HU226610B1 - Activated vitamin d3 emulsion-type lotions - Google Patents
Activated vitamin d3 emulsion-type lotions Download PDFInfo
- Publication number
- HU226610B1 HU226610B1 HU0002547A HUP0002547A HU226610B1 HU 226610 B1 HU226610 B1 HU 226610B1 HU 0002547 A HU0002547 A HU 0002547A HU P0002547 A HUP0002547 A HU P0002547A HU 226610 B1 HU226610 B1 HU 226610B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- parts
- vitamin
- viscosity
- test
- Prior art date
Links
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 239000006210 lotion Substances 0.000 title description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 42
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 31
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 29
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 24
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 24
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 15
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 15
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 14
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 59
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 45
- -1 ion polysaccharide Chemical class 0.000 description 24
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 18
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 16
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 13
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 13
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 13
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 9
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 8
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 8
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 6
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 6
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 6
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 6
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-5-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCC(O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N 0.000 description 5
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 5
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 5
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropyl benzoate Chemical compound CCC(O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzoate Chemical compound OCOC(=O)C1=CC=CC=C1 RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 231100000130 skin irritation / corrosion testing Toxicity 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940096752 pandel Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N prednisolone valerate acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036185 rubor Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000018040 scab formation Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány aktív D3-vitaminos emulziós borogatószerekre, közelebbről olyan aktív D3-vitaminos emulziós borogatószerekre vonatkozik, amelyek tartalmaznak egy speciális olajos fázisú alkotórészt, egy speciális vizes fázisú alkotórészt és egy nemionos felületaktív anyagot, ahol a vizes fázisú alkotórész megadott mennyiségben tartalmaz egy ionos poliszacharidot, az olajos fázisú alkotórész megadott mennyiségben tartalmaz egy hosszú szénláncú alkoholt, és az említett nemionos felületaktív anyag megadott HLB-értékkel rendelkezik.
Az 1a,25-dihidroxi-kolekalciferol vagy 1a,24-dihidroxi-kolekalciferol például olyan anyagok, amelyek a D3-vitamin fiziológiai hatásaként ismert, Ca-szabályozó hatást mutatják, ezért aktív D3-vítaminnak tekinthetők. Bár az aktív D3-vitamin fiziológiai hatása sokféle, valószínűleg differenciálódást indukáló és növekedésgátló hatására való tekintettel, vannak olyan eredmények, amelyek arra utalnak, hogy az aktív D3-vitamin hatásos egy makacs bőrbetegség, a pikkelysömör (pszoriázis) ellen olyan mechanizmus útján, amely normalizálja a hámsejtek differenciálódáshiányát és gyorsított növekedését, amiket e betegség okának tekintenek [Matsunaga T. és munkatársai: J. Darmatol. 17 (3), 135 (1990)].
Mivel a bőrbetegségek, mint például a pikkelysömör is, a bőr külső hámrétegének a betegségei, a helyi alkalmazás a biológiai hozzáférhetőség szempontjából sokkal előnyösebb, mint a szisztémás adagolás orális, injekciókkal stb. úton. Ezenkívül az adagolásnak ez a módja azért is előnyös, mivel így meg lehet akadályozni a káros, szisztémás mellékhatásokat.
Helyi alkalmazási gyógyszerformák például a félszilárd készítmények, mint például a kenőcsök és paszták; a folyékony készítmények, mint például a borogatószerek és bedörzsölőszerek; tapaszok; dunsztkötések és porok. A pikkelysömör patológiájára való tekintettel azonban a félszilárd vagy folyékony készítmények az előnyösek.
Félszilárd készítményként ismert továbbá például egy olajos kenőcs, amelyben 1a,24-dihidroxi-D3-vitamin az elsődleges hatóanyag, és alapja fehér vazelin (petrolátum) (JP-3-68009 számú japán vizsgált szabadalmi közzétételi irat); egy paszta, amely egy olajos fázisú alkotórészből, amely tartalmaz egy viszkozitásbeállító szert, például cetil-alkoholt, egy lipofil szolubilizálószert, például folyékony paraffint és egy felületaktív anyagot, például szorbitán-monosztearátot (Span 60); továbbá egy vizes fázisú alkotórészből, például propilénglikolból áll (JP-4-210903 számú japán vizsgálatián szabadalmi közzétételi irat); valamint egy „olaj a vízben” (o/v) típusú emulziós kenőcs, amelyben 1a,24dihidroxi-D3-vitamin az elsődleges hatóanyag, ez a kenőcs egy olajos fázisú alkotórészből, amely tartalmaz egy szilárd olajos fázisú alkotórészt, például fehér vazelint és egy nátrium-lauril-szulfátot stb. tartalmazó felületaktív anyagot, továbbá egy propilénglikolt stb. tartalmazó vizes fázisból áll (JP-3-68009 számú japán vizsgált szabadalmi közzétételi irat). Ezeken kívül ismert pasztakészítmény például egy olyan készítmény, amelyben az 1 a,24-dihidroxi-D3-vitamin az elsődleges hatóanyag, és amely egy szilárd olajos alkotórészből, amely fehér vazelint stb. tartalmaz, egy olajos fázisú alkotórészből, amely szkvalánt stb. tartalmazó folyékony olajat tartalmaz, egy felületaktív anyagból, például polioxietilén-hidrogénezett ricinusolaj 60-ból, végül egy vizes fázisú alkotórészből, például propilénglikolból áll (WO 95/6482 számú PCT szabadalmi közzétételi irat).
Ha azonban figyelembe vesszük a bőrbetegségek patológiáját, helyi alkalmazású készítményekként a borogatószer készítmények az előnyösek. Mivel a betegeknek körülbelül egyharmadánál a pikkelysömör a hajas fejbőrön található, azok a borogatószerek előnyösek, amelyek nem válnak ragacsossá a hajas területeken, így könnyen alkalmazhatók, és optimális viszkozitásuk van, ami gátolja a lefolyást (viszkozitásuk 500 és 1400 mPa s között van, Brookfield rotációs viszkoziméterrel, 60 fordulat/percnél 25 °C hőmérsékleten LV4 orsóval mérve). Ezenkívül kívánatos, hogy erre a viszkozitásra ne hassanak könnyen a külső befolyások, mint például a hőmérséklet vagy rázkódás, és így állandó maradjon. Ezenkívül mivel a pikkelysömör patológiája olyan abnormális helyzetet alakít ki, amelyben a bőr hámsejtjei roncsolódnak, és ezért előre látható, hogy a bőrnek gyenge az ellenállása az irritálóanyagokkal szemben, ezért előnyös, ha a pikkelysömört kezelő készítmények kevéssé irritálóak.
A borogatószerek két osztályba sorolhatók: oldat típusú borogatószerek és emulziós típusú borogatószerek.
Aktív D3-vitamin-tartalmú, oldat típusú, kalcipotriolt vagy más néven 20(R)-22-oxa-D3-vitamin-származékot tartalmazó borogatószereket ismertetnek a WO 91/12807 és a WO 92/01454 számú PCT közzétételi iratokban. Ezekhez a borogatószerekhez azonban olyan oldószert, például etanolt adnak, amely a borogatószer alacsony viszkozitását biztosítja ugyan, de így a borogatószer alkalmazáskor könnyen szétterül, így a készítmény nem marad meg hatékonyan az érintett területen, ezenkívül amikor a homlok hajvonalához ér, problémát jelenthet az is, ha a készítmény a szembe jut. Ezenkívül gondot jelenthet, hogy az oldószerként vagy abszorpciófokozóként alkalmazott szerves oldószer, például az etanol irritációt okoz.
Emulziós típusú borogatószereket írnak le például a JP-60-174705 számú japán nem vizsgált közzétételi iratban; ez összetevődik aktív D3-vitaminból és származékaiból; egy olajos fázisú alkotórészből, például spermacet-viaszból, cetanolból, vazelinből vagy szkvalánból; felületaktív anyagból, például polioxietilén(10 mol)-monosztearátból vagy szorbitán-monooleátból; és egy vizes fázisú komponensből, például glicerinből. Ezenkívül emulziós típusú borogatószert írnak le a JP-3-68009 számú japán vizsgált szabadalmi közzétételi iratban; ez tartalmaz 1 a,24-dihidroxi-D3-vitamint; egy szilárd olajos komponenst, például sztearilalkoholt és egy folyékony olajos alkotórészt, például folyékony paraffint tartalmazó olajos fázisú alkotórészt; és egy nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó felületaktív anyagot.
HU 226 610 Β1
Ha ezeket az emulziós típusú borogatószereket például 50 °C vagy kisebb hőmérsékletű környezetben tárolják vagy vibrálással stimulálják, változás történik a viszkozitásban, és gélesedés figyelhető meg.
A hagyományos aktív D3-vltaminos emulziós borogatószerek tehát nem mindig kielégítőek a primer hatóanyag farmakológiai aktivitása és kémiai stabilitása szempontjából; az optimális viszkozitás szempontjából, hogy a készítmény ne ragadjon a haj érintett területeire, ugyanakkor könnyen alkalmazható legyen, és ne folyjon könnyen le; kellemes érzet keltése szempontjából; továbbá abból a szempontból, hogy a készítmény fizikai stabilitása fennmaradjon akkor is, ha hosszú ideig tárolják, és hőnek vagy vibrációnak van kitéve.
A találmány célja, hogy olyan aktív D3-vitamlnos emulziós borogatószert biztosítsunk, amelyben a primer hatóanyag farmakológiai aktivitása és kémiai stabilitása aktív D3-vitamin formájában megőrződik.
A találmány célja ezenkívül, hogy olyan aktív D3-vitaminos emulziós borogatószert biztosítsunk, amelyben a primer hatóanyag farmakológiai aktivitása és kémiai stabilitása aktív D3-vitamin formájában megőrződik, és/vagy kiváló farmakológiai aktivitással és kémiai stabilitással rendelkezik, és olyan viszkozitása van, amely például a hajas területeken történő felhasználásra megfelelő.
A találmány célja továbbá, hogy olyan aktív D3-vitaminos emulziós borogatószert biztosítsunk, amelyben a primer hatóanyag farmakológiai aktivitása és kémiai stabilitása aktív D3-vitamin formájában megőrződik, és/vagy kiváló farmakológiai aktivitással és kémiai stabilitással rendelkezik, olyan viszkozitása van, amely például a hajas területeken történő felhasználáshoz megfelelő, továbbá kiváló fizikai stabilitása van akkor is, amikor a készítményt hosszú ideig tárolják, és ki van téve hőnek vagy vibrációnak, ezenkívül kevéssé irritálja a bőrt.
A fenti célkitűzések figyelembevételével végzett kutatások eredményeképpen aktív D3-vitamint tartalmazó, „olaj a vízben” típusú emulziós borogatószereket fejlesztettünk ki, amelyek kielégítik az alábbi feltételeket; (1) nem ragadnak, könnyen alkalmazhatók, és olyan viszkozitásuk van, amely megakadályozza a túlzott szétterülést akkor is, amikor hajas területeken alkalmazzuk; (2) megőrzik az aktív D3-vitamin farmakológiái aktivitását és kémiai stabilitását olyan mértékig, amely egy gyógyszer alkalmazásához szükséges; (3) megfelelő fizikai stabilitásuk van gyógyszerként való alkalmazáshoz; és (4) kevéssé irritálják a bőrt. Úgy találtuk, hogy a fenti célokat az alábbiak kombinálásával lehet elérni: speciális olajos fázisú alkotórészek alkalmazása; egy ionos poliszacharid hozzáadása a vizes fázisú alkotórészhez; egy nemionos felületaktív anyag alkalmazása; az említett ionos felületaktív anyag megadott mennyiségének alkalmazása; az olajos fázisú alkotórészben egy hosszú szénláncú alkohol megadott mennyiségének alkalmazása; és megadott HLB-értékű említett nemionos felületaktív anyag alkalmazása.
A találmány tehát aktív D3-vitaminos emulziós borogatószerre vonatkozik, például bőrbetegségek kezelésére, amely a következő komponenseket tartalmazza:
(a) aktív D3-vitamin gyógyászatilag hatékony mennyisége;
(b) egy olajos fázisú komponens, amely fehér vazelinből és valamely hosszú szénláncú alkoholból álló szilárd olajos alkotórészt és egy szkvalánból álló folyékony olajos alkotórészt tartalmaz;
(c) ionos poliszacharidot tartalmazó vizes fázisú komponens; és (d) nemionos felületaktív anyag; ahol (1) az ionos poliszacharidtartalom 0,3 és 1,0 tömegrész közötti a teljes készítmény tömegére vonatkoztatva, (2) a hosszú szénláncú alkoholtartalom 0,2 és 1,0 tömegrész közötti a teljes készítmény tömegére vonatkoztatva, és (3) a nemionos felületaktív anyag HLB-értéke 10 vagy nagyobb szám.
Az alábbiakban röviden ismertetjük az ábrákat.
Az 1. ábra a találmány szerinti borogatószer gyártási eljárását példaképpen bemutató folyamatábra.
A 2. ábra nyulakon a találmány szerinti 1. példában leírt borogatószerrel és a 9. és 10. összehasonlító példában leírt borogatószerekkel végzett kumulatív bőringerlési teszt eredményét bemutató grafikon.
A találmány szerinti, aktív D3-vitaminos borogatószer olajos fázisú komponense tartalmaz egy szilárd olajos alkotórészt, amely fehér vazelinből és hosszú szénláncú alkoholból áll, és egy folyékony olajos alkotórészt, amely szkvalánból áll.
A találmány szerinti borogatószerben alkalmazott fehér vazelint ásványolajból kapott szénhidrogének keverékéből színtelenítéssel tisztítjuk; minőségi szabványokként például a Japán Gyógyszerkönyv (Japanese Pharmacopela) által előírt minőségi szabványok alkalmazhatók. A nagy tisztaságú fehér vazelin előnyös az aktív D3-vitamin, például az 1a,24-dihidroxi-D3-vitamin stabilitásához, ennek peroxidértékeként 0,5 vagy ennél kisebb érték az előnyös.
A találmány szerinti borogatószerben alkalmazott szkvalán olyan telített szénhidrogén, amely az óceán mélyén élő cápák májolajából kapott szénhidrogének redukálásával kapható; ennek minőségi szabványaként például a japán kozmetikai nyersanyag szabványok (Japanese Cosmetic Raw Matéria! Standards) által előírt minőségi szabványok alkalmazhatók.
Az előzőekben említett, szénhidrogén-alapú olajos fázisú komponensek esetén megállapítottuk, hogy egy, nyulakon végzett primer bőringerlési (irritációs) vizsgálatban kevésbé irritálóak, mint a poláris olajos fázisú komponensek, például a zsírsav-észterek. Az ilyen, kevéssé irritáló olajos fázisú komponens alkalmazása lehetővé teszi, hogy olyan borogatószert kapjunk, amelynek kevéssé irritáló, és így alkalmazható a bőr megtámadott területein, például pikkelysömör esetén.
HU 226 610 Β1
Előnyös, ha a hosszú szénláncú alkoholtartalom a találmány szerinti készítményben 0,2-1,0 tömegrész a teljes készítmény tömegére vonatkoztatva. Ha 1,0 tömegrésznél többet alkalmazunk, valószínű, hogy a kapott borogatószer viszkozitása környezeti hatások, például hő vagy vibráció hatására változik. Ha viszont 0,2 tömegrésznél kevesebbet alkalmazunk, nem alakul ki a védőréteg (D fázis) az olajos fázis körül. Ez azt eredményezi, hogy az olajos és vizes fázis könnyebben elkülönül, ez pedig végső fokon jelentősen csökkentheti az aktív D3-vitamin kémiai stabilitását.
A találmány szerinti borogatószer viszkozitása előnyösen 500 és 1400 mPa-s közötti, Brookfield-féle forgó viszkoziméterrel, LV4 orsót alkalmazva, 60 fordulat/perc sebességgel, 25 °C hőmérsékleten mérve.
Pontosabban a találmány olajos fázisú alkotórészét képező fehér vazelin, hosszú szénláncú alkohol és szkvalán tartalom egy szilárd fázisú olajos komponenst alkot, amely előnyösen 2-5 tömegrész fehér vazelinből és 0,2-0,5 tömegrész hosszú szénláncú alkoholból áll, és a folyékony olajos komponens, amely 1-2,5 tömegrész szkvalánt tartalmaz, olyan tartományon belüli arányban vannak, amely kielégíti a szilárd olajos alkotórész és a folyékony olajos alkotórész fentebb említett tömegarányát.
Az említett fehér vazelinen és hosszú szénláncú alkoholon kívül más szilárd olajos és folyékony olajos alkotórészek is adhatók a találmány szerinti olajos fázisú komponenshez. Szilárd olajos komponens például a szilárd paraffin, a spermacet-viasz és a méhviasz. Ezek mennyiségének olyan tartományon belül kell lennie, amely lehetővé teszi a találmány szerinti célkitűzésnek, például a fizikai stabilitásnak a fenntartását. A találmány szerinti szilárd olajos alkotórészt előnyösen például 1/4 tömegrésznyi vagy kisebb mennyiségben alkalmazzuk, mivel ez biztosítja a borogatószer olyan viszkozitását, amely alkalmassá teszi arra, hogy a borogatószert hajas területeken alkalmazzuk. Folyékony olajos alkotórészként alkalmazhatunk például észtereket, például a közepes lánchosszúságú zsírsav-triglicerideket, diizopropil-adipátot és izopropil-mirisztátot, folyékony paraffint és dimetil-polisziloxánt. A folyékony olajos komponensek mennyisége azon a tartományon belül kell hogy legyen, amelyen belül a találmány szerinti célkitűzések, például a fizikai stabilitás elérhető legyen. így például a szkvalánt 1/2 tömegrésznyi vagy ennél kisebb mennyiségben alkalmazzuk, mivel így megfelelően fenn lehet tartani a borogatószer viszkozitását olyan helyeken történő alkalmazáshoz is, ahol haj található. Ezenkívül az irritálóhatással kapcsolatban felismertük, hogy szénhidrogén-alapú olajos fázisú komponenstől eltérő olajos fázisú komponensek alkalmazása valamivel nagyobb irritációt okoz.
A találmány szerinti olajos fázisú komponensekhez antioxidánsokat is adhatunk. Antioxidánsok például a butil-hidroxi-toluol, butil-hidroxí-anizol és d1-a-tokoferol; előnyösen d1-a-tokoferolt adunk a készítményhez. Az említett antioxidánsok mennyisége normális esetben 0,001 és 2 tömegrész között, előnyösen 0,01 és 1,0 tömegrész között van.
A találmány szerint vizes alkotórész megadott koncentrációban ionos poliszacharidot tartalmaz. Az ionos poliszacharid kifejezés olyan poliszacharidra utal, amelyben a cukorlánc például karboxicsoportot vagy szulfátcsoportot tartalmaz, továbbá cukorláncszerkezete a vizes oldatban való ionizálódást lehetővé teszi. Ionos poliszacharidtartalmának eredményeképpen a találmány szerinti emulziós borogatószernél alig érvényesülnek a külső hatások, például hő vagy vibráció által okozott viszkozitásváltozások. Ezenkívül ezek az ionos poliszacharidok az emulziót stabilizálják, mert megakadályozzák a fázisok elkülönülését. Még ha a találmány elsődleges hatóanyagát képező aktív D3-vitamin, mint például az 1a,24-dihidroxi-D3-vitamin, instabil vízben, ezek a poliszacharidok megakadályozzák az elsődleges hatóanyag károsodását.
Ionos poliszacharidok például a xantángumi és/vagy a karragén, ezek közül a xantángumi az előnyösebb. Ezeknek az ionos poliszacharidoknak a mennyisége előnyösen 0,3 és 1,0 tömegrész, még előnyösebben 0,4-0,8 tömegrész a teljes készítményre vonatkoztatva.
A vizes fázisú komponenshez ezeken kívül nedvesség-visszatartó szerek, antiszeptikus szerek, kelátképző szerek, pufferek stb. adhatók. Nedvességvisszatartó szerek például a propilénglikol, glicerin és szorbit, és ezek mennyisége 1-20 tömegrész, előnyösen 2-15 tömegrész között van. Antiszeptikus szerek például a parabének, mint a metil-parabén, propil-parabén és ezek keverékei, klór-butanol, monotioglicerin, szorbinsav, kálium-szorbát és benzil-alkohol, és a hozzáadott mennyiség 0,001 és 10,0 tömegrész, előnyösen 0,01 és 5,0 tömegrész között van. Kelátképző szerek például a citromsav, nátrium-citrát és nátrium-edetát, és a hozzáadott mennyiség 0,001 és 5,0 tömegrész, előnyösen 0,01 és 3,0 tömegrész között van. Pufferek például a dinátrium-hidrogén-foszfát, nátrium-dihidrogén-foszfát és kálium-dihidrogén-foszfát; ezeknek a megkívánt tömegaránya annyi, hogy a vizes fázisú komponens pH-ja 6,5 és 8,5 közötti legyen.
A találmány szerinti borogatószerekben az olajos fázisú komponens és vizes fázisú komponens aránya (olajos fázisú komponens/vizes fázisú komponens) 15/85 és 3/97 között van. Ha a két komponens aránya az említett tartományon kívülre esik, a borogatószerek alkalmazásához előnyös viszkozitási érték és stabilitás nem érhető el.
A találmány szerinti aktív D3-vitaminos borogatószer tartalmaz nemionos felületaktív anyagokat is. Ezek a nemionos felületaktív anyagok két vagy több típusú felületaktív anyagból is állhatnak. A találmány szerinti felületaktív anyagok egy vagy több felületaktív anyagot is tartalmazhatnak, ilyenek például a kis HLBértékű felületaktív anyagok, mint például a szorbitánmonooleát, szorbitán-monosztearát, szorbitán-szeszkvioleát, szorbitán-trioleát, gliceril-monosztearát, glicerilmonooleát és propilénglikol-monosztearát, továbbá a nagy HLB-értékű felületaktív anyagok, mint például a polioxietilén (30, 40 vagy 60) szorbitotetraoleát, polioxietilénezett hidrogénezett ricinusolaj, keményített
HU 226 610 Β1 ricinusolaj, szorbitán-monolaurát, szorbitán-monopalmitát, polioxietilén (20) szorbitán-monolaurát, polioxietilén (20) szorbitán-monopalmitát, polioxietilén (20) szorbitán monosztearát, polioxietilén (20) szorbitánmonooleát, polioxietilén (10) monolaurát és polioxietilén (23,25 vagy 30) cetil-éter. Általában egy kis HLBértékű felületaktív anyagot kombinálunk egy nagy HLBértékű felületaktív anyaggal, így állíthatjuk be azt a HLB-értéket, amely az emulzió stabilizálásának céljaira szükséges.
A találmány szerinti nemionos felületaktív anyag mennyisége általában előnyösen a teljes készítményre vonatkoztatva 1,8-5,2 tömegrész között van. Ezenkívül ebben az esetben előnyös, ha a nemionos felületaktív anyagok összesített HLB-értéke 10 vagy több, még előnyösebben 11,0 vagy több, mert így lehetséges, hogy a fentebb említett ionos poliszacharidok kifejthessék a fáziselkülönülést megakadályozó hatásukat. A nemionos felületaktív anyagok összesített értéke legelőnyösebben mintegy 11,5 és 14,5 között van.
A találmány szerinti aktív D3-vitamin lehet például 1 a,24-dihidroxi-D3-vitamin, 1 a,25-dihidroxi-D3-vitamin és 1a-hidroxi-D3-vitamin. Az 1a,24(R)-dihidroxi-D3-vitamin és az 1a,24(S)-dihidroxi-D3-vitamin az előnyösek, míg az 1a,24(R)-dihidroxi-D3-vitamin különösen előnyös kiváló farmakológiai aktivitása miatt. Ezenkívül az 1a,24(R)-dihidroxi-D3-vitamin kristályai különösen előnyösek tisztaságuk szempontjából, és ennek például 1-hidrát formája is alkalmazható.
A találmány szerinti aktív D3-vitamin bőrbetegségekre hatásos dózisa, amely normálisan 0,00005 és 0,01 tömegrész között van a borogatószer egészére vonatkoztatva.
A találmány szerinti aktív D3-vitaminos borogatószert rutineljárásokkal állíthatjuk elő olyan módon, hogy az aktív D3-vitamin szükséges mennyiségét valamelyik olajos fázisú komponensben felületaktív anyaggal együtt melegítés mellett feloldjuk; az oldatot összekeverjük a vizes fázisú komponenssel vagy az ionos poliszacharidoldat nélküli vizes komponenssel, ezt a keveréket emulgeálóberendezésben felmelegítjük; ez5 után a keveréket emulgeáljuk, hogy egységes emulziót kapjunk, vagy ha szükséges, előbb hozzáadjuk a keverékhez az ionos poliszacharidoldatot, és ezután emulgeáljuk a keveréket, hogy egységes emulziót kapjunk; végül az emulziót lehűtjük.
A találmány szerinti aktív D3-vitaminos borogatószer gyógyászati szerként alkalmazható bőrbetegségekhez, elsősorban különböző pikkelysömörökhöz [közönséges pikkelysömör (psoriasis vulgáris), gennyes pikkelysömör, foltos pikkelysömör (psoriasis guttata), bőrvörösséges pikkelysömör, degeneratív pikkelysömör (psoriasis arthropica), súlyos pikkelysömör (psoriasis gravis) és pikkelysömör (psoriasis) és a szarusodás (keratosis) egyéb típusai]. Bár az adagolás változik a betegség súlyossága és egyéb tényezők szerint, elő20 nyös például 0,1 pg/g és 100 pg/g közti 1 a,24-dihidroxi-D3-vitamin-koncentrációjú borogatószert felvinni az érintett területre naponta egyszeri vagy többszöri alkalommal.
A találmány szerinti megoldással tehát olyan emul25 ziós borogatószert biztosítunk, amely aktív D3-vitamint tartalmaz, viszkozitása olyan, amely alkalmas olyan helyen történő felhasználáshoz is, amelyen haj található, megfelelő farmakológiai aktivitása és fizikai stabilitása van, és stabil a primer hatóanyag szempontjából is, bőrirritáló hatása pedig csekély. Emellett egy ilyen aktív D3-vitamin emulziós borogatószemek igen nagy a jelentősége a klinikai alkalmazásban.
Példák
A vizsgálat leírásának és céljainak összefoglalása A végrehajtott vizsgálatokat és céljaikat az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
A végrehajtott vizsgálatok és céljuk
| Vizsgálat száma | Leírás | Cél |
| 1. vizsgálati eljárás | Borogatószer viszkozitását értékelő vizsgálat A viszkozitás mérése rotációs viszkozimétert alkalmazva | A viszkozitás értékelése |
| 1. referenciavizsgálat | A viszkozitás értékelése érzékelési vizsgálattal | Az optimális viszkozitás! tartomány meghatározása |
| 2. vizsgálati eljárás | Borogatószer fizikai stabilitási vizsgálat | Az emulzió fizikai stabilitásának értékelése |
| 2-1 2-2 | Gravitációs terhelési vizsgálat (centrifugális fáziselkülönítési vizsgálat) Hőterhelési vizsgálat (tárolás 40-50 °C hőmérsékleten) | a fáziselkülönülés vagy a gélesedés jelenléte szerint |
| 3. vizsgálati eljárás | A borogatószer primer hatóanyagának kémiai stabilitási vizsgálata A primer hatóanyag megmaradási arányának mérése HPLC-vel (tárolás 40-50 °C hőmérsékleten) | A kémiai stabilitás értékelése |
HU 226 610 Β1
1. táblázat (folytatás)
| Vizsgálat száma | Leírás | Cél |
| 4. vizsgálati eljárás | A borogatószer farmakológiai aktivitásának vizsgálata ODC gátlás aktivitási vizsgálat | A készítmény farmakológiai aktivitásának értékelése |
| 5. vizsgálati eljárás | A borogatószer bőrirritációs vizsgálata Összehasonlító kumulatív bőrirritációs vizsgálat nyulakon | A készítmény biztonságossági (irritációs) értékelése |
Az alábbiakban az 1. táblázatban felsorolt vizsgálatok részletes leírását adjuk meg.
1. vizsgálati eljárás
Borogatószer viszkozitásának vizsgálata
Egy borogatószer-mintát egy csavaros fedelű üvegcsőbe (Maruem 3L, csőátmérő 21 mm, szájátmérő 12 mm, mélység 50 mm) töltöttünk egészen a csavarmenetig olyan módon, hogy ne keletkezzenek buborékok. A vizsgálatokat 25 °C környezeti hőmérsékleten végeztük az alább ismertetendő körülmények között, a japán gyógyszerészeti általános vizsgálati eljárások szerint (Japanese Pharmacopoeia General Test Methods, Viscosity Measurement Method, Method No. 2: Rotational Viscometer Method).
Vizsgálati körülmények:
Berendezés: egyedi hengeres rotációs viszkoziméter (Brookfield DV-II+).
Rotor: LV4 rotor (Brookfield)
Sebesség: 60 fordulat/perc
Mérés: a rotort 3 percig forgatjuk, majd mérjük a viszkozitást.
Az értékelési kritérium azon alapul, hogy a viszkozitást 500 és 14 000 mPa-s között kell tartani, mivel ez az optimális viszkozitás (lásd az 1. referenciavizsgálatot).
1. referenciavizsgálat
A borogatószer viszkozitásértékelése érzékelési vizsgálat alkalmazásával
A fapadosságot és az alkalmazhatóságot tapintási érzésre nézve értékeltük ki, és a szétterüléssel szembeni ellenállást vizuálisan értékeltük a kereskedelmi forgalomban levő borogatószereknél és vizsgált borogatószereknél. A kereskedelmi forgalomban levő borogatószereket olyan tartályokba töltöttük és olyan tartályokból nyomtuk ki, amelyekben ezeket árusítják, míg a vizsgált borogatószereket polietiléntartályokba helyeztük.
Az érzékelési kritériumokat a 2. táblázatban foglaltuk össze, míg a 3. táblázatban mutatjuk be az eredményeket.
2. táblázat
Viszkozitásértékelési standardok érzékelési vizsgálatokat alkalmazva
| Értékelt paraméter | Értékelési standardok |
| Tapadósság | + : Tapintásra nem tapadós, és nem tekinthető a hajhoz ragadónak a fejen való alkalmazás értékelésénél -: Tapintásra ragadós, és könnyen a hajhoz ragadónak tekinthető a fejen való alkalmazás értékelésénél |
| Alkalmazhatóság | + : Megfelelő szétteríthetőség, és a tartályból kinyomott mennyiség könnyen elrendezhető -: Túlzott szétteríthetőség, az érintett területen nehezen visszatarthatónak tekinthető, vagy a viszkozitása túl nagy, és ez egyenetlenséget okoz, amikor a tartályból kinyomjuk |
| Ellenállás a szétterülésre | + : Kevés annak a kockázata, hogy a szembe kerül a szétterülés miatt a fejen végzett alkalmazáskor -: Nagy a kockázata annak, hogy a szembe kerül a szétterülés miatt a fejen végzett alkalmazáskor |
3. táblázat
A viszkozitás értékelése érzékelési vizsgálathoz
| Borogatószer | Viszkozitás (mPa-s) | Tapadósság | Alkalmaz- hatóság | Ellenállás szétterüléssel szemben | Értékelés |
| A* kereskedelmi termék | 80 | + | - | - | - |
| B* kereskedelmi termék | 270 | + | - | - | - |
HU 226 610 Β1
3. táblázat (folytatás)
| Borogatószer | Viszkozitás (mPa'S) | Tapadósság | Alkalmaz- hatóság | Ellenállás szétterüléssel szemben | Értékelés |
| C* kereskedelmi termék | 590 | + | + | + | + |
| D* kereskedelmi termék | 760 | + | + | + | + |
| A“ vizsgált készítmény | 1010 | + | + | + | + |
| E* kereskedelmi termék | 1140 | + | + | + | + |
| B‘* vizsgált készítmény | 1380 | + | + | + | + |
| C” vizsgált készítmény | 1520 | + | - | + | - |
| D** vizsgált készítmény | 1850 | - | - | + | - |
* Az A-D és E kereskedelmi termékek az alábbiak:
A kereskedelmi termék: Nippon Glaxo, Delmovate Scalp Lotion B kereskedelmi termék: Shionogi Pharmaceuticals, Rinderon V Lotion C kereskedelmi termék: Tanabe Pharmaceuticals, Topsym Lotion D kereskedelmi termék: Taisho Pharmaceuticals, Pandel Lotion E kereskedelmi termék: Kowa Shinyaku, Lidomex Lotion ·· Az A-D vizsgált készítményeket a 4. táblázatban mutatjuk be.
4. táblázat
| Komponens | A vizsgált készítmény (1. példa) | B vizsgált készítmény | C vizsgált készítmény | D vizsgált készítmény |
| 1 a,24-Dihidroxi-D3-vitamin | 0,0002 | - | - | - |
| dl-a-Tokoferol | 0,02 | - | - | - |
| Diizopropil-adipát | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Fehér vazelin | 3,5 | - | - | 3,4 |
| Paraffin | 0,7 | 0,35 | 0,35 | 0,7 |
| Sztearil-alkohol | 0,3 | 0,35 | 0,35 | 0,3 |
| Szkvalán | 1,7 | - | - | 1,7 |
| Zsírsav-triglicerid | - | 4,5 | 4,5 | - |
| Folyékony paraffin | - | 5,0 | 5,0 | - |
| Gliceril-monosztearát | 0,6 | 1,0 | 1,0 | 1,6 |
| Polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj 60 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,5 |
| Polioxietilén (23) cetil-alkohol | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,5 |
| Hidroxi-metil-benzoát | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Hidroxi-propil-benzoát | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Nátrium-citrát | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propilénglikol | 10 | 10 | - | 10 |
| Butilénglikol | - | - | 10 | - |
| Glicerin | - | - | - | - |
| Dinátrium-hidrogén-foszfát | megfelelő mennyiség | megfelelő mennyiség | megfelelő mennyiség | megfelelő mennyiség |
| Kálium-dihidrogén-foszfát | megfelelő mennyiség | megfelelő mennyiség | megfelelő mennyiség | megfelelő mennyiség |
| Hidroxi-etil-cellulóz | - | - | 0,3 | - |
| Xantángumi | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Tisztított víz | megfelelő mennyiség | megfelelő mennyiség | megfelelő mennyiség | megfelelő mennyiség |
HU 226 610 Β1
4. táblázat (folytatás)
| Komponens | A vizsgált készítmény (1. példa) | B vizsgált készítmény | C vizsgált készítmény | D vizsgált készítmény |
| összesen | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 1,7 | 11,7 | 8 |
* Egység: tömegrész * Az összes tömegrészt tisztított vízzel állítjuk be.
A 2. táblázatban összefoglalt eredmények szerint hajas területeken bőrbetegségek kezelésére külsőleg történő alkalmazáshoz megfelelő kezelhetőség, az érintett területek hatékony elérése és a biztonságosság szempontjából az optimális viszkozitás 500 és 1400 mPa s közötti.
2. vizsgálati eljárás
A borogatószer fizikai stabilitásának vizsgálata
2-1 Gravitációs terhelési vizsgálat g borogatószer-mintát 1 órán át centrifugáltunk mintegy 3750 fordulat/perc sebességgel. A borogatószert megjelenésre nézve vizsgáltuk, és az olajos és a vizes fázis elkülönülését ellenőriztük.
Az értékelési kritérium: a fáziselkülönülés és a cseppek elmaradása.
2-2 Hőterhelési vizsgálat (melegítési vizsgálat) g borogatószert bemértünk egy üveg kémcsőbe. A csövet lezártuk, majd állandó hőmérsékletű vízfürdőben tároltuk 50 °C vagy 40 °C hőmérsékleten. Adott időpontokban megfigyeltük a borogatószer megjelenését és mértük a viszkozitását, és a borogatószert megfigyeltük az olajos és a vizes fázis közti elkülönülés megjelenésére is, valamint a viszkozitásban történő változásokra.
Az értékelési kritérium: a fáziselkülönülés és a cseppek elmaradása.
3. vizsgálati eljárás
1a,24-Dihidroxi-D3-vitamin kémiai stabilitásának vizsgálata
500 mg borogatószert bemértünk egy centrifugacsőbe, majd hozzáadtunk 50 μΙ belső standardot (prednizolon; 100 pg/ml) és 5 ml diklór-metánt, ezután a mintát 10 percen át centrifugáltuk 3000 fordulat/percnél, majd 10 perces rázatás után a keveréket 5 °C hőmérsékletre lehűtöttük. Az alul elhelyezkedő diklór-metános réteget kiemeltük, és egy részét HPLC vizsgálathoz injektáltuk, hogy meghatározzuk az 1a,24-dihidroxi-D3-vitamin mennyiségét. A HPLC körülmények az alábbiak voltak:
Oszlop: Inertsil SIL 4,6-250 mm
Oszlophőmérséklet: 40 °C
Eluálószer: n-hexán/etanol (89/11)
Áramlási sebesség: 1 ml/perc
Detektor: UV 265 nm
Az értékelési kritérium: a primer hatóanyag maradékának aránya 95% vagy több legyen; figyelembe véve azonban a (±2%) mérési hibát, a 93% vagy több maradék arányt tekintjük előnyösnek.
4. vizsgálati eljárás
1a,24-Dihidroxi-D3-vitaminos borogatószer farmakológiai aktivitásának vizsgálata
Az 1a,24-dihidroxi-D3-vitamin sejtnövekedést gátló aktivitását állati pikkelysömör modellen értékeltük ODC (ornitin dekarboxiláz) aktivitást alkalmazva a sejtnövekedés aktivitásának markereként. Pontosabban a hámsejt növekedését gyorsítottuk olyan módon, hogy szőrtelen egerek bőrét kezeltük TPA-val (12-0tetradekanoil-forbol-13-acetát), ezután juttattuk oda az 1a,24-dihidroxi-D3-vitaminos borogatószert, és mértük a sejtnövekedés gátlását az ODC-aktivitás viszonylatában. Pontosabban 10 nmol TPA-t először elhelyeztünk egy 3*3 cm2-es területen a szőrtelen egerek hátán, hogy meggyorsítsuk a hámsejtek növekedését. Ezután 50 mg vizsgált mintát (borogatószer) vittünk fel a megfelelő állatokra azonos helyre (a kontrollcsoport állataira borogatószert nem vittünk fel). 5 órával később a bőrt a felvitel helyén kimetszettük, és az ODCaktivitást Ciba K. és munkatársai eljárása szerint lemértük [Cancer Rés. 44, 1387-1391 (1984)]. A kezelt csoport ODC-aktivitásának a kontrollcsoport ODC-aktivitásához viszonyított aránya képviseli a gátlási arányt, amit az 1 a,24-dihidroxi-D3-vitaminos borogatószer farmakológiai aktivitása indikátoraként alkalmazunk.
Az értékelési kritérium megegyezik egy balzsam [Teijin Bonalpha Ointment (1a,24-dihidroxi-D3-vitaminos balzsam)] értékelési kritériumával, amely balzsamot már korábban piacra vittek és klinikailag alkalmaznak. Ezenkívül ez a vizsgálati eljárás ekvivalens azzal a biológiai vizsgálati eljárással, amelyet a Gyógyszergyártási Irányvonal [Pharmaceutical Manufacturing Guidelines (Yakugyo Jihosha Publishing)] ír le.
5. vizsgálati eljárás összesített összehasonlító bőrirritációs vizsgálat nyulakon
0,05 g 1. példa szerinti és összehasonlító példa szerinti készítményt vittünk fel naponta 7 napon át (adszorbeáló alkalmazás) japán fehér hím nyulak hátbörének 6,25 cm2 területére, ezután kiértékeltük a bőr összesített irritációját (rubor) Dray értékelési módszere szerint.
Az értékelési kritériumokat az 5. táblázatban mutatjuk be. Azokat a készítményeket, amelynek pontértéke a 7. napon kevesebb mint 1 volt, úgy tekintettük, hogy csekély mértékben irritálóak.
HU 226 610 Β1
5. táblázat összesített összehasonlító bőrvizsgálat érzékelési kritériumai
Irritációs teszt nyulak esetén
| A bőrreakció mértéke | Pontérték | |
| Bőrvörösség Ragyásodás | Nincs bőrvörösség | 0 |
| Nagyon enyhe bőrvörösség (alig észlelhető) | 1 | |
| Tisztán látható bőrvörösség | 2 | |
| Mérsékelt-»súlyos bőrvörösség | 3 | |
| Sötétvörös, súlyos bőrvörösség, enyhe ragyaképződés (a mélyszövet károsodása) | 4 | |
| Ödéma | Nincs ödéma | 0 |
| Nagyon enyhe ödéma | 1 | |
| Tisztán látható ödéma | 2 | |
| Mérsékelt ödéma (mintegy 1 mm-es duzzanat) | 3 | |
| Súlyos ödéma (1 mm-nél nagyobb duzzanat és szétterülés a környező területekre) | 4 |
1. példa
Az 1. példa szerinti készítményt a 6. táblázatban mutatjuk be, míg a készítési eljárást az 1. ábrán foglaltuk össze.
6. táblázat
Az 1. példa szerinti összetétel
| Tömegrész | |||
| Primer hatóanyag | 1. | 1a,24-Dihidroxi- Dj-vitamin | 0,0002 |
| Antioxidáns | 2. | dl-a-Tokoferol | 0,02 |
| Oldószer | 3. | Diizopropil- adipát | 0,5 |
| Szilárd óla- | 4. | Fehér vazelin | 3,5 |
| jós komponens | 5. | Paraffin | 0,7 |
| 6. | Sztearíl-alkohol | 0,3 | |
| Folyékony olajos komponens | 7. | Szkvalán | 1,7 |
| Nemionos felületaktív | 8. | Gliceril-monosz- tearát | 0,6 |
| anyag | 9. | Polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj 60 | 1 |
| 10. | Polioxietilén (23) cetil-alkohol | 1 |
| Tömegrész | |||
| Antiszeptikus szer | 11. 12. | Hidroxi-metil- benzoát Hidroxi-propil- benzoát | 0,1 0,05 |
| Stabilizáló- szer | 13. | Nátrium-citrát | 0,57 |
| Nedvesség- visszatartó szer | 14. | Polietilénglikol | 10 |
| Ionos poliszacharid | 15. | Xantángumi | 0,6 |
| Puffer | 16. 17. | Dinátrium-hidro- gén-foszfát Nátrium-dihidro- gén-foszfát | Szükséges mennyiség (pH=7,5) Szükséges mennyiség (pH=7,5) |
| Víz | 18. | Tisztított víz | Szükséges mennyiség |
| összesen | 100 |
Készítés
A fentebb említett szilárd olajos komponenst (4-6. alkotórészek), folyékony olajos komponenst (7. alkotórész) és nemionos felületaktív anyagot (8-10. alkotórészek) összekeverjük és 75-85 °C hőmérsékletre melegítjük, hogy egységes olvadékot képezzen. 1a,24-Dihidroxi-D3-vitamin (1. alkotórész) oldatát és antioxidánst (2. alkotórész) oldószerben (3. alkotórész) hozzáadjuk a fenti keverékhez, majd melegítjük, hogy feloldódjanak (A oldat). Másrészt az antiszeptikus szert (11. és 12. alkotórész), stabilizálószert (13. alkotórész), nedvesség-visszatartó szert (14. alkotórész) és a puffért (16. és 17. alkotórész) 75-85 °C hőmérsékletre melegítjük tisztított vízben (18. alkotórész), hogy egységes oldatot kapjunk (B oldat). Ionos poliszacharidot [ionos poliszacharidként xantángumit alkalmazunk (15. alkotórész)] feloldunk tisztított vízben, így készítjük el az ionos poliszacharidoldatot (C oldat).
Az A, B és C oldatot vákuumos emulgeálóberendezésben (Mizuho) összekeverve emulgeáljuk, így készítjük el az egységes primer emulziót. Ezt azután lehűtjük szobahőmérsékletre, így fehér színű borogatószert (1. példa) kapunk.
Az 1. példában az alkotórészekhez leírt számok helyett a 6. táblázatban leírt számokat lehet alkalmazni az ezután következő példákban és összehasonlító példákban. Az itt leírt példák és összehasonlító példák készítményeit a fentebb említett 1. példán alapuló előállítási eljárással állítjuk elő, amint ezt az 1. ábrán is bemutattuk.
2-10. példák és 1-10. összehasonlító példák
A példákat és összehasonlító példákat a 7. táblázatban mutatjuk be, míg a kompozíciókat a 8-10. táblázatokban foglaltuk össze.
HU 226 610 Β1
7. táblázat
A 2-10. példák és 1-10. összehasonlító példák
| A példák és összehasonlító példák szánna | Változások az 1. példa szerinti összetételhez viszonyítva | Kapott észlelések |
| 1. összehasonlító példa | Xantángumi mennyisége: 0,6-+0 tömegrész | Az ionos poliszacharid szükséges mennyisége |
| 2. összehasonlító példa | Xantángumi mennyisége: 0,6-+0,2 tömegrész | Az ionos poliszacharid optimális mennyiségi tartománya |
| 2. példa | Xantángumi mennyisége: 0,6-+0,4 tömegrész | |
| 3. példa | Xantángumi mennyisége: 0,6-+0,8 tömegrész | |
| 3. összehasonlító példa | Xantángumi mennyisége: 0,6->1,5 tömegrész | |
| 4. példa | Sztearil-alkohol mennyisége: 0,3—>0 tömegrész | A sztearil-alkohol szükséges mennyisége |
| 4. összehasonlító példa | Sztearil-alkohol mennyisége: 0,3-+0,2 tömegrész | A sztearil-alkohol optimális mennyiségi tartománya |
| 5. példa | Sztearil-alkohol mennyisége: 0,3-+1,0 tömegrész | |
| 5. összehasonlító példa | Sztearil-alkohol mennyisége: 0,3-+1,2 tömegrész | |
| 6. összehasonlító példa | HLB: 13—>8,2 | Optimális HLB |
| 6. példa | HLB: 13-+10 | |
| 7. összehasonlító példa | HLB: 13—>15 | |
| 7. példa | Olajos fázis/vizes fázis hányados: mintegy 10-+6,5 tömegrész (a felületaktív anyag szintén az olajos fázisba értendő) | Optimális olajos fázis/vizes fázis arány |
| 8. példa | Olajos fázis/vizes fázis hányados: mintegy 10-+15 tömegrész (a felületaktív anyag szintén az olajos fázisba értendő) | |
| 8. összehasonlító példa | Olajos fázis/vizes fázis hányados: mintegy 10->30 tömegrész (a felületaktív anyag szintén az olajos fázisba értendő) | |
| 9. példa | Felületaktív anyag: 2,6—>1,8 tömegrész | A felületaktív anyag megengedett mennyiségi tartománya |
| 10. példa | Felületaktív anyag: 2,6-+5,2 tömegrész | |
| 9. összehasonlító példa | Zsírsav-észter alkalmazása vazelin helyett (a HLB szintén változik) | Az olajos fázisú alkotórész alacsony irritálóképességének összehasonlítása |
| 10. összehasonlító példa | Zsírsav-észter és glicerin alkalmazása vazelin helyett (a HLB szintén változik) |
8. táblázat
A példák és összehasonlító példák szerinti összetételek (1-3. példák és 1-4. összehasonlító példák)
| Komponens | 1. példa | 1. összehasonlító példa | 2. összehasonlító példa | 2. példa | 3. példa | 3. összehasonlító példa | 4. összehasonlító példa |
| 1 a,24-Dihidroxi-D3-vitamin | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| dl-a-Tokoferol | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| Diizopropil-adipát | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Fehér vazelin | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| Paraffin | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 |
HU 226 610 Β1
8. táblázat (folytatás)
| Komponens | 1. példa | 1. összehasonlító példa | 2. összehasonlító példa | 2. példa | 3. példa | 3. összehasonlító példa | 4. összehasonlító példa |
| Sztearil-alkohol | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0 |
| Szkvalán | 1,7 | 1,7 | 1,7 | 1,7 | 1,7 | 1,7 | 1,7 |
| Gliceril-monosztearát | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj 60 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Polioxietilén (23) cetilalkohol | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Hidroxi-metil-benzoát | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Hidroxi-propil-benzoát | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Nátrium-citrát | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propilénglikol | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Dinátrium-hidrogón- foszfát | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség |
| Kálium-dihidrogén- foszfát | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség |
| Xantángumi | 0,6 | 0 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | 1,5 | 0,6 |
| Tisztított víz | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség |
| összesen | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 |
* Egység: tömegrész * A tömegrészek összességét vízzel állítjuk be.
9. táblázat
Példák és összehasonlító példák szerinti összetételek (1. és 4-6. példák és 5-7. összehasonlító példák)
| Komponens | 1. példa | 4. példa | 5. példa | 5. összehasonlító példa | 6. összehasonlító példa | 6. példa | 7. összehasonlító példa |
| 1a,24-Dihidroxi-D3-vita- min | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| dl-a-Tokoferol | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| Diizopropil-adipát | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Fehér vazelin | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| Paraffin | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 |
| Sztearil-alkohol | 0,3 | 0,2 | 1,0 | 1,2 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Szkvalán | 1,7 | 1,7 | 1,7 | 1,7 | 1,7 | 1,7 | 1,7 |
| Gliceril-monosztearát | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 1,56 | 1,2 | 0,2 |
| Polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj 60 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,52 | 0,7 | 1,2 |
| Polioxietilén (23) cetilalkohol | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,52 | 0,7 | 1,2 |
| Hidroxi-metil-benzoát | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Hidroxi-propil-benzoát | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Nátrium-citrát | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
HU 226 610 Β1
9. táblázat (folytatás)
| Komponens | 1. példa | 4. példa | 5. példa | 5. összehasonlító példa | 6. összehasonlító példa | 6. példa | 7. összehasonlító példa |
| Propilénglikol | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Dinátrium-hidrogén- foszfát | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség |
| Kálium-dihidrogén- foszfát | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség |
| Xantángumi | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Tisztított víz | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség | Megfelelő mennyiség |
| összesen | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 8,3 | 10 | 15 |
* Egység: tömegrész * A tömegrészek összességét tisztított vízzel állítjuk be.
10. táblázat
A példák és összehasonlító példák szerinti összetételek (1. és 7-10. példák és 8-10. összehasonlító példák)
| Komponens | 1. példa | 7. példa | 8. példa | 8. összehasonlító példa | 9. példa | 10. példa | 9. összehasonlító példa | 10. összeha- sonlító példa |
| 1a,24-Dihidroxi D3vitamin | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| dl-a-Tokoferol | 0,02 | 0,01 | 0,03 | 0,06 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| Diizopropil-adipát | 0,5 | 0,35 | 0,75 | 1,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Fehér vazelin | 3,5 | 2,4 | 5,25 | 10,5 | 3,5 | 3,5 | - | - |
| Paraffin | 0,7 | 0,5 | 1,05 | 2,1 | 0,7 | 0,7 | 0,35 | 0,35 |
| Sztearil-alkohol | 0,3 | 0,2 | 1,5 | 0,9 | 0,3 | 0,3 | 0,35 | 0,35 |
| Szkvalán | 1,7 | 1,2 | 2,55 | 5,1 | 1,7 | 1,7 | 1,7 | 1,7 |
| Zsírsav-triglicerid | - | - | - | - | - | - | 4,5 | 4,5 |
| Folyékony paraffin | - | - | - | - | - | - | 5,0 | 5,0 |
| Gliceril-monosztearát | 0,6 | 0,42 | 0,9 | 1,8 | 0,42 | 1,2 | 1,0 | 1,0 |
| Polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj 60 | 1,0 | 0,69 | 1,5 | 3,0 | 0,69 | 2,0 | 1,0 | 1,0 |
| Polioxietilén (23) cetil-alkohol | 1,0 | 0,69 | 1,5 | 3,0 | 0,69 | 2,0 | 1,0 | 1,0 |
| Hidroxi-metil-benzoát | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Hidroxi-propil-ben- zoát | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Nátrium-citrát | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propilénglikol | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 4 |
| Glicerin | - | - | - | - | - | - | - | 6 |
| Dinátrium-hidrogén- foszfát | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség |
HU 226 610 Β1
10. táblázat (folytatás)
| Komponens | 1. példa | 7. példa | 8. példa | 8. összehasonlító példa | 9. példa | 10. példa | 9. összehasonlító példa | 10. összeha- sonlító példa |
| Kálium-dihidrogén- foszfát | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség |
| Xantángumi | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Tisztított víz | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség | Megfelelő mennyi- ség |
| összesen | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 11,7 | 11,7 |
* Egység: tömegrész * A tömegrészek összességét tisztított vízzel állítjuk be.
Fizikai és kémiai stabilitási vizsgálattal, míg a kémiai stabilitást a 3. vizsgálattal vizsgálatok határozzuk meg. Az értékelési kritériumokat a 11. tábAz 1-10. példák és az 1-10. összehasonlító pél- lázatban, míg az eredményeket a 12. táblázatban mudák borogatószereinek fizikai stabilitását az 1. és 2. tatjuk be.
11. táblázat
A fizikai és kémiai stabilitási vizsgálatok értékelési kritériumai
| Vizsgálati paraméter | Értékelési kritériumok |
| Viszkozitási vizsgálat | + : A viszkozitás 500 és 1400 mPa s közti tartományban van, amikor az 1. vizsgálati eljárás szerint mérjük. A viszkozitás több, mint 1400 vagy kevesebb, mint 500 mPas, amikor az 1. vizsgálati eljárás szerint mérjük. |
| Gravitációs terhelési vizsgálat | + : Fáziselkülönülés vizuálisan nem figyelhető meg. Fáziselkülönülés és cseppek figyelhetők meg. |
| Hőterhelési vizsgálat | + : Fáziselkülönülés vizuálisan nem figyelhető meg, amikor a 12. táblázatban leírt hőmérsékleten és időtartamon át tároljuk. |
| Fáziselkülönülés | Fáziselkülönülés és cseppek figyelhetők meg, amikor a 12. táblázatban leírt hőmérsékleten és időtartamon át tároljuk. |
| Viszkozitásváltozás | + : Gélesedés vizuálisan nem figyelhető meg, amikor a 12. táblázatban leírt hőmérsékleten és időtartamon át tároljuk, és a viszkozitás nem nagyobb, mint 1400 mPa s, amikor az 1. vizsgálati eljárás szerint méljük. Gélesedés figyelhető meg, amikor a 12. táblázatban leírt hőmérsékleten és időtartamon át tároljuk, és a viszkozitás nagyobb, mint 1400 mPa s, amikor az 1. vizsgálati eljárás szerint mérjük. |
| Primer hatóanyag megmaradási hányad | + : Stabilnak ítéljük meg, ha a primer hatóanyag megmaradási hányada legalább 93%, amikor a 12. táblázatban leírt hőmérsékleten és időtartamon át tároljuk, és ezt a 3. vizsgálati eljárás szerint mérjük. Nem stabilnak ítéljük meg, ha a primer hatóanyag megmaradási hányada kevesebb, mint 93%, amikor a 12. táblázatban leírt hőmérsékleten és időtartamon át tároljuk, és azt a 3. vizsgálati eljárás szerint mérjük. |
| Általános értékelés | + : Képesnek ítéljük meg, hogy fizikai és kémiai stabilitását gyógyszerként fenntartsa. Nehéznek ítéljük meg fizikai és kémiai stabilitásának fenntartását gyógyszerként. |
HU 226 610 Β1
12. táblázat
Fizikai és kémiai stabilitási vizsgálatok eredményei
| Fizikai stabilitás | Kémiai stabilitás | ||||||||
| Vizsgálati paraméter | Viszkozi- tásvizs- gálat | Gravitációs terhelés vizsgálat | Hőterhelési vizsgálat | Hőterhelési vizsgálat | összesített értékelés | ||||
| Viszkozi- tás | 3750 fordu- lat/perc | 50 ’C, 2 hét | 40 ’C, 3 hónap | 50 ’C, 2 hét | 40 ’C, 3 hónap | ||||
| Fázisel- különülés | Fázisel- különülés | Viszkozi- tásválto- zás | Fázisel- különülés | Viszkozi- tásválto- zás | Primer hatóanyag maradék arány {%) | ||||
| 1. példa | + | + | + | + | + | + | 95 | 99 | + |
| 1. összehasonlító példa | - | - | - | + | - | + | 90 | 95 | - |
| 2. összehasonlító példa | - | - | - | + | + | + | 92 | 95 | - |
| 2. példa | + | + | + | + | + | + | 94 | 97 | + |
| 3. példa | + | + | + | + | + | + | 94 | 97 | + |
| 3, összehasonlító példa | - | + | + | + | + | + | 93 | 96 | - |
| 4. összehasonlító példa | + | + | - | + | + | + | 85 | 92 | - |
| 4. példa | + | + | + | + | + | + | 93 | 97 | + |
| 5. példa | + | + | + | + | + | + | 94 | 98 | + |
| 5. összehasonlító példa | + | + | + | - | + | - | 93 | 96 | - |
| 6. összehasonlító példa | + | - | - | + | - | + | 90 | 94 | - |
| 6. példa | + | + | + | + | + | 95 | 98 | + | |
| 7. összehasonlító példa | + | - | - | + | - | + | 91 | 95 | - |
| 7. példa | + | + | + | + | + | + | 93 | 96 | + |
| 8. példa | + | + | + | + | + | + | 93 | 98 | + |
| 8. összehasonlító példa | - | + | - | + | 95 | 99 | - | ||
| 9. példa | + | + | + | + | + | + | 93 | 94 | + |
| 9. összehasonlító példa | + | + | + | + | + | + | 94 | 98 | + |
| 10. példa | + | + | + | + | + | + | 93 | 96 | + |
| 10. összehasonlító példa | + | + | + | + | + | + | 94 | 98 | + |
A 12. táblázat szerint a fizikai stabilitásra nézve 55 vizsgált gravitációs terhelés és hőterhelés szempontjából az 1-10. példák és a 9. és 10. összehasonlító példa szerinti borogatószereket találtuk elfogadhatónak. Ennek alapján megállapíthatjuk, hogy fizikailag stabil borogatószereket kapunk az alábbi három tényező szí- 60 nergikus hatása következtében: hosszú szénláncú alkoholok tömegaránya, a xantángumi tömegaránya és a felületaktív anyag HLB-értéke.
Ezenkívül azt is megállapíthatjuk, hogy azokban a borogatószer-kompozíciókban, amelyekben fáziselkülönülés megy végbe, az 1 a,24-dihidroxi-D3-vitamin ké14
HU 226 610 Β1 miai stabilitása nagyon gyenge, így ezek nem képesek fenntartani stabilitásukat gyógyszerként.
A 9. és 10. összehasonlító példa kompozícióiról megállapítható, hogy a későbbiekben leírt bőrirritációs vizsgálat szerint nem megfelelőek.
Az 1. példa szerinti borogatószer farmakológiai aktivitásának vizsgálata
Az 1. példa szerinti borogatószerrel (ahol az 1 a,24dihidroxi-D3-vitamin-tartalom a felvitel helyén 2 pg/g) és a Teijin cég kenőcsével (Bonalpha Ointment of Teijin, amely aktív 1a,24-dihidroxi-D3-vitaminos kenőcs, 1a,24-dihidroxi-D3-vitamin-tartalma 2 pg/g) a 4. vizsgálati eljárás szerint végrehajtott farmakológiai aktivitási vizsgálatok eredményeit a 13. táblázatban mutatjuk be.
13. táblázat
Az 1. példa és a Bonalpha kenőcs ODC-aktivitás gátlási hányadainak összehasonlítása
| Kompozíció | ODC-aktivitás gátlási hányada |
| 1. példa szerinti | 26% |
| Bonalpha kenőcs | 26% |
A 13. táblázat alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti (1. példa) borogatószer a 1a,24-dihidroxi-D3-vitamin olyan farmakológiai aktivitását mutatja, amely egyenértékű a nevezett kenőcsével, a pikkelysömör egy állatmodelljében.
Az 1. példa szerinti borogatószer bőrirritációs vizsgálata
Az 5. vizsgálati eljárás szerint nyulakon elvégzett összehasonlító kumulatív bőrirritációs vizsgálatok eredményeit a 2. ábrán mutatjuk be. Az összehasonlítást az 1. példa szerinti borogatószer (amelyben az 1a,24-dihidroxi-D3-vitamin-tartalom 2 pg/g) és a 9. összehasonlító példa szerinti borogatószer (amelyben az 1a,24-dihidroxi-D3-vitamin-tartalom szintén 2 pg/g) alkalmazásával végeztük.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Aktív D3-vitaminos emulziós borogatószer, amely az alábbi komponenseket tartalmazza:(a) aktív D3-vitamin gyógyászatilag hatékony mennyisége;(b) egy olajos fázisú komponens, amely fehér vazelinből és valamely hosszú szénláncú alkoholból álló szilárd olajos alkotórészt és egy szkvalánból álló folyékony olajos alkotórészt tartalmaz 1-2,5 tömegrész mennyiségben;(c) ionos poliszacharidot tartalmazó vizes fázisú komponens; és (d) nemionos felületaktív anyag; ahol (1) az ionos poliszacharidtartalom 0,3 és 1,0 tömegrész közötti a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva, (2) a hosszú szénláncú alkoholtartalom 0,2 és 1,0 tömegrész közötti a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva, és (3) a nemionos felületaktív anyag HLB-értéke 11,5-14,5.
- 2. Az 1. igénypont szerinti borogatószer, amelyben az említett olajos fázisú komponens tömegaránya a fázisú komponensre vonatkoztatva 15:85 és 3:97 közötti.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti borogatószer, amelyben az említett nemionos felületaktív anyag tartalom 1,8 és 5,2 tömegrész közötti a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti borogatószer, amely aktív D3-vitamínként 1 a,24-dihidroxi-D3vitamint, 1a,25-dihidroxi-D3-vitamint vagy 1a-hidroxiD3-vitamint tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti borogatószer, amely ionos poliszacharidként xantángumit és/vagy karragént tartalmaz.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti borogatószer, amely készítménynek a viszkozitása 500 és 1400 mPa-s közötti Brookfield rotációs viszkoziméterrel, LV4 orsó alkalmazásával, 60 fordulat/percnél, 25 °C hőmérsékleten mérve.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5201998 | 1998-03-04 | ||
| PCT/JP1999/001025 WO1999044617A1 (fr) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Lotions de vitamines d3 activees sous forme d'emulsion |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002547A2 HUP0002547A2 (hu) | 2000-12-28 |
| HUP0002547A3 HUP0002547A3 (en) | 2001-03-28 |
| HU226610B1 true HU226610B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=12903112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002547A HU226610B1 (en) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Activated vitamin d3 emulsion-type lotions |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187763B1 (hu) |
| EP (1) | EP0979654B1 (hu) |
| JP (1) | JP4046363B2 (hu) |
| KR (1) | KR100491202B1 (hu) |
| CN (1) | CN1152689C (hu) |
| AT (1) | ATE302608T1 (hu) |
| AU (1) | AU744712B2 (hu) |
| BR (1) | BR9904847B1 (hu) |
| CA (1) | CA2288694C (hu) |
| CZ (1) | CZ298971B6 (hu) |
| DE (1) | DE69926843T2 (hu) |
| DK (1) | DK0979654T3 (hu) |
| ES (1) | ES2245511T3 (hu) |
| HK (1) | HK1029933A1 (hu) |
| HU (1) | HU226610B1 (hu) |
| IL (1) | IL132750A (hu) |
| MY (1) | MY122390A (hu) |
| NO (1) | NO328086B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ500769A (hu) |
| PL (1) | PL192825B1 (hu) |
| RU (1) | RU2207843C2 (hu) |
| SK (1) | SK285439B6 (hu) |
| TW (1) | TWI240635B (hu) |
| WO (1) | WO1999044617A1 (hu) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
| EP1178808B2 (en) * | 1999-04-23 | 2019-06-12 | Leo Pharma A/S | Non-aqueous pharmaceutical composition for dermal use to treat psoriasis comprising a vitamin d, a corticosteroid and a solvent component |
| DE19955684A1 (de) * | 1999-11-19 | 2001-05-23 | Hilti Ag | Ankerstange für Verankerungen mit organischen und/oder anorganischen Mörtelmassen |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| US6881427B2 (en) * | 2002-01-31 | 2005-04-19 | Alticor Inc. | Topical anti-inflammatory composition containing linseed and licorice extracts |
| US20030185915A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-02 | Jaime Carlo | Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| CA2502986C (en) | 2002-10-25 | 2011-08-23 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
| US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| AU2006298442A1 (en) | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Foamix Ltd. | Saccharide foamable compositions |
| PL2526930T3 (pl) | 2005-06-01 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Formulacja witaminowa |
| WO2007052802A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Kaneka Corporation | 酸化に対して安定な還元型補酵素ｑ10含有組成物、及び還元型補酵素ｑ10を安定化する方法 |
| FR2893847B1 (fr) * | 2005-11-30 | 2010-10-29 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse |
| US8664205B2 (en) | 2006-01-30 | 2014-03-04 | Maruho Co., Ltd. | Oil-in-water emulsion lotion containing 22-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and method of treatment of skin disorder using the same |
| ES2530390T3 (es) * | 2006-07-05 | 2015-03-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Vehículo espumante de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas del mismo |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
| AU2009205314A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
| CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| US8470304B2 (en) | 2009-08-04 | 2013-06-25 | Avidas Pharmaceuticals Llc | Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| WO2011039637A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Foamix Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
| WO2012127037A2 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Leo Pharma A/S | A composition comprising lipid nanoparticles and a corticosteroid or vitamin d derivative |
| CN104023717B (zh) * | 2011-06-29 | 2017-08-04 | 阿维达斯制药有限责任公司 | 包括脂质微胶囊递送媒剂的局部调配物和其用途 |
| NZ596015A (en) * | 2011-10-26 | 2014-04-30 | Anzamed Internat Ltd | Method and composition for the treatment of pain and/or inflammation |
| MX2020012139A (es) | 2016-09-08 | 2021-01-29 | Vyne Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne. |
| CN114159567B (zh) * | 2020-09-10 | 2023-03-31 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60174707A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Kanebo Ltd | 頭髪用化粧料 |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
| JPS61212515A (ja) * | 1985-03-16 | 1986-09-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 痔疾用軟膏 |
| JPH04230317A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Lion Corp | 乳液状組成物 |
| JP3480956B2 (ja) * | 1992-10-16 | 2003-12-22 | 株式会社コーセー | 皮膚外用剤 |
| GB9226860D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
| CZ284261B6 (cs) | 1993-09-01 | 1998-10-14 | Teijin Limited | 1. alfa.,24-(OH)2-vitamín D3 ve formě emulzního prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení psoriázy |
| JP3839502B2 (ja) * | 1994-03-03 | 2006-11-01 | 帝人株式会社 | 湿疹・皮膚炎群治療剤 |
| JPH08295628A (ja) * | 1995-04-27 | 1996-11-12 | Teijin Ltd | 脱毛症外用治療剤 |
| JPH09249555A (ja) * | 1996-03-12 | 1997-09-22 | Kowa Co | 乳剤性ローション |
-
1999
- 1999-03-03 RU RU99126121/14A patent/RU2207843C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 WO PCT/JP1999/001025 patent/WO1999044617A1/ja active IP Right Grant
- 1999-03-03 EP EP99937875A patent/EP0979654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AU AU32743/99A patent/AU744712B2/en not_active Ceased
- 1999-03-03 US US09/423,230 patent/US6187763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 PL PL336621A patent/PL192825B1/pl unknown
- 1999-03-03 KR KR10-1999-7010194A patent/KR100491202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 JP JP54453799A patent/JP4046363B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 DK DK99937875T patent/DK0979654T3/da active
- 1999-03-03 ES ES99937875T patent/ES2245511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AT AT99937875T patent/ATE302608T1/de active
- 1999-03-03 NZ NZ500769A patent/NZ500769A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CZ CZ0390099A patent/CZ298971B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CA CA002288694A patent/CA2288694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 HU HU0002547A patent/HU226610B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 SK SK1514-99A patent/SK285439B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 DE DE69926843T patent/DE69926843T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 BR BRPI9904847-7A patent/BR9904847B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CN CNB998006351A patent/CN1152689C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 IL IL13275099A patent/IL132750A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 MY MYPI99000793A patent/MY122390A/en unknown
- 1999-03-04 TW TW088103327A patent/TWI240635B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 NO NO19995367A patent/NO328086B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-06 HK HK01100836A patent/HK1029933A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226610B1 (en) | Activated vitamin d3 emulsion-type lotions | |
| Amselem et al. | Submicron emulsions as drug carriers for topical administration | |
| Tamarkin | Foam: a unique delivery vehicle for topically applied formulations | |
| EP1765356B2 (fr) | Composition sous forme de spray comprenant une association de calcitriol et de propionate de clobetasol, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile | |
| US20110070213A1 (en) | Dermal compositions containing coenzyme q as the active ingredient | |
| EP1758588B1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et deux principes actifs solubilises. | |
| US7368122B1 (en) | Skin cream | |
| PT96269A (pt) | Processo para a preparcao de bases estaveis para creme e locao, contendo n-metil-2-pirrolidona, para composicoes de drogas lipofilicas | |
| PT98512B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento da pele contendo retinoides | |
| EP1069886B1 (en) | Use of a topical formulation of the oil-in-water type, comprising galactolipid material as emulsifier, for providing a prolonged effect of an incorporated active substance | |
| JP2023502539A (ja) | 高クラフト温度アニオン性界面活性剤を使用した皮膚症状の処置 | |
| SK279913B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok vo forme krému | |
| US20050063930A1 (en) | Topical formulation of the oil-in-water type, comprising galactolipid material as emulsifier, with a prolonged effect of an incorporated active substance | |
| US20230037905A1 (en) | Topical composition comprising tofacitinib and fingolimod | |
| US8664205B2 (en) | Oil-in-water emulsion lotion containing 22-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and method of treatment of skin disorder using the same | |
| WO2022039850A1 (en) | Tofacitinib-containing anhydrous elastomer-based gel formulations | |
| JPH072631B2 (ja) | ゲル状組成物 | |
| JP2006052235A (ja) | 補酵素ｑを有効成分とする皮膚用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |