NO328086B1 - Aktivert Vitamin D<N>3</N>-emulsjonstype lotioner - Google Patents

Aktivert Vitamin D<N>3</N>-emulsjonstype lotioner Download PDF

Info

Publication number
NO328086B1
NO328086B1 NO19995367A NO995367A NO328086B1 NO 328086 B1 NO328086 B1 NO 328086B1 NO 19995367 A NO19995367 A NO 19995367A NO 995367 A NO995367 A NO 995367A NO 328086 B1 NO328086 B1 NO 328086B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lotion
phase component
weight
parts
oil
Prior art date
Application number
NO19995367A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995367L (no
NO995367D0 (no
Inventor
Siji Mochizuki
Wataru Akasofu
Katsumi Sakurai
Kazuya Takanashi
Noriaki Okamura
Takao Fujii
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Publication of NO995367D0 publication Critical patent/NO995367D0/no
Publication of NO995367L publication Critical patent/NO995367L/no
Publication of NO328086B1 publication Critical patent/NO328086B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/5939,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en lotion av emulsjonstypen og med aktivert vitamin D3, og nærmere bestemt en lotion av emulsjonstypen med aktivert vitamin D3 og omfattende en spesifikk oljefasekomponent, en spesifikk vannfasekomponent, og en ikke-ionisk surfaktant; hvori et ionisk polysakkarid som inneholdes i vannfasekomponenten har et bestemt innhold, en stearylalkohol som inneholdes i oljefasekomponenten har et bestemt innhold, og HLB av nevnte ikke-ioniske surfaktant har en bestemt verdi.
Bakgrunnsteknologi
Siden for eksempel 1a,25-dihydroksykolekalsiferol eller 1a,24-dihydroksy-kolekalsiferol er en substans som har Ca-regulatorisk virkning kjent for å være en fysiologisk virkning av vitamin D3, blir det referert til som aktivert vitamin D3. Selv om den fysiologiske virkning av aktivert vitamin D3 er forskjellig, sannsynligvis med hensyn til den differensieringsinduserende virkning og den vekstinhibitoriske virkning av aktivert vitamin D3 er det oppnådd funn som viser at det aktiverte vitamin D3 er effektivt mot psoriasis som er en gjenstridig hudsykdom, ved en mekanisme som normaliserer udifferensieringen og den akselererte vekst av epiderm-celler som blir ansett å være årsaken til denne sykdom (se T. Matsunaga et al., J. Der-matol., vol. 17, nr. 3, p. 135 (1990)).
Siden hudsykdommer så som psoriasis er sykdommer i epidermsjiktet av hudens yttersjikt vil lokal administrering i stedet for systemisk administrering i form av oral administrering eller injeksjoner osv. være mer fordelaktig med hensyn til biotilgjengelighet. Dessuten vil denne type av administrering også være å foretrekke, siden det er mulig å forebygge systemisk skadelige bivirkninger. Eksempler på medikamentformer for lokal administrering inkluderer halvfaste preparater så som salver og kremer; flytende preparater slik som lotioner og smurninger; bånd; grøtomslag og pulvere. De halvfaste preparater eller flytende preparater blir imidlertid foretrukket i betraktning av psoriasis-sykdommens patologi.
Kjente eksempler på halvfaste preparater inkluderer en oljesalve med
1a,24-dihydroksyvitamin D3 som sitt primære medikament og hvit Petrolatum som sin base (japansk undersøkt patentpublikasjon nr. 3-68009), et krempreparat inneholdende en oljefasekomponent omfattende et viskositetsjusteringsmiddel slik som cetylalkohol og et lipofilt solubiliseringsmiddel så som flytende parafin, en
surfaktant så som sorbitan monostearat (spann 60) og en vannfasekomponent så som propylenglykol (japansk ikke undersøkt patentpublikasjon nr. 4-210903) og en olje/vann-emulsjonssalve med 1a,24-dihydroksyvitamin D3 som sitt primære medikament, og inneholdende en oljefasekomponent omfattende en fast oljekomponent slik som hvit Petrolatum, en surfaktant omfattende natriumlaurylsulfat, osv., og en vannfasekomponet omfattende propylenglykol osv.
(japansk undersøkt patentpublikasjon nr. 3-68009). Dessuten vil et eksempel på et kjent krempreparat ha 1a,24-dihydroksyvitamin D3 som sitt primære medikament, og inneholder en fast oljekomponent omfattende hvit Petrolatum, osv., en oljefasekomponent inneholdende en flytende oljekomponent omfattende squalan, osv., en surfaktant slik som polyoksyetylen hydrogenert ricinusolje 60, og en vannfasekomponent slik som propylenglykol (beskrivelse av WO 95/6482).
Når man imidlertid betrakter patologien til hudsykdommer vil lotionsprepa-rater være å foretrekke som preparater for lokal administrering. Siden grovt 1/3 av pasienter hvori psoriasis forekommer i hodebunnen, spesielt har beholdt håret, blir det foretrukket lotioner som ikke blir klebrige på steder hvor det er hår, som lett lar seg påføre, og har den optimale viskositet for å hemme siging (med en viskositet på 500 til 1400 mPas målt med et Brookfield rotasjonsviskosimeter ved anvendelse av spindel nr. LV4, ved 60 opm og 25°C). I tillegg er det ønskelig at denne viskositet ikke lett lar seg påvirke ved ytre stimulering slik som temperatur eller vibrasjoner, slik at den hele tiden holder seg konstant. Siden psoriasis-sykdommens patologi involverer en abnormalitet hvori epiderm-celler i huden blir ødelagt, og siden det blir forutsatt at det er svak motstand mot irriterende substanser, vil det dessuten være å foretrekke at preparater som anvendes for psoriasis har et lavt irritasjonsnivå.
Generelt blir lotioner grovt inndelt i lotioner av løsningstypen og lotioner av emulsjonstypen.
Av lotioner med aktivert vitamin D3 er lotioner av løsningstypen med kalsi-potriol eller 20(R)-22-oksa-vitamin D3 derivat beskrevet i beskrivelsen av WO
91/12807 og beskrivelsen av WO 92/01454. Siden disse lotioner anvender et løs-ningsmiddel slik som etanol som gir lav viskositet til lotionen, vil de ikke bare renne lett når de påføres og således forhindre preparatet fra effektivt å holde seg på det påvirkede området, men også når de påføres på hårlinjen i pannen, vil det være et problem at preparatet kommer inn i øynene. Dessuten er det også bekymring over
irritabiliteten av organiske løsningsmidler så som etanol anvendt som løsnings-middel eller absorbsjonsforbedringsmiddel.
Et eksempel på en lotion av emulsjonstypen er beskrevet for eksempel i japansk ikke undersøkt patentpublikasjon nr. 60-174705, og er sammensatt av aktivert vitamin D3 og dets derivater, en oljefasekomponent slik som spermasett-voks, cetanol, Petrolatum eller squalan, en surfaktant slik som polyoksyetylen (10 mol) monostearat eller sorbitan monooleat og en vannfasekomponent slik som glyserol. I tillegg er også en lotion av emulsjonstypen beskrevet i japansk undersøkt patentpublikasjon nr. 3-68009 som inneholder 1<x,24-dihydroksyvitamin D3, en oljefasekomponent omfattende en fast oljekomponent slik som stearylalkohol og en flytende oljekomponent slik som flytende parafin, og en surfaktant omfattende natriumlaurylsulfat.
EP0667166 A beskriver en emulsjon som inneholder aktivert vitamin D3, squalan, vaselin, surfaktanter og en høyere alkohol. Emulsjonen brukes til behandling av psoriasis.
Dersom disse lotioner av emulsjonstypen blir lagret for eksempel i et miljø med 50°C eller lavere eller stimulert ved vibrasjon, kan det foregå en forandring i viskositeten og geldannelse blir observert.
Konvensjonelle emulsjonslotioner med aktivert vitamin D3 er nemlig ikke all-tid tilfredsstillende med hensyn til det punkt som gjelder farmakologisk aktivitet og kjemisk stabilitet av primærmedikamentet, det punkt som gjelder optimal viskositet med hensyn til for eksempel ikke å klebe til områder med hår, som gjelder grei på-føring og som ikke siger lett, det punkt som gjelder fornemmelse under påføring, og punktet angående fysisk stabilitet av preparatet når det utsettes lang tids lagring, varme eller vibrasjoner, osv.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Formålet ifølge den foreliggende oppfinnelse er nemlig å tilveiebringe en lotion av emulsjonstypen og med aktivert vitamin D3, hvori den farmatologiske aktivitet og den kjemiske stabilitet av primærmedikamentet i form av aktivert vitamin D3 er beholdt.
Et annet formål ifølge den foreliggende oppfinnelse er dessuten å tilveiebringe en lotion av emulsjonstypen og med aktivert vitamin D3 og som beholder den farmakologiske aktivitet og den kjemiske stabilitet av det primære medikament i form av aktivert vitamin D3, og/eller har utmerket farmakologisk aktivitet og kjemisk stabilitet, og har en viskositet egnet for påføring til for eksempel områder med hår.
Ytterligere et formål ifølge den foreliggende oppfinnelse er dessuten å tilveiebringe en lotion av emulsjonstypen og med aktivert vitamin D3 og som beholder den farmakologiske aktivitet og den kjemiske stabilitet av det primære medikament i form av aktivert vitamin D3, og/eller har utmerket farmakologisk aktivitet og kjemisk stabilitet, har en viskositet egnet for påføring til for eksempel områder med hår, har utmerket fysisk stabilitet med hensyn til å underkaste preparatet lang tids lagring, varme eller vibrasjoner, og som har et lavt nivå av hudirritabilitet.
I betraktning av de ovenfor nevnte formål, som resultat av å gjennomføre al-vorlige studier for utvikling av en aktivert vitamin D3 olje i vann (O/W) typen av emulsjonslotion som tilfredsstiller betingelsene (1) som ikke kleber, som lett lar seg påføre og har en viskositet som forhindrer siging selv når den påføres områder med hår, (2) som beholder farmakologisk aktivitet og kjemisk stabilitet av aktivert vitamin D3 tilstrekkelig for anvendelse som farmasøytikum, (3) som har tilstrekkelig fysisk stabilitet for anvendelse som farmasøytikum, og (4) som har et lavt nivå av irritabilitet mot huden, har oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse funnet at de ovenfor nevnte formål kan oppnås ved å kombinere anvedelse av en spesifikk oljefasekomponent, tilsetning av et ionisk polysakkarid til en vannfasekomponent, anvendelse av en ikke-ionisk surfaktant, så vel som anvendelse av det bestemte innhold av nevnte ioniske surfaktant, det bestemte innhold av en stearylalkohol i oljefasekomponenten og av den bestemte HLB av nevnte ikke-ioniske surfaktant, for derved å føre til komplettering av den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nemlig en emulsjonslotion med aktivert vitamin D3, for eksempel for behandling av hudsykdom, og inneholdende:
(a) en terapeutisk effektiv mengde av vitamin D3,
(b) en oljefasekomponent inneholdende en fast oljekomponent omfattende hvit Petrolatum og stearylalkohol og en flytende oljekomponent omfattende squalan i en mengde fra 1 til 2,5 vektdeler (c) en vannfasekomponent inneholdende ionisk polysakkarid, og (d) ikke-ionisk surfaktant; hvori (1) innholdet av nevnte ioniske polysakkarid er 0,3 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, (2) innholdet av nevnte stearylalkohol er 0,2 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, og
(3) HLB av nevnte ikke-ioniske surfaktant er 11,5 til 14,5.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et flytdiagram som viser et eksempel på fremstillingsfremgangsmåten av lotioner ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 er et diagram som viser resultatene av en kumulativ hudirritasjonstest på kanin for lotioner i eksempel 1 ifølge den foreliggende oppfinnelse og lotionene i sammenligningseksemplene 9 og 10.
Fremgangsmåte for utførelse av oppfinnelsen
Oljefasekomponenten som danner en aktivert vitamin D3 lotion ifølge den foreliggende oppfinnelse, inneholder en fast oljekomponent omfattende hvit Petrolatum og stearylalkohol, og en flytende oljekomponent omfattende squalan.
Den hvite Petrolatum ifølge den foreliggende oppfinnelse blir renset ved avfarging av en blanding hydrokarboner fremstilt fra petroleum, og kvalitetsstan-darden angitt i for eksempel den japanske Pharmacopoeia blir anvendt for dens kvalitetsstandard. Spesielt foretrekkes den hvite Petrolatum med høy renhet for stabiliteten av aktivert vitamin D3, for eksempel 1a,24-dihydroksyvitamin D3, og som har for eksempel en peroksidverdi på 0,5 eller mindre.
I tillegg skal squalanet ifølge den foreliggende oppfinnelse være et mettet hydrokarbon fremstilt ved for eksempel reduksjon av hydrokarboner oppnådd fra leveroljen til haier som holder til på store havdyp, og kvalitetsstandardene angitt i for eksempel japanske Cosmetic Raw Material Standards blir anvendt for dets kvalitetsstandard.
Den hydrokarbonbaserte oljefasekomponent beskrevet ovenfor er blitt be-kreftet å ha lavere irritabilitet sammenlignet med polare oljefasekomponenter slik som fettsyreestere i en primær hudirritasjonstest på kaniner gjennomført av oppfinnerne ifølge den foreliggende oppfinnelse. Anvendelse av denne oljefasekomponent med lavt nivå av irritabilitet gjør det mulig å oppnå en lotion med lavt irrita-bilitetsnivå og med evne til å påføres på det påvirkede området av huden slik som ved psoriasis.
Her blir det foretrukket at innholdet av høyere alkohol ifølge den foreliggende oppfinnelse skal være 0,2 til 1,0 vektdeler av hele preparatet Dersom mengden er høyere enn 1,0 vektdeler er det en tendens til å være vanskelig å oppnå en lotion som er fri for forandringer i viskositet forårsaket av miljøet, slik som varme eller vibrasjoner. Dersom mengden i tillegg er mindre enn 0,2 vektdeler blir det vanskelig å danne et beskyttelsesjikt (fase D) omkring oljefasen. Dette resulterer i høyere følsomhet for forekomst av faseseparasjon av olje- og vannfasene, med eventuell tendens til signifikant å nedsette den kjemiske stabilitet av det aktiverte vitamin D3.
Et foretrukket eksempel på viskositeten av lotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse er en lotionsviskositet på 500 til 1400 mPas målt med et Brookfield rotasjonsviskosimeter ved anvendelse av spindel nr. LV4, ved 60 opm og 25°C.
Nærmere bestemt skal innholdet av den hvite Petrolatum, stearylalkohol og squalan som danner oljefasekomponenten ifølge den foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis danne en fast oljekomponent omfattende 2 til 5 vektdeler av hvit Petrolatum og 0,2 til 0,5 vektdeler av stearylalkoholer, og en flytende oljekomponent omfattende 1 til 2,5 vektdeler av squalan innenfor et område som tilfredsstiller det ovenfor nevnte vektforhold av den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent.
I tillegg til hvit Petrolatum, stearylalkohol og squalan som nevnt ovenfor, kan det tilsettes andre faste oljekomponenter og flytende oljekomponenter til oljefasekomponenten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på faste oljekomponenter inkluderer fast parafin, sparmasettvoks og bivoks. De tilsatte mengder bør være innenfor det området som tillater opprettholdelse av ett av formålene ifølge den foreliggende oppfinnelse, for eksempel fysisk stabilitet. Som eksempler på de tilsatte mengder blir det foretrukket en mengde på % vektdel eller mindre av den faste oljekomponent ifølge den foreliggende oppfinnelse for å være i stand til å vedlikeholde viskositeten av en lotion som er egnet for påføring til steder hvor det er hår. Eksempler på den flytende oljekomponent inkluderer estere slik som fettsyre triglyserider med midlere kjedelengde, diisopropyladipat og isopropylmyri-stat, flytende parafin og dimetylpolysiloksan. Mengden av disse tilsatte flytende oljekomponenter bør være innenfor det område hvori ett av formålene ifølge den foreliggende oppfinnelse, for eksempel fysisk stabilitet, blir opprettholdt. For eksempel vil en mengde på Vz vektdel eller mindre av squalanet ifølge den foreliggende oppfinnelse være å foretrekke for å være i stand til å opprettholde viskositeten av en lotion egnet for påføring på steder hvor det er hår. Med hensyn til irritabilitet ble det dessuten funnet at anvendelse av en oljefasekomponent forskjellig fra en hydrokarbonbasert oljefasekomponent vil resultere i noe høyere irritabilitet enn anvendelse av en hydrokarbonbasert oljefasekomponent.
Antioksidanter kan tilsettes til oljefasekomponenten ifølge den forelgigende oppfinnelse. Eksempler på antioksidanter inkluderer butylhydroksytoluen, butylhy-droksyanisol og d1-a-tokoferol, hvorav d1-a-tokoferol fortrinnsvis blir tilsatt. Mengden av nevnte antioksidant vil normalt være 0,001 til 2,0 vektdeler, mer foretrukket 0,01 til 1,0 vektdeler.
Vannfasekomponenten ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder ionisk polysakkarid med en bestemt konsentrasjon. Et ionisk polysakkarid i den foreliggende oppfinnelse skal videre referere til et polysakkarid hvori sukkerkjeden har for eksempel en karboksylgruppe eller sulfatgruppe, og har en sukkerkjedestruktur som er ionisert i vandig løsning. Som resultat av å inneholde et ionisk polysakkarid vil emulsjonslotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse knapt påvirkes i det hele tatt ved forandringer i viskositet forårsaket av ytre stimuli slik som varme eller vibrasjoner. Dessuten vil det også tjene til å stabilisere emulsjonen ved å forebygge faseseparasjon. I tillegg vil det endog i det tilfellet hvori aktivert vitamin D3, det primære medikament ifølge den foreliggende oppfinnelse, er ustabilt i vann som med 1a,24-dihydroksyvitamin D3, være effekten av å forebygge forringelse av stabiliteten av det primære medikament.
Eksempler på ioniske polysakkarider inkluderer xantangummi og/eller karragenan, hvorav xantangummi blir foretrukket. Innholdet av disse ioniske polysakkarider er fortrinnsvis 0,3 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, mer foretrukket 0,4 til 0,8 vektdeler.
I tillegg kan det tilsettes fuktighetsretensjonsmidler, antiseptika, chelateringsmidler, buffere, osv. til vannfasekomponenten. Eksempler på fuktighetsretensjonsmidler inkluderer propylenglykol, glyserol og sorbitol, og mengden er 1 til 20 vektdeler, og fortrinnsvis 2 til 15 vektdeler. Eksempler på antiseptika inkluderer parabener slik som metylparaben, propylbaraben og deres blandinger, klorbutanol, monotioglyserol, sorbinsyre, kaliumsorbat og benzylalkohol, og den tilsatte mengde er 0,01 til 10,0 vektdeler, fortrinnsvis 0,01 til 5,0 vektdeler. Eksempler på chelateringsmidler inkluderer sitronsyre, natriumsitrat og natriumedetat, og mengden er 0,001 til 5,0 vektdeler, og fortrinnsvis 0,01 til 3,0 vektdeler. Eksempler på buffere inkluderer dinatriumhydrogenfosfat, natriumdihydrogenfosfat og kaliumdihydrogenfosfat, og det blir tilsatt i det nødvendige vektforhold for justering av pH av vannfasekomponenten til 6,5 til 8,5.
I lotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse vil vektforholdet av den ovenfor nevnte oljefasekomponent og vannfasekomponenten (oljefasekomponent/ vannfasekomponent) være 15/85 til 3/97. Dersom forholdet er utenfor dette området vil det ikke være mulig å oppnå den tidligere angitte viskositet og stabilitet som foretrekkes for anvendelse som lotion.
Den aktiverte vitamin D3 lotion ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder også ikke-ionisk surfaktant. Denne ikke-ioniske surfaktant omfattes av to eller flere typer av surfaktanter. Eksempler på slike surfaktanter ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer én eller flere typer av surfaktanter valgt fra gruppen bestående av lav HLB-surfaktanter slik som sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, sorbitanseskvioleat, sorbitantrioleat, glyserylmonostearat, glyserylmonooleat og propylenglykolmonostearat, og høy HLB-surfaktanter slik som polyoksyetylen (30, 40 eller 60) sorbitotetraoleat, polyoksyetylen hydrogenert ricinusolje 60 herdet ricinusolje, sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonostearat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat, polyoksyetylen (10) monolaurat og polyoksy-etylen (23, 25 eller 30) cetyleter. Normalt kombinerer en surfaktant med lav HLB med en surfaktant med høy HLB for å justere HLB med den hensikt å stabilisere emulsjonen.
Innholdet av ikke-ionisk surfaktant ifølge den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis 1,8 til 5,2 vektdeler av hele preparatet. I dette tilfellet er det dessuten å foretrekke at HLB av den totale ikke-ioniske surfaktant er 10 eller høyere, og fortrinnsvis 11,0 eller høyere for å tillate det ovenfor nevnte ioniske polysakkarid å demonstrere sin forebyggende effekt mot faseseparasjon. Mer foretrukket vil HLB av den totale ikke-ioniske surfaktant være ca. 11,5 til 14,5.
Eksempler på aktivert vitamin D3 ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer aktivert vitamin D3 valgt fra gruppen bestående av 1a,24-dihydroksyvitamin D3, 1a,25-dihydroksyvitamin D3 og 1a-hydroksyvitamin D3. 1oc,24(R)-dihydroksy-vitamin D3 og 1a,24(S)-dihydroksyvitamin D3 blir foretrukket mens 1a,24(R)-di-hydroksyvitamin D3 blir spesielt foretrukket på grunn av sin utmerkede farmakologiske aktivitet. I tillegg vil krystaller av 1a,24(R)-dihydroksyvitamin D3 være å foretrekke med hensyn til renhet og for eksempel kan dets 1-hydratform anvendes.
Mengden av aktivert vitamin D3 ifølge den foreliggende oppfinnelse er den dose som er effektiv til behandling av hudsykdommen som den påføres for, og er normalt innenfor området fra 0,00005 til 0,01 vektdeler som konsentrasjonen i lotionen.
Den aktiverte vitamin D3 lotion ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstil-les ifølge rutinefremgangsmåter ved å løse en nødvendig mengde av aktivert vitamin D3 i en oljefasekomponent sammen med surfaktant under oppvarming; blanding av løsningen med vannfasekomponenten eller vannfasekomponenten med fravær av den ioniske polysakkaridløsning som er blitt oppvarmet i en emulgeringsmaskin; emulgering av blandingen under dannelse av en jevn emulsjon, eller tilsetning av den ioniske polysakkaridløsningen til blandingen etter behov og deretter emulgering av blandingen under dannelse av en jevn emulsjon; og endelig avkjøling.
Den aktiverte vitamin D3 lotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som et terapeutisk middel for hudsykdommer slik som psoriasis vulga-ris, pustulær psoriasis, psoriasis guttata, erytrodermal psoriasis, psoriasis artopika, psoriasis gravis og andre typer av psoriasis og keratose. Selv om doseringen vari-erer ifølge alvorlighetsgraden av sykdommen osv., blir det foretrukket å administ-rere for eksempel en lotion med en konsentrasjon av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 på 100 til 0,1 ug/g lotion én til flere ganger om dagen til det angrepne området.
Det tilveiebringes således en emulsjonslotion som inneholder aktivert vitamin D3 som har en viskositet som er egnet for påføring på et sted hvor det er hår, som har tilfredsstillende farmakologisk aktivitet, stabilitet av det primære medikament og fysisk stabilitet, og som har et lavt nivå av hudirritabilitet. Dessuten vil be-tydningen av å tilveiebringe denne aktiverte vitamin D3 emulsjonslotion for den kli-niske setting være svært stor.
Eksempler
De følgende eksempler gir en ytterligere forklaring av den foreliggende oppfinnelse. Det gis først en forklaring med hensyn til de forskjellige typer av testmetoder som anvendes i eksemplene.
Sammendrag av beskrivelsen og formålet med testingen
Innholdet av og formålet med de gjennomførte tester beskrevet i tabell 1.
Følgende gir en detaljert beskrivelse av testmetodene i forbindelse med tabell 1.
Testmetode 1: Testmetode for lotionens viskositet
En prøve av lotionen ble fylt i et glassrør med skrulokk (Maruem, nr. 3L) med en diameter på 21 mm, munndiameter på 12 mm og dybde på 50 mm opp til gjengene slik at det ikke fikk komme inn bobler. Testingen ble gjennomført i et mil-jø ved 25°C under følgende betingelser i overensstemmelse med betingelsene i japansk Pharmacopoeia generelle testmetoder, viskositetsmålingsmetode, metode nr. 2: rotasjonsviskosimetermetode.
Testbetingelser:
Apparat: rotasjonsviskosimeter DV-II+ med enkelt sylinder
(Brookfield)
Rotor: LV4-rotor
Hastighet: 60 opm
Måling: viskositeten ble målt etter omdreining av rotoren i 3 minutter.
Evalueringskriteriet var basert på å akseptere en viskositet på 500 til
1400 mPas som den optimale viskositet (se referansetest 1).
Referansetest 1: Viskositetsevaluerina av lotion ved anvendelse av sensoriske tester
Klebrighets- og påføringsletthet ble evaluert ved berøringsføling, og mot-standen mot siging ble evaluert visuelt for kommersielt tilgjengelige lotioner og testlotioner. Videre ble de kommersielt tilgjengelige lotioner plassert i og ble presset ut av de beholdere hvori de selges, mens testlotionene ble plassert i poly-etylenbeholdere.
Evalueringskriteriene er vist i tabell 2, mens resultatene er vist i tabell 3.
<*> De kommersielle produktene A til og med D var som angitt nedenfor.
Kommersielt produkt A: Nippon Glaxo, Delmovate Scalp Lotion Kommersielt produkt B: Shionogi Pharmaceuticals, Rinderon V Lotion
Kommersielt produkt C: Tanabe Pharmaceuticals, Topsym Lotion Kommersielt produkt D: Taisho Pharmaceuticals, Pandel Lotion Kommersielt produkt E: Kowa Shinyaku, Lidomex Lotion
<**> Testpreparatene A til og med D var som vist i tabell 4.
<*> Enheter: vektdeler
<*> Totale vektdeler ble juster med renset vann.
Ifølge resultatene i tabell 2 ble den optimale viskositet for effektivt å nå frem til det angrepne området, sikkerhet og grei håndtering som en utvendig påført me-dikering for hudsykdommer som påføres på områder av hår osv., funnet å være 500 til -1.400 mPas.
Testmetode 2: Testmetoder for lotionens fysiske stabilitet
2-1 Gravitasjonsbelastningstest
Ett gram prøve av lotionen ble plassert i et sentrifugerør og fjernet etter sentrifugering i 1 time ved ca. 3750 opm. Utseendet av lotionen ble observert og undersøkt for tilstedeværelse av separasjon av olje- og vannfasene.
Evalueringskriteriene var fravær av faseseparasjon og flekker.
2-2 Termisk belastningstest (varmetest)
Åtte gram prøve av lotionen ble plassert i et glassprøverør. Røret ble forseglet og deretter lagret ved konstant temperatur i et bad ved 50°C eller 40°C. Observasjonen av lotionens utseende og måling av viskositeten ble gjennomført over tid, og lotionen ble undersøkt for tilstedeværelse av separasjon mellom olje og vannfasen så vel som forandringer i viskositet.
Evalueringskriteriene var fravær av faseseparasjon og flekker.
Testmetode 3: Lotion 1a. 24- dihvdroksvvitamin Da
Testmetode for kjemisk stabilitet
500 mg lotion ble plassert i et sentrifugerør etterfulgt av tilsetning av 50 ul
av intern standard (prednisolon 100 ug/ml) og 5 ml diklorometan, hvoretter prøven ble sentrifugert i 10 minutter ved 3000 opm under avkjøling til 5°C etter risting i 10 minutter. Diklorometan-bunnsjiktet ble fjernet, og en porsjon ble injisert i en HPLC for å bestemme mengden av 1a,24-dihydroksyvitamin D3. HPLC-betingelsene var som beskrevet nedenfor.
Kolonne: Inertsil SIL 4,6-250 mm
Kolonnetemperatur: 40°C
Elueringsmiddel: n-heksan/EtOH (89/11)
Strømningshastighet: 1 ml/min
Detektor: UV 265 nm
Selv om evalueringskriteriet er å bedømme en restrate av det primære medikament på 95% eller mer som stabil, i betraktning av målefeilen (±2%), ble en restrate på 93% eller mer bedømt å være og foretrekke.
Testmetode 4: 1a, 24- dihvdroksvvitamin Da lotion
Testmetode for farmakologisk aktivitet
Den cellevektsinhibitoriske aktivitet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 i en psoriasis dyremodell ble evaluert ved anvendelse av ODC- (ornitindekarboksylase) aktivitet som markør for cellevekstaktivitet. Epidermal cellevekst ble nemlig akse-lerert ved behandling av huden på hårløse mus med TPA (12-O-tetradekanoylfor-bol-13-acetat) etterfulgt av administrering av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 lotion og måling av inhiberingen av celleveksten i form av ODC-aktivitet. Nærmere bestemt ble 10 nmol av TPA først administrert til et område på 3x3 cm<2> på ryggen av hår-løse mus for å akselerere veksten av epiderm-celler. Deretter ble 50 mg av test-prøven (lotionen) administrert til dyrene i dosegruppen på det samme sted (lotionen ble ikke administrert til dyrene i kontrollgruppen). Fem timer senere ble huden på administreringssetet skåret ut, og ODC-aktiviteten ble målt ifølge metoden til Ciba, K., et al. (Cancer Res., 44: 1387-1391 (1984)). Forholdet av ODC-aktivitet av dosegruppen til aktiviteten av kontrollgruppen ble tatt til å representere inhiberingsraten, som i sin tur ble anvendt som en indikator på den farmakologiske aktivitet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 lotion.
Evalueringskriteriet er å være likeverdig med Teijin Bonalpha Ointment (1a,24-dihydroksyvitamin D3 salve) som tidligere ble markedsført og er blitt anvendt klinisk. Likeverdigheten refererer videre til den som er beskrevet i biologisk ekvivalenstesting i Pharmaceutical Manufacturing Guidelines (Yakugyo Jihosha Publishing).
Testmetode 5: Komparativ kumulativ hudirritasionstestmetode på kaniner
0,05 g av eksempelpreparater og sammenligningseksempelpreparater ble administrert daglig i 7 dager (okklusiv påføring) på et område av hud på ryggene (6,25 cm<2>) av japanske hvite hannkaniner etterfulgt av evaluering av kumulativ irritabilitet (gnidning) av huden ifølge Drays evalueringsmetode.
Evalueringskriteriene er vist i tabell 5. Videre ble preparater med en skåring på mindre enn 1 i resultatene på dag 7 ansett å ha et lavt nivå av irritabilitet.
Eksempel 1
Blandingen fremstilt som eksempel 1 er vist i tabell 6, mens et sammendrag av fremstillingsfremgangsmåten er vist i fig. 1.
Forklaring av fremstillingsfremgangsmåte
Den ovenfor nevnte faste oljekomponent (komponentene 4 til 6), den flytende oljekomponent (komponent 7) og ikke-ionisk surfaktant (komponentene 8 til 10) ble blandet og oppvarmet til 75 til 85°C under dannelse av en jevn smelte. En løsning av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 (komponent 1) og antioksidant (komponent
2) i løsningsmiddel (komponent 3) ble tilsatt blandingen ovenfor etterfulgt av oppvarming for å løse seg jevnt (løsning A). På den annen side ble antiseptikum (komponentene 11 og 12), stabilisator (komponent 13), fuktighetsretensjonsmiddel (komponent 14) og buffer (komponentene 16 og 17) oppvarmet til 75 til 85°C i renset vann (komponent 18) for å oppnå en jevn løsning (løsning B). Ionisk polysakkarid (xantangummi ble anvendt som ionisk sakkarid (komponent 15)) ble løst i renset vann for fremstilling av ionisk polysakkaridløsning (løsning C).
Løsningene A, B og C ble blandet i et vakuumemulgeringsapparat (Mizuho) for å emulgere og fremstille den jevne primære emulsjon. Denne ble så avkjølt til romtemperatur for å oppnå en hvit lotion (eksempel 1).
Videre kan numrene beskrevet for hver komponent vist i tabell 2 anvendes i stedet for navnene på hver komponent i eksempel 1 i de følgende eksempler og sammenligningseksempler. I tillegg ble eksemplene og sammenligningseksemplene beskrevet heri fremstilt i overensstemmelse med den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåte (fig. 1) basert på eksempel 1.
Eksemplene 2 til 10 og sammenligningseksemplene 1 til 10
Et sammendrag av eksemplene og sammenligningseksemplene er vist i tabell 7, mens blandingene er vist i tabellene 8 til 10.
Tester for fysisk og kjemisk stabilitet
Den fysiske stabilitet av lotionene i eksemplene 1 til og med 10 og sammenligningseksemplene 1 til og med 10 ble bestemt ved testmetodene 1 og 2, mens deres kjemiske stabilitet ble bestemt ved testmetode 3. Evalueringskriteriene er vist i tabell 11, og resultatene er vist i tabell 12.
Ifølge tabell 12 var eksemplene 1 til og med 10 og sammenligningseksemplene 9 og 10 de lotioner som ble ansett å være akseptable i testene for gravita-sjonbelastning og termisk belastning gjennomført for å undersøke fysisk stabilitet. Basert på disse funn ble det bestemt at fysisk stabil lotion blir oppnådd på grunn av de synergistiske effekter av de tre faktorer bestående av vektforholdet av stearylalkohol, vektforholdet av xantangummi og HLB av surfaktanten.
Dessuten ble det også bestemt at de lotionsblandinger hvori faseseparasjon foregikk, hadde svært dårlig kjemisk stabilitet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 og var ute av stand til å vedlikeholde stabilitet som et farmasøytikum.
Videre ble sammenligningseksemplene 9 og 10 funnet å være uønsket i hudirritasjonstesten beskrevet nedenfor.
Farmakologisk aktivitetstest av lotion i eksempel 1
Resultatene av å gjennomføre farmakologiske aktivitetstester på lotionen i eksempel 1 (selv om 1a,24-dihydroksyvitamin D3-innholdet i lotionen var 2 ug/g) og Bonalpha-salven fra Teijin (aktiv 1a,24-dihydroksyvitamin D3-salve hvori innholdet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 i salven var 2 ug/g) ifølge testfremgangs-måte 4 er vist i tabell 13.
Basert på tabell 13 ble lotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse (eksempel 1) bestemt å ha 1a,24-dihydroksyvitamin D3 farmakologisk aktivitet lik aktiviteten av salven i en psoriasis dyremodell.
4i
Hudirritasjonstest av lotion i eksempel 1
Resultatene og gjennomføring av en sammenlignende kumulativ hudirritasjonstest på kaniner med salven i eksempel 1 (selv om innholdet av 1a,24-dihyd-roksyvitamin D3 i lotionen var 2 (ag/g) og lotionen i sammenligningseksempel 9 (hvori innholdet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 i lotionen var 2 ug/g) ifølge test-fremgangsmåte 5 er vist i fig. 2.

Claims (6)

1. Aktivert vitamin D3-emulsjonslotion inneholdende følgende komponenter: (a) en terapeutisk effektiv mengde av vitamin D3, (b) en oljefasekomponent inneholdende en fast oljekomponent omfattende hvit Petrolatum og stearylalkohol og en flytende oljekomponent omfattende squalan i en mengde fra 1 til 2,5 vektdeler (c) en vannfasekomponent inneholdende ionisk polysakkarid, og (d) ikke-ionisk surfaktant; karakterisert ved at: (4) innholdet av nevnte ioniske polysakkarid er 0,3 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, (5) innholdet av nevnte stearylalkohol er 0,2 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, og (6) HLB av nevnte ikke-ioniske surfaktant er 11,5 til 14,5.
2. Lotion ifølge krav 1, karakterisert ved at vektforholdet av nevnte oljefasekomponent til nevnte vannfasekomponent (oljefasekomponent/vannfasekomponent) er 15:85 til 3:97.
3. Lotion ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at innholdet av nevnte ikke-ioniske surfaktant er 1,8 til 5,2 vektdeler av hele preparatet.
4. Lotion ifølge hvilket som helst av kravene 1 til og med 3, Karakterisert ved at nevnte aktiverte vitamin D3 er et aktivert vitamin D3 valgt fra gruppen bestående av 1a,24-dihydroksyvitamin D3,1a,25-dihydroksyvitamin D3 og 1ct-hydroksyvitamin D3.
5. Lotion ifølge hvilket som helst av kravene 1 til og med 4, karakterisert ved at nevnte ioniske polysakkarid er xantangummi og/eller karragenan.
6. Lotion ifølge hvilket som helst av kravene 1 til og med 5, karakterisert ved at dens viskositet er 500 til 1400 mPas målt med et Brookfield rotasjonsviskosimeter ved bruk av en spindel nr. LV4 ved 60 opm og 25°C.
NO19995367A 1998-03-04 1999-11-03 Aktivert Vitamin D<N>3</N>-emulsjonstype lotioner NO328086B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5201998 1998-03-04
PCT/JP1999/001025 WO1999044617A1 (fr) 1998-03-04 1999-03-03 Lotions de vitamines d3 activees sous forme d'emulsion

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995367D0 NO995367D0 (no) 1999-11-03
NO995367L NO995367L (no) 1999-12-22
NO328086B1 true NO328086B1 (no) 2009-11-30

Family

ID=12903112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995367A NO328086B1 (no) 1998-03-04 1999-11-03 Aktivert Vitamin D<N>3</N>-emulsjonstype lotioner

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6187763B1 (no)
EP (1) EP0979654B1 (no)
JP (1) JP4046363B2 (no)
KR (1) KR100491202B1 (no)
CN (1) CN1152689C (no)
AT (1) ATE302608T1 (no)
AU (1) AU744712B2 (no)
BR (1) BR9904847B1 (no)
CA (1) CA2288694C (no)
CZ (1) CZ298971B6 (no)
DE (1) DE69926843T2 (no)
DK (1) DK0979654T3 (no)
ES (1) ES2245511T3 (no)
HK (1) HK1029933A1 (no)
HU (1) HU226610B1 (no)
IL (1) IL132750A (no)
MY (1) MY122390A (no)
NO (1) NO328086B1 (no)
NZ (1) NZ500769A (no)
PL (1) PL192825B1 (no)
RU (1) RU2207843C2 (no)
SK (1) SK285439B6 (no)
TW (1) TWI240635B (no)
WO (1) WO1999044617A1 (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263580B2 (en) * 1998-09-11 2012-09-11 Stiefel Research Australia Pty Ltd Vitamin formulation
MXPA01010676A (es) * 1999-04-23 2003-08-20 Leo Pharm Prod Ltd Composicion farmaceutica de vitamina d o un analogo de vitamina d y al menos un corticoesteroide.
DE19955684A1 (de) * 1999-11-19 2001-05-23 Hilti Ag Ankerstange für Verankerungen mit organischen und/oder anorganischen Mörtelmassen
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
US6881427B2 (en) * 2002-01-31 2005-04-19 Alticor Inc. Topical anti-inflammatory composition containing linseed and licorice extracts
US20030185915A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-02 Jaime Carlo Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US8119109B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20060018937A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-26 Foamix Ltd. Steroid kit and foamable composition and uses thereof
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
KR101108439B1 (ko) 2002-10-25 2012-01-31 포믹스 리미티드 화장료 및 약제용 거품제
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
WO2007039825A2 (en) 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
CA2611147C (en) 2005-06-01 2013-04-09 Stiefel Research Australia Pty Ltd. Topical emulsion formulation
WO2007052802A1 (ja) * 2005-11-07 2007-05-10 Kaneka Corporation 酸化に対して安定な還元型補酵素q10含有組成物、及び還元型補酵素q10を安定化する方法
FR2893847B1 (fr) * 2005-11-30 2010-10-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse
WO2007086582A1 (ja) 2006-01-30 2007-08-02 Maruho Co., Ltd. 22-オキサ-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を含有する水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法
ES2530390T3 (es) * 2006-07-05 2015-03-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd Vehículo espumante de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas del mismo
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2010041141A2 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
AU2009205314A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
US20120087872A1 (en) 2009-04-28 2012-04-12 Foamix Ltd. Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof
CA2769625C (en) 2009-07-29 2017-04-11 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013008A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US8470304B2 (en) 2009-08-04 2013-06-25 Avidas Pharmaceuticals Llc Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
US8871184B2 (en) 2009-10-02 2014-10-28 Foamix Ltd. Topical tetracycline compositions
KR20140031227A (ko) * 2011-03-24 2014-03-12 레오 파마 에이/에스 지질 나노입자들 및 코르티코스테로이드 또는 비타민 d 유도체를 포함하는 조성물
CA2877102C (en) * 2011-06-29 2020-06-30 Avidas Pharmaceuticals Llc Topical formulations including lipid microcapsule delivery vehicles and their uses
NZ596015A (en) * 2011-10-26 2014-04-30 Anzamed Internat Ltd Method and composition for the treatment of pain and/or inflammation
US10398641B2 (en) 2016-09-08 2019-09-03 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
CN114159567B (zh) * 2020-09-10 2023-03-31 南京海融医药科技股份有限公司 一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60174707A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Kanebo Ltd 頭髪用化粧料
CA1272953A (en) * 1984-10-08 1990-08-21 Yuji Makino Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3
JPS61212515A (ja) * 1985-03-16 1986-09-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd 痔疾用軟膏
JPH04230317A (ja) 1990-12-27 1992-08-19 Lion Corp 乳液状組成物
JP3480956B2 (ja) * 1992-10-16 2003-12-22 株式会社コーセー 皮膚外用剤
GB9226860D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment
CZ284261B6 (cs) 1993-09-01 1998-10-14 Teijin Limited 1. alfa.,24-(OH)2-vitamín D3 ve formě emulzního prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení psoriázy
JP3839502B2 (ja) * 1994-03-03 2006-11-01 帝人株式会社 湿疹・皮膚炎群治療剤
JPH08295628A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Teijin Ltd 脱毛症外用治療剤
JPH09249555A (ja) 1996-03-12 1997-09-22 Kowa Co 乳剤性ローション

Also Published As

Publication number Publication date
CZ390099A3 (cs) 2000-03-15
CN1152689C (zh) 2004-06-09
US6187763B1 (en) 2001-02-13
AU3274399A (en) 1999-09-20
CZ298971B6 (cs) 2008-03-26
HK1029933A1 (en) 2001-04-20
MY122390A (en) 2006-04-29
NZ500769A (en) 2001-04-27
CA2288694C (en) 2009-11-17
SK285439B6 (sk) 2007-01-04
EP0979654B1 (en) 2005-08-24
RU2207843C2 (ru) 2003-07-10
BR9904847B1 (pt) 2010-07-13
PL192825B1 (pl) 2006-12-29
AU744712B2 (en) 2002-02-28
DE69926843T2 (de) 2006-06-22
BR9904847A (pt) 2000-09-05
TWI240635B (en) 2005-10-01
SK151499A3 (en) 2000-09-12
PL336621A1 (en) 2000-07-03
ES2245511T3 (es) 2006-01-01
CA2288694A1 (en) 1999-09-10
HU226610B1 (en) 2009-04-28
NO995367L (no) 1999-12-22
NO995367D0 (no) 1999-11-03
IL132750A0 (en) 2001-03-19
ATE302608T1 (de) 2005-09-15
DK0979654T3 (da) 2006-01-02
IL132750A (en) 2004-01-04
HUP0002547A2 (hu) 2000-12-28
JP4046363B2 (ja) 2008-02-13
KR20010012244A (ko) 2001-02-15
DE69926843D1 (de) 2005-09-29
EP0979654A1 (en) 2000-02-16
KR100491202B1 (ko) 2005-05-25
CN1266370A (zh) 2000-09-13
EP0979654A4 (en) 2002-05-08
WO1999044617A1 (fr) 1999-09-10
HUP0002547A3 (en) 2001-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328086B1 (no) Aktivert Vitamin D&lt;N&gt;3&lt;/N&gt;-emulsjonstype lotioner
US20110070213A1 (en) Dermal compositions containing coenzyme q as the active ingredient
AU2003267131B2 (en) Formulation for lipophilic agents
ES2360469T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un ungüento oleaginoso y dos principios activos en forma solubilizada.
RU2452488C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие витамин группы d и кортикостероид
NZ208596A (en) A penetration-enhancing corticosteroid topical preparation
EA024152B1 (ru) Композиция для местного введения для лечения или профилактики рака кожи
JP3045179B2 (ja) 1α,24−(OH)▲下2▼−V.D▲下3▼乳剤性組成物
EP1476195B1 (en) Enhancement of the action of central and peripheral nervous system agents
US20230226077A1 (en) Topical composition
CN106344589B (zh) 一种稳定性改善的卡泊三醇倍他米松组合物
AU2022202941A1 (en) Stable topical compositions of fenoldopam
WO2022039850A1 (en) Tofacitinib-containing anhydrous elastomer-based gel formulations
AU2016346203A1 (en) Isotretinoin formulations and uses and methods thereof
KR20210088623A (ko) 인공 눈물
WO2024005726A1 (en) Storage stable topical composition comprising clobetasol
BR102017017583A2 (pt) Composição farmacêutica compreendendo tartarato de brimonidina em forma de creme dermatológico para o tratamento da rosácea e seu respectivo processo de obtenção
KR20070022754A (ko) 연고 및 2 개의 가용화 활성 성분을 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees