JP4046363B2 - 活性型ビタミンｄ３乳剤性ローション剤 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤に関する。更に詳細には、本発明は、特定の油相成分、特定の水相成分、及び非イオン性界面活性剤とからなり、水相成分に含まれるイオン性多糖類が特定の含有率で、油相成分に含まれる高級アルコールが特定の含有率であり、該非イオン性界面活性剤のHLBが特定の値である活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤に関する。
背景技術
例えば１α，25−ジヒドロキシコレカルシフェロール、１α，24−ジヒドロキシコレカルシフェロール等はビタミンＤ3の生理作用として知られるCa調節作用を呈する本体であることから、活性型ビタミンＤ3と呼ばれている。活性型ビタミンＤ3の生理作用は多岐にわたるが、活性型ビタミンＤ3による細胞の分化誘導作用・増殖抑制作用におそらく関連して、例えば難治性皮膚疾患である乾癬の原因と考えられている表皮細胞の未分化及び増殖亢進を正常化するというメカニズムにより、この疾患に有効であるという知見が得られている（松永ら、ジャーナル オブ ダーマトロジー、T. Matsunaga et al., J Dermatol vol.17, No.3, p.135（1990）参照）。
皮膚疾患、例えば乾癬は、皮膚外層の表皮層の疾患であることから、経口投与、注射投与等の全身投与よりは、皮膚疾患部位への局所投与の方がバイオアベイラビリティーの面で有利であり、かつ全身性の副作用を防ぐことが可能であり好適な投与法である。局所投与のための剤形としては軟膏剤、クリーム剤等の半固形剤、ローション剤、リニメント剤等の液剤、テープ剤、パップ剤、粉末剤等があるが、乾癬の病態を考慮すると半固形剤又は液剤が好適である。
半固形剤の例としては、例えば、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3を主薬とし白色ワセリン等を基剤とする油脂性軟膏剤（特公平３−68009号公報）、１α，25−ジヒドロキシビタミンＤ3を主薬とし、セチルアルコール等の粘度調整剤と流動パラフィン等の親油性可溶化剤等を含んでなる油相成分、ソルビタンモノステアレート（span60）等の界面活性剤、プロピレングリコール等の水相成分を含むクリーム剤（特開平４−210903号公報）、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3を主薬とし、白色ワセリン等の固形油分からなる油相成分、ラウリル硫酸ナトリウム等からなる界面活性剤、プロピレングリコール等からなる水相成分を含むＯ／Ｗエマルジョン性軟膏剤（特公平３−68009号公報）が知られている。また、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3を主薬とし、白色ワセリン等からなる固形油分、スクワラン等からなる液状油分を含んでなる油相成分、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、プロピレングリコール等の水相成分を含むクリーム剤（WO95/6482号明細書）なども知られている。
しかしながら、皮膚疾患の病態を考慮すると、これら局所投与製剤のうちでもローション剤が好適である。特に、乾癬は患者の約１／３が頭髪のある頭に発症することから、頭髪部位にはべとつかず、塗りやすく、かつ垂れにくい至適な粘度（ブルックフィールド回転粘度計、スピンドルLV４番、60回転毎分、25℃で測定するとき、その粘度が500〜1400mPa・ｓ）をもつローション剤が好ましく、またこの粘度は温度や振動などの外的刺激の影響を受け難く、常に一定であることが望まれる。さらに、乾癬の病態は皮膚の表皮細胞が破壊されている異常な状態であり、刺激性物質に対する抵抗性が弱いことが予想されるため、乾癬に適用する製剤は、刺激性の少ないものが好ましい。
一般にローション剤は、ソリューション型（溶液性）ローション剤とエマルジョン型（乳剤性）ローション剤に大別される。
活性型ビタミンＤ3のローション剤のうち、例えばWO91/12807号明細書、WO92/01454号明細書には、カルシポトリオールあるいは20（Ｒ）−22−オキサ−ビタミンＤ3誘導体のソリューション型ローション剤が開示されている。これらは、エタノールなどの溶剤を用いており、ローション剤の粘度が低いため、塗布時に流れやすく、製剤が患部に有効にとどまらないばかりか、前頭部の頭髪の生え際などに塗布した場合、製剤が目に入るといった問題点があった。また、溶剤や吸収促進剤として用いているエタノールなどの有機溶媒の刺激性も懸念される。
エマルジョン型ローション剤としては、例えば特開昭60−174705号公報には、活性型ビタミンＤ3およびその誘導体；鯨ロウ、セタノール、ワセリン、スクワラン等の油相成分；ポリオキシエチレン（10モル）モノステアレート、ソルビタンモノオレエート等の界面活性剤；グリセリン等の水相成分からなる処方が記載されている。また特公平３−68009号公報には、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3；ステアリルアルコール等の固形油分と流動パラフィン等の液状油分からなる油相成分；ラウリル硫酸ナトリウムからなる界面活性剤を含むエマルジョン型ローション剤が開示されている。
これらのエマルジョン型ローション剤は、例えば50℃の環境下で保存したり、振動による刺激を加えると、粘度変化を引き起こしゲル化してしまう現象が認められた。
すなわち、従来の活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤は、主薬の薬理活性や化学的安定性等の保持等の点、例えば頭髪部位等にべとつかず、塗りやすく、かつ垂れにくい至適な粘度の点、また塗布時の感触などの点、長期保存時、熱、振動等における製剤の物理的安定性の点、等において必ずしも満足できるものではなかった。
発明の開示
すなわち、本発明の目的は、主薬である活性型ビタミンＤ3の薬理活性や化学的安定性等を保持した活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤を提供することにある。
さらに本発明の目的は、主薬である活性型ビタミンＤ3の薬理活性や化学的安定性等を保持しないしは薬理活性や化学的安定性等に優れ、また、例えば頭髪部位等への塗布に適した粘度を有する活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤を提供することにある。
またさらに、本発明の目的は、主薬である活性型ビタミンＤ3の薬理活性や化学的安定性等を保持しないしは薬理活性や化学的安定性等に優れ、また、例えば頭髪部位等への塗布に適した粘度を有し、且つ製剤の長期保存、熱、振動等の物理的安定性に優れた皮膚刺激性の少ない活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤を提供することにある。
本発明者らは前述の目的に鑑み、（１）頭髪部位に適用してもべとつかず、塗りやすく、垂れない粘度をもつこと、（２）医薬品として十分な活性型ビタミンＤ3の薬理活性と化学的安定性を保持していること、（３）医薬品として十分な物理的安定性をもっていること（４）皮膚への刺激性が少ないなどの条件を具備する活性型ビタミンＤ3の水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのローション剤を開発すべく鋭意検討を行った結果、特定の油相成分の使用、イオン性多糖類の水相成分への添加、非イオン性界面活性剤の使用、該イオン性多糖類の含有率の特定、油相成分中の高級アルコールの含有率の特定、さらに該非イオン性界面活性剤のHLBの特定の組み合わせにより、かかる目的が達成されることを知見し、本発明に到達したものである。
すなわち本発明は、
（ａ）治療有効量の活性型ビタミンＤ3、
（ｂ）白色ワセリンと高級アルコールからなる固形油分と、スクワランからなる液状油分を含んでなる油相成分、
（ｃ）イオン性多糖類を含んでなる水相成分、及び
（ｄ）非イオン性界面活性剤
を含んでなり、
（１）該イオン性多糖類の含有率が、製剤全体の0.3〜1.0重量部であり、
（２）該高級アルコールの含有率が、製剤全体の0.2〜1.0重量部であり、そして
（３）該非イオン性界面活性剤のHLBが、10以上である
活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤、および皮膚疾患治療用の活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明のローション剤の製造工程の１例を示すチャート図である。
図２は、本発明の実施例１のローション剤と、対照例９及び10のローション剤の、ウサギにおける累積皮膚刺激試験の結果を示すグラフである。
発明の実施の形態
本発明の活性型ビタミンＤ3ローション剤を構成する油相成分は、白色ワセリンと高級アルコールからなる固形油分と、スクワランからなる液状油分とを含んでなる。
本発明の白色ワセリンは石油から得られる炭化水素類の混合物を脱色して精製したものであり、その規格については例えば日本薬局方で定められるものが使用される。なかでも、活性型ビタミンＤ3、例えば１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の安定性にとっては純度の高いものが望ましく、例えば過酸化物価が0.5以下のようなものが望ましい。
また、本発明のスクワランは、例えば深海にすむサメ類の肝油から得られる炭化水素を還元して得られる飽和炭化水素であり、その規格については例えば化粧品原料基準に定められるものが使用される。
以上のような炭化水素系の油相成分は、脂肪酸エステルなどの極性のある油相成分に比べて、刺激性が少ないことを、発明者らはウサギによる皮膚一次刺激性試験で確認している。このような低刺激性の油相成分を使用することにより、乾癬などの皮膚疾患への適用可能な低刺激性のローション剤を得ることができる。
ここで、本発明の高級アルコールの含有率は、製剤全体の0.2〜1.0重量部であることが望ましい。1.0重量部を越えると、熱や振動などの環境による粘度変化のないローション剤を得るのが困難となりがちである。また、0.2重量部を下回ると、油相の周りに保護層（Ｄ相という）を形成するのが困難となるとされ、そのため油相と水相とが解離する相分離を起こし易くなりがちであり、ひいては活性型ビタミンＤ3の化学的安定性が著しく低下する傾向にある。
ここで、本発明のローション剤の好ましい粘度としては、ブルックフィールド回転粘度計、スピンドルLV４番、60回転毎分、25℃で測定するとき、該ローション剤の粘度が500mPa・ｓ〜1400mPa・ｓであるものを挙げることができる。
具体的に、本発明の油相成分を構成する白色ワセリン、高級アルコール、及びスクワランの含有率としては、上記固形油分と液状油分の重量比を満足する範囲で、白色ワセリン２〜５重量部および高級アルコール0.2〜0.5重量部からなる固形油分、およびスクワラン１〜2.5重量部からなる液状油分が好ましい。
本発明の油相成分には、上述した白色ワセリン、高級アルコール類、スクワランの他に、他の固形油分、液状油分を添加しても良い。固形油分としては固形パラフィン、鯨ロウ、密ロウなどが挙げられ、その添加量は本発明の目的のひとつである例えば物理的安定性が維持される範囲内であればよい。例えば、その添加量としては、本発明の固形油分の１／４重量部以下であることが、頭髪部位への塗布に適したローション剤の粘度が維持できるので望ましい。液状油分としては中鎖脂肪酸トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類、流動パラフィン、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。これら液状油分の添加量は本発明の目的のひとつである例えば物理的安定性が維持される範囲内であればよく、例えば本発明のスクワランの１／２重量部以下であることが頭髪部位への塗布に適したローション剤の粘度が維持できるので望ましい。また刺激性は、炭化水素系油相成分を用いた場合に比しそれ以外の油相成分を使用した場合には刺激性が若干大きくなることを見出した。
本発明者の油相成分には酸化防止剤を添加することができる。酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｄｌ−α−トコフェロール等が、より好適にはｄｌ−α−トコフェロールが添加され、その添加量は通常0.001〜2.0重量部であり、より好適には0.01〜1.0重量部である。
本発明の水相成分には、イオン性多糖類を特定された濃度で含有せしめる。尚本発明中、イオン性多糖類とは、糖鎖に例えばカルボキシル基や硫酸基などを持ち、水溶液中でイオン化している糖鎖構造をもつ多糖類を指す。イオン性多糖類を含有せしめることにより、本発明の乳剤性ローション剤において熱や振動による外的刺激による粘度変化をほとんど受けずに、また相分離を防いでエマルジョンの安定化を図ることができる。また、本発明の主薬の活性型ビタミンＤ3が、例えば１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3のように水に不安定な場合でも、主薬の安定性が損なわれにくいという効果を有する。
かかるイオン性多糖類としては、例えばキサンタンガム及び／またはカラギーナンを挙げることができ、なかでもキサンタンガムが好ましいものとして挙げられる。その含有率としては、製剤全体の0.3〜1.0重量部が好ましく、より好適には0.4〜0.8重量部である。
また、水相成分には保湿剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤等を添加することができる。保湿剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール等が挙げられ、その添加量は１〜20重量部、より好適には２〜15重量部である。防腐剤としてはメチルパラベン、プロピルパラベン、それらの混合物等のパラベン類、クロロブタノール、モノチオグリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ベンジルアルコール等が挙げられ、その添加量は0.001〜10.0重量部であり、より好適には0.01〜5.0重量部である。キレート剤としてはクエン酸、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、その添加量は0.001〜5.0重量部であり、より好適には0.01〜3.0重量部である。緩衝剤としてはリン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸２水素カリウム等が挙げられ、水相成分のpHを6.5〜8.5に調節するのに必要な量比で添加される。
本発明のローション剤は、上記油相成分と水相成分の重量比（油相成分／水相成分）が15／85〜３／97である。この範囲を外れると、この系では先に示したローション剤として好ましい粘度や安定性を得ることができない。
本発明の活性型ビタミンＤ3ローション剤は非イオン性界面活性剤を含有する。かかる非イオン性界面活性剤は２種以上の界面活性剤からなる。このような本発明の界面活性剤としては、例えばソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレート、ソルビタントリオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレート、プロピレングリコールモノステアレート等のHLBの低い界面活性剤や、ポリオキシエチレン（30あるいは40あるいは60）ソルビットテトラオレート、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン（10）モノラウレート、ポリオキシエチレン（23あるいは25あるいは30）セチルエーテル等のHLBの高い界面活性剤からなる群からなる１種以上の界面活性剤があげられ、通常低HLBである界面活性剤と高HLBである界面活性剤を組み合わせHLBを調節しエマルジョンの安定化を図る。
本発明の非イオン性界面活性剤の含有率は、製剤全体の1.8〜5.2重量部であるのが好ましい。更に、この場合に、非イオン性界面活性剤全体のHLBは10以上であるのが好ましく、なかでも前記のイオン性多糖類による相分離の防止効果を発揮させる為には11.0以上が好ましい。より好ましくは約11.5〜約14.5である。
本発明の活性型ビタミンＤ3としては、例えば１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，25−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ3からなる群より選ばれる活性型ビタミンＤ3等があげられる。これらのなかでも、１α，24（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，24（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ3が好ましく、なかでも１α，24（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3が薬理活性で優れているという点で好ましい。また、１α，24（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3のうち純度の点から結晶が好ましく、例えばその１水和物を用いることができる。
本発明の活性型ビタミンＤ3の量は適用される皮膚疾患に治療上有効な量であり、通常、ローション剤中の濃度として約0.00005〜約0.01重量部の範囲である。
本発明の活性型ビタミンＤ3ローション剤は、常法どおり活性型ビタミンＤ3の必要量を油相成分に界面活性剤とともに加熱溶解し、乳化機中で加熱された水相成分またはイオン性多糖類溶液を除く水相成分と混合し、ついで乳化し均一な乳化物とし、場合によっては更にイオン性多糖類溶液を追加し、更に乳化し均一な乳化物とし、冷却して製造される。
本発明の活性型ビタミンＤ3ローション剤は、例えば尋常性乾癬、膿ほう性乾癬、滴状乾癬、紅皮型乾癬、関節症乾癬、重症型乾癬等の各種乾癬症、角化症などの皮膚疾患の治療剤として用いることができ、その投与量は、疾患の程度等により異なるが、例えば１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の濃度が100μｇ〜0.1μｇ／ｇのローション剤を１日１〜数回、患部に投与するのが好ましい。
かくして、活性型ビタミンＤ3を含有し、頭髪部位への塗布に適した粘度で、且つ薬理活性、主薬安定性および物理的安定性の良好で、且つ皮膚刺激性の低い乳剤性ローション剤が提供される。また、かかる活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤が臨床の場に提供される意義は極めて大きい。
実施例
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではないということはいうまでもない。以下の実施例に用いられる各種の試験方法について先ず説明する。
試験の内容と目的の概要
表１に実施試験の内容と目的を記載する。
下記に表１に関する実験方法の詳細を記す。
試験方法１．ローション剤の粘度試験方法
サンプルのローション剤を直径21mm、口径12mm、深さ50mmのガラススクリュー管（マルエム社製、No.３Ｌ）に、気泡が混入しないようねじ切り口一杯まで充填し、25℃の環境下で、日局一般試験法・粘度測定法 第２法回転粘度計法の項に準じて下記条件で試験を行う。
操作条件
装置：単一円筒型回転粘度計DV−II＋（ブルックフィールド社製）
ローター：LV４号ローター
回転数：毎分60回転
測定：ローターを回転し、３分後の粘度を測定する
判定基準は500〜1400mPa・ｓのものを至適粘度とした（参考試験１参照）。
参考試験１．ローション剤の官能試験による粘度判定方法
市販品ローション剤及び試験調整品ローション剤のべとつき感、塗りやすさを触感により、垂れにくさを目視により評価した。なお市販品ローションは市販容器そのままから、自社性ローションはポリエチレン製容器に入れ押し出した。
判定基準を表２に、結果を表３にそれぞれ示す。
表２の結果より疾患部位への到達効率が良く、安全かつ頭髪部位などへの皮膚疾患用外用剤として扱いやすい至適な粘度は500〜1400mPa・ｓとなることがわかった。
試験方法２．ローション剤の物理的安定性試験方法
２−１．重力負荷試験
サンプルのローション剤１ｇを遠沈管にとり、遠心分離機で約3750回転毎分で１時間回転させた後取り出し、ローション剤の外観を観察し、油相と水相との分離の有無を確認した。
判定の基準は相分離や斑が認められないこととした。
２−２．熱負荷試験（加熱試験）
サンプルのローション剤８ｇをガラス製サンプル管にとり、密閉して50℃および40℃の恒温槽内に保存し、経時的にローション剤の外観観察および粘度測定を実施し、油相と水相との分離の有無、粘度の変化を確認した。
判定の基準は相分離や斑が認められないこととした。
試験方法３．ローション剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ 3 の化学的安定性試験方法
ローション剤500mgを遠沈管にとり内部標準液（プレドニゾロン100μｇ／ml）50μｌ、ジクロロメタン５mlを加え、10分振盪後５℃に冷却しながら3000回転毎分で10分間遠心分離する。下層のジクロロメタン層をとりその一部をHPLCに注入して１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3を定量した。HPLC条件は以下のとおりである。
カラム ：Inertsil SIL 4.6×250mm
カラム温度：40℃
溶離液 ：n−hexane／EtOH（89／11）
流速 ：１ml／分
検出 ：UV 265nm
判定基準は主薬残存率が95％以上を安定と判断するが、測定上の誤差（±２％）を考慮し93％以上のものを好ましいものとして判定した。
試験方法４．１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ 3 ローション剤の薬理活性試験方法
乾癬の動物モデルとして、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の細胞増殖抑制活性を、細胞の増殖活性のマーカーとしてODC（オルニチンデカルボキシラーゼ）活性を用いて評価した。すなわちヘアレスマウスの皮膚にTPA（12−ｏ−テトラデカノイルボール−13−アセテート）を処理して表皮細胞増殖を亢進させておき、そこへ１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3ローション剤を投与してその増殖の抑制をODC活性を測定することにより評価した。より詳細に説明すると、まず表皮細胞の増殖を亢進させるためにヘアレスマウスの背部３×３cm2にTPAを10nmol投与する。ついで投与群には被験サンプル（ローション剤）を50mg同じ部位に投与する（対象群には投与しない）。５時間後に投与部位の皮膚を切除しODC活性をCiba, k., et al.の方法（Cancer Res., 44:1387〜1391（1984））により測定する。対照群のODC活性に対し投与群のそれの比をとり抑制比とし、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3ローション剤の薬理活性の指標とした。
判定基準は既に上市されており臨床実績のある帝人社製ボンアルファ軟膏（活性型１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3軟膏）と同等であることとした。なお同等であるとは医薬品製造指針（薬業時報社）の生物学的同等性試験に記載されている通りである。
試験方法５．ウサギによる比較累積皮膚刺激性の試験方法
日本白色雄性ウサギの背面皮膚（6.25cm2）に、実施例および対照例の0.05ｇを１日１回、７日間投与（閉塞塗布）し、皮膚に対する累積刺激性（発赤）をドレーズの判定方法に従って評価した。
表５に判定基準を示す。なお７日目の結果で評点が１より小さいものを刺激性の少ないものとした。
実施例１．
下記表６に実施例１として調製した処方を、また図１にその製造方法の概略を示す。
調製方法の説明
記載の固形油分（成分４〜６）、液状油分（成分７）、非イオン性界面活性剤（成分８〜10）を取り、混合し75〜85℃に加熱して均一な溶液とし、そこへ１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3（成分１）と抗酸化剤（成分２）を溶剤（成分３）に溶解させたものを添加して均一な溶液〔溶液Ａ〕とした。一方、精製水（成分18）に、防腐剤（成分11，12）、安定化剤（成分13）、保湿剤（成分14）、緩衝剤（成分16，17）、を75〜85℃加熱し均一な溶液を得た〔溶液Ｂ〕。精製水にイオン性多糖（イオン性多糖としてキサンタンガム（成分15）を使用）を溶解しイオン性多糖溶液とした〔溶液Ｃ〕。
真空乳化機内（みづほ製）内で溶液Ａと溶液Ｂと溶液Ｃを混合し乳化して均一な一次乳化組成物とし、室温まで冷却して白色のローション剤（実施例１）を得た。
なお、以下の実施例、対照例において、実施例１中の各成分の名称に代えて、表２に記載の各成分に記した番号を用いることがある。また本特許中に記載されている実施例、対照例は実施例１に習い、図１に示した製法に準じ調製した。
実施例２．〜10．および対照例１．〜10．
概要を表７に、またその処方を表８〜10に記す。
物理的、化学的安定性試験
実施例１〜10、対照例１〜10のローション剤の物理的安定性を試験方法１，２により求め、化学的安定性を試験方法３により求めた。判定基準を表11に、結果を表12にそれぞれ示す。
表12より、物理的安定性を見るために行った、重力負荷試験と熱負荷試験において、全てに合格したものは、実施例１〜10、対照例９，10であった。このことから、高級アルコールの重量比、キサンタンガムの重量比、界面活性剤のHLBの３者の相乗作用により、物理的に安定なローションが得られることがわかる。
また相分離を起こしたローション剤処方は、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の化学的安定性が著しく悪化し、医薬品としての安定性を保ち得ないことがわかる。
なお、対照例９，10は下記の皮膚刺激性試験により好ましくないものであることがわかった。
実施例１のローション剤の薬理活性試験
実験方法４に従って実施例１のローション剤（但し、ローション剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3含量は２μｇ／ｇとした。）および帝人社製ボンアルファ軟膏（活性型１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3軟膏、但し軟膏剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の含量は２μｇ／ｇとした。）の薬理活性比較試験を行った結果を表13に示す。
表13から、乾癬症の動物モデルにおいて、本発明のローション剤（実施例１）が軟膏剤と同等の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の薬理活性を示す事がわかる。
実施例１のローション剤の皮膚刺激性試験
実験方法５に従って実施例１のローション剤（但し、ローション剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3含量は２μｇ／ｇとした。）および対照例９のローション剤（但し、軟膏剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の含量は２μｇ／ｇとした。）のウサギによる比較累積皮膚刺激性試験を行った結果を図２に示す。
本発明は、活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤に関する。更に詳細には、本発明は、特定の油相成分、特定の水相成分、及び非イオン性界面活性剤とからなり、水相成分に含まれるイオン性多糖類が特定の含有率で、油相成分に含まれる高級アルコールが特定の含有率であり、該非イオン性界面活性剤のHLBが特定の値である活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤に関する。
背景技術
例えば１α，25−ジヒドロキシコレカルシフェロール、１α，24−ジヒドロキシコレカルシフェロール等はビタミンＤ3の生理作用として知られるCa調節作用を呈する本体であることから、活性型ビタミンＤ3と呼ばれている。活性型ビタミンＤ3の生理作用は多岐にわたるが、活性型ビタミンＤ3による細胞の分化誘導作用・増殖抑制作用におそらく関連して、例えば難治性皮膚疾患である乾癬の原因と考えられている表皮細胞の未分化及び増殖亢進を正常化するというメカニズムにより、この疾患に有効であるという知見が得られている（松永ら、ジャーナル オブ ダーマトロジー、T. Matsunaga et al., J Dermatol vol.17, No.3, p.135（1990）参照）。
皮膚疾患、例えば乾癬は、皮膚外層の表皮層の疾患であることから、経口投与、注射投与等の全身投与よりは、皮膚疾患部位への局所投与の方がバイオアベイラビリティーの面で有利であり、かつ全身性の副作用を防ぐことが可能であり好適な投与法である。局所投与のための剤形としては軟膏剤、クリーム剤等の半固形剤、ローション剤、リニメント剤等の液剤、テープ剤、パップ剤、粉末剤等があるが、乾癬の病態を考慮すると半固形剤又は液剤が好適である。
半固形剤の例としては、例えば、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3を主薬とし白色ワセリン等を基剤とする油脂性軟膏剤（特公平３−68009号公報）、１α，25−ジヒドロキシビタミンＤ3を主薬とし、セチルアルコール等の粘度調整剤と流動パラフィン等の親油性可溶化剤等を含んでなる油相成分、ソルビタンモノステアレート（span60）等の界面活性剤、プロピレングリコール等の水相成分を含むクリーム剤（特開平４−210903号公報）、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3を主薬とし、白色ワセリン等の固形油分からなる油相成分、ラウリル硫酸ナトリウム等からなる界面活性剤、プロピレングリコール等からなる水相成分を含むＯ／Ｗエマルジョン性軟膏剤（特公平３−68009号公報）が知られている。また、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3を主薬とし、白色ワセリン等からなる固形油分、スクワラン等からなる液状油分を含んでなる油相成分、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、プロピレングリコール等の水相成分を含むクリーム剤（WO95/6482号明細書）なども知られている。
しかしながら、皮膚疾患の病態を考慮すると、これら局所投与製剤のうちでもローション剤が好適である。特に、乾癬は患者の約１／３が頭髪のある頭に発症することから、頭髪部位にはべとつかず、塗りやすく、かつ垂れにくい至適な粘度（ブルックフィールド回転粘度計、スピンドルLV４番、60回転毎分、25℃で測定するとき、その粘度が500〜1400mPa・ｓ）をもつローション剤が好ましく、またこの粘度は温度や振動などの外的刺激の影響を受け難く、常に一定であることが望まれる。さらに、乾癬の病態は皮膚の表皮細胞が破壊されている異常な状態であり、刺激性物質に対する抵抗性が弱いことが予想されるため、乾癬に適用する製剤は、刺激性の少ないものが好ましい。
一般にローション剤は、ソリューション型（溶液性）ローション剤とエマルジョン型（乳剤性）ローション剤に大別される。
活性型ビタミンＤ3のローション剤のうち、例えばWO91/12807号明細書、WO92/01454号明細書には、カルシポトリオールあるいは20（Ｒ）−22−オキサ−ビタミンＤ3誘導体のソリューション型ローション剤が開示されている。これらは、エタノールなどの溶剤を用いており、ローション剤の粘度が低いため、塗布時に流れやすく、製剤が患部に有効にとどまらないばかりか、前頭部の頭髪の生え際などに塗布した場合、製剤が目に入るといった問題点があった。また、溶剤や吸収促進剤として用いているエタノールなどの有機溶媒の刺激性も懸念される。
エマルジョン型ローション剤としては、例えば特開昭60−174705号公報には、活性型ビタミンＤ3およびその誘導体；鯨ロウ、セタノール、ワセリン、スクワラン等の油相成分；ポリオキシエチレン（10モル）モノステアレート、ソルビタンモノオレエート等の界面活性剤；グリセリン等の水相成分からなる処方が記載されている。また特公平３−68009号公報には、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3；ステアリルアルコール等の固形油分と流動パラフィン等の液状油分からなる油相成分；ラウリル硫酸ナトリウムからなる界面活性剤を含むエマルジョン型ローション剤が開示されている。
これらのエマルジョン型ローション剤は、例えば50℃の環境下で保存したり、振動による刺激を加えると、粘度変化を引き起こしゲル化してしまう現象が認められた。
すなわち、従来の活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤は、主薬の薬理活性や化学的安定性等の保持等の点、例えば頭髪部位等にべとつかず、塗りやすく、かつ垂れにくい至適な粘度の点、また塗布時の感触などの点、長期保存時、熱、振動等における製剤の物理的安定性の点、等において必ずしも満足できるものではなかった。
発明の開示
すなわち、本発明の目的は、主薬である活性型ビタミンＤ3の薬理活性や化学的安定性等を保持した活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤を提供することにある。
さらに本発明の目的は、主薬である活性型ビタミンＤ3の薬理活性や化学的安定性等を保持しないしは薬理活性や化学的安定性等に優れ、また、例えば頭髪部位等への塗布に適した粘度を有する活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤を提供することにある。
またさらに、本発明の目的は、主薬である活性型ビタミンＤ3の薬理活性や化学的安定性等を保持しないしは薬理活性や化学的安定性等に優れ、また、例えば頭髪部位等への塗布に適した粘度を有し、且つ製剤の長期保存、熱、振動等の物理的安定性に優れた皮膚刺激性の少ない活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤を提供することにある。
本発明者らは前述の目的に鑑み、（１）頭髪部位に適用してもべとつかず、塗りやすく、垂れない粘度をもつこと、（２）医薬品として十分な活性型ビタミンＤ3の薬理活性と化学的安定性を保持していること、（３）医薬品として十分な物理的安定性をもっていること（４）皮膚への刺激性が少ないなどの条件を具備する活性型ビタミンＤ3の水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのローション剤を開発すべく鋭意検討を行った結果、特定の油相成分の使用、イオン性多糖類の水相成分への添加、非イオン性界面活性剤の使用、該イオン性多糖類の含有率の特定、油相成分中の高級アルコールの含有率の特定、さらに該非イオン性界面活性剤のHLBの特定の組み合わせにより、かかる目的が達成されることを知見し、本発明に到達したものである。
すなわち本発明は、
（ａ）治療有効量の活性型ビタミンＤ3、
（ｂ）白色ワセリンと高級アルコールからなる固形油分と、スクワランからなる液状油分を含んでなる油相成分、
（ｃ）イオン性多糖類を含んでなる水相成分、及び
（ｄ）非イオン性界面活性剤
を含んでなり、
（１）該イオン性多糖類の含有率が、製剤全体の0.3〜1.0重量部であり、
（２）該高級アルコールの含有率が、製剤全体の0.2〜1.0重量部であり、そして
（３）該非イオン性界面活性剤のHLBが、10以上である
活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤、および皮膚疾患治療用の活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明のローション剤の製造工程の１例を示すチャート図である。
図２は、本発明の実施例１のローション剤と、対照例９及び10のローション剤の、ウサギにおける累積皮膚刺激試験の結果を示すグラフである。
発明の実施の形態
本発明の活性型ビタミンＤ3ローション剤を構成する油相成分は、白色ワセリンと高級アルコールからなる固形油分と、スクワランからなる液状油分とを含んでなる。
本発明の白色ワセリンは石油から得られる炭化水素類の混合物を脱色して精製したものであり、その規格については例えば日本薬局方で定められるものが使用される。なかでも、活性型ビタミンＤ3、例えば１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の安定性にとっては純度の高いものが望ましく、例えば過酸化物価が0.5以下のようなものが望ましい。
また、本発明のスクワランは、例えば深海にすむサメ類の肝油から得られる炭化水素を還元して得られる飽和炭化水素であり、その規格については例えば化粧品原料基準に定められるものが使用される。
以上のような炭化水素系の油相成分は、脂肪酸エステルなどの極性のある油相成分に比べて、刺激性が少ないことを、発明者らはウサギによる皮膚一次刺激性試験で確認している。このような低刺激性の油相成分を使用することにより、乾癬などの皮膚疾患への適用可能な低刺激性のローション剤を得ることができる。
ここで、本発明の高級アルコールの含有率は、製剤全体の0.2〜1.0重量部であることが望ましい。1.0重量部を越えると、熱や振動などの環境による粘度変化のないローション剤を得るのが困難となりがちである。また、0.2重量部を下回ると、油相の周りに保護層（Ｄ相という）を形成するのが困難となるとされ、そのため油相と水相とが解離する相分離を起こし易くなりがちであり、ひいては活性型ビタミンＤ3の化学的安定性が著しく低下する傾向にある。
ここで、本発明のローション剤の好ましい粘度としては、ブルックフィールド回転粘度計、スピンドルLV４番、60回転毎分、25℃で測定するとき、該ローション剤の粘度が500mPa・ｓ〜1400mPa・ｓであるものを挙げることができる。
具体的に、本発明の油相成分を構成する白色ワセリン、高級アルコール、及びスクワランの含有率としては、上記固形油分と液状油分の重量比を満足する範囲で、白色ワセリン２〜５重量部および高級アルコール0.2〜0.5重量部からなる固形油分、およびスクワラン１〜2.5重量部からなる液状油分が好ましい。
本発明の油相成分には、上述した白色ワセリン、高級アルコール類、スクワランの他に、他の固形油分、液状油分を添加しても良い。固形油分としては固形パラフィン、鯨ロウ、密ロウなどが挙げられ、その添加量は本発明の目的のひとつである例えば物理的安定性が維持される範囲内であればよい。例えば、その添加量としては、本発明の固形油分の１／４重量部以下であることが、頭髪部位への塗布に適したローション剤の粘度が維持できるので望ましい。液状油分としては中鎖脂肪酸トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類、流動パラフィン、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。これら液状油分の添加量は本発明の目的のひとつである例えば物理的安定性が維持される範囲内であればよく、例えば本発明のスクワランの１／２重量部以下であることが頭髪部位への塗布に適したローション剤の粘度が維持できるので望ましい。また刺激性は、炭化水素系油相成分を用いた場合に比しそれ以外の油相成分を使用した場合には刺激性が若干大きくなることを見出した。
本発明者の油相成分には酸化防止剤を添加することができる。酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｄｌ−α−トコフェロール等が、より好適にはｄｌ−α−トコフェロールが添加され、その添加量は通常0.001〜2.0重量部であり、より好適には0.01〜1.0重量部である。
本発明の水相成分には、イオン性多糖類を特定された濃度で含有せしめる。尚本発明中、イオン性多糖類とは、糖鎖に例えばカルボキシル基や硫酸基などを持ち、水溶液中でイオン化している糖鎖構造をもつ多糖類を指す。イオン性多糖類を含有せしめることにより、本発明の乳剤性ローション剤において熱や振動による外的刺激による粘度変化をほとんど受けずに、また相分離を防いでエマルジョンの安定化を図ることができる。また、本発明の主薬の活性型ビタミンＤ3が、例えば１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3のように水に不安定な場合でも、主薬の安定性が損なわれにくいという効果を有する。
かかるイオン性多糖類としては、例えばキサンタンガム及び／またはカラギーナンを挙げることができ、なかでもキサンタンガムが好ましいものとして挙げられる。その含有率としては、製剤全体の0.3〜1.0重量部が好ましく、より好適には0.4〜0.8重量部である。
また、水相成分には保湿剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤等を添加することができる。保湿剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール等が挙げられ、その添加量は１〜20重量部、より好適には２〜15重量部である。防腐剤としてはメチルパラベン、プロピルパラベン、それらの混合物等のパラベン類、クロロブタノール、モノチオグリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ベンジルアルコール等が挙げられ、その添加量は0.001〜10.0重量部であり、より好適には0.01〜5.0重量部である。キレート剤としてはクエン酸、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、その添加量は0.001〜5.0重量部であり、より好適には0.01〜3.0重量部である。緩衝剤としてはリン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸２水素カリウム等が挙げられ、水相成分のpHを6.5〜8.5に調節するのに必要な量比で添加される。
本発明のローション剤は、上記油相成分と水相成分の重量比（油相成分／水相成分）が15／85〜３／97である。この範囲を外れると、この系では先に示したローション剤として好ましい粘度や安定性を得ることができない。
本発明の活性型ビタミンＤ3ローション剤は非イオン性界面活性剤を含有する。かかる非イオン性界面活性剤は２種以上の界面活性剤からなる。このような本発明の界面活性剤としては、例えばソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレート、ソルビタントリオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレート、プロピレングリコールモノステアレート等のHLBの低い界面活性剤や、ポリオキシエチレン（30あるいは40あるいは60）ソルビットテトラオレート、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン（10）モノラウレート、ポリオキシエチレン（23あるいは25あるいは30）セチルエーテル等のHLBの高い界面活性剤からなる群からなる１種以上の界面活性剤があげられ、通常低HLBである界面活性剤と高HLBである界面活性剤を組み合わせHLBを調節しエマルジョンの安定化を図る。
本発明の非イオン性界面活性剤の含有率は、製剤全体の1.8〜5.2重量部であるのが好ましい。更に、この場合に、非イオン性界面活性剤全体のHLBは10以上であるのが好ましく、なかでも前記のイオン性多糖類による相分離の防止効果を発揮させる為には11.0以上が好ましい。より好ましくは約11.5〜約14.5である。
本発明の活性型ビタミンＤ3としては、例えば１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，25−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ3からなる群より選ばれる活性型ビタミンＤ3等があげられる。これらのなかでも、１α，24（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，24（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ3が好ましく、なかでも１α，24（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3が薬理活性で優れているという点で好ましい。また、１α，24（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3のうち純度の点から結晶が好ましく、例えばその１水和物を用いることができる。
本発明の活性型ビタミンＤ3の量は適用される皮膚疾患に治療上有効な量であり、通常、ローション剤中の濃度として約0.00005〜約0.01重量部の範囲である。
本発明の活性型ビタミンＤ3ローション剤は、常法どおり活性型ビタミンＤ3の必要量を油相成分に界面活性剤とともに加熱溶解し、乳化機中で加熱された水相成分またはイオン性多糖類溶液を除く水相成分と混合し、ついで乳化し均一な乳化物とし、場合によっては更にイオン性多糖類溶液を追加し、更に乳化し均一な乳化物とし、冷却して製造される。
本発明の活性型ビタミンＤ3ローション剤は、例えば尋常性乾癬、膿ほう性乾癬、滴状乾癬、紅皮型乾癬、関節症乾癬、重症型乾癬等の各種乾癬症、角化症などの皮膚疾患の治療剤として用いることができ、その投与量は、疾患の程度等により異なるが、例えば１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の濃度が100μｇ〜0.1μｇ／ｇのローション剤を１日１〜数回、患部に投与するのが好ましい。
かくして、活性型ビタミンＤ3を含有し、頭髪部位への塗布に適した粘度で、且つ薬理活性、主薬安定性および物理的安定性の良好で、且つ皮膚刺激性の低い乳剤性ローション剤が提供される。また、かかる活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤が臨床の場に提供される意義は極めて大きい。
実施例
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではないということはいうまでもない。以下の実施例に用いられる各種の試験方法について先ず説明する。
試験の内容と目的の概要
表１に実施試験の内容と目的を記載する。
試験方法１．ローション剤の粘度試験方法
サンプルのローション剤を直径21mm、口径12mm、深さ50mmのガラススクリュー管（マルエム社製、No.３Ｌ）に、気泡が混入しないようねじ切り口一杯まで充填し、25℃の環境下で、日局一般試験法・粘度測定法 第２法回転粘度計法の項に準じて下記条件で試験を行う。
操作条件
装置：単一円筒型回転粘度計DV−II＋（ブルックフィールド社製）
ローター：LV４号ローター
回転数：毎分60回転
測定：ローターを回転し、３分後の粘度を測定する
判定基準は500〜1400mPa・ｓのものを至適粘度とした（参考試験１参照）。
参考試験１．ローション剤の官能試験による粘度判定方法
市販品ローション剤及び試験調整品ローション剤のべとつき感、塗りやすさを触感により、垂れにくさを目視により評価した。なお市販品ローションは市販容器そのままから、自社性ローションはポリエチレン製容器に入れ押し出した。
判定基準を表２に、結果を表３にそれぞれ示す。
試験方法２．ローション剤の物理的安定性試験方法
２−１．重力負荷試験
サンプルのローション剤１ｇを遠沈管にとり、遠心分離機で約3750回転毎分で１時間回転させた後取り出し、ローション剤の外観を観察し、油相と水相との分離の有無を確認した。
判定の基準は相分離や斑が認められないこととした。
２−２．熱負荷試験（加熱試験）
サンプルのローション剤８ｇをガラス製サンプル管にとり、密閉して50℃および40℃の恒温槽内に保存し、経時的にローション剤の外観観察および粘度測定を実施し、油相と水相との分離の有無、粘度の変化を確認した。
判定の基準は相分離や斑が認められないこととした。
試験方法３．ローション剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ 3 の化学的安定性試験方法
ローション剤500mgを遠沈管にとり内部標準液（プレドニゾロン100μｇ／ml）50μｌ、ジクロロメタン５mlを加え、10分振盪後５℃に冷却しながら3000回転毎分で10分間遠心分離する。下層のジクロロメタン層をとりその一部をHPLCに注入して１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3を定量した。HPLC条件は以下のとおりである。
カラム ：Inertsil SIL 4.6×250mm
カラム温度：40℃
溶離液 ：n−hexane／EtOH（89／11）
流速 ：１ml／分
検出 ：UV 265nm
判定基準は主薬残存率が95％以上を安定と判断するが、測定上の誤差（±２％）を考慮し93％以上のものを好ましいものとして判定した。
試験方法４．１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ 3 ローション剤の薬理活性試験方法
乾癬の動物モデルとして、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の細胞増殖抑制活性を、細胞の増殖活性のマーカーとしてODC（オルニチンデカルボキシラーゼ）活性を用いて評価した。すなわちヘアレスマウスの皮膚にTPA（12−ｏ−テトラデカノイルボール−13−アセテート）を処理して表皮細胞増殖を亢進させておき、そこへ１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3ローション剤を投与してその増殖の抑制をODC活性を測定することにより評価した。より詳細に説明すると、まず表皮細胞の増殖を亢進させるためにヘアレスマウスの背部３×３cm2にTPAを10nmol投与する。ついで投与群には被験サンプル（ローション剤）を50mg同じ部位に投与する（対象群には投与しない）。５時間後に投与部位の皮膚を切除しODC活性をCiba, k., et al.の方法（Cancer Res., 44:1387〜1391（1984））により測定する。対照群のODC活性に対し投与群のそれの比をとり抑制比とし、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3ローション剤の薬理活性の指標とした。
判定基準は既に上市されており臨床実績のある帝人社製ボンアルファ軟膏（活性型１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3軟膏）と同等であることとした。なお同等であるとは医薬品製造指針（薬業時報社）の生物学的同等性試験に記載されている通りである。
試験方法５．ウサギによる比較累積皮膚刺激性の試験方法
日本白色雄性ウサギの背面皮膚（6.25cm2）に、実施例および対照例の0.05ｇを１日１回、７日間投与（閉塞塗布）し、皮膚に対する累積刺激性（発赤）をドレーズの判定方法に従って評価した。
表５に判定基準を示す。なお７日目の結果で評点が１より小さいものを刺激性の少ないものとした。
下記表６に実施例１として調製した処方を、また図１にその製造方法の概略を示す。
記載の固形油分（成分４〜６）、液状油分（成分７）、非イオン性界面活性剤（成分８〜10）を取り、混合し75〜85℃に加熱して均一な溶液とし、そこへ１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3（成分１）と抗酸化剤（成分２）を溶剤（成分３）に溶解させたものを添加して均一な溶液〔溶液Ａ〕とした。一方、精製水（成分18）に、防腐剤（成分11，12）、安定化剤（成分13）、保湿剤（成分14）、緩衝剤（成分16，17）、を75〜85℃加熱し均一な溶液を得た〔溶液Ｂ〕。精製水にイオン性多糖（イオン性多糖としてキサンタンガム（成分15）を使用）を溶解しイオン性多糖溶液とした〔溶液Ｃ〕。
真空乳化機内（みづほ製）内で溶液Ａと溶液Ｂと溶液Ｃを混合し乳化して均一な一次乳化組成物とし、室温まで冷却して白色のローション剤（実施例１）を得た。
なお、以下の実施例、対照例において、実施例１中の各成分の名称に代えて、表２に記載の各成分に記した番号を用いることがある。また本特許中に記載されている実施例、対照例は実施例１に習い、図１に示した製法に準じ調製した。
実施例２．〜10．および対照例１．〜10．
概要を表７に、またその処方を表８〜10に記す。
実施例１〜10、対照例１〜10のローション剤の物理的安定性を試験方法１，２により求め、化学的安定性を試験方法３により求めた。判定基準を表11に、結果を表12にそれぞれ示す。
また相分離を起こしたローション剤処方は、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の化学的安定性が著しく悪化し、医薬品としての安定性を保ち得ないことがわかる。
なお、対照例９，10は下記の皮膚刺激性試験により好ましくないものであることがわかった。
実施例１のローション剤の薬理活性試験
実験方法４に従って実施例１のローション剤（但し、ローション剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3含量は２μｇ／ｇとした。）および帝人社製ボンアルファ軟膏（活性型１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3軟膏、但し軟膏剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の含量は２μｇ／ｇとした。）の薬理活性比較試験を行った結果を表13に示す。
実施例１のローション剤の皮膚刺激性試験
実験方法５に従って実施例１のローション剤（但し、ローション剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3含量は２μｇ／ｇとした。）および対照例９のローション剤（但し、軟膏剤中の１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3の含量は２μｇ／ｇとした。）のウサギによる比較累積皮膚刺激性試験を行った結果を図２に示す。
Claims (8)
- 下記の成分：
（ａ）治療有効量の活性型ビタミンＤ3、
（ｂ）白色ワセリンとステアリルアルコールからなる固形油分と、スクワラン１〜2.5重量部からなる液状油分を含んでなる油相成分、
（ｃ）イオン性多糖類としてのキサンタンガム及び／又はカラギーナンを含んでなる水相成分、及び
（ｄ）非イオン性界面活性剤
を含んでなり、
（１）該イオン性多糖類の含有率が、製剤全体の0.3〜1.0重量部であり、
（２）該ステアリルアルコールの含有率が、製剤全体の0.2〜1.0重量部であり、
（３）該非イオン性界面活性剤のHLBが、11.5〜14.5である、
活性型ビタミンＤ3乳剤性ローション剤。 - 該油相成分と該水相成分の重量比（油相成分／水相成分）が15／85〜３／97である請求項１記載のローション剤。
- 該非イオン性界面活性剤の含有率が製剤全体の1.8〜5.2重量部である請求項１または２記載のローション剤。
- 該活性型ビタミンＤ3が、１α，24−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，25−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ3からなる群より選ばれる活性型ビタミンＤ3である請求項１〜３のいずれか１項に記載のローション剤。
- 該ローション剤において、ブルックフィールド回転粘度計、スピンドルLV４番、60回転毎分、25℃で測定するとき、その粘度が500〜1400mPa・ｓである請求項１〜４のいずれか１項に記載のローション剤。
- 皮膚疾患治療用製剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載のローション剤。
- 該皮膚疾患が、乾癬症または角化症である請求項６記載のローション剤。
- 下記の成分：
（ａ）治療有効量の活性型ビタミンＤ 3 、
（ｂ）白色ワセリンとステアリルアルコールからなる固形油分と、スクワラン１〜2.5重量部からなる液状油分を含んでなる油相成分、
（ｃ）イオン性多糖類としてのキサンタンガム及び／又はカラギーナンを含んでなる水相成分、及び
（ｄ）非イオン性界面活性剤
から実質上成る、請求項１〜７のいずれか１項に記載のローション剤。
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