 유제성 로션제가 제공된다. 또한, 임상적 설정을 위한 이러한 활성형 비타민 D3 유제성 로션제를 제공하는 의의가 극대화되었다.
다음은 이의 실시예를 통하여 본 발명의 추가 설명을 제공하지만, 본 발명을 이들 실시예로 제한하고자 하는 것은 결코 아니다. 먼저, 실시예에 사용된 다양한 형태의 시험 방법에 대한 설명이 제공된다.
시험의 기술 및 목적의 요약
수행되는 시험의 내용 및 목적은 표 1에 기술되어 있다.
수행되는 시험의 내용 및 목적
시험 번호 설명 목적
시험 방법 1 로션제 점도 평가 시험회전 점도계를 사용한 점도 측정 점도의 평가
참조 시험 1 관능 시험에 의한 점도 평가 최적 점도 범위의 측정
시험 방법 22-12-2 로션제의 물리적 안정성 시험중력 하중 시험(원심분리 상 분리 시험)열적 하중 시험(40 내지 50 ℃에서 저장) 상 분리 또는 겔화의 존재에따르는 유제의 물리적 안정성의 평가
시험 방법 3 로션제 주약 화학적 안정성 시험HPLC에 의한 주약 잔류 속도의 측정(40 내지 50 ℃에서 저장) 화학적 안정성의 평가
시험 방법 4 로션제의 약리 활성 시험ODC 억제 활성 시험 제제의 약리 활성의 평가
시험 방법 5 로션제 피부 자극 시험토끼를 사용한 비교 누적 피부 자극 시험 제제의 안전성(자극 감수성)의 평가
다음은 표 1과 관련된 시험 방법의 상세한 설명을 제공한다.
시험 방법 1: 로션제 점도 시험 방법
샘플 로션을 직경이 21㎜이고, 구경이 12㎜이며, 실까지의 깊이가 50㎜인 유리 스크류-탑 튜브(Maruem, No. 3L)에 충전시켜 기포의 유입을 방지한다. 시험은 일본 약전 일반 시험 방법, 점도 측정법, 방법 제2번: 회전 점도계법에 따라 다음의 조건하에 25℃의 환경하에 수행한다.
시험 조건:
장치: 단일 원통 회전 점도계 DV-II+
(브룩필드)
로우터: LV4 로우터
속도: 60rpm
측정: 점도는 로우터를 3분 동안 회전시킨 후에 측정한다.
평가 기준은 500 내지 1400mPa·s의 점도를 최적 점도인 것으로 간주하여 기준을 삼는다(참조: 참조 시험 1).
참조 시험 1: 관능 시험을 사용한 로션제의 점도 평가
점착성 및 도포 용이성은 촉감으로 평가하며, 흐름에 대한 저항성은 시판되고 있는 로션제 및 시험용 로션제에 대해 육안으로 평가한다. 더욱이, 시판 중인 로션제는 이들이 시판되는 용기의 안쪽에 넣어 밖으로 미는 반면, 시험용 로션제는 폴리에틸렌 용기에 넣는다.
평가 기준은 표 2에 제시되어 있고, 결과는 표 3에 제시되어 있다.
관능 시험을 사용한 점도 평가 기준
평가 파라미터 평가 기준
점착성 +: 점착성이 없고, 머리에 도포시킨다고 가정시, 모발에 부착되지 않는 것으로 여겨지는 촉감-: 점착성이 있고, 머리에 도포시킨다고 가정시, 모발에 용이하게 부착되는 것으로 여겨지는 촉감
도포 용이성 +: 적절한 전착성 및 용기로부터 밀어내는 양이 용이하게 조절됨-: 지나친 전착성, 환부에 유지되기 어려운 것으로 여겨지거나, 점도가 지나치게 높아 용기로부터 밀어내는 경우에 고르지 못함
흐름에 대한 저항성 +: 머리에 도포시킨다고 가정시 흘러내리기 때문에 눈으로 들어가는 위험이 적음-: 머리에 도포시킨다고 가정시 흘러내리기 때문에 눈으로 들어가는 위험이 큼
관능 시험에 의한 점도의 평가
로션제 점도 (mPa·s) 점착성 도포 용이성 흐름에 대한저항성 평가
시판 제품 A* 80 + _ _ _
시판 제품 B* 270 + _ _ _
시판 제품 C* 590 + + + +
시판 제품 D* 760 + + + +
시험 제제 A** 1010 + + + +
시판 제품 E* 1140 + + + +
시험 제제 B** 1380 + + + +
시험 제제 C** 1520 + _ + _
시험 제제 D** 1850 _ _ + _
*시판 제품 A 내지 D는 하기에 제시되어 있다. 시판 제품 A: 닛폰 글락소, 델모베이트 스캘프 로션(Nippon Glaxo, Delmovate Scalp Lotion) 시판 제품 B: 시오노기 파마슈티칼즈, 린데론 브이 로션(Shionogi Pharmaceuticals, Rinderon V Lotion) 시판 제품 C: 다나베 파마슈티칼즈, 톱심 로션(Tanabe Pharmaceuticals, Topsym Lotion) 시판 제품 D: 다이쇼 파마슈티칼즈, 판델 로션(Taisho Pharmaceuticals, Pandel Lotion) 시판 제품 E: 고와 신야쿠, 리도멕스 로션(Kowa Shinyaku, Lidomex Lotion)** 시험 제제 A 내지 D는 표 4에 제시되어 있다.
성분 시험 A(실시예 1) 시험 제제B 시험 제제C 시험 제제D
1α,24-디하이드록시비타민 D3 0.0002 - - -
d1-α-토코페롤 0.02 - - -
디이소프로필아디페이트 0.5 0.5 0.5 0.5
백색 와셀린 3.5 - - 3.4
파라핀 0.7 0.35 0.35 0.7
스테아릴 알콜 0.3 0.35 0.35 0.3
스쿠알란 1.7 - - 1.7
지방산 트리글리세라이드 - 4.5 4.5 -
액상 파라핀 - 5.0 5.0 -
글리세릴 모노스테아레이트 0.6 1.0 1.0 1.6
폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60 1.0 1.0 1.0 0.5
폴리옥시에틸렌 (23) 세틸 알콜 1.0 1.0 1.0 0.5
하이드록시메틸벤조에이트 0.1 0.1 0.1 0.1
하이드록시프로필벤조에이트 0.05 0.05 0.05 0.05
나트륨 시트레이트 0.57 0.57 0.57 0.57
프로필렌 글리콜 10 10 - 10
부틸렌 글리콜 - - 10 -
글리세롤 - - - -
인산수소이나트륨 적정량 적정량 적정량 적정량
인산이수소칼륨 적정량 적정량 적정량 적정량
하이드록시에틸셀룰로즈 - - 0.3 -
크산탄 고무 0.6 0.6 0.6 0.6
정제수 적정량 적정량 적정량 적정량
총 100 100 100 100
HLB 13 11.7 11.7 8
* 단위: 중량부* 전체 중량부는 정제수로 조절한다.
표 2의 결과에 따라, 환부로의 효율적 도달, 모발 부위에 도포되는 피부 질환용 외용 약제로서의 안전성 및 용이한 취급성을 위한 최적의 점도는 500 내지 1400mPa·s인 것으로 밝혀졌다.
시험 방법 2: 로션제 물리적 안정성 시험 방법
2-1 중력 하중 시험
1g의 샘플 로션을 원심 분리 튜브에 넣고, 약 3750rpm에서 1시간 동안 원심분리한 후에 제거한다. 로션제의 외관을 관찰하고, 오일상 및 수성상의 분리 여부를 체크한다.
평가 기준은 상 분리 및 점적의 부재이다.
2-2 열적 하중 시험(가열 시험)
8g의 샘플 로션을 유리 샘플 튜브에 넣는다. 튜브를 밀봉한 다음, 50℃ 또는 40℃에서 항온조에 저장한다. 로션제의 외관을 관찰하고, 점도 측정을 시간이 경과함에 따라 수행하며, 오일상과 수성상의 분리 여부 뿐만 아니라 점도의 변화를 체크한다.
평가 기준은 상 분리 및 점적의 부재이다.
시험 방법 3: 로션제, 1α,24-디하이드록시비타민 D 3 의 화학적 안정성 시험 방법
500㎎의 로션을 원심 분리 튜브에 넣고, 50㎕의 내부 표준(프레드니솔론 100㎍/㎖) 및 5㎖의 디클로로메탄을 가한 다음, 샘플을 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하면서, 10분 동안 교반한 후에 5℃로 냉각시킨다. 기저의 디클로로메탄 층을 제거하고, 일부는 HPLC로 주사하여 1α,24-디하이드록시비타민 D3의 양을 측정한다. HPLC 조건은 하기에 기술되어 있다.
칼럼: Inertsil SIL 4.6 내지 250㎜
칼럼 온도: 40℃
용출제: n-헥산/EtOH(89/11)
유량: 1㎖/min.
검출기: UV 265㎚
평가 기준은 95% 이상의 주약의 잔류 등급이 안정한 것으로 판단되지만, 측정 오차(±2%)를 고려할 때, 93% 이상의 잔류 등급이 바람직한 것으로 판단되었다.
시험 방법 4: 1α,24-디하이드록시비타민 D 3 로션제의 약리 활성 시험 방법
건선 동물 모델에서 1α,24-디하이드록시비타민 D3의 세포 성장 억제 활성은 세포 성장 활성의 마커로서 ODC(오르니틴 데카복실라제) 활성을 사용하여 평가한다. 즉, 표피 세포 성장은 무모 마우스의 피부를 TPA(12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트)로 처리하여 가속화한 다음, 1α,24-디하이드록시비타민 D3 로션제를 투여하고, ODC 활성에 대해 세포 성장의 억제를 측정한다. 보다 구체적으로, 10nmol의 TPA를 먼저 무모 마우스의 등에 3 x 3 ㎠의 면적으로 투여하여 표피 세포의 성장을 가속화한다. 이어서, 50㎎의 시험 샘플(로션제)을 투여 그룹의 동물에 동일한 부위에 투여한다(로션제는 대조용 그룹의 동물에는 투여하지 않는다). 5시간 후에, 투여 부위의 피부를 절개하고, ODC 활성을 시바, 케이.(Ciba, K.) 등의 방법에 따라 측정한다[참조: Cancer Res., 44; 1387-1391 (1984)]. 대조용 그룹에 대한 투여 그룹의 ODC 활성의 비는 억제 속도를 나타내는 것으로 간주하며, 이는 또한 1α,24-디하이드록시비타민 D3 로션제의 약리 활성의 지시제로서 사용된다.
평가 기준은 이미 시판되고 임상적으로 사용되고 있는 데이진 보날파 연고제(Teijin Bonalpha Ointment)(1α,24-디하이드록시비타민 D3 연고제)와 동일하다. 더욱이, 동일하다는 것은 약제 제조 기준(Yakugyo Jihosha Publishing)의 생물학적으로 동일한 시험에 기술된 것을 의미한다.
시험 방법 5: 토끼의 비교 누적 피부 자극 시험 방법
0.05g의 실시예 및 비교 실시예 제제를 일본 백색 수컷 토끼의 등(6.25㎠)에 피부 부위에 7일 동안 매일 투여한 다음(폐색 적용), 드레이(Dray)의 평가 방법에 따라 피부의 누적 자극 감수성(발적)을 평가한다.
평가 기준은 표 5에 제시되어 있다. 더욱이, 7일째 결과에서 1 미만인 등급을 갖는 제제가 자극 감수성이 낮은 것으로 간주된다.
토끼의 비교 누적 피부 자극 시험의 평가 기준
피부 반응 정도 등급
홍반 딱지 홍반 없음 0
매우 경미한 홍반(거의 감지할 수 없음) 1
확실한 홍반 2
보통 내지 심한 홍반 3
심적색, 심한 홍반, 경미한 딱지 형성(깊은 조직의 손상) 4
부종 부종 없음 0
매우 경미한 부종 1
확실한 부종 2
보통 부종(약 1㎜의 팽윤) 3
심한 부종(1㎜ 이상의 팽윤 및 주변 부위로의 확산) 4
실시예 1
실시예 1에서 제조된 조성물은 표 6에 제시되어 있는 반면, 제조 공정의 개요는 도 1에 제시되어 있다.
실시예 1의 조성물
주약 1. 1α,24-디하이드록시비타민 D3 0.0002 ppw
산화방지제 2. d1-α-토코페롤 0.02 ppw
용매 3. 디이소프로필아디페이트 0.5 ppw
고형 오일 성분 4. 백색 와셀린5. 파라핀6. 스테아릴 알콜 3.5 ppw0.7 ppw0.3 ppw
액상 오일 성분 7. 스쿠알란 1.7 ppw
비이온성 계면활성제 8. 글리세릴 모노스테아레이트9. 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 6010. 폴리옥시에틸렌 (23) 세틸 알콜 0.6 ppw1 ppw1 ppw
방부제 11. 하이드록시메틸벤조에이트12. 하이드록시프로필벤조에이트 0.1 ppw0.05 ppw
안정화제 13. 나트륨 시트레이트 0.57 ppw
보습제 14. 프로필렌 글리콜 10 ppw
이온성 다당류 15. 크산탄 고무 0.6 ppw
완충제 16. 인산수소이나트륨17. 인산이수소나트륨 적정량(pH 7.5)적정량(pH 7.5)
물 18. 정제수 적정량
총 100 ppw
제조 방법의 설명
상기 언급한 고형 오일 성분(성분 4 내지 6), 액상 오일 성분(성분 7) 및 비이온성 계면활성제(성분 8 내지 10)를 혼합하고, 75 내지 85℃로 가열하여 균일한 용융물을 형성한다. 용매(성분 3) 중 1α,24-디하이드록시비타민 D3(성분 1) 및 산화방지제(성분 2)의 용액을 상기 혼합물에 가한 다음, 가열하여 균일하게 용해시킨다(용액 A). 반면, 방부제(성분 11 및 12), 안정화제(성분 13), 보습제(성분 14) 및 완충제(성분 16 및 17)를 정제수(성분 18)에서 75 내지 85℃로 가열하여 균일한 용액(용액 B)을 수득한다. 이온성 다당류(크산탄 고무가 이온성 다당류로서 사용된다)(성분 15)를 정제수에 용해시켜 이온성 다당류 용액(용액 C)을 제조한다.
용액 A, B 및 C를 진공 유화기(Mizuho)에서 혼합하여 유화시켜 균일한 1차 유제를 제조한다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각시켜 백색 로션제(실시예 1)를 수득한다.
더욱이, 표 2에 제시된 각 성분에 대하여 기술된 숫자는 다음의 실시예 및 비교 실시예에서 실시예 1의 각 성분의 명칭 대신에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 기술된 실시예 및 비교 실시예는 실시예 1을 근거로 상기 언급한 제조 방법(도 1)에 따라 제조한다.
실시예 2 내지 10 및 비교 실시예 1 내지 10
실시예 및 비교 실시예의 개요는 표 7에 제시되어 있는 반면, 조성은 표 8 내지 10에 제시되어 있다.
실시예 2 내지 10 및 비교 실시예 1 내지 10의 개요
실시예, 비교 실시예의 번호 실시예 1로부터의 조성 변화 결과
비교 실시예 1 크산탄 고무의 양: 0.6→0 ppw 이온성 다당류의 필요량
비교 실시예 2 크산탄 고무의 양: 0.6→0.2 ppw 이온성 다당류의 최적량 범위
실시예 2 크산탄 고무의 양: 0.6→0.4 ppw
실시예 3 크산탄 고무의 양: 0.6→0.8 ppw
비교 실시예 3 크산탄 고무의 양: 0.6→1.5 ppw
비교실시예 4 스테아릴 알콜의 양: 0.3→0 ppw 스테아릴 알콜의 필요량
실시예 4 스테아릴 알콜의 양: 0.3→0.2 ppw 스테아릴 알콜의 최적량 범위
실시예 5 스테아릴 알콜의 양: 0.3→1.0 ppw
비교 실시예 5 스테아릴 알콜의 양: 0.3→1.2 ppw
비교 실시예 6 HLB: 13→8.2 최적 HLB
실시예 6 HLB: 13→10
비교 실시예 7 HLB: 13→15
실시예 7 오일상/수성상 비: 약 10→6.5 ppw(계면활성제 또한 오일상에 포함됨) 최적 오일상/수성상 비
실시예 8 오일상/수성상 비: 약 10→15 ppw(계면활성제 또한 오일상에 포함됨)
비교 실시예 8 오일상/수성상 비: 약 10→30 ppw(계면활성제 또한 오일상에 포함됨)
실시예 9 계면활성제: 2.6→1.8 ppw 계면활성제의 허용 범위
실시예 10 계면활성제: 2.6→5.2
비교 실시예 9 와셀린 대신에 지방산 에스테르의사용(HLB가 또한 변함) 오일상 성분의 낮은자극 감수성의 비교
비교 실시예 10 와셀린 대신에 지방산 에스테르 및 글리세롤의 사용(HLB가 또한 변함)
실시예 및 비교 실시예의 조성(실시예 1 내지 3 및 비교 실시예 1 내지 4)
성분 실시예 1 비교실시예 1 비교실시예 2 실시예 2 실시예 3 비교실시예 3 비교실시예 4
1α,24-디하이드록시 비타민 D3 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002
d1-α-토코페롤 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
디이소프로필-아디페이트 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
백색 와셀린 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5
파라핀 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7
스테아릴 알콜 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0
스쿠알란 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
글리세릴모노-스테아레이트 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
폴리옥시에틸렌수소화 피마자유 60 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
폴리옥시에틸렌 (23) 세틸 알콜 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
하이드록시메틸-벤조에이트 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
하이드록시프로필-벤조에이트 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
나트륨 시트레이트 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57
프로필렌 글리콜 10 10 10 10 10 10 10
인산수소이나트륨 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
인산이수소칼륨 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
크산탄 고무 0.6 0 0.2 0.4 0.8 1.5 0.6
정제수 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
총 100 100 100 100 100 100 100
HLB 13 13 13 13 13 13 13
* 단위: 중량부* 전체 중량부는 정제수로 조절된다.
실시예 및 비교 실시예의 조성(실시예 1과 4 내지 6 및 비교 실시예 5 내지 7)
성분 실시예 1 실시예 4 실시예 5 비교실시예 5 비교실시예 6 실시예 6 비교실시예 7
1α,24-디하이드록시 비타민 D3 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002
d1-α-토코페롤 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
디이소프로필-아디페이트 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
백색 와셀린 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5
파라핀 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7
스테아릴 알콜 0.3 0.2 1.0 1.2 0.3 0.3 0.3
스쿠알란 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
글리세릴모노-스테아레이트 0.6 0.6 0.6 0.6 1.56 1.2 0.2
폴리옥시에틸렌수소화 피마자유 60 1.0 1.0 1.0 1.0 0.52 0.7 1.2
폴리옥시에틸렌 (23) 세틸 알콜 1.0 1.0 1.0 1.0 0.52 0.7 1.2
하이드록시메틸-벤조에이트 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
하이드록시프로필-벤조에이트 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
나트륨 시트레이트 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57
프로필렌 글리콜 10 10 10 10 10 10 10
인산수소이나트륨 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
인산이수소칼륨 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
크산탄 고무 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
정제수 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
총 100 100 100 100 100 100 100
HLB 13 13 13 13 8.2 10 15
* 단위: 중량부* 전체 중량부는 정제수로 조절된다.
실시예 및 비교 실시예의 조성(실시예 1과 7 내지 10 및 비교 실시예 8 내지 10)
성분 실시예 1 실시예7 실시예8 비교실시예 8 실시예9 실시예 10 비교실시예 9 비교실시예 10
1α,24-디하이드록시 비타민 D3 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002
d1-α-토코페롤 0.02 0.01 0.03 0.06 0.02 0.02 0.02 0.02
디이소프로필-아디페이트 0.5 0.35 0.75 1.5 0.5 0.5 0.5 0.5
백색 와셀린 3.5 2.4 5.25 10.5 3.5 3.5 - -
파라핀 0.7 0.5 1.05 2.1 0.7 0.7 0.35 0.35
스테아릴 알콜 0.3 0.2 1.5 0.9 0.3 0.3 0.35 0.35
스쿠알란 1.7 1.2 2.55 5.1 1.7 1.7 1.7 1.7
지방산트리글리세라이드 - - - - - - 4.5 4.5
액상 파라핀 - - - - - - 5.0 5.0
글리세릴모노-스테아레이트 0.6 0.42 0.9 1.8 0.42 1.2 1.0 1.0
폴리옥시에틸렌수소화 피마자유 60 1.0 0.69 1.5 3.0 0.69 2.0 1.0 1.0
폴리옥시에틸렌 (23) 세틸 알콜 1.0 0.69 1.5 3.0 0.69 2.0 1.0 1.0
하이드록시메틸-벤조에이트 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
하이드록시프로필-벤조에이트 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
나트륨 시트레이트 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57
프로필렌 글리콜 10 10 10 10 10 10 10 4
글리세린 - - - - - - - 6
인산수소이나트륨 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
인산이수소칼륨 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
크산탄 고무 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
정제수 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
총 100 100 100 100 100 100 100 100
HLB 13 13 13 13 13 13 11.7 11.7
* 단위: 중량부* 전체 중량부는 정제수로 조절된다.
물리적 및 화학적 안정성 시험
실시예 1 내지 10 및 비교 실시예 1 내지 10의 로션제의 물리적 안정성은 시험 방법 1 및 2에 의해 측정하는 반면, 이들의 화학적 안정성은 시험 방법 3에 의해 측정한다. 평가 기준은 표 11에 제시되어 있으며, 결과는 표 12에 제시되어 있다.
물리적 및 화학적 안정성 시험 평가 기준
시험 파라미터 평가 기준
점도 시험 +: 시험 방법 1에 따라 측정시 500 내지 1400mPa·s의 범위인 점도-: 시험 방법 1에 따라 측정시 500mPa 미만 1400mPa·s 초과의 점도
중력 하중 시험 +: 상 분리가 육안으로 관찰되지 않음-: 상 분리 및 점적이 육안으로 관찰됨
열적 하중 시험 상 분리 +: 표 7-2에 기술된 온도에서 해당 기간 동안 저장하는 경우에 상 분리가 육안으로 관찰되지 않음-: 표 7-2에 기술된 온도에서 해당 기간 동안 저장하는 경우에 상 분리 및 점적이 육안으로 관찰됨
점도 변화 +: 표 7-2에 기술된 온도에서 해당 기간 동안 저장시, 겔화가 육안으로 관찰되지 않음, 점도는 시험 방법 1에 따라 측정시 1400mPa·s 이하임-: 표 7-2에 기술된 온도에서 해당 기간 동안 저장시, 겔화가 육안으로 관찰됨, 점도는 시험 방법 1에 따라 측정시 1400mPa·s 보다 큼
주약 잔류 비 +: 표 12에 기술된 온도 및 기간 동안 저장하고, 시험 방법 3에 따라 측정하는 경우, 주약의 잔류 비가 93% 이상이면 안정한 것으로 판단.-: 표 12에 기술된 온도 및 기간 동안 저장하고, 시험 방법 1에 따라 측정하는 경우, 주약의 잔류 비가 93% 이상이면 불안정한 것으로 판단.
전반적인 평가 +: 약제로서 물리적 및 화학적 안정성을 유지할 수 있는 것으로 판단.-: 약제로서 물리적 및 화학적 안정성을 유지하기 어려운 것으로 판단.
물리적 및 화학적 안정성 결과
물리적 안정성 화학적 안정성 전체
시험파라미터 점도 시험 중력 하중시험 열적 하중 시험 열적 하중 시험 평가
점도 3750rpm 50℃, 2주 40℃, 3개월 50℃, 2주 40℃, 3개월
상 분리 상 분리 점도 변화 상 분리 점도 변화 주약 잔류 비 (%)
실시예 1 + + + + + + 95 99 +
비교실시예 1 - - - + - + 90 95 -
비교실시예 2 - - - + + + 92 95 -
실시예 2 + + + + + + 94 97 +
실시예 3 + + + + + + 94 97 +
비교실시예 3 - + + + + + 93 96 -
비교실시예 4 + + - + + + 85 92 -
실시예 4 + + + + + + 93 97 +
실시예 5 + + + + + + 94 98 +
비교실시예 5 + + + - + - 93 96 -
비교실시예 6 + - - + - + 90 94 -
실시예 6 + + + + + + 95 98 +
비교실시예 7 + - - + - + 91 95 -
실시예 7 + + + + + + 93 96 +
실시예 8 + + + + + + 93 98 +
비교실시예 8 + - - + - + 95 99 -
실시예 9 + + + + + + 93 94 +
실시예10 + + + + + + 93 96 +
비교실시예 9 + + + + + + 94 98 +
비교실시예10 + + + + + + 94 98 +
표 12에 따라, 물리적 안정성을 측정하기 위하여 수행하는 중력 하중 및 열적 하중 시험에서 허용되는 것으로 판단되는 로션제는 실시예 1 내지 10 및 비교 실시예 9와 10이다. 이들 발견을 근거로 하여, 고급 알콜의 중량비, 크산탄 고무의 중량비 및 계면활성제의 HLB로 이루어진 세가지 요인의 상승적 효과로 인하여 물리적으로 안정한 로션제가 수득됨이 확인되었다.
또한, 상 분리가 발생되는 로션제 조성물은 1α,24-디하이드록시비타민 D3의 매우 불량한 화학적 안정성을 나타내며, 약제로서 안정성을 유지할 수 없는 것으로 확인되었다.
더욱이, 비교 실시예 9 및 10은 하기 기술되는 피부 자극 시험에서 바람직하지 못한 것으로 밝혀졌다.
실시예 1의 로션제의 약리 활성 시험
시험 방법 4에 따라 실시예 1의 로션제(로션제의 1α,24-디하이드록시비타민 D3 함량이 2㎍/g이지만) 및 데이진의 보날파 연고제(연고제에서 1α,24-디하이드록시비타민 D3의 함량이 2㎍/g인 활성형 1α,24-디하이드록시비타민 D3 연고제)에 대한 약리 활성 시험을 수행한 결과가 표 13에 제시되어 있다.
실시예 1 및 연고제의 ODC 활성 억제 비의 비교
조성물 ODC 활성 억제률
실시예 1 26%
연고제 26%
표 13을 근거로 하여, 본 발명의 로션제(실시예 1)는 건선의 동물 모델에서 연고제와 동일한 1α,24-디하이드록시비타민 D3 약리 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
실시예 1의 로션제의 피부 자극 시험
시험 방법 5에 따라 실시예 1의 로션제(로션제의 1α,24-디하이드록시비타민 D3 함량이 2㎍/g이지만) 및 비교 실시예 9의 로션제(로션제에서 1α,24-디하이드록시비타민 D3의 함량은 2㎍/g임)에 대한 토끼에서의 비교 누적 피부 자극 시험을 수행한 결과가 도 2에 제시되어 있다.

Claims (8)

  1. (a) 치료학적 유효량의 활성형 비타민 D3,
    (b) 백색 와셀린과 고급 알콜을 포함하는 고형 오일 성분 및 스쿠알란을 포함하는 액상 오일 성분을 함유하는 오일상 성분,
    (c) 이온성 다당류를 함유하는 수성상 성분, 및
    (d) 비이온성 계면활성제를 함유하며, 여기서
    (1) 이온성 다당류의 함량이 전체 제제의 0.3 내지 1.0중량부이고,
    (2) 고급 알콜의 함량이 전체 제제의 0.2 내지 1.0중량부이며,
    (3) 비이온성 계면활성제의 HLB가 10 이상인, 활성형 비타민 D3 유제성 로션제.
  2. 제1항에 있어서, 수성상 성분에 대한 오일상 성분의 중량비(오일상 성분/수성상 성분)가 15/85 내지 3/97인 로션제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비이온성 계면활성제의 함량이 전체 제제의 1.8 내지 5.2중량부인 로션제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성형 비타민 D3가 1α,24-디하이드록시비타민 D3, 1α,25-디하이드록시비타민 D3 및 1α-하이드록시비타민 D3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성형 비타민 D3인 로션제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이온성 다당류가 크산탄 고무, 카라기난 또는 이들 둘 다인 로션제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 점도가, 스핀들 번호 LV4(Spindle no.LV4)를 사용하는 브룩필드 회전점도계로 60rpm 및 25℃에서 측정하였을 때 500 내지 1400mPa·s인 로션제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 피부 질환 치료용 제제인 로션제.
  8. 제7항에 있어서, 피부 질환이 건선 또는 각화증인 로션제.
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