TWI240635B

TWI240635B - Active vitamin D3 emulsion lotion

Info

Publication number: TWI240635B
Application number: TW088103327A
Authority: TW
Inventors: Seiji Mochizuki; Wataru Akasofu; Katsumi Sakurai; Kazuya Takanashi; Noriaki Okamura
Original assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2005-10-01
Also published as: NZ500769A; DK0979654T3; SK285439B6; CZ298971B6; EP0979654B1; HUP0002547A2; EP0979654A4; US6187763B1; HUP0002547A3; HK1029933A1; ES2245511T3; BR9904847B1; PL192825B1; CA2288694A1; CA2288694C; CZ390099A3; IL132750A0; PL336621A1; CN1266370A; KR100491202B1

Description

1240635 A7 B7 五、發明説明（1 ) 〔發明的領域〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於活性型維他命D 3外用藥洗劑。更詳細地說明，本發明係關於活性型維他命D 3，其由特定的油相成分、特定的水相成分、以及非離子性界面活性劑所成，而離子性多醣類以特定的含有率含於水相成分中，而高級醇類以特定的含有率含於油相成分中，該非離子性界面活性劑的H L B爲特定値之活性型維他命D 3。〔過去技術〕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例如由Ια，25 —二羥基維他命D3、Ια，24 — 二羥基維他命D 3等的維他命D 3生理作用中，得知其爲呈現C a調節作用之本體，故被取名爲活性型維他命D 3。活性型維他命D 3的生理作用有著多變化，活性型維他命D 3 與細胞的分化誘導作用，抑制增値作用可能有關連，例如被認爲難治性皮膚病的乾癬之病因爲表皮細胞的未分化以及增値亢進，由此正常化機制，得知此疾病的有效治療知識（參考松永等，Jorunal of Termatology、T. Matsunaga et al., J Dermatol vol. 17, No. 3, p. 1 35(1 990)) o 例如皮膚病的乾廯爲皮膚外層的表皮膚疾病，經口投與、注射投與等全身投與的方式相較下，皮膚病患部直接作局部投與的方式以生化利用率的觀點來看較有利，且係爲可避免全身性副作用的適當投與方式。局部投與的劑型有軟膏、乳霜等半固形劑、洗劑、塗抹劑等液劑、帶狀劑、溫濕布劑、粉末劑等，但考慮到乾癖的病態以半固型劑 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240635 A7 B7 五、發明説明（2 ) 或液劑爲佳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 半固形劑的例子有以1 α，2 4 -二羥基維他命D 3爲主藥的白色凡士林等爲基劑之油脂性軟膏劑（特公平3 -68009號公報）、以Ια，24 —二羥基維他命D3爲主藥，含十六烷基醇等黏度調整劑與流動石蠟等親油性可溶化劑等之油相成分，山梨糖醇酐單硬脂酸酯（s p a η 6 〇 )等界面活性劑、丙二醇等水相成分之乳霜劑（特開平4 一 210903號公報）、以Ια，24 —二羥基維他命D 3爲主藥的白色凡士林等的固形油份所成的油相成分，月桂基硫酸鈉等所成的界面活性劑、丙二醇所成的含水相成分的0/W乳化性軟膏（特公平3 — 6 8 0 0 9號公報）爲已知。又，以Ια，24 -二羥基維他命D3爲主藥，由白色凡士林等所成的固形油份、三十碳院等所成的含液狀油份的油相成份、聚環氧乙烷硬化&麻油等界面活性劑，含丙二醇等的水相成分的乳霜劑（W〇9 5 / 6482號說明書）等爲公知。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然而，顧慮到皮膚病的病態，這些局設投與藥劑中，以外用藥洗劑爲最適當。特別以約1 / 3的乾癬患者由其頭部發症看來，於頭髮部位無黏沾感、易塗抹、且不易滴下的最適黏度（以Brucke fild迴轉黏度計、旋轉軸L V 4 號、6 0迴轉/分、2 5 °C測定時，此黏度爲5 0 0〜 1 4 0 0 m P a ’ s )之外用藥洗劑爲佳，又此黏度下不易受溫度或振動等外界刺激的影響，安定性可保持。而且，乾癬爲皮膚的表皮細胞被破壞而成的異常狀態，預估對適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 7^ ' 1240635 A7 B7 五、發明説明（3 ) 刺激性物質的抵抗性會變弱，因此適用乾癬的藥劑，需爲刺激性較小的較佳。一般的外用藥洗劑可分爲溶液型（溶液性）洗劑與乳化型（乳劑性）洗劑。活性型維他命D 3的外用藥洗劑中，例如有W 0 9 1 / 1 2807號說明書，W〇9 2/0 1 454號說明書中，鈣化伯多酚或2 0 ( R ) — 2 2 —噁—維他命D 3衍生物的溶液型外用藥洗劑已被揭示。其因使用乙醇等溶劑，使得外用藥洗劑的黏度較低，不僅塗抹時藥劑易於流失，不能有效地滲進患部，且前髮生長時塗抹，會造成藥劑進入眼睛等問題。又，擔心作爲溶劑或吸收促進劑使用的乙醇等有機溶媒會造成刺激性。作爲乳液型洗劑，例如特開昭6 0 — 1 7 4 7 0 5號公報中，活性型維他命D 3以及其衍生物；鯨蠟、鯨蠟醇、凡士林、三十碳烷等的油相成分；聚環氧乙烷（10莫耳 )單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯等的界面活性劑；甘油等的水相成分所成的處方被記載。又特公平3 — 68009號公報中，含有Ια，24 —二羥基維他命D3 ;硬酯酸等的固形油份與流動石蠟等的液狀油份所成的油相成分；月桂基硫酸鈉所成的界面活性劑之乳液型洗劑已被揭不。該乳液型洗劑於例如5 0 °C的環境下保存，或給予振動的刺激時，會引起因黏度變化的凝膠化現象。即，過去的活性型維他命D 3外用藥洗劑對於主藥的藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 6 - I. I,---r--：--9 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240635 A7 B7 五、發明説明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 理活性或化學安定性等的保持，例如頭髮部位等無黏沾感、易塗性、且不易滴下的最佳黏度，又塗抹時的觸感’以及長期保存時藥劑對熱、振動等的物理安定性等，皆未達到令人滿意的程度。〔發明的揭示〕即，本發明的目的係提供一種活性型維他命D 3之乳劑型外用藥洗劑，其主藥的活性型維他命D 3能保持其藥理活性或化學安定性者。進一步地說明本發明的目的係提供一種活性型維他命 D 3之乳劑型外用藥洗劑，其主藥的活性型維他命D 3不僅能保持其藥理活性或化學安定性，或具有優良的藥理活性或化學安定性，又例如對於頭髮部位等的塗抹具有適當的黏度者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製更進一步地說明本發明目的係提供一種活性型維他命 D 3之乳劑型外用藥洗劑，其主藥的活性型維他命D 3不僅能保持其藥理活性或化學安定性，或具有優良的藥理活性或化學安定性，又例如對於頭髮部位等的塗抹具有適當的黏度，且藥劑具有優良的長期保存、熱、振動等的物理安定性、對於皮膚刺激性較低者。本發明者因有鑑於上述之目的，對（1 )適用於頭髮部位而無黏沾感、較易塗抹、有著不易滴下的黏度、（2 )作爲醫藥品可十分保持活性型維他命D 3之藥理活性與化學安定性、（3 )作爲醫藥品有著十分安定的物理性、（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 7 · 1240635 Α7 Β7 五、發明説明（5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 )具備著對皮膚的刺激性較低等條件之活性型維他命D 3 的水中油型（0 /W )乳化型外用藥洗劑的開發進行詳細硏究，其結果以使用特定的油相成分、添加離子性多醣類的水相成分、使用非離子性界面活性劑、特定該離子性多醣類的含有率、特定油相成分中高級醇類的含有率’更以該非離子性界面活性劑的H L B的特定組合，以達成相關目標爲前見而完成本發明。及本發明係提供， (a )治療上有效量的活性型維他命D 3、 (b )含有白色凡士林與高級醇類所成的固體油份與、三十碳烷所成的液狀油份之油相成分、 (c )含有離子性多醣類的水相成分、以及 (d )含非離子性界面活性劑、 (1) 該離子性多醣類的含有率爲，全藥劑的〇 · 3 〜1 · 0重量份、 (2) 該高級醇類的含有率爲，全藥劑的〇·2〜 1 . 0重量份、而經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 )該離子性界面活性劑的H L B爲1 〇以上活性型維他命D 3乳劑型外用藥洗劑，以及皮膚病治療用活性型維他命D 3乳劑型外用藥洗劑。〔發明的實施形態〕構成本發明的活性型維他命D 3外用藥洗劑之油相成分爲，含白色凡士林與高級醇類所成的固形油份與，三十碳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) Γβ 1240635 A7 B7 五、發明説明（6 ) 烷所成的液狀油份。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的白色凡士林爲由石油中所得之碳水化合物類的混合物經脫色精製所得，對於此規格例如使用日本藥局配方所定者。其中，例如Ια，24 -二羥基維他命D3的活性型維他命D 3之安定性以純度較高的爲佳，例如過氧化原子價爲0 · 5以下的爲佳。如以上的碳水化合物類的油相成分與，脂肪酸酯等具有極性的油相成分相比較，其刺激性較小之結果，由發明者等經兔子的皮膚一次刺激性試驗中確認。使用此低刺激性的油相成分時，可得到適用於乾癬等皮膚病之低刺激性外用藥洗劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於此，本發明的高級醇類含有率爲全藥劑的〇 . 2〜 1 · 0重量份爲佳。超過1 · 0重量份時，大多不容易得到不因熱或振動等環境因素而引起黏度變化的外用藥洗劑。又，較0 · 2重量份小時，油相周圍的保護層（稱爲D 相）不容易形成，因此會容易引起油與水相的解離即相分離，因此引起活性型維他命D 3的化學安定性明顯低下的傾向。於此，作爲本發明外用藥洗劑的最適黏度，可舉出以 Brucke fild迴轉黏度計、旋轉軸LV4號、6 0迴轉/分、2 5 °C測定時，此外用藥洗劑的黏度爲5 0 0〜 1400mPa · s 〇具體來說構成本發明的油相成分之白色凡士林、高級醇類、以及三十碳烷的含有率係，可滿足上述固形油份與本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 9 - 1240635 A7 B7 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 液狀油份的重量比之範圍，白色凡士林2〜5重量份以及高級醇類0 · 2〜0 . 5重量份所成的固形油份、以及三十碳烷1〜2 . 5重量份所成的液狀油份爲佳。本發明的油相成分有上述的白色凡士林、高級醇類、三十碳烷與其他可添加的固形油份、液狀油份。作爲固形油份有固形石蠘、鯨蠟、蜜蠘等可舉出，其添加量之範圍僅可維持本發明目的之一例如物理安定性即可。例如，作爲添加量，因僅爲本發明的固形油份的1 / 4重量份以下，即可維持對於頭髮部位塗抹之最適黏度故爲佳。作爲液狀油份的中鏈脂肪酸三甘油酯、己二酸二異丙基、肉豆蔻酸異丙基等的酯類、流動石蠟、二甲基聚矽氧烷等可舉出。這些液狀油份的添加量之範圍僅可維持本發明目的之一例如物理安定性即可，例如本發明的三十碳烷的1 / 2重量份以下，即可維持對於頭髮部位塗抹之最適黏度故爲佳。又關於刺激性，與使用碳水化合物系油相成分時相比較，看出使用其他的油相成分時刺激性會稍微大。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的油相成分中可添加氧化防止劑。作爲氧化防止劑有丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、dl — α -生育酚等，其中添加d 1 - α -生育酚最佳，其添加量一般爲 0 . 001〜2 . 0重量份，較佳爲0 · 01〜1 · 0重量份。關於本發明的水相成分，含有特定濃度之離子性多醣類。且本發明中，離子性多醣類的醣鏈例如可有羧基或硫酸基等，係指水溶液中成離子化的含醣鏈所構造的多醣類本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐1 _、〇 . ' 1240635 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。因使其含有離子性多醣類，本發明的乳劑性外用藥洗劑對熱或振動等外在刺激均不會影響其黏度，又可防止相分離使乳化作用更安定化。又，本發明的主藥之活性型維他命D 3例如1 α，2 4 -二羥基維他命D 3於水中即使不安定，但具有對主藥的安定性不容易損失的效果。有關離子性多醣類，例如可舉出咕噸膠以及/或角叉菜膠，其中以咕噸膠較佳。其含有率爲對全藥劑的〇.3 〜1 · 0重量份爲佳，較佳爲0 · 4〜0 · 8重量份。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製又，作爲水相成分可添加保濕劑、防腐劑、嵌和劑、緩衝劑。作爲保濕劑可舉出丙二醇、甘油、山梨醣醇等，其添加量爲1〜20重量份，較佳爲2〜15重量份。作爲防腐劑可舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、這些混合物之對羥基苯甲酸類、氯代丁醇、單硫甘油、山梨糖酸、山梨糖酸鉀、苯基醇等，其添加量爲〇 · 00 1 〜10·0重量份，較佳爲〇·〇1〜5.0重量份。作爲嵌和劑可舉出檸檬酸、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等，其添加量爲0 · 001〜5 · 0重量份，較佳爲0 · 01 〜3 · 0重量份。作爲緩衝劑可舉出磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等、水相成分以調節成ρΗ6 . 5〜 8 · 5所必須的添加量添加。本發明的外用藥洗劑係以上述油相成分與水相成分的重量比（油相成分/水相成分）爲1 5/8 5〜3/9 7 所成。若於此範圍之外時，此系統不能得到上述的較佳黏度或安定性之外用藥洗劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21ΌΧ297公釐） _ ' 1240635 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的活性型維他命D 3外用藥洗劑含有非離子性界面活性劑。相關的非離子性界面活性劑爲2種以上的界面活性劑所成。作爲本發明的界面活性劑，例如有山梨糖酐單油酸酯、山梨糖酐單硬脂酸酯、山梨糖酐倍半油酸酯、山梨糖酐三油酸酯、甘油基單硬脂酸酯、甘油基單油酸酯、丙二醇單硬脂酸酯等的H L B較低之界面活性劑或，聚環氧乙烷（30或40或60)山梨糖醇四油酸酯、聚環氧乙烷（60)硬化箆麻油、山梨糖酐單月桂酸酯、山梨糖酐單棕櫚油酸酯、聚環氧乙烷（20)山梨糖酐單月桂酸酯、聚環氧乙烷（20)、山梨糖酐單棕櫚油酸酯、聚環氧乙烷（20)山梨糖酐單硬脂酸酯、聚環氧乙烷（ 20)山梨糖酐單油酸酯、聚環氧乙烷（1 0)單月桂酸酯、聚環氧乙烷（23或25或30)十六烷基酯等較高的H L Β之界面活性劑所成的群中之一種以上的界面活性劑可舉出，一般可以低H L Β之界面活性劑與高H L Β之界面活性劑組合而調節H L Β使乳化作用更安定。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的非離子性界面活性劑的含有率爲，對全藥劑的1 · 8〜5 · 2重量份爲佳。進一步地，此時的全非離子性界面活性劑的H L Β爲1 0以上爲佳，其中爲發揮上述的離子性多醣類之相分離的防止效果，以1 1 · 〇以上爲佳。較佳爲約1 1 . 5〜1 4 · 5。作爲本發明的活性型維他命D 3，例如可由1 α，2 4 一二羥基維他命D3、 Ια，25-二羥基維他命Ds、 1 α -二羥基維他命D 3所成的群中選出活性型維他命D 3 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） -12- 1240635 A7 _____B7 五、發明説明（1〇) 等。這些當中以Ια，24 (R)—二羥基維他命D3、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ια，24 (S) —二羥基維他命D3爲佳，其中以Ια， 2 4 ( R ) -二羥基維他命D 3於藥理活性上有著優良的效果而較佳。又，由Ια，24 (R)—二羥基維他命D3的純度觀點看來以結晶體較佳，例如可使用其中一水合物。本發明的活性型維他命D 3的使用量爲適用於皮膚疾病的治療上之有效量，一般對外用藥洗劑的濃度約爲〇 · 00005〜0 · 01重量份的範圍。本發明的活性型維他命D 3係以，一般方法將活性型維他命D 3的必要量與油相成分於界面活性劑中共同加熱溶解 ’於均質機中與除去被加熱的水相成分或離子性多醣類溶液之水相成分混合，直接乳化成爲均一的乳化物，因應必須可再次追加離子性多醣類溶液，再次乳化成均一乳化物 ’冷卻後製成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的活性型維他命D 3外用藥洗劑，可使用於例如尋常性乾癬、膿皰性乾癬、滴狀乾癬、紅皮型乾癬、關節症乾癖、重症型乾癬等的各種乾癖症、角化症等皮膚疾病的治療劑，此投與量以疾病的程度不同而不同，但例如 Ια，24 一二羥基維他命D3的濃度爲l〇〇//g〜〇 · 1 // g / g的外用藥洗劑以1天1至數次投與於患部爲佳。於是，提供一種含有活性型維他命D 3，對於頭髮部位的塗抹有著適當的黏度，且有良好的藥理活性、主藥安定性以及物理安定性，而對於皮膚刺激性較低的乳劑型外用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :、3 - 1240635 A7 B7 五、發明説明（彳1) 藥洗劑。又有關的活性型維他命D 3乳劑性外用藥洗劑可提供於臨床上其意義極大。〔實施例〕以下以實施例進一步地說明本發明，但無可置疑地本發明不受這些實施例所限定。以下先說明於實施例中所使用的各種試驗方法。試驗內容與目的之槪要表1中記載著實施試驗內容與目的。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240635 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ _B7 五、發明説明（12) 實施試驗內容與目的試^號碼試驗內容試驗的目的試驗方法1 外用液洗劑的黏度評價試驗以迴轉黏度計測定黏度黏度的評價參考試驗1 以官能試驗判判定黏度最適黏度範圍的設定試驗方法2 外用藥洗劑的物理安定性試驗相分離與凝膠化的有無而評 2-1 重力負荷試驗(離心相分離試驗）價乳化劑的物理安定性 2-2 熱負荷試驗(以40〜50 °C下保存）試驗方法3 外用藥洗劑的主藥之化學安定性試驗以HPLC法測定主藥殘存率似40〜50 〇C下保存）化學安定性的評價試驗方法4 外用藥洗劑的藥理活性試驗作爲藥劑時的藥理活性之評 ODC阻礙活性試驗價試驗方法5 外用藥洗劑的皮膚刺激性試驗作爲藥劑時的安全性(剌激對兔子的比較累積皮膚剌激性試驗性)評價 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 1240635 A7 B7 五、發明説明（13) 以下爲關於表1的實驗方法的詳細記錄試方法1 ·外用藥洗劑的黏度試驗方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將樣本的外用藥洗劑於直徑2 1mm、口徑12mm 、深度5 〇mm的玻璃螺旋管中（MARUEMU公司所製， No ·3L)中，不使氣泡混入而塡滿至扭斷口，於25 °C的環境下，以日局一般試驗法•黏度測定法第2法迴轉黏度計法之項目爲基準，進行下述條件之試驗。操作條件裝置：單一圓筒型迴轉黏度計DV — I 1+ ( Brucke fild公司所製）轉體：LV4號轉體迴轉數：每分60迴轉測定：迴轉轉體，3分鐘後測定濃度判斷基準以500〜1400mPa·s者爲最適黏度（參照參考試驗1 )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考試驗·對外用藥洗劑的官能試驗之黏度測定方法販賣品外用藥洗劑以及試驗調製品外用藥洗劑的黏沾感，塗抹感以觸感、不易滴下的程度以目視法評價。且販賣品外用藥洗劑直接自販賣容器中，本公司的外用藥洗劑則自聚乙烷製容器中壓出。判定基準如表2所示，結果分別於表3所示。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1240635

7 B 五、發明説明（14) 表2 :以官能試驗的黏度判定基準評價項目判斷基準黏沾感 + :觸感上無黏沾感、預想塗抹於頭部等部位時，不易附著於頭髮上者 -：觸感上有黏沾感、預想塗抹於頭部等部位時，易附著於頭髮上者易塗沬感 +:有適當的延展性自容器中壓出時易於調節者 -：延展性過大，於患部上不易保持，黏度過於高使得自容器中難以壓出不易滴下度 +:預想塗抹於頭部時極少發生因易滴下而進入眼睛等危險性 -：預想塗抹於頭部時較易發生因易滴下而進入眼睛等危險性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I- - ! 二-— 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1240635 A7 B7 五、發明説明（15) 表3 :以官能試驗對黏度的判定外用藥洗劑粘度黏沾感易塗抹感不易滴下度判定 (mPa®s) 販賣品A# 80 + 一 _ • 販賣品 270 + 一 _ _ 販賣品CT 590 + + + + 販賣品IT 760 + + + + 試驗調製品A" 1010 + + + . + 販賣品 1140 + + + + 試驗調製品 1380 + + + + 試驗調製品C" 1520 + — + 試驗調製品D" 1850 — — + — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *販賣品A - D爲以下所示。販賣品 A 日本 GURAKUSO 公司所製的

Derumobatesukarupu 液販賣品B 鹽野義製藥公司所製的Rinderon V外用藥洗劑販賣品C 田邊製藥公司所製的Topsimu外用藥洗劑販賣品D 大正製藥公司所製的Ponderu外用藥洗劑販賣品E 興和新製藥公司所製的Ridomix外用藥洗劑 * *試驗調製品A〜D的處方如表4所示。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -18 - 1240635 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（ie)表4 成分名試驗調製品A實施例1 試驗調製品B 試驗調製品C 試驗調製品D 1 α，24-二羥基維他命 D3 0.002 ——. — — dl-α-生育酚 0.02 — — — 己二酸二異丙基 0.5 0.5 0.5 0.5 白色凡士林 3.5 — — 3.4 石蠟 0.7 0.35 0.35 0.7 硬脂醇 0.3 0.35 0.35 0.3 三十碳烷 1.7 — — 1.7 脂肪酸三甘油酯 — 4.5 4.5 — 流動石蠟 — 5.0 15.0 — 甘油基單硬脂酸酯 0.6 1.0 1.0 1.6 聚環氧乙烷(60) 硬化箆麻油 1.0 1.0 1.0 0.5 聚環氧乙烷(23) 十六烷基酯 1.0 1.0 1.0 0.5 羥基安息香酸甲基 0.1 0.1 0.1 0.1 羥基安息香酸丙基 0.05 0.05 0.05 0.05 檸檬酸鈉 0.57 0.57 0.57 0.57 丙二醇 10 10 — 10 丁二醇 — — 10 — 甘油 — — — — 磷酸氫二鈉適量適量適量適量磷酸二氫鈉適量適量適量適量羥基乙基纖維素 — — 0.3 — 咕噸膠 0.6 0.6 0.6 0.6 精製水適量適量谪量適量計 100 100 100 100 HLB 13 11.7 11.7 8 *單位爲重量份*總重量份的補正以精製水調節本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- - - ·ν n ί ϋ— HI HI 裝· 訂 1240635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（17) 自表2的結果得知滲進患部的效果良好、安全且對頭髮等部位的皮膚病作爲外用藥劑時最適用的黏度爲5 〇〇〜1400mPa · s。試驗方法2 ·外用藥洗劑的物理安定性試驗方法 2 - 1 ·重力負荷試驗將樣本的外用藥洗劑1 g於離心管中，以離心分離機約每分鐘3 7 5 0迴轉作1小時迴轉後取出，觀察外用藥洗劑的外觀，確認是否有油相與水相分離的現象。判斷以有相分離或無斑紋出現爲基準。 2 - 2熱負荷試驗（加熱試驗）將樣本的外用藥洗劑8 g加入玻璃試管中，保存於密閉下5 0 °C以及4 0 °C的恆溫槽內，時間性地實施外用藥洗劑的外觀觀察與黏度測定，確認是否有油相與水相分離現象、黏度的變化。判斷以有相分離或無斑紋出現爲基準。試驗方法3 ·外用藥洗劑的1 α，2 4 -二羥基維他命D 3 的化學安定性試驗方法將外用藥洗劑5 0 0 m g於離心管中，加入內部標準液（氫化潑尼松100//g/m£) 50//1、二氯化甲烷 52，10分鐘振盪後於5 °C下冷卻同時進行每分鐘 3 0 0 0迴轉的離心分離1 〇分鐘。取出下層的二氯化甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ~^裝. ,0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 2〇 _ 1240635 A7 B7 五、發明説明（18 ) 烷，其中一部份注入HPLC中定量Ια，24 —二羥基維他命D 3。Η P L C的條件如下。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

管柱：Inertsil SIL4 · 6x250mm 管柱溫度：4 0 °C 溶離液：n-hexane/E t 〇 Η ( 8 9 / 1 1 ) 流速：1 /分檢測：U V 2 6 5 n m 雖判斷基準以主藥殘留率爲9 5 %以上判斷爲安定’ 且考慮到測定上的誤差（土 2 % )而以9 3 %以上者判斷爲較佳。試驗方法4 . 1 α，2 4 —二羥某維他命D3外用藥洗劑的藥理活性試驗方法 · 以患有乾癬的動物作爲模擬體，1 α，2 4 -二羥基維他命D 3的細胞增値抑制活性，以作爲細胞的增値活性的標誌使用0 D C (鳥胺酸脫羧酵素）活性作試價。即於無髮鼠的皮膚上以ΤΡΑ ( 1 2 - 〇 —十四醯基佛爾醇— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 -乙酸鹽）處理使表皮細胞增殖亢進，於此投與1 α ，2 4 -二羥基維他命D 3外用藥洗劑其增殖抑制以測定〇D C活性而進行評價。較詳細說明爲，首先爲使亢進表皮細胞的增殖將1 0 nmo 1 ΤΡΑ投與於無髮鼠的背部3 X 3 c m 3。同時將投與群以被驗樣品（外用藥洗劑） 5 〇 m g投與於同部位（不投與於對照組）。5小時後切除與部位的皮膚其〇D C活性以Ciba，K.，et al.的方法（ -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1240635 A7 B7 五、發明説明（19)

Cancer Res.，44:1 387〜1 39 1 (1 984))測定。對照組的〇 D C 活性投與組的〇D C活性比爲抑制比，作爲1 α，2 4 —二羥基維他命D 3外用藥洗劑的藥理活性指標。判斷基準與已上市具有臨床實績的帝人公司所製的Bon α軟膏（活性型1 α，2 4 -二羥基維他命D3軟膏）相同。所謂相同即醫藥品製造方針（藥業時報社）的生物學同等性試驗所記載的一樣。試驗方法5 ·對兔子的比較累積皮膚刺激性試驗方法於曰本白色雄性兔的背部皮膚（6 .25 cm2)，以實施例以及對照例的0 . 0 5 g，一天一次，投與（閉塞塗抹）7天，對皮膚累積刺激性（發紅）以痕量法的判斷方法評價。表5所示爲判定基準。而以第7天的結果的評分以小於1者判斷爲刺激較小者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240635 A7B7 五、發明説明（20) 表5 .對兔子的比較累積皮膚刺激性試驗的判斷 d ·太、」％丁 PPJ Ua 呆 1m y乂 /胃十U 佩 1工口A ^ 一 -二---- 皮膚反應的程度評分紅無紅斑 0 斑極輕度的紅斑（方始可認出之程度） 1 、明顯的紅斑 2 痂中等程度至強烈紅斑___ 3 皮深紅色的強烈紅斑而形成輕微的痂皮（深部有障礙） 4 浮無浮腫 0 腫極輕度的浮腫 1 明顯的浮腫 - 2 中等程度的浮腫（1mm程度的突起） 3 強烈浮腫（1 mm程度的突起，且擴允至周圍） 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 下述表6爲實施例1的調製處方，又於圖1爲製造方法的槪略圖。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -23 - 1240635 A7 B7 五、發明説明（21) 表6 .實施例1處方主藥 1.1 α ,24-二羥基維他命D 3 0.0002重量份抗氧化劑 2.dl- α -生育酚 0.0 2重量份溶劑 3.己二酸二異丙基 0.5重量份固形油分 4. 白色凡士林 5. 石蠟 6. 硬脂醇 3.5重量份 0.7重量份 0.3重量份液狀油分 7.三十碳烷 1.7重量份非離子性界面活性劑 8. 甘油基單硬脂酸酯 9. 聚環氧乙烷（60)硬化箆麻油 10. 聚環氧乙烷（2 3)十六烷基酯 0.6重量份 1重量份 1重量份防腐劑 11. 經基安息香酸甲基 12. 經基安息香酸丙基 0.1重量份 0.05重量份安定化劑 13.檸檬酸鈉 0.57重量份保濕劑 1 4 ·丙二醇 10重量份離子性多醣類 1 5.咕噸膠 0.6重量份緩衝劑 16. 磷酸氫二鈉 17. 憐酸二氫鉀適量（ΡΗ7.5) 適量（ΡΗ7.5) 水 18.精製水適量計 10 0重量份 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製調製方法的說明取出記載的固形油份（成分4〜6 )、液狀油份（成分7 )、非離子性界面活性劑（成分8〜Γ 0 )混合，於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 - 1240635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（22) 75〜85 °C加熱成均一溶液，然後添加Ια，24 -二羥基維他命D 3 (成分1 )與抗氧化劑（成分2 )於溶劑（成分3 )中溶解之混合物成均勻溶液〔溶液A〕。另一方面，精製水（成分18)中，防腐劑（成分11、12) 、安定化劑（成分1 3 )、保濕劑（成分1 4 )、緩衝劑 (成分16、17)、於75〜85 °C下加熱成均衝溶液〔溶液B〕。於精製水中溶解離子性多醣類（使用咕噸膠 (成分1 5 )作爲離子性多醣類）作爲離子性多醣溶液〔溶液C〕。真空乳化機（MIDUHO製）中溶液A與溶液B與溶液 C混合乳化成均一之一次乳化組成物，冷卻至室溫得到白色外用藥洗劑（實施例1 )。然而，對於以下的實施例、對照組，實施例1中的各成份名稱之代稱，有使用表2所記載的各成分所記的號碼。又本專利案中所記載的實施例、對照例以實施例1、圖 1所示的製法調製而成。實施例2 .〜1 0 .以及對照組1 .〜1 0 · 表7所示爲槪要，又表8〜1 0所示爲處方。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂 I# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -25 - 1240635

7 7 A B 五、發明説明（23) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表7 ·實施例2〜1 0，對照例1〜1 0的槪要實施例1之處方的變更點所得結果對照例1 實施例1的咕噸膠量;0.6 —0 離子性多醣類添加必要性對照例2 實施例1的咕噸膠量;0.6 — 0.2重量份離子性多醣類至適添加量範圍實施例2 實施例1的咕噸膠量;0.6 — 0.4重量份實施例3 實施例1的咕噸膠量;0.6 — 0.8重量份對照例3 實施例1的咕噸膠量;0.6 — 1.5重量份實施例4 實施例1的硬脂醇;0.3 - 0重量份硬脂醇添加必要性對照例4 實施例1的硬脂醇;0.3 -> 0.2重量份硬脂醇最適添加量實施例5 實施例1的硬脂醇;0.3 — 1.0重量份對照例5 實施例1的硬脂醇;0.3 — 1.2重量份對照例6 實施例1的HLB;13 -> 8.2 最適H L B 實施例6 實施例1的HLB;13 — 10 , 對照例7 實施例1的HLB;13-> 15 實施例7 實施例1的油相冰相比率;約10 — 6.5重量份 (界面活性劑含於油相）適當油相/水相比率實施例8 實施例1的油相/水相比率;約10 — 15重量份 (界面活性劑含於油相）對照例8 實施例2的油相冰相比率;約10 — 30重量份 (界面活性劑含於油相）實施例9 實施例1的界面活性劑;2.6 — 1.8重量份界面活性劑量的容許範圍實施例10 實施例1的界面活性劑;2.6 — 5.2重量份對照例9 於實施例1中添加除去凡士林的脂肪酸酯之外用藥洗劑(HLB亦變更）油相成分的低刺激性比較對照例10 於實施例1中添加除去凡士林的脂肪酸酯，再添加甘油之外用藥洗劑(HLB亦變更）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240635 A7 B7 五、發明説明（24)表8 ·各實施例、對照例處方表（實施例1〜3,對照列1〜4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製成分名實施例1 對照例1 對照例2 實施例2 實施例3 對照例3 對照例4 1 α ,24-二羥基維他命D 3 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 dl- α -生育酚 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 己二酸二異丙基 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 白色凡士林 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 石蠟 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 硬脂醇 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0 三十碳院 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 甘油基單硬脂酸酯 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 聚環氧乙院(60) 硬化箆麻油 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 聚環氧乙烷(23) 十六烷基酯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 羥基安息香酸甲基 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 羥基安息香酸丙基 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 檸檬酸鈉 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 丙二醇 10 10 10 10 10 10 10 磷酸氫二鈉適量適量適量適量適量適量適量磷酸二氫鈉適量適量適量適量適量適量適量咕噸膠 0.6 0 0.2 0.4 0.8 1.5 0.6 精製水適量適量適量谪量適量適量適量計 100 100 100 100 100 100 100 HLB 13 13 13 13 13 13 13 *單位爲重量份*總重量份的補正以精製水調節本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240635 A7 B7 五、發明説明（25) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表9 ·各實施例、對照例處方表（實施例1，4〜6,對照列5〜7) 成分名實施例1 實施例4 實施例5 對照例5 對照例6 實施例6 對照例7 1 α ,24-二羥基維他命D 3 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 dl- α，生育酚 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 己二酸二異丙基 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 白色凡士林 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 石蠟 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 硬脂醇 0.3 0.2 1.0 1.2 0.3 0.3 0.3 三十碳烷 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 甘油基單硬脂酸酯 0.6 0.6 0.6 0.6 1.56 1.2 0.2 聚環氧乙烷(60) 硬化箆麻油 1.0 1.0 1.0 1.0 0.52 0.7 1.2 聚環氧乙烷(23) 十六烷基酯 1.0 1.0 1.0 1.0 0.52 0.7 1.2 羥基安息香酸甲基 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 羥基安息香酸丙基 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 檸檬酸鈉 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 丙二醇 10 10 10 10 10 10 10 磷酸氫二鈉適量適量適量適量適量適量適量磷酸二氫鈉適量適量適量適量適量適量適量咕噸膠 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 精製水適量適量適量適量適量適量適量計 100 100 100 100 100 100 100 HLB 13 13 13 13 8.2 10 15 *單位爲重量份 *總重量份的補正以精製水調節本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） __ 28 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —Φ裝. 訂 1240635 7 Β 五、發明説明（26 )表10.各實施例、對照例處方表（實施例1，7〜10,對照列8〜10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製成分名實施例1 實施例7 實施例8 對照例8 實施例9 實施例10 對照例9 對照例10 1 α ,24-二羥基維他命D 3 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 0.0002 dl-α-生育酚 0.02 0.01 0.03 0.06 0.02 0.02 0.02 0.02 己二酸二異丙基 0.5 0.35 0.75 1.5 0.5 0.5 0.5 0.5 白色凡士林 3.5 2.4 5.25 10.5 3.5 3.5 — — 石蠛 0.7 0.5 1.05 2.1 0.7 0.7 0.35 0.35 硬脂醇 0.3 0.2 1.5 0.9 0.3 0.3 0.35 0.35 三十碳烷 1.7 1.2 2.55 5.1 1.7 1.7 1.7 1.7 脂肪酸三甘油酯 — — — — — — 4.5 4.5 流動石蠘 —— — — — — — 5.0 5.0 甘油基單硬脂酸酯 0.6 0.42 0.9 1.8 0.42 1.2 1.0 1.0 聚環氧乙烷(60) 硬化®麻油 1.0 0.69 1.5 3.0 0.69 2.0 1.0 1.0 聚環氧乙烷(23) 十六烷基酯 1.0 0.69 1.5 3.0 0.69 2.0 1.0 1.0 羥基安息香酸甲基 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 羥基安息香酸丙基 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 檸檬酸鈉 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 0.57 丙二醇 10 10 10 10 10 10 10 4 甘油 — _ — — — — — 6 磷酸氫二鈉適量適量適量適量適量適量適量適量憐酸二氫鈉適量適量適量適量適量適量適量適量咕噸膠 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 精製水適量適量適量適量適量適量適量適量計 100 100 100 100 100 100 100 100 HLB 13 13 13 13 13 13 11.7 11.7 *單位爲重量份*總重量份的補正以精製水調節本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 29- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240635 A7 B7 五、發明説明（27) 實施例1〜1 0、對照組1〜1 0的外用藥洗劑的物理安定性的試驗方法1、2中，與化學安定性的試驗方法 3中所求的結果，判定基準如表1 1、結果如表1 2所示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 3〇 _ 1240635 A7 B7 五、發明説明（28) _|本經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 1 ·物理1 學性的安定性認驗評價判定基準試驗項目評價判斷的基準黏度試驗 + :以試驗方法1測定時的黏度爲500〜1400 mPa · s範圍內者 -:以試驗方法1測定時的黏度爲小於或大於 500〜l4〇〇mPa · s 重力負荷試驗 + :以目視無法辨認相分離 -:以目視可辨認相分離以及斑紋熱負荷試驗相分離 + :以表12記載的溫度、期間保存時，以目視無法辨認相分離者以表12記載的溫度、期間保存時，以目視可辨認相分離以及斑紋者黏度變化 + :以表12記載的溫度、期間保存時，以目視無法辨認凝膠化，以試驗方法1測定時的黏度爲1400mP · s以內者以表12記載的溫度、期間保存時，以目視可辨認凝膠化，或以試驗方法1測定時的黏度爲超過1400mP · s以內者主藥殘存率 + :以表12記載的溫度、期間保存時，以試驗方法3測定時若主藥殘存率爲93%以上者判斷爲安定以表12記載的溫度、期間保存時，以試驗方法1測定時若主藥殘存率爲93%以上者判斷爲不安定綜合判斷 + :判斷爲可保持醫藥品的物理性、化學性的安定性判斷爲不易保持醫藥品的物理性、化學性的安定性紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 31 1240635

A B 五、發明説明（29)表1 2 ·物理、化學安定性結果經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物理安定性化學安定性總合判定試驗項目粘度試驗重力負荷熱負荷試驗熱負荷認驗試驗粘度每分3750 50 °C ·： 2週間 40 °C ·： 3個月 50 °C 40 °C · 迴轉 2週間 3個月相分離相分離粘度變化相分離粘度變化主業殘存率(％) 實施例1 + + + + + + 95 99 + 對照例1 _ 一 — + — + 90 95 — 對照例2 — — — + + + 92 95 — 實施例2 + + + + + + 94 97 + 實施例3 + + + + + + 94 97 + 對照例3 — + + + + + 93 96 — 對照例4 + + — + + + 85 92 — 實施例4 + + + + + + 93 97 + 實施例5 + + + + + + 94 98 + 對照例5 + + + — + 一 93 96 — 對照例6 + — — + ——· + 90 94 — 實施例6 + + + + + + 95 98 + 對照例7 + 一 — + 一 + 91 95 — 實施例7 + + + + + + 93 96 + 實施例8 + + + + + + 95 98 + . 對照例8 + — — + — + 95 99 — 實施例9 + + + + + + 93 94 + 實施例10 + + + + + + 93 96 + 對照例9 + + + + + + 94 98 + 對照例10 + + + + + + 94 98 + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝一--------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 32 - 1240635 A7 B7 五、發明説明（30) 表1 2中，爲觀察物理安定性而進行重力負荷試驗與熱負荷試驗中，全合格的有實施例1〜1 〇與對照例9、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0。由此可知，因高級醇類的重量比、咕噸膠的重量比、界面活性劑的H L B三者的相乘作用，得到物理安定性的外用藥洗劑。又引起相分離的外用藥洗劑的處方中，看出1 α， 2 4 -二羥基維他命D 3的化學安定性有明顯的惡化，不能得到可保持安定性的醫藥品。然而，如下述的皮膚的刺激性試驗中得知對照例9、 1 0爲較不佳者。實施例1的外用藥洗劑之藥理活性試驗依照實驗方法4進行外用藥洗劑（但外用藥洗劑的 Ια，24 —二羥基維他命D3含量爲2//g/g)以及帝人公司製的Β〇Να軟膏（活性型Ια，24 —二羥基維他命D3軟膏，而軟膏中的Ια，24 —二羥基維他命D3 含量爲2 // g / g。）的藥理活性比較試驗，其結果如表 1 3所示。表1 3 .實施例1與軟膏劑的〇 D C活性抑制比之比較處方〇D C活性抑制比實施例1 2 6 % 軟膏劑 2 6 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 33 _ 1240635 A7 B7 五、發明説明（31) 由表1 3得知，對於乾癬症的動物模擬體，本發明的外用藥洗劑（實施例1 )與軟膏劑具有同等藥理活性。實施例1的外用藥洗劑之皮膚刺激性試驗依照實驗方法5進行實施例1的外用藥洗劑（但外用藥洗劑的1 α，2 4 -二羥基維他命D3含量爲2 // g/g )以及對照例9的外用藥洗劑（而軟膏中的1 α，2 4 -二羥基維他命D3含量爲2 // g/g。）對兔子的比較累積皮膚刺激性試驗結果如圖2所示。〔圖面的簡單說明〕圖1所示爲本發明的外用藥洗劑的製造步驟之一流程圖例子。圖2所示爲本發明的實施例1的外用藥洗劑與，對照例9以及1 0的外用藥洗劑中，對兔子的累積皮膚刺激試驗的結果圖。 ----------^-裝-------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -34 -

Claims

1240635 Α8 Β8 C8 D8 旅Π::萄无六、申請專利範圍第88 1 03 327號專利申請案中文申請專利範圍修正本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國93年7月5日修正 1 . 一種活性型維他命D 3乳劑型外用藥洗劑，其特徵爲含有下述的物質：（a )治療上有效量的活性型維他命 D 3、 (b )含有白色凡士林與高級醇類所成的固體油份與、三十碳烷所成的液狀油份之油相成分、 (c )含有離子性多醣類的水相成分、以及 (d )非離子性界面活性劑、所成， (1 )該離子性多醣類的含有率爲，全藥劑的0 . 3 〜1 . 0重量份、 (2 )該高級醇類的含有率爲’全藥劑的〇 _ 2〜 1 . 0重量份、而 (3 )該離子性界面活性劑的H L B爲1 〇以上經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 .如申請專利範圍第1項的外用藥洗劑，其中該油相成分與該水相成分的重量份（油相成分/水相成分）爲 15/85 〜3/97 者。 3 .如申請專利範圍第1或2項的外用藥洗劑，其中該非離子性界面活性劑的含有率爲全藥劑的1 · 8〜 5 . 2重量份者。 4 ·如申請專利範圍第1或2項的外用藥洗劑，其中該活性型維他命D 3爲選自於1 α，2 4 -二羥基維他命本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1240635 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 D 3、1 α，2 5 —二羥基維他命D 3、1 α —羥基維他命 D 3中的活性型維他命D 3。 5 .如申請專利範圍第1或2項的外用藥洗劑，其中該離子性多醣類爲，咕噸膠以及/或角叉菜膠所成者。 6 ·如申請專利範圍第1或2項的外用藥洗劑，其中該外用藥洗劑以Brucke fild迴轉黏度計、旋轉軸l V 4號、6 0迴轉/分、2 5 °C下測定時此黏度爲5 〇〇〜 1400mPa · s 者。 7 .如申請專利範圍第1或2項的外用藥洗齊j，其爲皮膚病治療用藥劑。 8 .如申請專利範圍第7項的外用藥洗劑，其皮膚病爲乾癬或角化症。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）