PL192825B1 - Płyn w postaci emulsji z aktywną witaminą D3 - Google Patents
Płyn w postaci emulsji z aktywną witaminą D3Info
- Publication number
- PL192825B1 PL192825B1 PL336621A PL33662199A PL192825B1 PL 192825 B1 PL192825 B1 PL 192825B1 PL 336621 A PL336621 A PL 336621A PL 33662199 A PL33662199 A PL 33662199A PL 192825 B1 PL192825 B1 PL 192825B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- vienna
- test
- phase component
- fluid
- Prior art date
Links
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title claims description 67
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 title claims description 34
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 19
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims abstract description 17
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims abstract description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 33
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 33
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 80
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 57
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 23
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 16
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 15
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 14
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 12
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 12
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 10
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 10
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 8
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 7
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 6
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl benzoate Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzoate Chemical compound OCOC(=O)C1=CC=CC=C1 RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000003699 hair surface Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 3
- BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-5-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCC(O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010018797 guttate psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940096752 pandel Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N prednisolone valerate acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000018040 scab formation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. P lyn w postaci emulsji z aktywn a witamin a D 3 , zawieraj acy nast epuj ace sk ladniki: (a) skuteczn a leczniczo ilo sc aktywnej witaminy D 3 wybranej z grupy sk ladaj acej si e z 1 a,24- -di-hydroksywitaminy D 3 , 1 a,25-dihydroksywitaminy D 3 i 1 a-hydroksywitaminy D 3 , (b) sk ladnik fazy olejowej zawieraj acy sta ly sk ladnik olejowy zawieraj acy biala wazelin e i al- kohol stearylowy jako wy zszy alkohol oraz ciek ly sk ladnik olejowy zawieraj acy skwalan w ilo sci od 1 do 2,5 cz esci wagowych, (c) sk ladnik fazy wodnej zawieraj acy gum e ksantanow a i/lub karragenan jako jonowy po- lisacharyd, i (d) niejonowy srodek powierzchniowo czynny, znamienny tym, ze (1) zawarto sc gumy ksantanowej i/lub karragenanu jako jonowego polisacharydu wynosi 0,3 do 1,0 cz esci wagowej ca lego preparatu, (2) zawartosc alkoholu stearylowego jako wy zszego alkoholu wynosi 0,2 do 1,0 cz esci wa- gowej ca lego preparatu, a (3) HLB niejonowego srodka powierzchniowo czynnego wynosi od 11,5 do 14,5. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest płyn w postaci emulsji z aktywną witaminą D3, zawierający specjalny składnik fazy olejowej, specjalny składnik fazy wodnej i niejonowy środek powierzchniowo czynny, w którym jonowy polisacharyd zawarty jest w składniku fazy wodnej w określonej ilości, wyższy alkohol zawarty jest w składniku fazy olejowej w określonej ilości, a HLB tego niejonowego środka powierzchniowo czynnego ma określoną wartość.
Ze względu na to, że na przykład 1a.25-di-hydroksycholekalcyferol lub 1a,24-dihydroksycholekalcyferol jest substancją, która wykazuje działanie regulujące Ca, znane jako fizjologiczne działanie witaminy D3, określa się ją jako aktywną witaminę D3. Chociaż to fizjologiczne działanie aktywnej witaminy D3 jest rozmaite, prawdopodobnie dotyczy działania indukującego różnicowanie i działania inhibitującego wzrost przez aktywną witaminę D3, uzyskano dowody, które pozwalają ustalić, że aktywna witamina D3 jest skuteczna przeciwko łuszczycy będącej oporną chorobą skóry, dzięki mechanizmowi, który normalizuje brak różnicowania i przyśpieszony wzrost komórek naskórka, uznanych za przyczynę tej choroby (patrz T. Matsunaga, i in., J. Dermatol., tom 17, numer 3, strona 135 (1990)).
Ponieważ choroby skóry, takie jak łuszczyca, są chorobami warstwy naskórka zewnętrznej warstwy skóry, z punktu widzenia dostępności biologicznej korzystne jest raczej stosowanie miejscowe, niż stosowanie systemowe w postaci doustnej lub iniekcji. Ponadto ten rodzaj stosowania jest też korzystny z tego względu, iż możliwe jest zapobieganie systemowe niekorzystnym efektom ubocznym.
Przykłady postaci leków do stosowania miejscowego obejmują półstałe preparaty, takie jak maści i kremy; preparaty ciekłe, takie jak płyny i mazidła; plastry; papki i pudry. Jednakże z uwagi na patologię łuszczycy korzystne są preparaty półstałe lub preparaty ciekłe.
Znane przykłady półstałych preparatów obejmują maść olejową mającą 1a,24-dihydroksywitaminę D3 jako główny lek i białą wazelinę jako bazę (Japońska Badana Publikacja Patentowa nr 3-68009), preparat w postaci kremu, zawierający składnik fazy olejowej zawierający środek dopasowujący lepkość, taki jak alkohol cetylowy oraz roztwarzalnik lipofilowy, taki jak ciekła parafina, środek powierzchniowo czynny, taki jak monostearynian sorbitanu (span 60) i składnik fazy wodnej taki jak glikol propylenowy (Japońska Niebadana Publikacja Patentowa nr 4-210903), i maść z emulsją O/W, mającą 1a ,24-dihydroksywitaminę Dsjako główny lek i zawierającą składnik fazy olejowej zawierający stały składnik olejowy, taki jak biała wazelina, środek powierzchniowo czynny zawierający laurylosiarczan sodowy, itd., oraz składnik fazy wodnej zawierający glikol propylenowy itd. (Japońska Badana Publikacja Patentowa nr 3-68009). Ponadto, przykład znanego preparatu w kremie ma 1a ,24-dihydroksywitaminę D3 jako główny lek i zawiera stały składnik olejowy zawierający białą wazelinę itd., składnik fazy olejowej zawierający ciekły składnik olejowy zawierający skwalan itd., środek powierzchniowo czynny, taki jak polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 60, i składnik fazy wodnej, taki jak glikol propylenowy (opis WO 95/6482).
Jednak z punktu widzenia patologii chorób skóry, jako preparaty do stosowania miejscowego korzystne są preparaty płynne. Ponieważ z grubsza 1/3 pacjentów, u których łuszczyca występuje w szczególności na skórze głowy, ma włosy, płyny są korzystne, gdyż nie stają się lepkie w miejscach, gdzie występują włosy, są łatwe do stosowania i mają optymalną lepkość, aby przeciwdziałać spływaniu (mają lepkość 500 do 1400 mPa-s, mierzoną w 25°C za pomocą obrotowego wiskozymetru Brookfielda, stosując wrzeciono nr LV4 z prędkością 60 obrotów na minutę). Ponadto jest pożądane, aby ta lepkość nie była łatwo stymulowana z zewnątrz, jak na skutek temperatury czy wibracji i pozostawała stała przez cały czas. Ponadto ze względu na to, że patologia łuszczycy obejmuje zaburzenia, na skutek których komórki naskórka skóry ulegają zniszczeniu i ponieważ sądzi się, że istnieje słaba odporność na substancje drażniące, korzystne jest, aby preparaty stosowane przeciw łuszczycy wykazywały niski poziom drażnienia.
Zwykle płyny te dzieli się wstępnie na płyny typu roztworów i płyny typu emulsji.
Spośród płynów z aktywną witaminą D3, płyny typu roztworów kalcypotriolu lub pochodnej 20(R)-22-oksa-witaminy D3 ujawniono w opisach WO 91/12807 i WO 92/01454. Ponieważ w płynach tych stosuje się rozpuszczalnik, taki jak etanol, nadający płynowi niską lepkość, nie tylko spływają one łatwo po zastosowaniu, co przeszkadza, aby preparat skutecznie pozostawał w miejscu stosowania, lecz po użyciu na czoło lub przedziałek wynika problem, aby preparat nie dostał się do oczu. Ponadto istnieje także problem podrażniania przez rozpuszczalniki organiczne, takie jak etanol, stosowane jako rozpuszczalnik lub czynnik zwiększający absorpcję.
PL 192 825 B1
Przykład płynu typu emulsji opisano na przykład, w Japońskiej Niebadanej Publikacji Patentowej nr 60-174705. Składa się on z aktywnej witaminy D3 i jej pochodnych, składnika fazy olejowej, takiego jak wosk olbrotowy, cetanolu, wazeliny lub skwalanu, środka powierzchniowo czynnego, takiego jak monostearynian polioksyetylenu (10 moli) lub monooleinianu sorbitanu, oraz składnika fazy wodnej, takiego jak gliceryna. Płyn typu emulsji ujawniono także w Japońskiej Badanej Publikacji Patentowej nr 3-68009, zawierający 1a ,24-dihydroksywitaminę D3, składnik fazy olejowej zawierający stały składnik olejowy, taki jak alkohol stearylowy i ciekły składnik olejowy, taki jak ciekła parafina, oraz środek powierzchniowo czynny zawierający laurylosiarczan sodu.
Jeżeli te płyny typu emulsji magazynuje się, na przykład, w środowisku o 50°C lub mniej, albo stymuluje przez wibrację, występują zmiany lepkości i obserwuje się żelowanie.
Tak więc, konwencjonalne płyny typu emulsji z aktywną witaminą D3 nie zawsze są zadowalające pod względem aktywności farmakologicznej i trwałości chemicznej głównego leku, z punktu widzenia optymalnej lepkości dotyczącej, na przykład, nie przylepiania się do powierzchni włosów, łatwego stosowania i nie ulegania łatwemu spływaniu, z punktu widzenia odczucia podczas stosowania oraz trwałości fizycznej preparatu, gdy podlega on długotrwałemu magazynowaniu, działaniu ciepła, wibracjom, itp.
Celem wynalazku jest dostarczenie płynu typu emulsji z aktywną witaminą D3, w którym jest zachowana aktywność farmakologiczna i trwałość chemiczna głównego leku w postaci aktywnej witaminy D3.
Ponadto innym celem wynalazku jest dostarczenie płynu typu emulsji z aktywną witaminą D3, który zachowuje aktywność farmakologiczną i trwałość chemiczną głównego leku w postaci aktywnej witaminy D3, i/lub posiada nadzwyczajną aktywność farmakologiczną i trwałość chemiczną oraz ma lepkość nadającą się do stosowania, na przykład, na powierzchnie z włosami.
Wciąż innym celem wynalazku jest dostarczenie płynu typu emulsji z aktywną witaminą D3, który zachowuje aktywność farmakologiczną i trwałość chemiczną głównego leku w postaci aktywnej witaminy D3 i/lub nadzwyczajną aktywność farmakologiczną i trwałość chemiczną, ma lepkość odpowiednią do stosowania, na przykład, na powierzchnie włosów, ma nadzwyczajną trwałość fizyczną pod względem poddawania preparatu długotrwałemu magazynowaniu, ciepłu lub wibracjom i wykazuje niski poziom podrażniania skóry.
W trakcie rozważania wyżej wymienionych celów, w wyniku przeprowadzenia wcześniejszych badań nad płynem typu emulsji olej-w-wodzie (O/W) aktywnej witaminy D3, który spełnia warunki (1) nie zlepiania, będąc łatwo stosowanym i mając lepkość, która przeciwdziała spływaniu, nawet po stosowaniu na powierzchnię włosów, (2) zachowania aktywności farmakologicznej i trwałości chemicznej aktywnej witaminy D3 wystarczającej do stosowania jako środek farmaceutyczny, (3) mający wystarczającą trwałość fizyczną do stosowania jako środek farmaceutyczny, i (4) mający niski poziom podrażniania skóry, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że wyżej wymienione cele można osiągnąć przez połączenie zastosowania specjalnego składnika fazy olejowej, dodanie jonowego polisacharydu do składnika fazy wodnej, zastosowanie niejonowego środka powierzchniowo czynnego, jak również zastosowanie specjalnej ilości tego jonowego środka powierzchniowo czynnego, specjalnej ilości wyższego alkoholu w składniku fazy olejowej i specjalnej HLB tego niejonowego środka powierzchniowo czynnego doprowadzając przez to do realizacji niniejszego wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest płyn w postaci emulsji z aktywną witaminą D3, zawierający następujące składniki:
(a) skuteczną leczniczo ilość aktywnej witaminy D3 wybranej z grupy składającej się z 1a,24-dihydroksywitaminy D3, 1a,25-dihydroksywitaminy D3 i 1a-hydroksywitaminy D3, (b) składnik fazy olejowej zawierający stały składnik olejowy zawierający białą wazelinę i alkohol stearylowy jako wyższy alkohol oraz ciekły składnik olejowy zawierający skwalan w ilości od 1 do 2,5 części wagowych, (c) składnik fazy wodnej zawierający gumę ksantanową i/lub karragenan jako jonowy polisacharyd, i (d) niejonowy środek powierzchniowo czynny, charakteryzujący się tym, że (1) zawartość gumy ksantanowej i/lub karragenanu jako jonowego polisacharydu wynosi 0,3 do 1,0 części wagowej całego preparatu, (2) zawartość alkoholu stearylowego jako wyższego alkoholu wynosi 0,2 do 1,0 części wagowej całego preparatu, a (3) HLB niejonowego środka powierzchniowo czynnego wynosi od 11,5 do 14,5.
PL 192 825 B1
Korzystnie w płynie według wynalazku stosunek wagowy składnika fazy olejowej do składnika fazy wodnej, czyli składnik fazy olejowej/składnik fazy wodnej wynosi 15/85 do 3/97.
W płynie według wynalazku korzystnie zawartość niejonowego środka powierzchniowo czynnego wynosi 1,8 do 5,2 części wagowych całego preparatu.
Płyn według wynalazku charakteryzuje się tym, że jego lepkość mierzona w 25°C za pomocą wiskozymetru obrotowego Brookfielda, stosując wrzeciono nr LV4 z szybkością 60 obrotów na minutę, wynosi 500-1400 mPa-s.
Figura 1 jest schematem technologicznym pokazującym przykład sposobu wytwarzania płynów według wynalazku.
Figura 2 jest wykresem przedstawiającym wyniki testu na skumulowane drażnienie skóry królika przez płyn z przykładu 1 niniejszego wynalazku i płyny z przykładów porównawczych 9 i 10.
Składnik fazy olejowej, który tworzy płyn z aktywną witaminą D3 według wynalazku, zawiera stały składnik olejowy zawierający białą wazelinę i wyższy alkohol, oraz ciekły składnik olejowy zawierający skwalan.
Białą wazelinę oczyszcza się przez odbarwianie mieszaniny węglowodorów uzyskanych z nafty, a jako wzorce jej jakości stosuje się, na przykład, zastrzeżone w Farmakopei Japońskiej wzorce jakości. Korzystna jest zwłaszcza biała wazelina o wysokiej czystości, ze względu na trwałość aktywnej witaminy D3, na przykład 1a,24-dihydroksywitaminy D3 i mająca, na przykład, liczbę nadtlenkową 0,5 lub niższą.
Ponadto skwalan jest nasyconym węglowodorem otrzymanym przez, na przykład, redukowanie węglowodorów otrzymanych z oleju z wątroby rekinów żyjących głęboko w oceanie i jako wzorce jego jakości stosuje się wzorce zastrzeżone, na przykład, w Japońskich Wzorcach Surowców do Kosmetyków.
Potwierdzono na testach na podrażnianie skóry królika, prowadzonych przez twórców niniejszego wynalazku, że składnik fazy olejowej oparty na węglowodorach opisanych powyżej wykazuje słabsze drażnienie w porównaniu z polarnymi składnikami fazy olejowej, takimi jak estry kwasów tłuszczowych. Stosowanie tych składników faz olejowych wykazujących niższy poziom drażnienia umożliwia uzyskanie płynu wykazującego niski poziom drażnienia i nadającego się do stosowania na chorą powierzchnię skóry, taką jak w łuszczycy.
Korzystne jest tutaj, aby zawartość wyższego alkoholu wynosiła 0,2 do 1,0 części wagowej całego preparatu. Jeżeli ta ilość jest większa niż 1,0 część wagowa, trudno jest uzyskać płyn, który nie ulega zmianom lepkości spowodowanym przez środowisko, takim jak ciepło lub wibracje. Natomiast, jeżeli ta ilość jest mniejsza niż 0,2 części wagowej, staje się trudne utworzenie warstwy ochronnej (faza D) wokół fazy olejowej. Powoduje to większą podatność na występowanie rozdziału faz olejowej i wodnej, co ostatecznie powoduje znacznie niższą trwałość chemiczną aktywnej witaminy D3.
Korzystną lepkością płynu według wynalazku jest tutaj lepkość płynu 500 do 1400 mPa-s, mierzona w 25°C za pomocą obrotowego wiskozymetru Brookfielda, stosując wrzeciono nr LV4 i szybkość 60 obrotów na minutę.
Bardziej szczegółowo, zawartość białej wazeliny, wyższego alkoholu i skwalanu, które tworzą składnik fazy olejowej według wynalazku, tworzą korzystnie składnik fazy olejowej zawierając 2 do 5 części wagowych białej wazeliny i 0,2 do 1 części wagowej wyższego alkoholu, a ciekły składnik olejowy stanowi 1 do 2,5 części wagowych skwalanu w zakresie, który spełnia wyżej wymieniony stosunek wagowy stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego.
Oprócz wyżej wymienionej białej wazeliny, wyższego alkoholu i skwalanu, do składnika fazy olejowej według wynalazku można dodać inny stały i ciekły składnik olejowy. Przykłady stałych składników olejowych obejmują stałą parafinę, wosk olbrotowy i wosk pszczeli. Ich dodawane ilości powinny być w zakresie, który umożliwia jeden z celów niniejszego wynalazku, na przykład trwałość fizyczną, która ma być zachowana. Jako przykłady dodanych ilości, korzystna jest ilość wynosząca 1/4 części wagowej lub mniej stałego składnika olejowego według wynalazku, aby było możliwe utrzymanie lepkości płynu odpowiedniej do stosowania go na miejsca z włosami. Przykłady ciekłego składnika olejowego obejmują estry, takie jak triglicerydy kwasów tłuszczowych o średnim łańcuchu, diizopropyloadypinian i izopropylomirystynian, ciekła parafina i dimetylopolisiloksan. Dodawane ilości tych składników olejowych powinny znajdować się w zakresie, w którym pozostaje utrzymany jeden z celów niniejszego wynalazku, na przykład trwałość fizyczna. Na przykład 1/2 części wagowej lub mniej skwalanu według wynalazku jest korzystne z punktu widzenia możliwości utrzymania lepkości płynu odpowiedniej do stosowania na miejsca z włosami. Co do podrażniania stwierdzono ponadto,
PL 192 825 B1 że stosowanie składnika fazy olejowej innego niż składnik fazy olejowej oparty na węglowodorach powoduje nieco większe drażnienie, niż użycie składnika fazy olejowej opartego na węglowodorach.
Do składnika fazy olejowej według wynalazku można dodać przeciwutleniacz. Przykłady przeciwutleniaczy obejmują butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol i d1-a-tokoferol, przy czym korzystnie jest dodać d1-a-tokoferol. Ilość tych przeciwutleniaczy wynosi zwykle 0,001 do 2,0 części wagowych, a korzystniej 0,01 do 1,0 części wagowej.
Składnik fazy wodnej według wynalazku zawiera jonowy polisacharyd o określonym stężeniu. Jonowy polisacharyd odnosi się w niniejszym wynalazku do polisacharydu, w którym łańcuch cukrowy ma, na przykład, grupę karboksylową lub grupę siarczanową i ma budowę łańcucha cukrowego, który jest zjonizowany w roztworze wodnym. W wyniku zawierania jonowego polisacharydu, płyn w postaci emulsji według wynalazku silnie podlega działaniu wszystkiego na skutek zmian lepkości spowodowanych stymulacją zewnętrzną, taką jak ciepło lub wibracje. Ponadto służy on także do stabilizowania emulsji przez zapobieganie rozdziałowi faz. Ponadto, nawet w przypadku, w którym aktywna witamina D3, główny lek według wynalazku, jest nietrwała w wodzie, jak 1a.24-dihydroksywitamina D3, następuje efekt zapobiegający osłabieniu trwałości głównego leku.
Przykłady jonowego polisacharydu obejmują gumę ksantanową i/lub karragenan, przy czym korzystna jest guma ksantanowa. Zawartość tych jonowych polisacharydów wynosi korzystnie 0,3 do 1,0 części wagowej całego preparatu, a bardziej korzystnie 0,4 do 0,8 części wagowej.
Do składnika fazy wodnej można dodać ponadto środek zatrzymujący wilgoć, środek antyseptyczny, chelatujący, bufor i tym podobnej. Przykłady środków zatrzymujący wilgoć obejmują glikol propylenowy, glicerynę i sorbitol, a ich ilości wynoszą 1 do 20 części wagowych, korzystnie 2 do 15 części wagowych. Przykłady środków antyseptycznych obejmują parabeny takie jak metyloparaben, propyloparaben oraz ich mieszaniny, chlorobutanol, monotioglicerynę, kwas sorbinowy, sorbinian potasu i alkohol benzylowy, a dodawane ilości wynoszą 0,001 do 10,0 części wagowych, korzystnie 0,01 do 5,0 części wagowych. Przykłady środków chelatujących obejmują kwas cytrynowy, cytrynian sodu, etylenodiamino-tetraoctan sodu, a ich ilości wynoszą 0,001 do 5,0 części wagowych, korzystnie 0,01 do 3,0 części wagowych. Przykłady buforów obejmują wodorofosforan disodowy, diwodorofosforan sodowy i diwodorofosforan potasowy i dodaje się je w wymaganym stosunku wagowym, w celu doprowadzenia pH składnika fazy wodnej do 6,5 do 8,5.
W płynie według wynalazku stosunek wagowy wyżej wymienionego składnika fazy olejowej i składnika fazy wodnej (składnik fazy olejowej/składnik fazy wodnej) wynosi 15/85 do 3/97. Jeżeli stosunek ten znajduje się poza tym zakresem, nie można uzyskać podanej wcześniej lepkości i trwałości, korzystnej przy stosowaniu płynu.
Płyn z aktywną witaminą D3 według wynalazku zawiera także niejonowy środek powierzchniowo czynny. Ten niejonowy środek powierzchniowo czynny składa się z dwóch lub więcej rodzajów środków powierzchniowo czynnych. Przykłady takich środków powierzchniowo czynnych obejmują jeden lub więcej rodzajów środków powierzchniowo czynnych wybranych z grupy składającej się ze środków powierzchniowo czynnych o niskiej HLB, takich jak monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, trioleinian sorbitanu, monostearynian gliceryny, monooleinian gliceryny i monostearynian glikolu propylenowego oraz środków powierzchniowo czynnych o wysokiej HLB, takich jak sorbitotetraoleinian polioksyetylenu (30, 40 lub 60), polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 60, utwardzony olej rycynowy, monolaurynian sorbitanu, monopalmitynian sorbitanu, polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanu, polioksyetylenowany (20) monopalmitynian sorbitanu, polioksyetylenowany (20) monostearynian sorbitanu, polioksyetylenowany (20) monooleinian sorbitanu, polioksyetylenowany (10) monolaurynian i polioksyetylenowany (23, 25 lub 30) eter cetylowy. Na ogół środek powierzchniowo czynny o niskiej HLB łączy się ze środkiem powierzchniowo czynnym o wysokiej HLB, aby doprowadzić HLB w celu stabilizowania emulsji.
Zawartość niejonowego środka powierzchniowo czynnego wynosi korzystnie 1,8 do 5,2 części wagowych całego preparatu. Ponadto w tym przypadku jest korzystne, aby HLB całkowitego niejonowego środka powierzchniowo czynnego wynosiła 10 lub więcej, a korzystnie 11,0 lub więcej, aby umożliwić wyżej wspomnianemu jonowemu polisacharydowi wykazanie jego wpływu zapobiegającego rozdziałowi faz. Jest bardziej korzystnie, gdy całkowita zawartość niejonowego środka powierzchniowo czynnego wynosi około 11,5 do 14,5.
Przykłady aktywnej witaminy D3 obejmują aktywną witaminę D3 wybraną z grupy składającej się z 1a,24-dihydroksywitaminy D3, 1a,25-dihydroksywitaminy D3 i 1a-hydroksywitaminy D3. Korzystne są 1a ,24(R)-dihydroksywitamina D3, 1a ,24(S)-dihydroksywitamina D3, a szczególnie korzystna jest 1a ,24
PL 192 825 B1 (R)-dihydroksywitamina D3 w związku z jej nadzwyczajną aktywnością farmakologiczną. Ponadto, ze względu na czystość, korzystna jest krystaliczna 1a ,24(R)-dihydroksywitamina D3, i na przykład, może być stosowana jej postać 1-wodzianowa.
Ilość aktywnej witaminy D3 jest dawką, która jest skuteczna w leczeniu choroby skóry, przeciw której się ją stosuje, i na ogół jej stężenie w płynie znajduje się w zakresie około 0,00005 do 0,01 części wagowej.
Płyn z aktywną witaminą D3 według wynalazku wytwarza się zgodnie z rutynowymi metodami przez rozpuszczanie wymaganej ilości aktywnej witaminy D3 w składniku fazy olejowej wraz ze środkiem powierzchniowo czynnym i ogrzewaniem; mieszanie roztworu ze składnikiem fazy wodnej lub składnikiem fazy wodnej bez roztworu jonowego polisacharydu, który ogrzewa się w emulsyfikatorze; emulgowanie mieszaniny w celu utworzenia jednorodnej emulsji lub w miarę potrzeby dodanie roztworu jonowego polisacharydu do mieszaniny, a następnie emulgowanie mieszaniny w celu utworzenia jednorodnej emulsji; a w końcu oziębienie.
Płyn z aktywną witaminą D3 według wynalazku można stosować jako środek terapeutyczny w chorobach skóry, takich jak łuszczyca zwyczajna, łuszczyca krostkowa, łuszczyca kropelkowa, łuszczyca erytrodermiczna, łuszczyca stawowa, łuszczyca ciążowa i inne rodzaje łuszczycy i rogowacenia. Chociaż dawka zmienia się w zależności od nasilenia choroby i tym podobnych, korzystnie jest, na przykład, stosowanie płynu o stężeniu 1a,24-dihydroksywitaminy D3 wynoszącym 100 do 0,1 ąg/g płynu jeden do kilku razy dziennie na chorą powierzchnię.
Tak więc, dostarcza się płyn o postaci emulsji, który zawiera aktywną witaminę D3, ma lepkość odpowiednią do stosowania na miejsca z włosami, mający zadowalającą aktywność farmakologiczną, trwałość głównego leku i trwałość fizyczną, oraz wykazujący niski poziom drażnienia skóry. Ponadto znaczenie dostarczenia tego płynu o postaci emulsji aktywnej witaminy D3 do stosowania klinicznego jest ogromne.
Chociaż następnie dostarczono dalsze wyjaśnienie wynalazku poprzez przykłady, nie trzeba zaznaczać, że niniejszy wynalazek nie ogranicza się do tych przykładów. W pierwszym rzędzie dostarczono wyjaśnienie dotyczące różnych rodzajów testów stosowanych w tych przykładach.
W tabeli 1 opisano treść i cel wykonanych testów.
T a b e l a 1
Treść i cel wykonanych testów
| Nr testu | Opis | Cel |
| Test 1 | Test oceniający lepkość płynu Pomiar lepkości z użyciem obrotowego wiskozymetru | Ocena lepkości |
| Test odniesienia 1 | Ocena lepkości za pomocą testu czuciowego | Oznaczanie optymalnego zakresu lepkości |
| Test 2 2-1 2-2 | Testy na trwałość fizyczną płynu Test z obciążeniem grawitacyjnym (test na rozdział faz przy wirowaniu) Test z obciążeniem termicznym (magazynowanie w 40 do 50°C) | Ocena fizycznej trwałości emulsji na podstawie wystąpienia rozdziału faz lub żelowania |
| Test 3 | Test na trwałość chemiczną głównego leku płynu Pomiar szybkości zanikania głównego leku za pomocą HPLC (magazynowanie w 40 do 50°C) | Ocena trwałości chemicznej |
| Test 4 | Test na aktywność farmakologiczną płynu Test na aktywność inhibitowania oDc | Ocena aktywności farmakologicznej preparatu |
| Test 5 | Test na podrażnianie skóry przez płyn Porównawczy test na skumulowane podrażnianie skóry królika | Ocena bezpieczeństwa (zdolność drażnienia preparatu) |
PL 192 825 B1
Niżej podano szczegółowy opis testów z tabeli 1.
Test 1: Test na lepkość płynu
Próbką płynu napełniono aż po gwint szklaną zakręcaną probówkę (Maruem, nr 3L) o średnicy 21 mm, średnicy otworu 12 mm i długości 50 mm, aby nie dopuścić do wprowadzenia pęcherzy. Pomiar wykonano w środowisku o 25°C w następujących warunkach, zgodnie z postanowieniami Ogólnych Metod Badawczych Farmakopei Japońskiej, pomiar lepkości, sposób nr 2: sposób z wiskozymetrem obrotowym.
Sposób.
Warunki testu:
Aparat: wiskozymetr obrotowy DV II+ z jednym cylindrem (Brookfield)
Wirnik: wirnik LV4
Szybkość: 60 obrotów na minutę
Pomiar: lepkość mierzono po wirowaniu wirnika przez 3 minuty.
Kryterium oceny oparto na pomiarze lepkości od 500 do 1400 mPa-s, będącej lepkością optymalną (patrz test odniesienia 1).
Test odniesienia 1: ocena lepkości płynu z zastosowaniem testów czuciowych.
Lepkość i łatwość nanoszenia oceniano poprzez wrażenie przy dotknięciu, a odporność na spływanie oceniano wizualnie dla płynów dostępnych w handlu i płynów badanych. Ponadto płyny dostępne w handlu umieszczono i wyciskano z pojemników, w których są sprzedawane, a płyny badane umieszczono w pojemnikach polietylenowych.
Kryteria oceny przedstawiono w tabeli 2, a wyniki przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 2
Wzorce oceny lepkości z zastosowaniem testów czuciowych
| Oceniany Parametr | Wzorce oceny |
| Lepienie się | +: Nie lepi się po dotknięciu i uznany za nie przyklejający się do włosów przy założeniu nanoszenia na głowę -: Lepi się po dotknięciu i uznany za przyklejający się do włosów przy założeniu nanoszenia na głowę |
| Łatwość stosowania | +: Odpowiednia rozprowadzalność i łatwo można dozować z pojemnika przez wyciśnięcie -: Nadmierna rozprowadzalność, uznany za trudny do zatrzymania na chorej powierzchni, lub zbyt duża lepkość powodująca nierównomierność przy wyciskaniu z pojemnika |
| Odporność na spływanie | +: Nieznaczne ryzyko dostania się do oczu w związku ze spływaniem, przy założeniu nanoszenia na głowę -: Wysokie ryzyko dostania się do oczu w związku ze spływaniem, przy założeniu nanoszenia na głowę |
T a b e l a 3
Ocena lepkości za pomocą testów czuciowych
| Płyn | Lepkość mPa-s | Lepienie się | Łatwość stosowania | Odporność na spływanie | Ocena |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Produkt handlowy A* | 80 | + | - | - | - |
| Produkt handlowy B* | 270 | + | - | - | - |
| Produkt handlowy C* | 590 | + | + | + | + |
| Produkt handlowy D* | 760 | + | + | + | + |
PL 192 825 B1
c.d. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Preparat badany A** | 1010 | + | + | + | + |
| Produkt handlowy E* | 1140 | + | + | + | + |
| Preparat badany B** | 1380 | + | + | + | + |
| Preparat badany C** | 1520 | + | - | + | - |
| Preparat badany D** | 1850 | - | - | + | - |
*Produkty handlowe A do D opisano poniżej Produkt handlowy A: Nippon Glaxo,
Delmovate Scalp Lotion
Produkt handlowy B: Shionogi Pharmaceuticals, Rinderon V Lotion
Produkt handlowy C: Tanabe Pharmaceuticals, Topsym Lotion
Produkt handlowy D: Taisho Pharmaceuticals,
Pandel Lotion
Produkt handlowy E: Kowa Shinyaku, Lidomex Lotion ** Preparaty badane A do D przedstawiono w tabeli 4
T a b e l a 4
| Składnik | Test A (Przykład 1) | Preparat badany B | Preparat badany C | Preparat badany D |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1a,24-dihydroksywitamina D3 | 0,0002 | - | - | - |
| d1-a-tokoferol | 0,0200 | - | - | - |
| Diizopropyloadypinian | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 |
| Biała wazelina | 3,5000 | - | - | 3,4000 |
| Parafina | 0,7000 | 0,3500 | 0,3500 | 0,7000 |
| Alkohol stearylowy | 0,3000 | 0,3500 | 0,3500 | 0,3000 |
| Skwalan | 1,7000 | - | - | 1,7000 |
| Trigliceryd kwasu tłuszczowego | - | 4,5000 | 4,5000 | - |
| Ciekła parafina | - | 5,0000 | 5,0000 | - |
| Monostearynian gliceryny | 0,6000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,6000 |
| Polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 60 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 0,5000 |
| Polioksyetylenowany (23) alkohol cetylowy | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 0,5000 |
| Hydroksymetylobenzoesan | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
PL 192 825 B1
c.d. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Hydroksypropylobenzoesan | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 |
| Cytrynian sodu | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 |
| Glikol propylenowy | 10,0000 | 10,0000 | - | 10,0000 |
| Glikol butylenowy | - | - | 10,0000 | - |
| Gliceryna | - | - | - | - |
| Wodorofosforan disodowy | Odpowiednia ilość | Odpowiednia ilość | Odpowiednia ilość | Odpowiednia ilość |
| Diwodorofosforan potasowy | Odpowiednia ilość | Odpowiednia ilość | Odpowiednia ilość | Odpowiednia ilość |
| Hydroksyetyloceluloza | - | - | 0,3000 | - |
| Guma ksantanowa | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 |
| Woda oczyszczona | Odpowiednia ilość | Odpowiednia ilość | Odpowiednia ilość | Odpowiednia ilość |
| Ogółem | 100,0000 | 100,0000 | 100,0000 | 100,0000 |
| HLB | 13,0000 | 11,7000 | 11,7000 | 8,0000 |
* Jednostki: części wagowe * Części wagowe ogółem doprowadzano do 100 przez dodawanie wody oczyszczonej
Na podstawie wyników z tabeli 2 stwierdzono, że optymalna lepkość dla skutecznego osiągnięcia chorej powierzchni, bezpieczeństwa i łatwości operowania jako lekiem przeciw chorobom skóry do stosowania zewnętrznego, który stosuje się na powierzchnie włosów i tym podobne, wynosi 500 do 1400 mPa-s.
Test 2: Testy na trwałość fizyczną płynu
2-1. Test z obciążeniem grawitacyjnym
Jeden g próbki płynu umieszczono w probówce wirówkowej i usunięto po wirowaniu przez 1 godzinę przy około 3750 obrotów na minutę. Obserwowano wygląd płynu i kontrolowano na wystąpienie rozdziału fazy olejowej i wodnej. Kryterium oceny był brak rozdziału faz i plam.
2-2. Test z obciążeniem termicznym (test z ogrzewaniem) g próbki płynu umieszczono w szklanej fiolce. Fiolkę zatopiono i następnie przechowywano w łaźni o stałej temperaturze 50°C lub 40°C. Dokonywano w czasie obserwacji wyglądu płynu i pomiaru lepkości i kontrolowano płyn na obecność rozdziału pomiędzy fazami olejową i wodną, jak również na zmiany lepkości.
Kryterium oceny był brak rozdziału faz i plamy.
Test 3: Test na trwałość chemiczną płynu z 1a ,24-dihydroksywitaminą D3.
W probówce wirówkowej umieszczono 500 mg płynu, a następnie dodano 50 μl wzorca wewnętrznego (prednizolon 100 μΙ/ml) i 5 ml dichlorometanu, po czym wirowano próbkę przez 10 minut z szybkością 3000 obrotów na minutę, oziębiono do 5°C po wytrząsaniu przez 10 minut. Usunięto denną warstwę dichlorometanową i część wstrzyknięto do HPLC w celu oznaczenia ilości 1a,24-dihydroksywitaminy D3. Warunki HPLC były jak opisane poniżej.
Kolumna: Inertsil SIL 4,6-250 mm
Temperatura kolumny: 40°C
Eluent: n-heksan/ EtOH (89/11)
Szybkość przepływu: 1 ml/min
PL 192 825 B1
Detektor: UV 265 nm
Chociaż kryterium oceny było uznanie za trwały przy pozostałej ilości głównego leku wynoszącej 95% lub więcej, uwzględniając błąd pomiaru (± 2%) uznano za korzystną pozostałą ilość wynoszącą 93%.
Test 4: Test na aktywność farmakologiczną płynu z 1a ,24-dihydroksywitaminą D3.
Oceniano aktywność 1a,24-dihydroksywitaminy D3 inhibitującą wzrost komórkowy w modelu zwierzęcej łuszczycy, wykorzystując aktywność ODC (dekarboksylazy ornityny) jako znacznik aktywności wzrostu komórkowego. Przyśpieszano wzrost komórek naskórka, traktując skórę bezwłosej myszy za pomocą TPA (12-O-tetradekanoiloforbolo-13-octan), a następnie podawano płyn z 1a ,24-dihydroksywitaminą D3 i mierzono inhibicję wzrostu komórek w stosunku do aktywności ODC. Dokładniej, najpierw nanoszono 10 nmoli TPA na 3x3 cm2 powierzchnię boków bezwłosej myszy w celu przyspieszenia wzrostu komórek naskórka. Następnie 50 mg badanej próbki (płynu) nanoszono na to samo miejsce zwierzętom w grupie dawkowej (nie nanoszono płynu zwierzętom z grupy kontrolnej). Pięć godzin później wycinano skórę z miejsca stosowania i mierzono aktywność ODC zgodnie z metodą Ciba, K., i in. (Cancer Res., 44:1387-1391 (1984)). Stosunek aktywności ODC w grupie dawkowej do aktywności w grupie kontrolnej traktowano jako stopień inhibicji, który z kolei stosowano jako wskaźnik aktywności farmakologicznej płynu z 1a ,24-dihydroksywitaminą D3.
Kryterium oceny jest równoważność z maścią Teijin Bonalpha Ointment (maść z 1a,24-dihydroksywitaminą D3), która była wcześniej sprzedawana i została uznana klinicznie. Ponadto równoważność dotyczy równoważności opisanej w badaniu równoważności biologicznej w Pharmaceutical Manufacturing Guidelines (Yakugyo Jihosha Publishing).
Test 5: Test porównawczy na skumulowane podrażnianie skóry królika.
0,05 g preparatów z przykładów i z przykładów porównawczych podawano dziennie przez 7 dni (nanoszenie okluzyjne) na powierzchnię skóry na bokach (6,25 cm2) samców białego królika japońskiego, a następnie dokonywano oceny skumulowanego podrażnienia (zaczerwienienia) skóry według metody oceny Draya.
Kryteria oceny przedstawiono w tabeli 5. Preparaty mające ocenę punktową niższą niż 1 jako wynik po 7 dniach uznawano za wykazujące niski poziom podrażnienia.
T a b e l a 5
Kryteria oceny skóry - skumulowane, porównawcze Test na podrażnienie prowadzony na królikach
| Stopień reakcji skóry | Ocena punktowa | |
| Brak rumienia | 0 | |
| Rumień | Bardzo słaby rumień (słabo rozpoznawalny) | 1 |
| Wyraźny rumień | 2 | |
| Rumień średni do silnego | 3 | |
| Pokrywanie się strupami | Mocno czerwony, silny rumień, słabe tworzenie się strupów (uszkodzenie głębszej tkanki) | 4 |
| Obrzęk | Brak obrzęku | 0 |
| Bardzo słaby obrzęk | 1 | |
| Wyraźny obrzęk | 2 | |
| Średni obrzęk (spuchnięcie około 1 mm) | 3 | |
| Ostry obrzęk (spuchnięcie większe niż 1 mm i rozprzestrzeniające się na sąsiednie powierzchnie | 4 |
PL 192 825 B1
P r z y k ł a d 1
W tabeli 6 przedstawiono kompozycję otrzymaną jako przykład 1, a skrót procesu produkcji przedstawiono na fig. 1
T a b e l a 6 Kompozycja z przykładu 1
| Podstawowy lek | 1. 1a,24-dihydroksywitamina D3 | 0,0002 ppw |
| Przeciwutleniacz | 2. d1-a-tokoferol | 0,02 ppw |
| Rozpuszczalnik | 3. Diizopropyloadypinian | 0,50 ppw |
| Stały składnik olejowy | 4. Biała wazelina | 3,50 ppw |
| 5. Parafina | 0,70 ppw | |
| 6. Alkohol stearylowy | 0,30 ppw | |
| Ciekły składnik olejowy | 7. Skwalan | 1,70 ppw |
| Niejonowy środek powierzchniowo czynny | 8. Monostearynian gliceryny | 0,60 ppw |
| 9. Polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 60 | 1,00 ppw | |
| 10. Polioksyetylenowany (23) alkohol cetylowy | 1,00 ppw | |
| Środek antyseptyczny | 11. Hydroksymetylobenzoesan | 0,10 ppw |
| 12. Hydroksypropylobenzoesan | 0,05 ppw | |
| Stabilizator | 13. Cytrynian sodu | 0,57 ppw |
| Środek zatrzymujący wilgoć | 14. Glikol propylenowy | 10,00 ppw |
| Jonowy polisacharyd | 15. Guma ksantanowa | 0,6 ppw |
| Bufor | 16. Wodorofosforan disodowy | Odpowiednio (pH 7,5) |
| 17. Diwodorofosforan potasowy | Odpowiednio (pH 7,5) | |
| Woda | 18. Oczyszczona woda | Odpowiednio |
| Ogółem | 100 ppw |
Wyjaśnienie sposobu otrzymywania
Wyżej wymieniony stały składnik olejowy (składniki 4 do 6), ciekły składnik olejowy (składnik 7) i niejonowy środek powierzchniowo czynny (składniki 8 do 10) mieszano i ogrzewano do 75-85°C w celu utworzenia jednorodnego stopu. Do powyższej mieszaniny dodawano roztwór 1a,24-dihydroksywitaminy D3 (składnik 1) i przeciwutleniacza (składnik 2) w rozpuszczalniku (składnik 3), a następnie ogrzewano w celu jednorodnego rozpuszczenia (Roztwór A). Z drugiej strony środki antyseptyczne (składniki 11 i 12), stabilizator (składnik 13), środek zatrzymujący wilgoć (składnik 14) i bufor (składnik 16 i 17) ogrzewano do 75-85°C w oczyszczonej wodzie (składnik 18) w celu uzyskania jednorodnego roztworu (Roztwór B). Jonowy polisacharyd (jako jonowy polisacharyd stosowano
PL 192 825 B1 gumę ksantanową (składnik 15)) rozpuszczono w oczyszczonej wodzie w celu otrzymania roztworu jonowego polisacharydu (Roztwór C).
Roztwory A, B i C mieszano w próżniowym emulsyfikatorze w celu zemulgowania i otrzymania jednorodnej podstawowej emulsji. Oziębiano ją następnie do temperatury pokojowej w celu uzyskania białego płynu (przykład 1).
Numery napisane dla każdego składnika przedstawione w tabeli 2 można stosować zamiast nazw danego składnika w przykładzie 1 w następujących przykładach i przykładach porównawczych. Ponadto opisane tu przykłady i przykłady porównawcze otrzymano według wyżej podanego sposobu produkcji (fig. 1) w oparciu o przykład 1.
Przykłady 2 do 10 i przykłady porównawcze 1 do 10.
Podsumowanie przykładów i przykładów porównawczych przedstawiono w tabeli 7, a kompozycje przedstawiono w tabelach 8 do 10.
T a b e l a 7
Podsumowanie przykładów 2 do 10 i przykładów porównawczych 1 do 10
| Nr przykładu i przykładu porównawczego | Zmiana w kompozycji w stosunku do przykładu 1 | W wyniku stwierdzono |
| 1 | 2 | 3 |
| Przyk. porówn. 1 | Ilość gumy ksantanowej: 0,6—>0 ppw | Wymagana ilość jonowego polisacharydu |
| Przyk. porówn. 2 | Ilość gumy ksantanowej: 0,6—>0,2 ppw | Optymalny zakres ilości jonowego polisacharydu |
| Przykład 2 | Ilość gumy ksantanowej: 0,6—>0,4 ppw | |
| Przykład 3 | Ilość gumy ksantanowej: 0,6—>0,8 ppw | |
| Przyk. porówn. 3 | Ilość gumy ksantanowej: 0,6—>1,5 ppw | |
| Przyk. porówn. 4 | Ilość alkoholu stearylowego: 0,3—>0 ppw | Wymagana ilość alkoholu stearylowego |
| Przykład 4 | Ilość alkoholu stearylowego: 0,3—>0,2 ppw | Optymalny zakres ilości alkoholu stearylowego |
| Przykład 5 | Ilość alkoholu stearylowego: 0,3—>1,0 ppw | |
| Przyk. porówn. 5 | Ilość alkoholu stearylowego: 0,3—>1,2 ppw | |
| Przyk. porówn. 6 | HLB: 13—>8,2 | Optymalna HLB |
| Przykład 6 | HLB: 13—>10 | |
| Przyk. porówn. 7 | HLB: 13—>15 | |
| Przykład 7 | Stosunek faza olejowa/faza wodna około 10—>6,5 ppw (w fazie olejowej objęty także środek powierzchniowo czynny) | Optymalny stosunek faza olejowa/faza wodna |
| Przykład. 8 | Stosunek faza olejowa/faza wodna około 10—>15 ppw (w fazie olejowej objęty także środek powierzchniowo czynny) | |
| Przyk. porówn. 8 | Stosunek faza olejowa/faza wodna około 10—>30 ppw (w fazie olejowej objęty także środek powierzchniowo czynny) | |
| Przykład 9 | Środek powierzchniowo czynny 2,6—>1,8 ppw | Dopuszczalny zakres ilości środka powierzchniowo czynnego |
PL 192 825 B1
c.d. tabeli 7
| 1 | 2 | 3 |
| Przykład 10 | Środek powierzchniowo czynny 2,6—>5,2 pw | |
| Przyk. porówn. 9 | Zastosowanie estru kwasu tłuszczowego zamiast wazeliny (zmienia się także HLB) | Porównanie słabego drażnienia przez składową fazę olejową |
| Przyk. porów. 10 | Zastosowanie estru kwasu tłuszczowego i gliceryny zamiast wazeliny (zmienia się także HLB) |
T a b e l a 8
Kompozycje z przykładów i przykładów porównawczych (przykłady 1 do 3) i przykłady porównawcze 1 do 4
| Składnik | Przyk. 1 | Przyk. porów. 1 | Przyk. porów. 2 | Przyk. 2 | Przyk. 3 | Przyk. porów. 3 | Przyk. porów. 4 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1a,24-dihydroksywitamina D3 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| d1-a-tokoferol | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 |
| Diizopropyloadypinian | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 |
| Biała wazelina | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 |
| Parafina | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 |
| Alkohol stearylowy | 0,3000 | 0,3000 | 0,3000 | 0,3000 | 0,3000 | 0,3000 | 0 |
| Skwalan | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 |
| Monostearynian gliceryny | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 |
| Polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 60 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 |
| Polioksyetylenowany (23) alkohol cetylowy | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 |
| Hydroksymetylobenzoesan | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
| Hydroksypropylobenzoesan | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 |
| Cytrynian sodu | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 |
| Glikol propylenowy | 10,0000 | 10,0000 | 10, 0000 | 10,0000 | 10,0000 | 10,0000 | 10,0000 |
| Wodorofosforan disodowy | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość |
| Diwodorofosforan potasowy | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość |
PL 192 825 B1
c.d. tabeli 8
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Guma ksantanowa | 0,6000 | 0,0000 | 0,2000 | 0,4000 | 0,8000 | 1,5000 | 0,6000 |
| Woda oczyszczona | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość |
| Ogółem | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Jednostki: Części wagowe * Części wagowe ogółem doprowadzano do 100 za pomocą oczyszczonej wody.
T a b e l a 9
Kompozycje z przykładów i przykładów porównawczych (przykłady 1 do 4 do 6 oraz przykłady porównawcze 5 do 7)
| Składnik | Przyk. 1 | Przyk. 4 | Przyk. 5 | Przyk. Porów. 5 | Przyk. Porów. 6 | Przyk. 6 | Przyk. porów. 7 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1a,24-dihydroksywitamina D3 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| d1-a-tokoferol | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 |
| Diizopropyloadypinian | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 |
| Biała wazelina | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 | 3,5000 |
| Parafina | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 | 0,7000 |
| Alkohol stearylowy | 0,3000 | 0,2000 | 1,0000 | 1,2000 | 0,3000 | 0,3000 | 0,3000 |
| Skwalan | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 |
| Monostearynian gliceryny | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 1,5600 | 1,2000 | 0,2000 |
| Polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 60 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 0,5200 | 0,7000 | 1,2000 |
| Polioksyetylenowany (23) alkohol cetylowy | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 0,5200 | 0,7000 | 1,2000 |
| Hydroksymetylobenzoesan | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
| Hydroksypropylobenzoesan | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 |
| Cytrynian sodu | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 |
| Glikol propylenowy | 10,0000 | 10,0000 | 10, 0000 | 10,0000 | 10,0000 | 10,0000 | 10,0000 |
| Wodorofosforan disodowy | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość |
PL 192 825 B1
c.d. tabeli 9
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Diwodorofosforan potasowy | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość |
| Guma ksantanowa | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 |
| Woda oczyszczona | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość |
| Ogółem | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 8,2 | 10 | 15 |
Jednostki: Części wagowe * Części wagowe ogółem doprowadzano do 100 za pomocą oczyszczonej wody.
T a b e l a 10
Kompozycje z przykładów i przykładów porównawczych (przykłady 1 i 7 do 10 i przykłady porównawcze 8 do 10)
| Składnik | Przyk. 1 | Przyk. 7 | Przyk. 8 | Przyk. porów. 8 | Przyk. 9 | Przyk.10 | Przyk. porów. 9 | Przyk. porów. 10 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 1a,24-dihydroksywitamina D3 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| d1-a-tokoferol | 0,0200 | 0,0100 | 0,0300 | 0,0600 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 |
| Diizopropyloadypi- nian | 0,5000 | 0,3500 | 0,7500 | 1,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 | 0,5000 |
| Biała wazelina | 3,5000 | 2,4000 | 5,2500 | 10,5000 | 3,5000 | 3,5000 | - | 6 |
| Parafina | 0,7000 | 0,5000 | 1,0500 | 2,1000 | 0,7000 | 0,7000 | 0,3500 | 0,3500 |
| Alkohol stearylowy | 0,3000 | 0,2000 | 1,5000 | 0,9000 | 0,3000 | 0,3000 | 0,3500 | 0,3500 |
| Skwalan | 1,7000 | 1,2000 | 2,5500 | 5,1000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 | 1,7000 |
| Trigliceryd kwasu tłuszczowego | - | - | - | - | - | - | 4,5000 | 4,5000 |
| Ciekła parafina | - | - | - | - | - | - | 5,0000 | 5,0000 |
| Monostearynian gliceryny | 0,6000 | 0,4200 | 0,9000 | 1,8000 | 1,4200 | 1,2000 | 1,0000 | 1,0000 |
| Polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 60 | 1,0000 | 0,6900 | 1,5000 | 3,0000 | 0,6900 | 2,0000 | 1,0000 | 1,0000 |
| Polioksyetylenowany (23) alkohol cetylowy | 1,0000 | 0,6900 | 1,5000 | 3,0000 | 0,6900 | 2,0000 | 1,0000 | 1,0000 |
PL 192 825 B1
c.d. tabeli 10
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Hydroksymetylo- benzoesan | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
| Hydroksypropylo- benzoesan | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 | 0,0500 |
| Cytrynian sodu | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 | 0,5700 |
| Glikol propylenowy | 10,0000 | 10,0000 | 10,0000 | 10,0000 | 10,0000 | 10,0000 | 10,0000 | 4,0000 |
| Gliceryna | - | - | - | - | - | - | - | - |
| Wodorofosforan disodowy | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość |
| Diwodorofosforan potasowy | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość |
| Guma ksantanowa | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 | 0,6000 |
| Woda oczyszczona | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość | Odpo- wiednia ilość |
| Ogółem | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 13,0 | 13,0 | 11,7 | 11,7 |
Jednostki: Części wagowe * Części wagowe ogółem doprowadzano do 100 za pomocą oczyszczonej wody.
Testy na trwałość fizyczną i chemiczną.
Trwałość fizyczną płynów z przykładów 1 do 10 i przykładów porównawczych 1 do 10 oznaczano za pomocą testów 1 i 2, a ich trwałość chemiczną oznaczano za pomocą testu 3. Kryteria oceny przedstawiono w tabeli 11, a wyniki przedstawiono w tabeli 12.
T a b e l a 11
Kryteria oceny w testach na trwałość fizyczną i chemiczną
| Badany parametr | Kryteria oceny |
| 1 | 2 |
| Test na lepkość | +: Lepkość w zakresie 500 do 1400 mPa-s mierzona według testu 1 -: Lepkość mniejsza lub większa niż 500 do 1400 mPa-s mierzona według testu 1 |
| Test z obciążeniem grawitacyjnym | +: Nie obserwuje się rozdziału faz -: Obserwuje się rozdział faz i plamy |
| Test z obciążeniem termicznym Rozdział faz | +: Nie obserwuje się rozdziału faz po magazynowaniu w temperaturze i przez okres opisany w tabeli 7-2 -: Obserwuje się rozdział faz i plamy po magazynowaniu w temperaturze i przez okres opisany w tabeli 7-2 |
PL 192 825 B1
c.d. tabeli 11
| 1 | 2 |
| Zmiana lepkości | +: Nie obserwuje się żelowania po magazynowaniu w temperaturze i przez okres opisany w tabeli 7-2, lepkość nie przekracza 1400 mPa-s mierzona według testu 1 -: Obserwuje się żelowanie po magazynowaniu w temperaturze i przez okres opisany w tabeli 7-2, a lepkość przekracza 1400 mPa-s mierzona według testu 1 |
| Pozostała ilość podstawowego leku | +: Oceniony jako trwały jeżeli pozostała ilość podstawowego leku wynosi co najmniej 93% po magazynowaniu w temperaturze i przez okres opisany w tabeli 12 i mierzona według testu 3 -: Oceniony jako nietrwały jeżeli pozostała ilość podstawowego leku nie wynosi co najmniej 93% po magazynowaniu w temperaturze i przez okres opisany w tabeli 12 i mierzona według testu 1 |
| Ocena ogólna | +: Oceniony jako zdolny do zachowania fizycznej i chemicznej trwałości jako środek farmaceutyczny -: Oceniony jako niepodatny do zachowania fizycznej i chemicznej trwałości jako środek farmaceutyczny |
T a b e l a 12
Wyniki trwałości fizycznej i chemicznej
| Trwałość fizyczna | Trwałość chemiczna | Ogółem | |||||||
| Parametr badany | Test na lepkość | Test z obc. graw. | T est z obciążeniem termicznym | Test z obciążeniem termicznym | Ocena | ||||
| 3750 obr/min | 50°C 2 tygodnie | 40°C 3 miesiące | 50°C 2 tyg. | 40°C 3 mie. | |||||
| Lepkość | Rozdział faz | Rozdział faz | Zmiana lepkości | Rozdział faz | Zmiana lepkości | Pozostałość głównego leku (%) | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Przyk. 1 | + | + | + | + | + | + | 95 | 99 | + |
| Przyk. Por. 1 | - | - | - | + | - | + | 90 | 95 | - |
| Przyk. Por. 2 | - | - | - | + | + | + | 92 | 95 | - |
| Przyk. 2 | + | + | + | + | + | + | 94 | 97 | + |
| Przyk. 3 | + | + | + | + | + | + | 94 | 97 | + |
| Przyk. Por. 3 | - | + | + | + | + | + | 95 | 98 | - |
| Przyk. Por. 4 | + | + | - | + | + | + | 85 | 92 | - |
| Przyk. 4 | + | + | + | + | + | + | 93 | 97 | + |
| Przyk. 5 | + | + | + | + | + | + | 94 | 98 | + |
| Przyk. Por. 5 | + | + | + | - | + | - | 93 | 96 | - |
| Przyk. Por. 6 | + | - | - | + | - | + | 90 | 94 | - |
PL 192 825 B1
c.d. tabeli 12
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Przyk. 6 | + | + | + | + | + | + | 95 | 98 | + |
| Przyk. Por. 7 | + | - | - | + | - | + | 91 | 95 | + |
| Przyk. 7 | + | + | + | + | + | + | 93 | 96 | + |
| Przyk. 8 | + | + | + | + | + | + | 93 | 96 | + |
| Przyk. Por. 8 | + | - | - | + | - | + | 95 | 99 | - |
| Przyk. 9 | + | + | + | + | + | + | 93 | 94 | + |
| Przyk. 10 | + | + | + | + | + | + | 93 | 96 | + |
| Przyk. Por. 9 | + | + | + | + | + | + | 94 | 98 | + |
| Przyk. Por. 10 | + | + | + | + | + | + | 94 | 98 | + |
Według tabeli 12, płynami, które oceniono pozytywnie w testach z obciążeniem grawitacyjnym i termicznym przeprowadzonych w celu zbadania trwałości fizycznej były płyny z przykładów 1 do 10 i przykładów porównawczych 9 i 10, W oparciu o to stwierdzenie uznano, że fizycznie trwały płyn uzyskuje się w związku z efektami synergistycznymi trzech czynników, na które składają się stosunek wagowy wyższego alkoholu, stosunek wagowy gumy ksantanowej oraz HLB środka powierzchniowo czynnego.
Ponadto stwierdzono także, że płynne kompozycje, w których wystąpił rozdział faz, wykazywały bardzo słabą trwałość chemiczną 1a,24-dihydroksywitaminy D3 i nie były w stanie utrzymać trwałości jako środek farmaceutyczny.
Stwierdzono również, że przykłady porównawcze 9 i 10 są niepożądane pod względem drażnienia skóry w testach opisanych poniżej.
Test na aktywność farmakologiczną płynu z przykładu 1.
Wyniki testów przeprowadzonych na aktywność farmakologiczną płynu z przykładu 1 (chociaż zawartość 1a ,24-dihydroksywitaminy D3 w płynie wynosiła 2 ąg/g) oraz Bonalpha Ointment firmy Teijin (maść z aktywną 1a ,24-dihydroksy-witaminą D3, w której zawartość 1a ,24-dihydroksywitaminy D3 wynosi 2 ąg/g) według testu 4 przedstawiono w tabeli 13.
T a b e l a 13
Porównanie stopnia inhibitowania aktywności ODC przez przykład 1 i maść
| Kompozycja | Stopień inhibitowania aktywności OCD |
| Przykład 1 | 26% |
| Maść | 26% |
W oparciu o tabelę 13 określono płyn według wynalazku (przykład 1) jako wykazujący aktywność farmakologiczną 1a,24-dihydroksywitaminy D3 równą aktywności maści w modelu z łuszczycą zwierzęcą.
Test na podrażnienie skóry przez płyn z przykładu 1.
Wyniki przeprowadzenia testu porównawczego na skumulowane podrażnienie skóry królika przez płyn z przykładu 1 (chociaż zawartość 1a,24-dihydroksywitaminy D3 w płynie wynosiła 2 ąg/g) oraz przez płyn z przykładu porównawczego 9 (w którym zawartość 1a ,24-dihydroksywitaminy D3 wynosiła 2 ąg/g) według testu 5 przedstawiono na fig. 2.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Płyn w postaci emulsji z aktywną witaminą D3, zawierający następujące składniki:(a) skuteczną leczniczo ilość aktywnej witaminy D3 wybranej z grupy składającej się z 1a,24-dihydroksywitaminy D3, 1a,25-dihydroksywitaminy D3 i 1a-hydroksywitaminy D3, (b) składnik fazy olejowej zawierający stały składnik olejowy zawierający białą wazelinę i alkohol stearylowy jako wyższy alkohol oraz ciekły składnik olejowy zawierający skwalan w ilości od 1 do 2,5 części wagowych, (c) składnik fazy wodnej zawierający gumę ksantanową i/lub karragenan jako jonowy polisacharyd, i (d) niejonowy środek powierzchniowo czynny, znamienny tym, że (1) zawartość gumy ksantanowej i/lub karragenanu jako jonowego polisacharydu wynosi 0,3 do 1,0 części wagowej całego preparatu, (2) zawartość alkoholu stearylowego jako wyższego alkoholu wynosi 0,2 do 1,0 części wagowej całego preparatu, a (3) HLB niejonowego środka powierzchniowo czynnego wynosi od 11,5 do 14,5.
- 2. Płyn, według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy składnika fazy olejowej do składnika fazy wodnej, czyli składnik fazy olejowej/składnik fazy wodnej wynosi 15/85 do 3/97.
- 3. Płyn, według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawartość niejonowego środka powierzchniowo czynnego wynosi 1,8 do 5,2 części wagowych całego preparatu.
- 4. Płyn, według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jego lepkość mierzona w 25°C za pomocą wiskozymetru obrotowego Brookfielda, stosując wrzeciono nr LV4 z szybkością 60 obrotów na minutę, wynosi 500-1400 mPa-s.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5201998 | 1998-03-04 | ||
| PCT/JP1999/001025 WO1999044617A1 (fr) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Lotions de vitamines d3 activees sous forme d'emulsion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336621A1 PL336621A1 (en) | 2000-07-03 |
| PL192825B1 true PL192825B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=12903112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL336621A PL192825B1 (pl) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Płyn w postaci emulsji z aktywną witaminą D3 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187763B1 (pl) |
| EP (1) | EP0979654B1 (pl) |
| JP (1) | JP4046363B2 (pl) |
| KR (1) | KR100491202B1 (pl) |
| CN (1) | CN1152689C (pl) |
| AT (1) | ATE302608T1 (pl) |
| AU (1) | AU744712B2 (pl) |
| BR (1) | BR9904847B1 (pl) |
| CA (1) | CA2288694C (pl) |
| CZ (1) | CZ298971B6 (pl) |
| DE (1) | DE69926843T2 (pl) |
| DK (1) | DK0979654T3 (pl) |
| ES (1) | ES2245511T3 (pl) |
| HK (1) | HK1029933A1 (pl) |
| HU (1) | HU226610B1 (pl) |
| IL (1) | IL132750A (pl) |
| MY (1) | MY122390A (pl) |
| NO (1) | NO328086B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ500769A (pl) |
| PL (1) | PL192825B1 (pl) |
| RU (1) | RU2207843C2 (pl) |
| SK (1) | SK285439B6 (pl) |
| TW (1) | TWI240635B (pl) |
| WO (1) | WO1999044617A1 (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
| EP1178808B2 (en) * | 1999-04-23 | 2019-06-12 | Leo Pharma A/S | Non-aqueous pharmaceutical composition for dermal use to treat psoriasis comprising a vitamin d, a corticosteroid and a solvent component |
| DE19955684A1 (de) * | 1999-11-19 | 2001-05-23 | Hilti Ag | Ankerstange für Verankerungen mit organischen und/oder anorganischen Mörtelmassen |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| US6881427B2 (en) * | 2002-01-31 | 2005-04-19 | Alticor Inc. | Topical anti-inflammatory composition containing linseed and licorice extracts |
| US20030185915A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-02 | Jaime Carlo | Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| CA2502986C (en) | 2002-10-25 | 2011-08-23 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
| US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| AU2006298442A1 (en) | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Foamix Ltd. | Saccharide foamable compositions |
| PL2526930T3 (pl) | 2005-06-01 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Formulacja witaminowa |
| WO2007052802A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Kaneka Corporation | 酸化に対して安定な還元型補酵素ｑ10含有組成物、及び還元型補酵素ｑ10を安定化する方法 |
| FR2893847B1 (fr) * | 2005-11-30 | 2010-10-29 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse |
| US8664205B2 (en) | 2006-01-30 | 2014-03-04 | Maruho Co., Ltd. | Oil-in-water emulsion lotion containing 22-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and method of treatment of skin disorder using the same |
| ES2530390T3 (es) * | 2006-07-05 | 2015-03-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Vehículo espumante de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas del mismo |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
| AU2009205314A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
| CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| US8470304B2 (en) | 2009-08-04 | 2013-06-25 | Avidas Pharmaceuticals Llc | Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| WO2011039637A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Foamix Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
| WO2012127037A2 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Leo Pharma A/S | A composition comprising lipid nanoparticles and a corticosteroid or vitamin d derivative |
| CN104023717B (zh) * | 2011-06-29 | 2017-08-04 | 阿维达斯制药有限责任公司 | 包括脂质微胶囊递送媒剂的局部调配物和其用途 |
| NZ596015A (en) * | 2011-10-26 | 2014-04-30 | Anzamed Internat Ltd | Method and composition for the treatment of pain and/or inflammation |
| MX2020012139A (es) | 2016-09-08 | 2021-01-29 | Vyne Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne. |
| CN114159567B (zh) * | 2020-09-10 | 2023-03-31 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60174707A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Kanebo Ltd | 頭髪用化粧料 |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
| JPS61212515A (ja) * | 1985-03-16 | 1986-09-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 痔疾用軟膏 |
| JPH04230317A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Lion Corp | 乳液状組成物 |
| JP3480956B2 (ja) * | 1992-10-16 | 2003-12-22 | 株式会社コーセー | 皮膚外用剤 |
| GB9226860D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
| CZ284261B6 (cs) | 1993-09-01 | 1998-10-14 | Teijin Limited | 1. alfa.,24-(OH)2-vitamín D3 ve formě emulzního prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení psoriázy |
| JP3839502B2 (ja) * | 1994-03-03 | 2006-11-01 | 帝人株式会社 | 湿疹・皮膚炎群治療剤 |
| JPH08295628A (ja) * | 1995-04-27 | 1996-11-12 | Teijin Ltd | 脱毛症外用治療剤 |
| JPH09249555A (ja) * | 1996-03-12 | 1997-09-22 | Kowa Co | 乳剤性ローション |
-
1999
- 1999-03-03 RU RU99126121/14A patent/RU2207843C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 WO PCT/JP1999/001025 patent/WO1999044617A1/ja active IP Right Grant
- 1999-03-03 EP EP99937875A patent/EP0979654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AU AU32743/99A patent/AU744712B2/en not_active Ceased
- 1999-03-03 US US09/423,230 patent/US6187763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 PL PL336621A patent/PL192825B1/pl unknown
- 1999-03-03 KR KR10-1999-7010194A patent/KR100491202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 JP JP54453799A patent/JP4046363B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 DK DK99937875T patent/DK0979654T3/da active
- 1999-03-03 ES ES99937875T patent/ES2245511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AT AT99937875T patent/ATE302608T1/de active
- 1999-03-03 NZ NZ500769A patent/NZ500769A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CZ CZ0390099A patent/CZ298971B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CA CA002288694A patent/CA2288694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 HU HU0002547A patent/HU226610B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 SK SK1514-99A patent/SK285439B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 DE DE69926843T patent/DE69926843T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 BR BRPI9904847-7A patent/BR9904847B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CN CNB998006351A patent/CN1152689C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 IL IL13275099A patent/IL132750A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 MY MYPI99000793A patent/MY122390A/en unknown
- 1999-03-04 TW TW088103327A patent/TWI240635B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 NO NO19995367A patent/NO328086B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-06 HK HK01100836A patent/HK1029933A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192825B1 (pl) | Płyn w postaci emulsji z aktywną witaminą D3 | |
| RU2639472C2 (ru) | Офтальмическая композиция | |
| CA3102689C (en) | Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time | |
| JP7437503B2 (ja) | 高クラフト温度アニオン性界面活性剤を使用した皮膚症状の処置 | |
| PT667166E (pt) | Composicao de emulsao de 1alfa,24-(oh)2 vitamina d3 | |
| JP2011241211A (ja) | コルチコステロイドを含有するスティックタイプの局所製剤 | |
| US20230226077A1 (en) | Topical composition | |
| JP2006503026A (ja) | 局所施用のためのフェニルピリドン化合物の安定なクリーム製剤 | |
| TW200305437A (en) | Ophthalmic composition | |
| JPS58225009A (ja) | コルチコステロイド外用製剤 | |
| BRPI1010907B1 (pt) | emulsão de óleo-em-água de mometasona e propileno-glicol | |
| JPH01121218A (ja) | 外用皮膚疾患治療クリーム剤 | |
| BR112020014710A2 (pt) | Emulsão oftálmica à base de lipídio | |
| US20230037905A1 (en) | Topical composition comprising tofacitinib and fingolimod | |
| JP7512365B2 (ja) | 油性外用液 | |
| JP6084579B2 (ja) | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 | |
| JPH01102024A (ja) | 外用皮膚疾患治療剤 | |
| WO2022178604A1 (pt) | Composição farmacêutica tópica espumável | |
| WO2024005726A1 (en) | Storage stable topical composition comprising clobetasol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |