CZ298971B6 - Lotion na bázi emulze aktivního vitamínu D3 - Google Patents

Lotion na bázi emulze aktivního vitamínu D3 Download PDF

Info

Publication number
CZ298971B6
CZ298971B6 CZ0390099A CZ390099A CZ298971B6 CZ 298971 B6 CZ298971 B6 CZ 298971B6 CZ 0390099 A CZ0390099 A CZ 0390099A CZ 390099 A CZ390099 A CZ 390099A CZ 298971 B6 CZ298971 B6 CZ 298971B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
active vitamin
lotion
oil
weight
component
Prior art date
Application number
CZ0390099A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ390099A3 (cs
Inventor
Mochizuki@Seiji
Akasofu@Wataru
Sakurai@Katsumi
Takanashi@Kazuya
Okamura@Noriaki
Fujii@Takao
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
Publication of CZ390099A3 publication Critical patent/CZ390099A3/cs
Publication of CZ298971B6 publication Critical patent/CZ298971B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Farmaceutické prípravky pro lokální aplikace ve forme lotionu na bázi emulze, obsahující aktivní vitamín D.sub.3.n. vhodné pro aplikaci na místech jako je vlasová cást hlavy. Tento emulzní lotion aktivního vitamínu D.sub.3.n. obsahuje následující složky: a) terapeuticky úcinné množství aktivního vitamínu D.sub.3, .n.b) složku olejové fáze, obsahující tuhou olejovou komponentu zahrnující bílé petrolátum a vyšší alkohol, a kapalnou olejovou složku zahrnující squalan v množství 1 až 2,5 % hmotnostních, kde obsah zmíneného vyššího alkoholu je od 0,2 do 1,0 % hmotnostního celého lotionu, c) složku vodné fáze zahrnující ionický polysacharid, kde obsah zmíneného ionického polysacharidu je od 0,3 do 1,0 % hmotnostního celého lotionu, d) neionický surfaktant, kde HLB zmíneného neionického surfaktantu je 11,5 až 14,5. Tyto lotiony vykazují ve srovnání s dosud známými prípravky zvýšenou farmakologickou aktivitu, stabilitu primární aktivní složky a fyzikální stabilitu, takže se hodí pro lécení kožních onemocnení jako je napr. psoriáza nebo keratóza.

Description

(57) Anotace:
Farmaceutické přípravky pro lokální aplikace ve formě lotionů na bázi emulze, obsahující aktivní vitamín D3 vhodné pro aplikaci na místech jako je vlasová část hlavy. Tento emulzní lotion aktivního vitamínu D3 obsahuje následující složky:
a) terapeuticky účinné množství aktivního vitamínu D3
b) složku olejové fáze, obsahující tuhou olejovou komponentu zahrnující bílé petrolátum a vyšší alkohol, a kapalnou olejovou složku zahrnující squalan v množství 1 až 2,5 % hmotnostních, kde obsah zmíněného vyššího alkoholu je od 0,2 do 1,0 % hmotnostního celého lotionu,
c) složku vodné fáze zahrnující ionický polysacharid, kde obsah zmíněného ionického póly sacharidu je od 0,3 do 1,0 % hmotnostního celého lotionu,
d) neionický surfaktant, kde HLB zmíněného neionického surfaktantu je 11,5 až 14,5.
Tyto lotiony vykazují ve srovnání s dosud známými přípravky zvýšenou farmakologickou aktivitu, stabilitu primární aktivní složky a fyzikální stabilitu, takže se hodí pro léčení kožních onemocnění jako je např. psoriáza nebo keratóza.
Lotion na bázi emulze aktivního vitamínu D3
Oblast techniky
Vynález se týká lotionu na bázi emulze aktivního vitamínu D3 a konkrétněji lotionu na bázi emulze aktivního vitamínu D3, obsahujícího určitou složku olejové fáze, určitou složku vodné fáze a neionický surfaktant, přičemž iontový polysacharid obsažený ve vodné složce je v určitém zastoupení, vyšší alkohol obsažený v olejové fázi jev určitém zastoupení a HLB zmíněného neionického surfaktantu má konkrétní hodnotu.
Dosavadní stav techniky
Protože např. la,25-dihydroxycholekalciferol nebo 13,24-dihydroxycholekalciferol jsou látky vykazující regulační funkci vůči Ca, o které je známo, zeje fyziologickým projevem vitamínu D3, hovoří se o nich jako o aktivním vitamínu D3. Ačkoliv fyziologické působení aktivního vitamínu D3 je různé a týká se pravděpodobně indukce diferenciace a vyvolání inhibice růstu u aktivního vitamínu D3, byly získány důkazy o tom, že aktivní vitamín D3 je účinná proti lupénce, která je úpornou kožní nemocí. Tento mechanismus normalizuje diferenciaci a zrychlený růst epidermálních buněk, což se považuje za příčinu této nemoci (viz. T. Matsunaga et al., J. Dermatol., Vol. 17, č. 3, str. 135 (1990)).
Protože kožní onemocnění, jako je psoriáza (lupénka) je nemocí epidermální vrstvy vnější vrstvy pokožky, je z hlediska biodostupnosti vhodnější použití lokálního podávání léčiv spíše než systematické orální podávání nebo použití injekcí. Kromě toho, tento typ podávání je také preferován proto, že je takto možné předejít systematickým vedlejším účinkům.
Příklady lékových forem pro lokální aplikaci zahrnují polotuhé přípravky jako jsou masti a kré30 my, kapalné přípravky jako jsou lotiony (kosmetické emulze) a tekutá mazání, pásky, příložné obklady a prášky. Pokud zvažujeme patologii psoriázy jsou ovšem preferovány polotuhé přípravky nebo kapalné preparáty.
Známé příklady polotuhých přípravků zahrnují olejová mazání, obsahující 1 ct,24-dihydroxy35 vitamín D3 jako primární aktivní látku a bílé petrolátum jako základ (Japonská patentová přihláška č. 3-68009), krémové preparáty obsahující olejovou složku zahrnující činidlo pro nastavení viskozity jako je cetylalkohol a lipofilní rozpouštědlo jako je kapalný parafín, surfaktant jako je sorbitan monostearát (spán 60) a složku vodné fáze jako je propylén glykol (japonská patentová přihláška č. 4-210903) a mazání na bázi emulzí typu voda v oleji, obsahující jako olejovou fázi tuhou olejovou složku jako je bílé petrolátum, surfaktant zahrnující natrium laurylsulfát a pod. a složky vodné fáze zahrnující propylenglykol a pod. (Japonská patentová publikace č. 3-68009). Kromě toho, příklad známého krémového preparátu má lct,24-dihydroxyvitamín D3 jako primární aktivní látku a obsahuje squalan a pod. surfaktant jako je polyhydroxyethylen hydrogenovaný ricinový olej 60 a složku vodné fáze jako je propylenglykol (přihláška WO 95/6482).
Pokud ovšem zvažujeme patologii psoriázy, jsou preferovány lotiony jako preparáty pro místní aplikaci. Protože zhruba 1/3 pacientů trpících lupénkou má tuto nemoc na kůži lebky ve svých vlasech, jsou preferovány takové lotiony, které nejsou lepivé na místě aplikace (ve vlasech), snadno se aplikují a mají optimální viskozitu, aby netekly (mající viskozitu od 500 do
1 400 mPa.s, měřeno pomocí Brookfieldova rotačního viskozimetru s využitím hřídele č. LV4 při otáčkách za minutu a při 25 °C). Kromě toho se požaduje, aby viskozita nebyla snadno ovlivnitelná externími vlivy jako je teplota nebo vibrace, a aby tedy zůstávala po celou dobu konstantní. Kromě toho, protože patologie psoriázy zahrnuje abnormality, při nichž jsou ničeny epidermální buňky a protože se má za to, že je nízká rezistence vůči dráždícím látkám, upřednost55 ňují se pro léčení psoriázy takové přípravky, které mají nízký stupeň dráždivých látek.
-1 CZ 298971 B6
Obecně jsou lotiony (vymývací roztok) rozděleny na lotiony založené na roztocích a lotiony založení na emulzích.
Pokud jde o lotiony vitamínu D3, jsou popsány lotiony na bázi roztoků kalcipotriolu nebo derivátu 20(R)-2-oxavitamínu D3 v popisu přihlášek WO 91/12807 a WO 92/01454. Protože tyto lotiony používají rozpouštědla jako jsou ethanol, vedoucí k nízké viskozitě, nejen že snadno tečou při aplikaci, což zabraňuje jejich účinnému uchycení na potřebných místech, ale také při aplikaci na vlasovou část hlavy vyvolávají problémy se zatékáním přípravku do očí. Kromě toho, io jsou zde také pochyby okolo dráždivosti organických rozpouštědel jako je ethanol použitý coby rozpouštědlo nebo činidlo pro zesílení absorpce.
Je popsán příklad lotionu na bázi emulze, např. v Japonské patentové přihlášce č. 60-174705, který je složen z vitamínu D3 a jeho derivátů, olejové složky jako je vorvaňovina, cetanol, petro15 látum nebo squalan, surfaktantu jako je polyoxyethylen (10 mol) monostearát nebo sorbitan monooleát a složky vodné fáze jako třeba glycerin. Kromě toho je lotion emulzního typu popsán v Japonské patentové publikaci č. 3-68009, kde obsahuje 1 a,24-dihydroxyvitamín D3, složku olejové fáze zahrnující tuhou olejovou komponentu jako třeba stearylalkohol a kapalnou olejovou komponentu jako je kapalný parafín a surfaktant zahrnující natrium laurylsulfát.
Jsou-li tyto lotiony emulzního typu např. skladovány v prostředích s teplotou 50 °C nebo nižší, nebo jsou-li stimulovány vibracemi, dochází ke změnám viskozity a pozorujeme vznik gelu.
Konvenční lotiony emulzního typu obsahující aktivní vitamín D3 totiž nejsou vždy uspokojivé, pokud jde o farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu primární drogy, nebo pokud jde o optimální viskozitu, např. aby nedocházelo k lepení ošetřených oblastí (vlasů), aby byly dobře aplikovatelné a aby snadno netekly, nebo pokud jde o fyzikální stabilitu přípravků při dlouhodobém skladování, zahřátí nebo vibracích.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je zajištění lotionů emulzního typu obsahujících aktivní vitamín D3, ve kterých je zachována farmakologická aktivita a chemická stabilita primární drogy ve formě aktivního vitamínu D3.
Kromě toho je dalším předmětem tohoto vynálezu zajištění lotionů emulzního typu obsahujících aktivní vitamín D3, které zachovávají farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu primární drogy ve formě aktivního vitamínu D3 a/nebo mají vynikající farmakologickou aktivitu a chemic40 kou stabilitu a mají viskozitu vhodnou pro aplikaci např. na plochu vlasů.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je zajištění lotionů emulzního typu obsahujících aktivní vitamín D3, které zachovávají farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu primární drogy ve formě aktivního vitamínu D3 a/nebo mají vynikající farmakologickou aktivitu a chemickou stabi45 litu, mají viskozitu vhodnou pro aplikaci např. na plochu vlasů, mají vynikající stabilitu pokud jde o dlouhodobé skladování přípravků, teplotu nebo vibrace a mají nízkou úroveň dráždivosti kůže.
Pokud zvažujeme výše uvedené předměty vynálezu, jde o výsledek dřívějších studií týkajících se vyvinutí emulzních lotionů typu olej ve vodě (O/W), obsahujících aktivní vitamín D3, které splňují následující podmínky: (1) nelepí se, snadno se aplikují a mají takovou viskozitu, která zabraňuje stékání přípravku dokonce i při aplikaci na plochu vlasů, (2) zachovávají farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu aktivního vitamínu D3, dostatečnou pro použití jako farmaceutikum, (3) mají dostatečnou fyzikální stabilitu pro použití jako farmaceutikum, (4) mají nízký stu55 peň dráždivosti kůže. Přihlašovatelé tohoto vynálezu objevili, že výše uvedené specifikace
-2CZ 298971 B6 mohou být dosaženy kombinováním použití určité komponenty olejové fáze, přidáním ionického polysacharidu do vodné fáze, použitím neionického surfaktantu, stejně jako určitým obsahem vyššího alkoholu ve složce olejové fáze a pomocí určitého HLB zmíněného neionického surfaktantu, což vede k uskutečnění tohoto vynálezu.
Konkrétně tento vynález zajišťuje lotion emulzního typu obsahující aktivní vitamín D3 např. pro léčení kožních onemocnění, který obsahuje:
a) terapeuticky účinné množství aktivního vitamínu D3
b) složku olejové fáze, obsahující tuhou olejovou komponentu zahrnující bílé petrolátum a vyšší 10 alkohol, a kapalnou olejovou složku zahrnující squalan v množství 1 až 2,5 % hmotnostních.
c) složku vodné fáze zahrnující ionický polysacharid
d) neionický surfaktant, kde
1) obsah zmíněného ionického polysacharidu je od 0,3 do 1,0 % hmotnostního celého lotionu,
2) obsah zmíněného vyššího alkoholu je od 0,2 do 1,0 % hmotnostního celého lotionu a
3) HLB zmíněného neionického surfaktantu je 11,5 až 14,5.
Krátký popis vyobrazení
Obrázek 1 je blokové schéma ukazující příklad výrobního procesu lotionu podle tohoto vynále20 ZU.
Obrázek 2 je graf zachycující výsledky kumulativního testu kožního dráždění u králíků pro lotion podle příkladu 1 tohoto vynálezu a lotion srovnávacích příkladů 9 a 10.
Provedení vynálezu
Složka olejové fáze, která tvoří lotion aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu, obsahuje tuhou olejovou složku zahrnující bílé petrolátum a vyšší alkohol a kapalnou olejovou složku zahrnující squalen.
Bílé petrolátum podle tohoto vynálezu se čistí odbarvováním směsi uhlovodíků získané z petrolea s pomocí dohodnutých kvalitativních standardů, např. japonská Pharmacopoeia se používá jako standard kvality. Obzvláště je preferováno bílé petrolátum mající vysokou čistotu kvůli stabilitě aktivního vitamínu D3 např. 1 ot,24-dihydoxyvitamín D3, a které má např. peroxidovou hodnotu
0,5 nebo nižší.
Kromě toho, squalan podle tohoto vynálezu je nasycený uhlovodík získaný např. redukcí uhlovodíků obdržených zjatemího oleje žraloků žijících hluboko v oceánu s využitím dohodnutých kvalitativních standardů, např. jsou používány jako standardy kvality Japonské kosmetické suro40 vínové standardy.
Bylo potvrzeno, že výše popsaná složka olejové fáze založená na uhlovodících má nižší dráždivost ve srovnání s polárními složkami olejové fáze jako jsou estery mastných kyselin podle primárního testu dráždivosti kůže u králíků, provedené objeviteli tohoto vynálezu. Použití této složky olejové fáze s nižší dráždivosti kůže činí možným získávat lotion, mající nízkou úroveň dráždivosti a schopnost být aplikován na postiženou plochu kůže, např. při psoriáze.
Je preferováno, aby obsah vyššího alkoholu podle tohoto vynálezu byl 0,2 až 1,0 hmotnostní díl celého přípravku. Jestliže je množství vyšší než 1,0 hmotnostní díl, je obtížné získat lotion, který nevykazuje změny viskozity způsobené prostředím jako je teplota nebo vibrace. Kromě toho, množství nižší než 0,2 hmotnostního dílu přináší těžkosti při tvorbě ochranné vrstvy (fáze D)
-3CZ 298971 B6 kolem olejové fáze. To vede k vyšší náchylnosti k oddělování fází na olejovou a vodnou fázi, popřípadě k významně nižší chemické stabilitě aktivního vitamínu D3.
Preferovaný příklad viskozity lotionu podle tohoto vynálezu je viskozita v rozmezí od 500 do
1400 mPa.s měřeno pomocí Brookfieldova rotačního viskozimetru s využitím nástavce č. LV4 při 60 otáčkách za minutu a 25 °C.
Konkrétněji, obsah bílého petroláta, vyššího alkoholu a squalanu, který tvoří složky olejové fáze podle tohoto vynálezu přednostně tvoří tuhou složku olejové fáze, obsahující 2 až 5 hmotnostních io dílů bílého petroláta a 0,2 až 5,0 hmotnostních dílů vyššího alkoholu a kapalnou olejovou složku, zahrnující 1 až 2,5 hmotnostních dílů squalanu v rámci rozmezí, které splňuje výše zmíněné hmotnostní poměry tuhé a kapalné olejové složky.
Kromě výše zmíněného bílého petroláta, vyššího alkoholu a squalanu mohou být přidány další tuhé a kapalné olejové složky do olejové fáze podle tohoto vynálezu. Příklady tuhých olejových komponent zahrnují tuhý parafín, vorvaňovitý vosk a včelí vosk. Jejich přidaná množství by měla být v rozmezí, které dovoluje jeden z předmětů tohoto vynálezu, např. požadovaná fyzikální stabilita. Jako příklad dodaného množství preferuje se množství 1/4 hmotnostního dílu nebo nižší tuhé olejové složky podle tohoto vynálezu, pro udržení viskozity lotionu, která je vhodná pro aplikaci na místa, kde jsou vlasy. Příklady kapalných olejových složek zahrnují estery jako jsou triglyceridy mastných kyselin se středními řetězci, diizopropyladipát a izopropylmyristát, kapalný parafín a dimethylpolysiloxan. Množství těchto kapalných olejových složek by mělo být takové, aby byla zachována např. fyzikální stabilita. Jako příklad dodaného množství preferuje se množství 1/2 hmotnostního dílu nebo nižší podle tohoto vynálezu, pro udržení takové viskozity lotionu, která je vhodná pro aplikaci na místa, kde jsou vlasy. Kromě toho, pokud jde o dráždivost, bylo nalezeno, že použití olejové složky jiné než založené na uhlovodících vede ke slabě vyšší dráždivosti než při použití olejové komponenty založené na uhlovodících.
Do olejové fáze může být podle tohoto vynálezu přidán antioxidant. Příklady antioxidantů zahr30 nují butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol a dl -α-tokoferol, přičemž přednostně se přidává dl -α-tokoferol. Množství zmíněného antioxidantů je za okolností 0,001 až 2,0 hmotnostní díly a výhodněji 0,01 až 1,0 hmotnostní díl.
Složky vodné fáze podle tohoto vynálezu obsahují ionický polysacharid při určité koncentraci.
Kromě toho, ionický polysacharid v tomto vynálezu odkazuje na polysacharid, ve kterém má cukerný řetězec např. karboxylovou skupinu nebo sulfátovou skupinu a má přitom cukernou strukturu, která se ionizuje ve vodných roztocích. Jako výsledek přítomnosti ionického polysacharidu emulzní lotiony podle tohoto vynálezu jsou jen ztěží ovlivněny změnami ve viskozitě, způsobenými stimuly jako jsou teplota nebo vibrace. Kromě toho také působí jako stabilizátor emulze, čímž zabraňuje separaci fází. Kromě toho, dokonce i v případě aktivního vitamínu D3 primární droga podle tohoto vynálezu je ve vodě nestabilní a jako la,24-dihydroxyvitamín D3 je zde účinek na zlepšení stability této primární drogy.
Příklady ionického polysacharidu zahrnují xanthanovou gumu a/nebo karagenan, přičemž xan45 thanová guma je preferována. Obsah těchto ionických polysacharidů je s výhodou od 0,3 do 1,0 hmotnostního dílu celého přípravku a výhodněji od 0,4 do 0,8 hmotnostního dílu.
Kromě toho mohou být do vodné fáze přidána činidla pro udržení vlhkosti, antiseptická a chelatující činidla, pufry a pod. Příklady činidel pro zadržování vlhkosti zahrnují propylenglykol, gly50 cerin a sorbitol, v množstvích od 1 do 20 hmotnostních dílů a s výhodou od 2 do 15 hmotnostních dílů. Příklady antiseptických látek zahrnují parabeny jako je methylparaben, propylparaben a jejich směsi, chlorbutanol, monothioglycerín, kyselina sorbová, sorbát draselný, benzylalkohol, přičemž přidávaná množství jsou od 0,001 do 10,0 hmotnostních dílů, s výhodou od 0,01 do 5,0 hmotnostních dílů. Příklady chelatujících činidel zahrnují citrónovou kyselinu, citrát sodný a edetát sodný, přičemž přidávané množství je od 0,001 do 5,0 hmotnostních dílů a s výhodou od
-4CZ 298971 B6
0,01 do 3,0 hmotnostních dílů. Příklady pufrů zahrnují hydrogenfosfát disodný, dihydrogenfosfát sodný a dihydrogenfosfát draselný, které jsou přidávány v požadovaných množstvích pro nastavení pH vodné fáze na 6,5 až 8,5.
V lotionech podle tohoto vynálezu je hmotnostní poměr mezi výše uvedenou olejovou fází a komponenty vodné fáze (komponenty olejové fáze/komponenty vodné fáze) od 15/85 do 3/97. Pokud je poměr mimo tento rozsah, nemohou být dosaženy výše naznačené hodnoty viskozity a stability preferované pro použití jako lotiony.
ío Lotion aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu obsahuje také neionický surfaktant. Tento neionický surfaktant zahrnuje dva nebo více typů surfaktantů. Příklad takovýchto surfaktantů podle tohoto vynálezu zahrnují jeden nebo více typů surfaktantů, vybraných ze skupiny obsahující surfaktanty s nízkým HLB jako třeba sorbitan monooleát, sorbitan monostearát, sorbitan sesquioleát, sorbitan trioleát, glyceryl monostearát, glyceryl monooleát a propylenglykol mono15 stearát a surfaktanty s vysokým HLB jako třeba polyoxyethylen (30, 40 nebo 60) sorbitotetraoleát, polyoxyethylen hydrogenovaný ztužený ricinový olej 60, sorbitan monolaurát, sorbitan monopalmitát, polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát, polyoxyethylen (20) sorbitan monopalmitát, polyoxyethylen (20) sorbitan monostearát, polyoxyethylen (20) sorbitan monooleát (10) monolaurát a polyoxyethylen (23, 25 nebo 30) cetylether. Normálně, surfaktant s nízkým HLB je kombinován se surfaktantem s vysokým HLB, aby bylo zajištěno HLB pro účely stabilizace emulze.
Obsah neionického surfaktantů podle tohoto vynálezu je s výhodou od 1,8 do 5,2 hmotnostních dílů celého přípravku. Kromě toho se v tomto případě preferuje, aby HLB celého neionického surfaktantů bylo 10 nebo více, s výhodou 11,0 nebo více, aby se dokázal preventivní účinek výše uvedeného ionického polysacharidu na separaci fází. Výhodněji je celkový obsah neionického surfaktantů od 11,5 do 14,5.
Příklady aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu zahrnují aktivní vitamín D3 vybraný ze skupiny obsahující 1 ot,24-dihydroxyvitamín D3, lot,25-dihydroxyvitamín D3 a 1 ot-hydroxyvitamín D3. 1 a,24(R)-Dihydroxyvitamín D3 a la,24(S)-dihydroxyvitamín D3 jsou preferovány, přičemž la,24(R)-dihydroxyvitamín D3 je obzvláště preferován vzhledem kjeho excelentní farmakologické aktivitě. Kromě toho, krystaly 1 a,24(R)-dihydroxyvitamínu D3 jsou preferovány pokud jde o čistotu a např. lze použít jeho monohydrát.
Množství aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu je dávka, která je účinná pro léčení kožních onemocnění na něž je aplikován a normálně je koncentrace v lotionech v rozmezí od 0,00005 do 0,01 hmotnostního dílu.
Lotion aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu se vyrábí podle rutinního způsobu rozpuštěním požadovaného množství aktivního vitamínu D3 ve složce olejové fáze se surfaktantem za zahřívání, smícháním roztoku se složkou vodné fáze nebo vodné fáze bez roztoku ionického polysacharidu, který je pak zahříván v emulgačním zařízení, emulgováním směsi za vzniku jednotné emulze nebo přidáním roztoku ionického polysacharidu ke směsi podle potřeby a poté emulgováním směsi za vzniku jednotné emulze a na závěr ochlazením.
Lotion aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu může být použit jako terapeutické činidlo pro kožní onemocnění jako jsou psoriasis vulgaris, postulózní psoriáza, psoriáza kapkovitá, erytrodermální psoriáza, psoriasis arthopica, psoriasis gravis a další typy psoriázy a keratózy. Ačko50 liv se dávky liší podle vážnosti onemocnění a pod., je preferováno např. podávání lotionu, majícího koncentraci 1 ot,24-dihydroxyvitamínu D3 od 100 do 0,1 pg/g lotionu, a to jedenkrát až několikrát denně na postiženou plochu.
Je tedy zajištěn emulzní lotion, obsahující aktivní vitamín D3 mající viskozitu vhodnou pro apli55 kaci na místa kde jsou vlasy, mající uspokojivou farmakologickou aktivitu, stabilitu primární
-5CZ 298971 B6 drogy a fyzikální stabilitu a nízkou úroveň dráždivosti kůže. Kromě toho je extrémně veliký význam zajištění takovéhoto emulzního lotionu pro klinické určení.
Příklady provedení vynálezu
Ačkoliv je v následujícím textu podáno další vysvětlení tohoto vynálezu prostřednictvím příkladů, je třeba poznamenat, že tyto příklady nejsou v žádném případě zamýšleny jako limitující pro tento vynález. Nejdříve je podáno vysvětlení týkající se různých typů testovacích metod použilo tých v příkladech.
Přehled náplně a poslání prováděných testů
Náplň a poslání prováděných testů jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1: Náplň a poslání testů
Test číslo: Popis Poslání
Testovací metoda 1 Test na měření viskozity lotionu měření viskozity s využitím rotačního viskozimetru Stanovení viskozity
Referenční test 1 Stanovení viskozity pomocí senzorického testu Určeni optimálního rozsahu viskozity
Testovací metoda 2 2-1 2-2 Test fyzikální stability lotionu Gravitační zátěžový test (test separace fází pomocí centrifugace) Termický zátěžový test (skladováni při 40 až 50 °C) Stanovení fyzikální stability emulze na základě výskytu separace fází nebo želatinace.
Testovací metoda 3 Test stability primární drogylotionu Měření reziduálních koncentrací primární drogy pomocí HPLC (skladování při 40 až 50 °C) Stanovení chemické stability
Testovací metoda 4 Test faimakologické aktivity lotionu ODC inhibiční aktivitní test Stanovení farmakologické aktivity přípravku
Testovací metoda 5 Test lotionu na dráždivost kůže (Srovnávací kumulativní test dráždivosti kůže u králíků) Stanovení bezpečnosti (dráždivosti) přípravku
V následujícím textuje podán popis testovacích metod z tabulky 1.
-6CZ 298971 B6
Testovací metoda 1: Test viskozity lotionu
Vzorek lotionu byl naplněn do skleněné zkumavky opatřené šroubovacím uzávěrem (Maruem, č. 3L) s průměrem 21 mm, průměrem hrdla 12 mm a výškou 50 mm až po závity, aby nemohly vniknout bublinky. Testování bylo prováděno při 25 °C za následujících podmínek v souladu s podmínkami Obecných Testovacích Metod Japonské Pharmacopoeia, Metody měření viskozity č. 2: Metoda Rotačního viskozimetru.
Podmínky testu:
ío Aparát: Rotační viskozimetr s jedním válcem DVII+ (Brookfield).
Rotor: LV4 rotor.
Rychlost: 60 otáček za minutu.
Měření: Viskozita byla měřena po otáčení rotoru po dobu 3 min.
Vyhodnocovací kritérium bylo založeno na tom, že se viskozita v rozmezí od 500 do 1400 mPas vzala jako optimální (viz. Srovnávací test 1).
Referenční test 1: Vyhodnocení viskozity lotionu s využitím senzorického testu
Lepivost a snadnost aplikace byla vyhodnocena pomocí dotykového testu, rezistence ke stékání byla určena vizuálně pro komerčně dostupné lotiony a testovací lotion. Dále byly komerčně dostupné lotiony umístěny a poté vytlačeny z nádoby, ve které se provádějí, zatímco testovaný lotion byl umístěn do polyethylenového obalu.
Vyhodnocovací kritéria jsou uvedeny v tabulce 2, zatímco výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 2: Standardy pro vyhodnocování viskozity s využitím senzorického testu
Vyhodnocovaný parametr Standardy pro vyhodnocování
Přilnavost +: Při dotyku není pocit lepivosti a při aplikaci na hlavu se nelepí na vlasy. -: Při dotyku pocit lepivosti, snadno se lepí k vlasům při aplikaci na hlavu.
Snadnost aplikace +: Vhodná roztíratelnost a množství vytlačené z obalu se snadno nastavuje. -: Přílišná roztíratelnost, je obtížné udržet jej na postižené oblasti, nebo je viskozita příliš vysoká, což vede k nerovnoměrnostem při vytlačování látky z obalu.
Rezistence ke stékání +: Nízké riziko vniknutí do oka diky stékáni při aplikaci na hlavu. Vysoké riziko vniknutí do oka během aplikace na hlavu.
-7CZ 298971 B6
Tabulka 3: Vyhodnocení viskozity senzorickým testem
Lotion Viskozita (mPa.s) Přilnavost Snadnost aplikace Rezistence ke stékání Vyhodnocení
Komerční produkt A* 80 +
Komerční produkt B* 270 +
Komerční produkt C* 590 + + + +
Komerční produkt D* 760 + + + +
Testovaný přípravek A** 1010 + + +
Komerční produkt E* 1140 + + f
Testovaný přípravek B** 1380 + + +
Testovaný přípravek C“ 1520 + +
Testovaný přípravek D** 1850 +
* Komerční produkty A až D byly podle následujícího popisu: Komerční produkt A: Nippon Glaxo, Delmovate Scalp Lotion Komerční produkt B: Shionogi Pharmaceuticals, Rinderon V Lotion Komerční produkt C: Tanabe Pharmaceuticals, Topsym Lotion
Komerční produkt D: Taisho Pharmaceuticals, Pandel Lotion Komerční produkt E: Kowa Shinyaku, Lidomex Lotion **Testované přípravky A až D byly stejné jako v tabulce 4.
-8CZ 298971 B6
Tabulka 4
Ingredience Test A (Příklad 1) Testovaný přípravek B Testovaný přípravek C Testovaný přípravek D
ia,24-dLhy&roxyvit«inin Oj 0,0002 - - -
dl-a-tokoferol 0.02 - • -
Diizopropvlndipát 0.5 0,5 0,5 0,5
Bílé uetrolátum 3.5 - 3,4
Parafin 0,7 0,35 . 0,35 9,7
Stearyfalkohol 0,3 0,35 0,3S 0,3
Squalan 1.7 - w 1.7
Trielvcerid mastné kyseliny 4.5 4,5 -
Kapalný parafin - 5,0 5,0 -
Glvcervlmonostearát 0.6 ...........J»o 1,0 1,6
Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olei 60 i,* bo 1,0 0,5
Polyoxyethylen (23) cetyl alkohol 1,0 1,0 1,0 0,5
Hydroxymotfcylbenzoát 0.1 ó.i 0,1 0,1
Hvdroxyprcpylbeaxoat o,os 0,05 0,05 0.05
Citrát sodný 0,57 0,57 0,57 0,57
Propylénglykol 10 10 - 10
Butylenglykol * 10 -
Glycerin - - - -
Hydrogenfosfát disodný vhodně, množství vhodné, množství vhodné, množství vhodné, množství
Hydrogenfosfát didraselný vhodné, množství vhodné. množství vhodné, množství vhodné. množství
Hvdroxyethylcelulóza - - 0,3 -
Xantbenová guma 0,5 0,6 0,6 0,6
Čištěná voda vhodné. množství vhodné, množství vhodné, množství vhojlné, množství
Celkem 100 100 100 100
HLB 13 Íix? Iii? a
* Jednotky: hmotnostní díly.
* Celková hmotnost byla doplněna čištěnou vodou.
Podle výsledků v tabulce 2, bylo nalezeno, že optimální viskozita pro účinné dosažení zasažené plochy, bezpečnou a snadnou práci při externím nanášení při aplikaci proti kožním nemocím pro io aplikaci na vlasovou část a pod. je od 500 do 1400 mPa-s.
Testovací metoda 2: Test fyzikální stability lotionu
2-1 Gravitační zátěžový test 15
Jeden g vzorku lotionu byl umístěn do centrifugační zkumavky a byl odstraněn po 1 h centrifugování při 3750 otáčkách za minutu. Vzhled lotionu byl pozorován a bylo zkoumáno, zda nedošlo k separaci olejové a vodné fáze.
Vyhodnocovací kritéria byla absence fázové separace a skvrn.
2-2 Termální zátěžový test (Zahřívací test)
Osm g vzorku lotionu bylo umístěno do skleněné zkumavce. Zkumavka byla zatavena a poté 25 skladována při konstantní teplotě lázně 50 °C nebo 40 °C. Během této doby bylo prováděno pozorování vzhledu lotionu a měření viskozity a lotion byl kontrolován, zda nedochází k oddělování olejové a vodné fáze popřípadě ke změnám ve viskozitě.
Vyhodnocovací kritéria byla absence fázové separace a skvrn.
-9CZ 298971 B6
Testovací metoda 3: Testovací metoda chemické stability lotionu la,24-dihydroxyvitamínu D3
500 mg lotionu bylo umístěno do centrifugační zkumavky a poté bylo přidáno 50 μΐ interního standardu (prednisolon 100 pg/ml) a 5 ml dichlormethanu. Poté byl vzorek centrifugován 10 min při 3000 otáčkách za minutu, přičemž vzorek byl ochlazen na 5 °C poté, co byl nejdříve třepán po dobu 10 min. Spodní dichlormethanová vrstva byla oddělena a byla injektována do HPLC aby bylo určeno množství la,24-dihydroxyvitamínu D3. HPLC podmínky jsou popsány níže.
ío Kolona: Inertsil SIL 4,6 - 250 mm.
Teplota kolony: 40 °C.
Eluent: n-hexan/EtOH (89/11).
Rychlost toku: 1 ml/min.
Detektor: UV 256 nm.
Ačkoliv vyhodnocovacím kritériem je reziduální koncentrace primární drogy, přičemž koncentrace 95 % a vyšší se považuje za stabilní, vzhledem k experimentální chybě (+/- 2 %) se považuje zbytková koncentrace 93 % nebo vyšší za preferovanou.
Testovací metoda 4: Test farmakologické aktivity lotionu 1 a,24-dihydrovitamínu D3
Vliv 1 a,24-dihydroxyvitamínu D3 na inhibici růstu buněk u živočišného modelu psoriázy byl vyhodnocován s využitím aktivity ODC (omithin dekarboxyláza) jako značky aktivity buněčného růstu. Konkrétně, růst epidermálních buněk byl urychlován opracováním kůže bezsrsté myši s TPA (12-0-tetradekynoylforbol-13-acetát) následovaný podáváním lotionu 1 cc,24-dihydroxyvitamínu D3 a měřením inhibice buněčného růstu na základě aktivity ODC. Konkrétněji, 10 mmol TPA bylo podáváno na kůži o velikosti 3x3 cm2 na zádech bezsrsté myši za účelem zrychlení růstu epidermálních buněk. Dále bylo zvířatům ze skupiny, která byla určena k dávce (lotion nebyl podáván zvířatům z kontrolní skupiny), na stejné místo podáno 50 mg testovaného vzorku (lotion). Po pěti hodinách byla v místě podání vyříznuta kůže a byla měřena ODC aktivita podle metody Ciba K., et al. (Cancer Res., 44: 1387-13981, (1984)). Poměr ODC aktivity dávkované skupiny k aktivitě kontrolní skupiny pak reprezentuje příslušnou inhibiční aktivitu, což bylo dále použito jako indikátor farmakologické aktivity lotionu 1 a,24-dihydroxyvitamínu D3.
Vyhodnocovací kritérium bylo, zdaje vzorek ekvivalentní mazání Teijin Bonalpha, které bylo dříve prodáváno a používáno klinicky. Kromě toho, pojem ekvivalentní se vztahuje k ekvivalentnímu působení při biologických testech podle Pharmaceutical Manufacturing Guidelines (Yakugo Jihosha Publishing).
Testovací metoda 5: Srovnávací kumulativní test dráždivosti kůže u králíků
0,05 g testovaného a srovnávacího vzorku bylo podáváno denně po dobu 7 dnů (okluzivní aplikace) na plochu kůže na zádech o velikosti 6,25 cm2 u samce japonského bílého králíka, následováno vyhodnocením kumulativního dráždění (rubor) kůže vyhodnocovací metody Dray.
Vyhodnocovací kritéria jsou uvedena v tabulce 5.
Kromě toho, přípravky mající 7. den výsledné skóre menší než 1, byly považovány za přípravky s nízkým stupněm dráždivosti.
- 10CZ 298971 B6
Tabulka 5: Vyhodnocovací kritéria srovnávacího kumulativního testu kůže
Test dráždivosti u králíků
Stupeň kožní reakce Skóre
Erytém Odlupování žádný erytém 0
velmi slabý erytém (sotva rozpoznatelný) 1
jasný erytém 2
středně silný až silný erytém 3
Hluboce červený, silný erytém, jemné odlupování (oddělování od hlubší tkáně) 4
Edém žádný edém 0
velmi slabý edém 1
jasný edém 2
střední edém (zduření kolem 1 mm) 3
těžký edém (zduření větší než 1 mm a rozšiřování do okolních oblastí) 4
Příklad 1
Přípravek připravený podle příkladu 1 je ukázán v tabulce 6, zatímco proces výroby je souhrnně nakreslen na obrázku 1.
-11 CZ 298971 B6
Tabulka 6: Přípravek z příkladu 1
Primární droga 1. la,24-dihydroxyvitamin D3 0,0002 ppw
Antioxidant 2. dl-a-tokoferol 0,02 ppw
Rozpouštědlo 3. Diizopropyladipát 0,5 ppw
Tuhá olejová komponenta 4. bílé petrolátum 5. parafín 6. stearylalkohol 3,5 ppw 0,7 ppw 0,3 ppw
Kapalná olejová komponenta 7. squalan 1,7 ppw
Neionický surfaktant 8. Glycerylmonostearát 9. Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej 60 10. Polyoxyethylen (23) cetylalkohol 0,6 ppw 1 ppw 1 ppw
Antiseptikum 11. Hydroxymethylbenzoát 12. Hydroxypropylbenzoát 0,1 ppw 0,05 ppw
Stabilizátor 13. Citrát sodný 0,57 ppw
Činidlo pro zadržení vlhkosti 14. Propylenglykol 10 ppw
Ionický polysacharid 15. Xanthanová guma 0,6 ppw
Pufr 16. Hydrogenfosfát disodný 17. Hydrogenfosfát didraselný Podle potřeby (pH 7,5) Podle potřeby (pH 7,5)
Voda 18. Čištěná voda Podle potřeby
Celkem 100 ppw
Poznámka: ppw = parts per weight (hmotnostní díly).
Popis způsobu přípravy
Výše zmíněná tuhá olejová komponenta (složky 4 až 6), kapalná olejová komponenta (složka 7) a neionický surfaktant (složky 8 až 10) byly smíchány a zahřátý na 75 až 85 °C za vzniku jednot10 né taveniny. Roztok 1 a,24-dihydroxyvitamínu D3 (složka 1) a antioxidantů (složka 2) v rozpouštědle (složka 3) byly přidány k výše popsané tavenině a směs byla zahřívána za vzniku jednotného roztoku (Roztok A). Vedle toho antiseptikum (složka 11 a 12), stabilizátor (složka 13), činidlo na zadržení vlhkosti (složka 14) a pufr (složky 16 a 17) byly zahřívány na 75 až 85 °C v přečištěné vodě (složka 18) za vzniku jednotného roztoku (Roztok B). Ionický poly15 sacharid (xanthanová guma byla použita coby ionický polysacharid, složka 15) byl rozpuštěn v čištěné vodě za vzniku roztoku ionického polysacharidu (Roztok C).
Roztoky A, B a C byly smíchány pod vakuem a byla připravena primární emulze. Ta byla poté ochlazena na pokojovou teplotu za vzniku bílého lotionu (příklad 1).
- 12CZ 298971 B6
Kromě toho, čísla uvedená pro každou komponentu, ukázanou v tabulce 2, mohou být použita namísto jmen každé komponenty v příkladu 1 a v následujících příkladech a srovnávacích příkladech. Kromě toho, příklady a srovnávací příklady zde popsané byly připraveny podle výše zmíněného popisu přípravy (obrázek 1), založeném na příkladu 1.
Příklady 2 až 10 a srovnávací příklady 1 až 10
Souhrn příkladů a srovnávacích příkladů je uveden v tabulce 7, zatímco jejich složení je uvedeno ío v tabulkách 8 až 10.
Tabulka 7: Souhrn příkladů 2 až 10 a srovnávacích příkladů 1 až 10
Čisto Přikladu, Srovnávacího přikladu Změna v přípravku oproti Přikladu 1 Vzniklé nálezy
Srov. příklad 1 Množství xanthanové gumy: 0,6 —> 0 ppw Požadované množství ionického polysacharidu
Srov. příklad 2 Množství xanthanové gumy: 0,6 --> 0,2 ppw optimální rozsah
Příklad 2 Množství xanthanové gumy: 0,6 --> 0,4 ppw množství
Příklad 3 Množství xanthanové gumy: 0,6 --> 0,8 ppw ionického
Srov. příklad 3 Množství xanthanové gumy: 0,6 —> 1,5 ppw polysacharidu
Příklad 4 Množství stearylalkoholu: 0,3 —> 0 ppw Požadované množství ionického stearylalkoholu
Srov. příklad 4 Množství stearylalkoholu: 0,3 —> 0,2 ppw optimální rozsah
Příklad 5 Množství stearylalkoholu: 0,3 --> 1,0 ppw množství
Srov. příklad 5 Množství stearylalkoholu: 0,3 —> 1,2 ppw stearylalkoholu
Srov. příklad 6 HLB: 13 --> 8,2
Příklad 6 HLB: 13 -> 10 optimální HLB
Srov. příklad 7 HLB: 13 —> 15
Příklad 7 Poměr olejová fáze/vodná fáze: Přibližně 10 -> 6,5 ppw (surfaktant je také zahrnut v olejové fázi) optimální poměr
Příklad 8 Poměr olejová fáze/vodná fáze: Přibližně 10 -> 15 ppw (surfaktant je také zahrnut v olejové fázi) mezi olejovou fází
Srov. příklad 8 Poměr olejová fáze/vodná fáze: Přibližně 10 -> 6,5 ppw (surfaktant je také zahrnut v olejové fázi) a vodnou fází
Příklad 9 Surfaktant: 2,6 --> 1,8 ppw dovolený rozsah
Příklad 10 Surfaktant: 2,6 -> 5,2 ppw množství surfaktantu
Srov. příklad 9 Použití esteru mastné kyseliny namísto petroláta (HLB se také mění) srovnání nízké
Srov. příklad 10 Použití esteru mastné kyseliny a glycerinu namísto petroláta (HLB se také mění) dráždivosti složek olejové fáze
- 13 CZ 298971 B6
Tabulka 8:
Složení příkladů a srovnávacích příkladů (příklady 1 až 3 a srovnávací příklady 1 až 4).
Složka Přiklad 1 Srov. př. 1 Srov. př. 2 Příklad 2 Příklad 3 Srov. př. 3 Srov. př. 4
1«,24dlbydroxyvitamin D3 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002
dl-«- tokoferol 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 3,02
Diizopropyl- adipát 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
bílé Petrolátum 3,5 3,5 3,5 3,5 3<5 3,5 3,5
parafin 0,7 0,7 0,7 0,7 0>7 0,7 PA
Steaxyl alkohol 0,3 0,3 o,l 0,3 0,3 0,3 0
Saualan 2,7 1.7 1,7 1,7 1,7 1,7 i<? -
Glycarylmono- stearát 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 Q',6
Polyoxy- ethylen hydrogenovaný ricinový olej 60 1/0 1,0 1,0 1,0 1,0 3,0
Polyoxyethylan (23) cetylalkohol 1,0 M 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Hydroxymethyl -benzoafce 0,1 0,1 0,1 o,i 0,1 o,i 3,1
Hydroxyjsxopyl -benzoát 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 C,05
Citrát sodný 0,57 0,57 0,57 0,57 0,S7 6,57 C,S7
Propylen fllvkol 10 10 10 10 10 15 10
Hydrogenfosfát disodný vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství
Hydrogenfosfát didraselný vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství
Xanthanová guma 0,6 0 0,2 0,8 1,5 0,6
Čištěná voda vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodně množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství
Celkem 100 100 100 1 100.. 100 100 100
HLB 13 13 13 l 13 13 13 13
Jednotky: % hmotnostní
Celková hmotnost byla adjustována pomocí čištěné vody.
-14CZ 298971 B6
Tabulka 9: Složení příkladů a srovnávacích příkladů (příklady 1 až 4 a srovnávací příklady 5 až 7).
Složka Příklad 1 Příklad 4 Příklad 5 Srov. př. 5 Srov. př. 6 Příklad 6 Srov. př. 7
ta,24dtihydroxyvitaein O3 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002
dl-tt- tokoferol 0,02 0,02 0,03 0,02 0,02 0,02 0,02
Dilzooropyl- adlpát 0,5 0,5 % 0,5 o,s 0,5 Q,s
bílé r Patrolátum 3,5 M 3,5 3,5 3,Š 3,5 3,5
parafin 1 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7. 0,7
OtAazyl Alkohol í!“ 0,2 1,0 1,2 0,3 o.i 0,3
squaian t,l 1,7 ..... l-i-7 1 1,? 1,7 .1,7 1,7
ClyCery lsaonoaéearát 0,6 0,6 0,6 0,6 1,56 1,2 0,2
polyoxyethylen hydrogenovaný ncinový olej 60 1,0 1,0 1,0 0,52 0,7
Polyoxy«thyian (23) cetylalkohot 1,0 1,0 i,0 0,52 V 1,2
Hytfxoxymethyl- beftxoet 0,1 0,1 0,1 o,i o,i 0,1
Hydroxypropyl- benxoát 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Citrát sodný 0,5? 0,57 0,57 0,5? 0,57 0,57 0,57
Propylen glykol 10 10 10 10 10 10 10
hydrogenfosfát disodný vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství
hydrogendifosfát didraselný vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství
Xanthanová guma 0,6 0,6 0,6 0,6 . 0,6 0,6 0.6
Čištěná voda vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství
celkem 100 100 100 100 100 100 100
HLB 13 13 í 13 13 8.2 10 15
Jednotky: % hmotnostní
Celková hmotnost byla adjustována pomocí čištěné vody.
- 15CZ 298971 B6
Tabulka 10: Složení příkladů a srovnávacích příkladů (příklady 1 až 7 až 10 a srovnávací příklady 8 až 10).
Složka Příklad l Příklad 7 Příklad 8 Srov. př. 8 Příklad 9 Příklad 10 Srov. př. S Srov. př. 10
1«.24ditrydrokyvieeain Oj 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002 0,0002
dl-Ct- tokoferol Oj 02 0,01 0,03 0,04 0,02 0,03 0,03 0,03
Dllaopropyl- •dlpáb M 0,35 0,75 1,5 0.5 °t3 0,5 0,5
Bílé Vetřelátun M 5,25 10,5 5.5 3.5 * -
Parafin 0,1 0,5 l«0 5 2.1 0,7 0.7 0,35 0.35
stearylalkohol 1,5 β.» ®/3 0,3 0,35 0,35
squalán tri 2,55 5,1 IP 3.1. 1.7 1.7
Triglyeerid mastně kyseliny - S5
kapalný parafin - - - - - 5J° 5,0
Qlycaxyl«oa6-» ataarát M 0,43 0,5 1,0 0,62 1,2 1,0 m
polyoxyethylen hydrogenovaný ricinový olej 60 1,0 0,<9 1,5 3,0 0,69 2,0 1,0 1Z°
Polytncy•Chylen (33) cetylalkohol 1,0 o ,69 Jr« 0,49 2,0 1,0 h0
HyOnueymtbyl- beazoec o»1 “Λ •μ 0,1 0,1 0,1
Mydroxypropyl- bensoác 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
citrát sodný 0,57 0,57 0,57 0.37 0/57 0,57 0,57 0.57
Propylenglykol 10 10 10 10 10 10 10 «
Olycevin - - - - - s
Hydrogenfosfat disodný vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodně množství vhodné množství vhodné množství
Hydrogenfosfat didraselný vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné_ množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství
Xanthanová guma o.e 0,5 0,5 0,5 0*5 0,6 0*5 0.5
Čištěná voda vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství vhodné množství
Celkem too 100 100 100 100 100 100 100
HLB 13 13 13 13 13 13 13.7 ι.λι.7
* Jednotky: % hmotnostní
Celková hmotnost byla adjustována pomocí čištěné vody.
- 16CZ 298971 B6
Testy fyzikální a chemické stability
Fyzikální stabilita lotionů z příkladů 1 až 10 a srovnávacích příkladů 1 až 10 byla stanovena tes5 tovacími metodami 1 a 2, zatímco jejich chemická stabilita byla testována metodou 3. Vyhodnocovací kritéria jsou shrnuta v tabulce 11 a výsledky jsou shrnuty v tabulce 12.
Tabulka 11: Vyhodnocovací kritéria pro testy fyzikální a chemické stability
I Testovaný parametr Vyhodnocovací kritérium
Test viskozity +: Viskozita v rozmezí od 500 do 1400 mPa.s, měřená podle testovací metody 1. Viskozita menší nebo vyšší než 500 až 1400 mPa.s, měřeno podle testovací metody 1.
Gravitační zátěžový test +: Žádné vizuální pozorování separace fází. Vizuální pozorování separace fází a skvrn.
Termický zátěžový test separace fází +: Žádné vizuální pozorování separace fází při skladování při teplotách a po dobu popsanou v tabulkách 2 až 7. -: Vizuální pozorování separace fází při skladování při teplotách a po dobu popsanou v tabulkách 2 až 7.
Změny viskozity +: Žádné vizuální pozorování gelatinace při skladování při teplotách a po dobu popsanou v.Tabulkách 2 až 7 a viskozita není vyšší než 1400 mPa.s při měření podle testovací metody 1. -: Vizuální pozorování gelatinace při skladování při teplotách a po dobu popsanou v tabulkách 2 až 7 a viskozita vyšší než 1400 mPa.s při měření podle testovací metody 1.
Měření zbytkové koncentrace primární drogy +: Je považováno za stabilní když zbytková koncentrace primární drogy je alespoň 93 % při skladování při teplotě a po dobu popsanou v tabulce 12, jakje měřeno podle testovací metody 3. Je považováno za nestabilní když zbytková koncentrace primární drogy je menší než 93 % při skladování při teplotě a po dobu popsanou v tabulce 12, jakje měřeno podle testovací metody 1.
Celkové vyhodnocení +: Je považováno za farmaceutikum, zachovávající si fyzikální a chemickou stabilitu. Je považováno za farmaceutikum, které si obtížně zachovává fyzikální a chemickou stabilitu.
- 17CZ 298971 B6
Tabulka 12: Výsledky fyzikální a chemické stability
Fyzikální stabilita Chemická stabilita Celkem
Testovaný parametr Test viskozity Gravit zátěžový test Termální zátěžový test Termální zátěžový test Hodnocení
Viskozita 3750 ot./min δθ·ύ. 3 týdny 40*C, 3 měsíce 50‘C, 2 týdny 40*C, 3 měsíce
Fázová separace Fázová separace Změny viskozity Fázová separace Změny viskozity Zbytkový poměr primámi drogy (%)
4 4 4 4 4 4 95 99 4
Srovn. Př 1 - - ♦ * 4 90 95
Srovn. pí. 2 - - - 4 4 4 92 95 —
Přiklad 2 4 ♦ 4 4 4 4 94 97 4
Přiklad3 ♦ 4 ♦ 4 4 4 94 97 4
Srovn. Př 3 * 4 4 ♦ 4 4 93 96 **
Srovn. pí· 4 4 4 - 4 4 4 85 92
Příklad 4 4 4 ♦ 4 4 ♦ 93 97 4
Příklad 5 4 4 ♦ 4 4 4 94 ........ 98........ 4
Srovn. Pf 5 4 ♦ 4 - 4 • 93 96 **
srovn. Př € 4 - * 4 - 4 90 94 *·
Přiklade ♦ 4 ♦ 4 4 4 95 98 4
Srovn. př. 7 4 - - 4 - ♦ 91 95 ·”
Příklad 7 4 4 4 4 4 4 93 96 4
Příklade ♦ 4 4 4 4 4 93 98 4
Srovn. př· 8 4 - 4 - 4 95 99
Přiklad*» + * 4 4 4 4 93 94 4
’říkladlO 4 4 ♦ ♦ 4 4 93 4
Srovn. př. s 4 4 ♦ 4 4 4 94 98 4
Srovn. př. IQ 4 4 4 4 4 4 94 98 4
Podle tabulky 12 byl jako vyhovující označen lotion, který prošel gravitačním a termickým zátěžovým testem, kde byla vyzkoušena jejich fyzikální stabilita, tedy příklady 1 až 10 a srovnávací příklady 9 a 10. Na základě tohoto nálezu bylo určeno, že fyzikálně stabilní lotiony jsou získávány díky synergickému efektu tří faktorů, které představují hmotnostní poměr vyššího alkoholu, io hmotnostní poměr xanthanové gumy a HLB surfaktantu.
Kromě toho, bylo také určeno, že ta složení lotionů, ve kterých došlo k oddělování fází, vykazují velmi slabou stabilitu 1 a,24-dihydroxyvitamínů D3 a nejsou schopna udržet si stabilitu jako farmaceutika.
Dále bylo shledáno, že srovnávací příklady 9 a 10 jsou nevhodné pro níže popsané testování dráždivosti kůže.
-18CZ 298971 B6
Test farmakologické aktivity lotionu z příkladu 1
Výsledky provedených testů farmakologické aktivity lotionu z příkladu 1 (obsah la,245 dihydroxyvitamínu D3 byl 2 pg/g) a mazání Bonalpha (aktivní mazání la,24-dihydroxyvitamínu
D3, kde obsah 1 ot,24-dihydroxyvitamínu D3 je v mazání 2 pg/g) testovací metodou 4 jsou uvedeny v tabulce 13.
Tabulka 13: Srovnání ODC aktivitního inhibičního poměru příkladu 1 a mazání
Složení ODC aktivitní inhibiční poměr
Přikladl 26%
Mazání 26%
Na základě tabulky 13 bylo zjištěno, že lotion podle tohoto vynálezu (příklad 1) vykazuje u zvíře15 čího modelu psoriázy stejnou farmakologickou aktivitu la,24-dihydroxyvitamínu D3 jako mazání.
Test dráždivosti kůže lotionu z příkladu 1
Výsledky prováděné srovnávacím kumulativním testem dráždivosti u králíků pro lotion z příkladu 1 (obsah la,24-dihydroxyvitamínu D3 byl 2 pg/g) a pro lotion ze srovnávacího příkladu 9 (obsah la,24-dihydroxyvitamínu D3 byl 2 pg/g) podle testovací metody 5 jsou shrnuty v obrázku 2.
Průmyslová využitelnost
Vynález se zabývá novými farmaceutickými přípravky pro lokální aplikace ve formě emulzí (lotiony, obsahující aktivní vitamín D3 a které jsou vhodné pro aplikaci na místech jako je vlaso30 vá část hlavy. Tyto lotiony vykazují ve srovnání s dosud známými přípravky zvýšenou farmakologickou aktivitu, stabilitu primární aktivní složky a fyzikální stabilitu, takže se hodí pro léčení kožních onemocnění jako je např. psoriáza.
-19CZ 298971 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje následující složky:
a) terapeuticky účinné množství aktivního vitamínu D3,
b) složku olejové fáze, obsahující tuhou olejovou komponentu zahrnující bílé petrolátum a vyšší
10 alkohol, a kapalnou olejovou složku zahrnující squalan v množství 1 až 2,5 % hmotnostních,
c) složku vodné fáze zahrnující ionický polysacharid,
d) neionický surfaktant, kde
1) obsah zmíněného ionického póly sacharidu je od 0,3 do 1,0 % hmotnostního celého lotionu,
15 2) obsah zmíněného vyššího alkoholu je od 0,2 do 1,0 % hmotnostního celého lotionu, a
3) HLB zmíněného neionického surfaktantu je 11,5 až 14,5.
2. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr složky olejové fáze ku složce vodné fáze (složka olejové fáze/složka vodné
20 fáze) je od 15/85 až do 3/97.
3. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že obsah zmíněného neionického surfaktantu je od 1,8 do 5,2 % hmotnostních celého lotionu.
25
4. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že aktivní vitamín D3 je aktivním vitamínem D3 vybraným ze skupiny obsahující lct,24-dihydroxyvitamín D3, la,25-dihydroxyvitamín D3 a la-hydroxyvitamín D3.
5. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků 1 až4, vyznaču j í cí se tí m , že
30 zmíněný ionický polysacharid je xanthanová guma a/nebo karagen.
6. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jeho viskozita je 500 až 1400 mPa.s měřeno pomocí Brookfieldova rotačního viskozimetru s využitím násadky č. LV4 při 60 otáčkách za minutu a teplotě 25 °C.
7. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků 1 až 6, pro použití jako léčiva pro léčení kožních onemocnění.
8. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároku 7, vyznačující se tím, že zmí40 něné kožní onemocnění je psoriáza nebo keratóza.
45 2 výkresy
-20CZ 298971 B6
Obrázek 1 (ROZTOKA) Komponenty olejové fáze • tuhé a polotuhé olejové složky . kapalné olejové komponenty * neionický surfaktant (ROZTOKA) (Roztok primární drogy) Primární droga Anóoxidant Rozpouštědlo
Mícháni a roztaveni
Míchání
0JW
Přidání (ROZTOK B) Komponenty vodné fáze
Anósepókum • Stabilizátor
CZ0390099A 1998-03-04 1999-03-03 Lotion na bázi emulze aktivního vitamínu D3 CZ298971B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5201998 1998-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ390099A3 CZ390099A3 (cs) 2000-03-15
CZ298971B6 true CZ298971B6 (cs) 2008-03-26

Family

ID=12903112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0390099A CZ298971B6 (cs) 1998-03-04 1999-03-03 Lotion na bázi emulze aktivního vitamínu D3

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6187763B1 (cs)
EP (1) EP0979654B1 (cs)
JP (1) JP4046363B2 (cs)
KR (1) KR100491202B1 (cs)
CN (1) CN1152689C (cs)
AT (1) ATE302608T1 (cs)
AU (1) AU744712B2 (cs)
BR (1) BR9904847B1 (cs)
CA (1) CA2288694C (cs)
CZ (1) CZ298971B6 (cs)
DE (1) DE69926843T2 (cs)
DK (1) DK0979654T3 (cs)
ES (1) ES2245511T3 (cs)
HK (1) HK1029933A1 (cs)
HU (1) HU226610B1 (cs)
IL (1) IL132750A (cs)
MY (1) MY122390A (cs)
NO (1) NO328086B1 (cs)
NZ (1) NZ500769A (cs)
PL (1) PL192825B1 (cs)
RU (1) RU2207843C2 (cs)
SK (1) SK285439B6 (cs)
TW (1) TWI240635B (cs)
WO (1) WO1999044617A1 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263580B2 (en) * 1998-09-11 2012-09-11 Stiefel Research Australia Pty Ltd Vitamin formulation
EP1178808B2 (en) * 1999-04-23 2019-06-12 Leo Pharma A/S Non-aqueous pharmaceutical composition for dermal use to treat psoriasis comprising a vitamin d, a corticosteroid and a solvent component
DE19955684A1 (de) * 1999-11-19 2001-05-23 Hilti Ag Ankerstange für Verankerungen mit organischen und/oder anorganischen Mörtelmassen
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
US6881427B2 (en) * 2002-01-31 2005-04-19 Alticor Inc. Topical anti-inflammatory composition containing linseed and licorice extracts
US20030185915A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-02 Jaime Carlo Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
CA2502986C (en) 2002-10-25 2011-08-23 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US8119109B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US20060018937A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-26 Foamix Ltd. Steroid kit and foamable composition and uses thereof
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
AU2006298442A1 (en) 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
PL2526930T3 (pl) 2005-06-01 2014-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formulacja witaminowa
WO2007052802A1 (ja) * 2005-11-07 2007-05-10 Kaneka Corporation 酸化に対して安定な還元型補酵素ｑ10含有組成物、及び還元型補酵素ｑ10を安定化する方法
FR2893847B1 (fr) * 2005-11-30 2010-10-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse
US8664205B2 (en) 2006-01-30 2014-03-04 Maruho Co., Ltd. Oil-in-water emulsion lotion containing 22-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and method of treatment of skin disorder using the same
ES2530390T3 (es) * 2006-07-05 2015-03-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd Vehículo espumante de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas del mismo
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2010041141A2 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
AU2009205314A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
WO2010125470A2 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2769625C (en) 2009-07-29 2017-04-11 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US8470304B2 (en) 2009-08-04 2013-06-25 Avidas Pharmaceuticals Llc Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
WO2011039637A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Foamix Ltd. Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses
WO2012127037A2 (en) * 2011-03-24 2012-09-27 Leo Pharma A/S A composition comprising lipid nanoparticles and a corticosteroid or vitamin d derivative
CN104023717B (zh) * 2011-06-29 2017-08-04 阿维达斯制药有限责任公司 包括脂质微胶囊递送媒剂的局部调配物和其用途
NZ596015A (en) * 2011-10-26 2014-04-30 Anzamed Internat Ltd Method and composition for the treatment of pain and/or inflammation
MX2020012139A (es) 2016-09-08 2021-01-29 Vyne Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne.
CN114159567B (zh) * 2020-09-10 2023-03-31 南京海融医药科技股份有限公司 一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60174707A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Kanebo Ltd 頭髪用化粧料
EP0177920A2 (en) * 1984-10-08 1986-04-16 Teijin Limited Pharmaceutical composition for external use containing active type vitam D3
JPS61212515A (ja) * 1985-03-16 1986-09-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd 痔疾用軟膏
JPH06128142A (ja) * 1992-10-16 1994-05-10 Kose Corp 皮膚外用剤
WO1994014453A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Hydroxy vitamin d3 compounds for treating skin atrophy
EP0667166A1 (en) * 1993-09-01 1995-08-16 Teijin Limited Emulsion based on 1-alpha,24-dihydroxy-vitamine d3
JPH08295628A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Teijin Ltd 脱毛症外用治療剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04230317A (ja) * 1990-12-27 1992-08-19 Lion Corp 乳液状組成物
JP3839502B2 (ja) * 1994-03-03 2006-11-01 帝人株式会社 湿疹・皮膚炎群治療剤
JPH09249555A (ja) * 1996-03-12 1997-09-22 Kowa Co 乳剤性ローション

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60174707A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Kanebo Ltd 頭髪用化粧料
EP0177920A2 (en) * 1984-10-08 1986-04-16 Teijin Limited Pharmaceutical composition for external use containing active type vitam D3
JPS61212515A (ja) * 1985-03-16 1986-09-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd 痔疾用軟膏
JPH06128142A (ja) * 1992-10-16 1994-05-10 Kose Corp 皮膚外用剤
WO1994014453A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Hydroxy vitamin d3 compounds for treating skin atrophy
EP0667166A1 (en) * 1993-09-01 1995-08-16 Teijin Limited Emulsion based on 1-alpha,24-dihydroxy-vitamine d3
JPH08295628A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Teijin Ltd 脱毛症外用治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
NZ500769A (en) 2001-04-27
DK0979654T3 (da) 2006-01-02
TWI240635B (en) 2005-10-01
SK285439B6 (sk) 2007-01-04
EP0979654B1 (en) 2005-08-24
HUP0002547A2 (hu) 2000-12-28
EP0979654A4 (en) 2002-05-08
US6187763B1 (en) 2001-02-13
HUP0002547A3 (en) 2001-03-28
HK1029933A1 (en) 2001-04-20
ES2245511T3 (es) 2006-01-01
BR9904847B1 (pt) 2010-07-13
PL192825B1 (pl) 2006-12-29
CA2288694A1 (en) 1999-09-10
CA2288694C (en) 2009-11-17
CZ390099A3 (cs) 2000-03-15
IL132750A0 (en) 2001-03-19
PL336621A1 (en) 2000-07-03
CN1266370A (zh) 2000-09-13
KR100491202B1 (ko) 2005-05-25
WO1999044617A1 (fr) 1999-09-10
CN1152689C (zh) 2004-06-09
HU226610B1 (en) 2009-04-28
NO995367D0 (no) 1999-11-03
RU2207843C2 (ru) 2003-07-10
AU744712B2 (en) 2002-02-28
JP4046363B2 (ja) 2008-02-13
EP0979654A1 (en) 2000-02-16
AU3274399A (en) 1999-09-20
DE69926843T2 (de) 2006-06-22
NO328086B1 (no) 2009-11-30
IL132750A (en) 2004-01-04
BR9904847A (pt) 2000-09-05
NO995367L (no) 1999-12-22
MY122390A (en) 2006-04-29
SK151499A3 (en) 2000-09-12
DE69926843D1 (de) 2005-09-29
ATE302608T1 (de) 2005-09-15
KR20010012244A (ko) 2001-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298971B6 (cs) Lotion na bázi emulze aktivního vitamínu D3
KR101451993B1 (ko) 치료용 조성물
ES2360469T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un ungüento oleaginoso y dos principios activos en forma solubilizada.
JP2020514342A (ja) 活性化合物のための局所送達系
EP3439632B1 (en) Topical composition comprising tacrolimus
US20190307778A1 (en) Tetracycline management of egfr inhibitor associated dermatoses
SK279913B6 (sk) Farmaceutický prostriedok vo forme krému
US20050123576A1 (en) Mupirocin compositions for topical use, an improved process of making same and methods of using same
CN106344589B (zh) 一种稳定性改善的卡泊三醇倍他米松组合物
JP2022160648A (ja) フェノルドパムの安定な局所用組成物
US20230037905A1 (en) Topical composition comprising tofacitinib and fingolimod
WO2007086582A1 (ja) ２２－オキサ－１α,２５－ジヒドロキシビタミンＤ3を含有する水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法
JP7512365B2 (ja) 油性外用液
JP6084579B2 (ja) タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
WO2024005726A1 (en) Storage stable topical composition comprising clobetasol
Rédai et al. Development of semisolid pharmaceutical forms with mometasone furoate
KR20070022754A (ko) 연고 및 2 개의 가용화 활성 성분을 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170303